DE19611476A1 - Neue heterocyclische substituierte Imidazolo-chinoxalinone, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents
Neue heterocyclische substituierte Imidazolo-chinoxalinone, ihre Herstellung und VerwendungInfo
- Publication number
- DE19611476A1 DE19611476A1 DE1996111476 DE19611476A DE19611476A1 DE 19611476 A1 DE19611476 A1 DE 19611476A1 DE 1996111476 DE1996111476 DE 1996111476 DE 19611476 A DE19611476 A DE 19611476A DE 19611476 A1 DE19611476 A1 DE 19611476A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- imidazolo
- branched
- quinoxalinones
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- HOFSPGAYXKNFAM-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-f]quinoxalin-2-one Chemical class C1=CN=C2C3=NC(=O)N=C3C=CC2=N1 HOFSPGAYXKNFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 16
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000007125 Neurotoxicity Syndromes Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims abstract 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims abstract 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims abstract 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- JSFLFNPZGIDUBV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-3-hydroxy-5-methyl-3h-1,2-oxazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(O)N(N)O1 JSFLFNPZGIDUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940122459 Glutamate antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZMKSGSOBKQGJX-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-quinoxalinecarboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)OCC)=CN=C21 HZMKSGSOBKQGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000004262 quinoxalin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N=C1* 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMIGEDXMDGEZSR-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane-3-carbaldehyde Chemical compound COC1CC(C=O)C(OC)O1 QMIGEDXMDGEZSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 2
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinan-2-one Chemical compound OC1=NCCCN1 NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLVNHMVSVDVAOA-UHFFFAOYSA-N 1,5-dichloro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=C(Cl)C=C1Cl VLVNHMVSVDVAOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBLIETXHUSHZHY-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,5-dimethoxyoxolan-3-yl)methyl]-3-phenylurea Chemical compound COC1OC(OC)CC1CNC(=O)NC1=CC=CC=C1 DBLIETXHUSHZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQBHGDSDVWCPHN-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-phenylurea Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=CC=C1 SQBHGDSDVWCPHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXZIBRUIJDEWKY-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyfuran Chemical class COC1=CC=C(OC)O1 KXZIBRUIJDEWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYEFXKQQSBRCGB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-nitronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=C(Cl)C=CC2=C1 UYEFXKQQSBRCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBWDPLOCTVOTMA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1F OBWDPLOCTVOTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YELMWJNXDALKFE-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-f]quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=C(NC=N3)C3=CC=C21 YELMWJNXDALKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHLKOHSAWQPOFO-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-imidazole Chemical compound N1C=NC=C1C1=CC=CC=C1 XHLKOHSAWQPOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTHJCKNOBPROLT-UHFFFAOYSA-N 8-aminoimidazo[4,5-f]quinoxalin-2-one Chemical class C1=CC2=NC(=O)N=C2C2=NC(N)=CN=C21 ZTHJCKNOBPROLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 1
- 229940127337 Glycine Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IVSWQMIJNRQCHM-UHFFFAOYSA-N carbonyl dichloride;diphenyl carbonate Chemical compound ClC(Cl)=O.C=1C=CC=CC=1OC(=O)OC1=CC=CC=C1 IVSWQMIJNRQCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIJKUCNNPXDFOA-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-4-oxo-5h-imidazo[1,2-a]quinoxaline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C3=NC(C(=O)OCC)=C(C)N3C2=C1 AIJKUCNNPXDFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQGBNKKMPVKLV-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-1-(1-nitronaphthalen-2-yl)imidazole-4-carboxylate Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)N=CN1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1[N+]([O-])=O DTQGBNKKMPVKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEKDBLHKWKAFMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-(3-formylpyrrol-1-yl)-1-methyl-7-nitro-4-oxo-5h-imidazo[1,2-a]quinoxaline-2-carboxylate Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)N=C(C(NC2=CC=3[N+]([O-])=O)=O)N1C2=CC=3N1C=CC(C=O)=C1 XEKDBLHKWKAFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDWRLOGQMSBFLU-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-acetamido-1-methyl-4-oxo-5h-imidazo[1,2-a]quinoxaline-2-carboxylate Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C2NC(=O)C3=NC(C(=O)OCC)=C(C)N3C2=C1 JDWRLOGQMSBFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAOOARSFSCIBKP-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-amino-1-methyl-7-nitro-4-oxo-5H-imidazo[1,2-a]quinoxaline-2-carboxylate Chemical compound NC1=C([N+]([O-])=O)C=C2NC(=O)C3=NC(C(=O)OCC)=C(C)N3C2=C1 CAOOARSFSCIBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- JOJLAJLWFXWZGB-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[2-amino-4-(trifluoromethyl)phenyl]-5-ethylimidazole-4-carboxylate Chemical compound CCC1=C(C(=O)OC)N=CN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1N JOJLAJLWFXWZGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPAYSKCERLKIG-UHFFFAOYSA-N methyl 1-ethyl-4-oxo-7-(trifluoromethyl)-5H-imidazo[1,2-a]quinoxaline-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1N=C2N(C3=CC=C(C=C3NC2=O)C(F)(F)F)C1CC CNPAYSKCERLKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALDZSQXPUKNVES-UHFFFAOYSA-N methyl 1-ethyl-8-nitro-4-oxo-7-(trifluoromethyl)-5H-imidazo[1,2-a]quinoxaline-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1N=C2N(C3=CC(=C(C=C3NC2=O)C(F)(F)F)[N+](=O)[O-])C1CC ALDZSQXPUKNVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVWXIYHRWMCEEX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)propanoate Chemical compound COC(=O)CCC=1NC=NC=1C NVWXIYHRWMCEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMXCMFLDKIUPCM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-1-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CC1=C(C(=O)OC)N=CN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O VMXCMFLDKIUPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBBKSDMXWPGOD-UHFFFAOYSA-N methyl 8-amino-1-ethyl-4-oxo-7-(trifluoromethyl)-5H-imidazo[1,2-a]quinoxaline-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1N=C2N(C3=CC(=C(C=C3NC2=O)C(F)(F)F)N)C1CC IPBBKSDMXWPGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- KDPBLDOVCGAWNQ-UHFFFAOYSA-N methyl quinoxaline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)OC)=CN=C21 KDPBLDOVCGAWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N methylimidazole Natural products CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROTRYCVIIHNNIR-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluoro-5-nitrophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1F ROTRYCVIIHNNIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLDOHIZDQPLDPQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-fluoro-4-(2-methylimidazol-1-yl)-5-nitrophenyl]acetamide Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)C)=CC([N+]([O-])=O)=C1N1C(C)=NC=C1 HLDOHIZDQPLDPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- RIDYGARTUIQVAD-UHFFFAOYSA-N potassium sulfuric acid nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O.OS(O)(=O)=O RIDYGARTUIQVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- FFRYUAVNPBUEIC-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=CN=C21 FFRYUAVNPBUEIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPUZGXILYFKSGE-UHFFFAOYSA-M quinoxaline-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)[O-])=CN=C21 UPUZGXILYFKSGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclisch substi
tuierte Imidazolochinoxalinone, Verfahren zu deren Herstellung
sowie deren Verwendung zur Bekämpfung von Krankheiten.
Die sogenannten exzitatorischen Aminosäuren, insbesondere
Glutaminsäure sind im Zentralnervensystem weit verbreitet. Diese
exzitatorische Aminosäure fungiert als Transmittersubstanz für
Glutamat-Rezeptoren, von denen man verschiedene Subtypen kennt.
Ein Subtyp wird z. B. nach dem spezifischen Agonisten N-Methyl-D-
Aspartat NMDA-Rezeptor genannt. Dieser NMDA-Rezeptor weist ver
schiedene Bindungsstellen für Agonisten bzw. Antagonisten auf.
Die Aminosäure Glycin bindet ebenfalls am NMDA-Rezeptor und
moduliert die Wirkung des natürlichen Agonisten Glutaminsäure.
Antagonisten an dieser Glycin-Bindungsstelle können danach
antagonistische Effekte am NMDA-Rezeptor zeigen und eine
"Übererregung" dieses Rezeptors hemmen.
Zwei andere Subtypen der Glutamat-Rezeptoren stellen der AMPA-
und der Kainat-Rezeptor dar, die jeweils nach den spezifischen
Agonisten 2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid
(AMPA) und kainic acid bezeichnet werden. Analog zum bereits
genannten NMDA-Rezeptor könnten Antagonisten dieser Rezeptoren
ebenfalls eine "Übererregung" hemmen.
Bei einer Reihe von neurodegenerativen Krankheiten oder psychi
schen Störungen treten erhöhte Glutamat-Spiegel auf, die zu
Zuständen von Übererregungen oder toxischen Effekten im ZNS
führen können.
Antagonisten gegen die Glutamat-Rezeptor-Subtypen können somit
zur Behandlung dieser Krankheiten dienen. Glutamat-Antagonisten,
dazu gehören insbesondere auch NMDA-Antagonisten bzw. deren
Modulatoren (wie beispielsweise Glycin-Antagonisten) und die
AMPA-Antagonisten, eignen sich daher zur therapeutischen Anwen
dung als Mittel gegen neurodegenerative Krankheiten (Chorea
Huntington und Parkinsonsche Krankheit), neurotoxische Störungen
nach Hypoxie, Anoxie oder Ischämie, wie sie nach "Stroke" auftre
ten, oder auch als Antiepileptika, Antidepressiva und Anxiolytika
(vgl. Arzneim. Forschung 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11,
334-338 und Drugs of the Future 1989, 14(11), 1059-1071.
Es sind bereits eine Reihe von Derivaten von Imidazolo
chinoxalinonen der Formel II bekannt:
So werden in den DE-OS 30 04 750 und DE-OS 30 04 751 Substanzen
beschrieben, die antiallergische Wirkungen besitzen. Ferner sind
Imidazolo-chinoxalinone als Phosphodiesterasehemmer als Herz-
Kreislauf-beeinflussende Mittel in US 5.166.344 (= EP 400583)
beansprucht.
In der US-Patentschrift 5.182.386 und in WO 95/21842 sind
Imidazolochinoxaline beansprucht, die zur Bekämpfung von Angstzu
ständen, Schlafstörungen, Krampfzuständen und zur Verbesserung
des Gedächtnisses dienen können.
Als Glutamatantagonisten werden in zahlreichen Veröffentlichun
gen (z. B. EP 374.534 und EP 260.467) überwiegend Derivate des
Chinoxalin-2,3-dions beschrieben.
Im benzoiden Ring heterocyclisch substituierte Verbindungen sind
beispielsweise Gegenstand von WO 92/07847. Kondensierte Hetero
cyclen, hierunter auch das Imidazolo-chinoxalinon-system, sind
Gegenstand von US 5.153.196 und US 5.196.421, sowie WO 93/20077.
In letzterer wird auch die Substitution durch Heterocyclen mit
2-4 Stickstoffatomen im benzoiden Teil des Ringsystems heraus
gestellt.
Die als Glutamatantagonisten publizierten Verbindungen sind
jedoch im anellierten Imidazolring vorwiegend durch Alkyl-,
Trifluormethyl- oder Phenylsubstituenten gekennzeichnet.
Es wurde nun gefunden, daß die Substitution des Imidazolo-chino
xalinons mit Heterocyclen im benzoiden Teil und Carbonsäuren oder
deren Ester im anellierten Imidazolring zu neuen überlegenen
Glutamatantagonisten führt. Sind sie daher besonders zur Therapie
damit beeinflußbarer neurologischer Störung geeignet.
Gegenstand der Erfindung sind neue Imidazolo-chinoxalinone der
Formel I
worin
R¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-5-Alkyl oder ein aromatischer oder heteroaromatischer Ring ist, der ein oder mehrere Substituenten R⁶ tragen kann, wobei R⁶ Chlor, Fluor, Brom, C₁-C₅-Alkyl, O-C₁-C₅-Alkyl, OH, CO₂-C₁-C₅-Alkyl, COOH, CF₃, CN, NO₂, -OCH₂O, -OCH₂CH₂O, NH₂, NHCO-C₁-C₄-Alkyl, OCF₃ oder SO₂-C₁-C₄-Alkyl darstellt,
R² eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder unge sättigte C₁-C₆-Kette bedeutet, die einen Substituenten R⁷ tragen kann, wobei R⁷ COOH, COO-C₁-C₄-Alkyl, COO-(CH₂)2-4NR⁸R⁹ (R⁸ und R⁹ sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁₄-Alkyl), -CH=NOR⁸ oder R⁷ bedeutet,
R³ Wasserstoff ist,
R⁴ ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe darstellt, oder
R³ zusammen mit R⁴ einen annellierten benzoiden Ring bedeuten,
R⁵ ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R⁷ und R⁸ substituier ter Heterocyclus mit 1 bis 4 Stickstoffatomen oder mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, wobei jeder der Reste R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C₁-C₆-Kette, die einen Substituenten R¹¹ tragen kann, -COOH, -COO-C₁-C₄-Alkyl, -PO(O-C₁-C₄-Alkyl)₂, -PO(OH)₂, -CHO oder ein mit R⁶ substi tuierter Phenylring ist, und
R¹¹ Wasserstoff, OH, -O-C₁-C₄-Alkyl, -O-Ph, -NR⁸R⁹, N(R⁸)-(C₁-C₄-Alkyl)-R⁹, COOH, CONR⁸R⁹, -COO-C₁-C₄-Alkyl, -NH CO-R¹², -NH-CO-NH-R¹²,
R¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-5-Alkyl oder ein aromatischer oder heteroaromatischer Ring ist, der ein oder mehrere Substituenten R⁶ tragen kann, wobei R⁶ Chlor, Fluor, Brom, C₁-C₅-Alkyl, O-C₁-C₅-Alkyl, OH, CO₂-C₁-C₅-Alkyl, COOH, CF₃, CN, NO₂, -OCH₂O, -OCH₂CH₂O, NH₂, NHCO-C₁-C₄-Alkyl, OCF₃ oder SO₂-C₁-C₄-Alkyl darstellt,
R² eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder unge sättigte C₁-C₆-Kette bedeutet, die einen Substituenten R⁷ tragen kann, wobei R⁷ COOH, COO-C₁-C₄-Alkyl, COO-(CH₂)2-4NR⁸R⁹ (R⁸ und R⁹ sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁₄-Alkyl), -CH=NOR⁸ oder R⁷ bedeutet,
R³ Wasserstoff ist,
R⁴ ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe darstellt, oder
R³ zusammen mit R⁴ einen annellierten benzoiden Ring bedeuten,
R⁵ ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R⁷ und R⁸ substituier ter Heterocyclus mit 1 bis 4 Stickstoffatomen oder mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, wobei jeder der Reste R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C₁-C₆-Kette, die einen Substituenten R¹¹ tragen kann, -COOH, -COO-C₁-C₄-Alkyl, -PO(O-C₁-C₄-Alkyl)₂, -PO(OH)₂, -CHO oder ein mit R⁶ substi tuierter Phenylring ist, und
R¹¹ Wasserstoff, OH, -O-C₁-C₄-Alkyl, -O-Ph, -NR⁸R⁹, N(R⁸)-(C₁-C₄-Alkyl)-R⁹, COOH, CONR⁸R⁹, -COO-C₁-C₄-Alkyl, -NH CO-R¹², -NH-CO-NH-R¹²,
darstellt, worin R¹² Wasserstoff, geradliniges oder ver
zweigtes C₁-C₄-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl oder Benzhydryl
ist und die in R¹¹ enthaltenden Aromaten noch ein oder zwei
Substituenten R⁶ tragen können,
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Sofern R² eine COOH-Gruppe trägt, sind die Verbindungen Säuren,
die zur Salzbildung mit Alkalimetall- und Erdalkalimetall
hydroxiden oder organischen Stickstoffbasen befähigt sind.
Durch Salzbildung mit beispielsweise Natriumhydroxid oder
Tris-(hydroxymethyl)methylamin können die Säuren, falls
gewünscht, in eine wasserlösliche Form überführt werden.
Als aromatische bzw. heteroaromatische Ringe für R¹ sind ins
besondere Benzol, Pyridin und Tiophen genannt. Als hetero
cyclische Ringe für R⁵ kommen insbesondere Imidazol, Pyrrazol,
Tetrazol, Triazol und Thiazol in Betracht.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel 1, worin
R¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-5-Alkyl oder eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Chloratome, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder Methylendioxygruppe substi tuierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe bedeutet,
R² Wasserstoff, C1-5-Alkyl oder C₃-₈-Dialkylaminoalkyl ist,
R³ zusammen mit R⁴ einen annellierten benzoiden Ring darstellen,
R⁵ ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R⁷ und R⁸ substituier ter Heterocyclus mit 1 bis 4 Stickstoffatomen oder mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, wobei jeder der Reste R⁷ und R⁸, die gleich oder ver schieden sein können, Wasserstoff, eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C₁-C₆-Kette, die einen Substituenten R¹¹ tragen kann, -COOH, -COO-C₁-C₄-Alkyl, -PO(O-C₁-C₄-Alkyl)₂, -PO(OH)₂, -CHO oder ein mit R⁶ substi tuierter Phenylring ist,
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.
R¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-5-Alkyl oder eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Chloratome, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder Methylendioxygruppe substi tuierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe bedeutet,
R² Wasserstoff, C1-5-Alkyl oder C₃-₈-Dialkylaminoalkyl ist,
R³ zusammen mit R⁴ einen annellierten benzoiden Ring darstellen,
R⁵ ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R⁷ und R⁸ substituier ter Heterocyclus mit 1 bis 4 Stickstoffatomen oder mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, wobei jeder der Reste R⁷ und R⁸, die gleich oder ver schieden sein können, Wasserstoff, eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C₁-C₆-Kette, die einen Substituenten R¹¹ tragen kann, -COOH, -COO-C₁-C₄-Alkyl, -PO(O-C₁-C₄-Alkyl)₂, -PO(OH)₂, -CHO oder ein mit R⁶ substi tuierter Phenylring ist,
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Bevorzugt sind weiter die Verbindungen der Formel I, worin
R¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-5-Alkyl oder eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Chloratome, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder Methylendioxygruppe substi tuierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe bedeutet,
R² Wasserstoff, C1-5-Alkyl oder C3-8-Dialkylaminoalkyl ist,
R³ Wasserstoff,
R⁴ ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe, oder
R³ zusammen mit R⁴ einen annellierten benzoiden Ring bedeuten,
R⁵ ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R⁷ und R⁸ substituier ter Heterocyclus mit 1 bis 4 Stickstoffatomen oder mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, wobei jeder der Reste R⁷ und R⁸, die gleich oder ver schieden sein können, -COO-C1-4-Alkyl, -PO(O-C1-4-Alkyl)₂, Formyl oder mit einer Carbonsäuregruppe substituierte Phenyl gruppe darstellt,
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.
R¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-5-Alkyl oder eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Chloratome, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder Methylendioxygruppe substi tuierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe bedeutet,
R² Wasserstoff, C1-5-Alkyl oder C3-8-Dialkylaminoalkyl ist,
R³ Wasserstoff,
R⁴ ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe, oder
R³ zusammen mit R⁴ einen annellierten benzoiden Ring bedeuten,
R⁵ ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R⁷ und R⁸ substituier ter Heterocyclus mit 1 bis 4 Stickstoffatomen oder mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, wobei jeder der Reste R⁷ und R⁸, die gleich oder ver schieden sein können, -COO-C1-4-Alkyl, -PO(O-C1-4-Alkyl)₂, Formyl oder mit einer Carbonsäuregruppe substituierte Phenyl gruppe darstellt,
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Bevorzugt sind auch die Verbindungen der Formel I, worin
R¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-5-Alkyl oder eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Chloratome, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder Methylendioxygruppe substi tuierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe bedeutet,
R² Wasserstoff ist,
R³ Wasserstoff ist,
R⁴ ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe ist,
R⁵ ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R¹⁰ substituierter Pyrrolrest ist, wobei R¹⁰ -CH₂-NH-CO-R¹² (R¹² = Phenyl, eine mit einem Chloratom, einer Nitro-, einer Trifluormethyl- oder einer Carbonsäuregruppe substituierte Phenylgruppe) oder -CH₂NHCONHR¹² bedeutet,
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.
R¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-5-Alkyl oder eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Chloratome, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder Methylendioxygruppe substi tuierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe bedeutet,
R² Wasserstoff ist,
R³ Wasserstoff ist,
R⁴ ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe ist,
R⁵ ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R¹⁰ substituierter Pyrrolrest ist, wobei R¹⁰ -CH₂-NH-CO-R¹² (R¹² = Phenyl, eine mit einem Chloratom, einer Nitro-, einer Trifluormethyl- oder einer Carbonsäuregruppe substituierte Phenylgruppe) oder -CH₂NHCONHR¹² bedeutet,
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Schließlich sind auch die Verbindungen der Formel I bevorzugt,
worin
R¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-5-Alkyl oder eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Chloratome, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder Methylendioxygruppe substi tuierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe ist,
R² Wasserstoff ist,
R³ zusammen mit R⁴ einen annellierten benzoiden Ring bedeutet,
A ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R¹⁰ substituierter Pyrrolrest ist, wobei R¹⁰ -CH₂-NH-CO-R¹² (R¹² = Phenyl, eine mit einem Chloratom, einer Nitro-, einer Trifluormethyl- oder einer Carbonsäuregruppe substituierte Phenylgruppe) oder -CH₂NHCONHR¹² bedeutet
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.
R¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-5-Alkyl oder eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Chloratome, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder Methylendioxygruppe substi tuierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe ist,
R² Wasserstoff ist,
R³ zusammen mit R⁴ einen annellierten benzoiden Ring bedeutet,
A ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R¹⁰ substituierter Pyrrolrest ist, wobei R¹⁰ -CH₂-NH-CO-R¹² (R¹² = Phenyl, eine mit einem Chloratom, einer Nitro-, einer Trifluormethyl- oder einer Carbonsäuregruppe substituierte Phenylgruppe) oder -CH₂NHCONHR¹² bedeutet
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Die vorliegenden heterocyclisch substituierten Imidazol-Chin
oxalinone zeigen überraschend Vorteile gegenüber bereits bekann
ten Imidazolochinoxalinonen, insbesondere höhere Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedener Weise
hergestellt werden.
8-Amino-imidazolochinoxalinone der Formel III
worin R¹, R³, R⁴ und B die oben angegebene Bedeutung haben und R²
eine Alkylgruppe darstellt, werden mit 1,4-Dicarbonylverbindungen
oder Bernsteindialdehydderivaten, oder davon abgeleiteten cycli
schen oder acyclischen Acetalen, z. B. der Formel IV
zu Pyrrolen umgesetzt.
Verbindungen der Formel IV sind verfügbar oder lassen sich durch
allgemein bekannte Operationen darstellen.
Die Umsetzung zu Pyrrolylverbindungen wird nach üblichen Verfah
ren durchgeführt, die z. B. in C. Ferri, "Reaktionen der organi
schen Synthese", Thieme Verlag 1978, S. 708 f, aufgeführt sind,
vorzugsweise in Eisessig bei 60-120°. Durch Einsatz entsprechend
substituierter Diketone bzw. Acetale der Formel IV lassen sich
erfindungsgemäße Pyrrolylverbindungen V herstellen.
In den so hergestellten Pyrrolylverbindungen können die Substi
tuenten R¹⁰ in geeigneter Weise verändert werden. So kann z. B.
eine Aldehydgruppe durch Reduktion in eine Hydroxyalkyl- oder
durch reduktive Aminierung in eine Aminoalkylgruppe überführt
werden.
Die reduktive Aminierung wird im allgemeinen bei Temperaturen von
5 bis 80°C, vorzugsweise 10 bis 30°C, in Gegenwart von Reduktions
mitteln wie Natriumcyanoborhydrid oder Wasserstoff in Gegenwart
von Hydrierkatalysatoren wie Pd/Kohle, Pt/Kohle oder Raney-
Nickel, zweckmäßig in polaren organischen Lösungsmitteln wie
Alkoholen oder Dimethylformamid, durchgeführt.
Ein Aldehyd kann nach üblichen Verfahren, die z. B. in
R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 1989, VCH
Publisher, S. 838 f., zur erfindungsgemäßen Carbonsäure oxidiert
werden, bevorzugt wird die Oxidation mit Kaliumpermanganat in
Lösungsmitteln wie Aceton bei Temperaturen von 25°C durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VI, worin R³ die oben ange
gebene Bedeutung hat, jedoch nicht die Nitrogruppe umfaßt, lassen
sich analog einem Verfahren gemäß EP 400 583 mit anschließender
Nitrierung und Reduktion der Nitrogruppe gemäß Schema 1 darstellen:
Es ist bekannt, daß sich ortho-halogensubstituierte Nitro
benzole (VI) mit am Stickstoffatom N₁ nicht substituierten
Imidazolen VII in geeigneten Lösungsmitteln, wie Dimethyl
sulfoxid, Dimethylformamid oder Acetonitril bei Temperaturen
zwischen 0 und 140°C und unter Basenzusatz, z. B. Kaliumcarbonat,
umsetzen lassen.
Es ist weiter bekannt, daß die Substitution des Halogenatoms
durch 4- und 4,5-disubstituierte Imidazole so erfolgt, daß der
nucleophile Angriff an dem am wenigsten sterisch gehinderten
N-Atom des Imidazols erfolgt, so daß in diesem Falle einheitliche
Produkte entstehen (VIII).
Die Reduktion der Nitroverbindungen zu Anilinderivaten IX kann
in an sich bekannter Weise beispielsweise durch katalytische
Hydrierung mit Palladium oder Nickelkatalysatoren oder auch mit
Zinn-II-chlorid erfolgen.
o-Halogen-nitrobenzole der Formel VI sind käuflich erhältlich
oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Mit einem doppelt aktivierten Kohlensäurederivat, wie Phosgen,
Diphenylcarbonat oder vorzugsweise N,N′-Carbonyldiimidazol in
einem inerten aprotischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur
von 150-200°C erfolgt Ringschluß zum Imidazolo-chinoxalinon X.
Geeignete Lösungsmittel sind Dekalin, Tetralin, 1,2-Dichlorbenzol
oder 1,3-Dimethylethylen- oder -propylenharnstoff. Ein Verfahren
zur Herstellung der Nitroverbindungen XI ist dadurch gekenn
zeichnet, daß man Verbindungen X (R⁴ wie oben, jedoch ohne die
Nitrogruppe zu beeinhalten) mit Salpetersäure, Schwefelsäure-,
Salpetersäure oder Schwefelsäurekaliumnitrat bei Temperaturen
zwischen -10° und 20° nitriert.
Nach der Reduktion der Nitrogruppe, wie vorstehend beschrieben,
werden die zur Herstellung der Pyrrolylverbindungen V geeigneten
Ausgangsverbindungen III erhalten.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Sub
stanzen besteht darin, daß man, wie in zuvor beschriebener Weise,
ein Nitrobenzolderivat XII, welches zwei austauschbare Halogen
atome besitzt, zunächst mit einem Imidazolderivat VII zu
Verbindungen VIII b und in einer zweiten Reaktion mit einem
N-Heterocyclus XIII zu Verbindungen XIV umsetzt und nach Reduk
tion der Nitrogruppe die erhaltenen Verbindungen wie vorangehend
beschrieben cyclisiert:
R¹-R⁵, A und B haben die voranstehend genannte Bedeutung.
Geeignete Heterocyclen der Formel XIII sind insbesondere Ver
bindungen, mit einer substituierbaren NH-Gruppe, die sich von den
N-Heterocyclen Imidazol, Pyrazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol
und Tetrazol ableiten. Geeignete Heterocyclen können aber auch
ein weiteres anderes Heteroatom wie ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom enthalten.
Das Verfahren kann gegebenenfalls auch so gestaltet werden, daß
ein entsprechendes Nitrobenzol mit zwei austauschbaren Halogen
atomen und einer geschützten, für die abschließende Cyclisierung
in der richtigen Position befindlichen Aminogruppe XV zunächst
mit dem gewünschten Heterocyclus XIII, dann mit dem gewünschten
Imidazolderivat VII zu XVI umgesetzt wird und nach Entfernen der
Aminoschutzgruppe zu XVII der Ringschluß, wie zuvor beschrieben,
durchgeführt wird:
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen I, worin R⁴ eine Nitrogruppe darstellt, besteht
darin, daß man eine Verbindung XVIII
zunächst in Position 8 nitriert (XIX), dann zu XX reduziert,
die Aminogruppe schützt, erneut in Position 7 nitriert und die
für die weitere Umsetzung mit beispielsweise Furanderivaten IV
geeignete o-Aminonitroverbindungen XX durch Entfernen der Schutz
gruppe freisetzt.
Verbindungen der Formel I, die eine Estergruppe enthalten, können
durch Hydrolyse in die entsprechenden Säuren der Formel I über
führt werden.
Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen,
beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids oder von
Natriumhydrogencarbonat in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem
niederen Alkohol, Tetrahydrofuran oder Mischungen derselben. Die
so erhaltenen organischen Säuren werden gegebenenfalls in ein
physiologisch verträgliches Amin- oder Metallsalz überführt.
Darunter versteht man insbesondere Salze der Alkalimetalle, wie
Natrium und Kalium, der Erdalkalimetalle, wie Calcium, sonstiger
Metalle, wie Aluminium, sowie Salze von organischen Basen, wie
Morpholin, Piperidin, Mono-, Di- und Triethanolamin oder
Tris-(hydroxymethyl)aminomethan.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Antagonisten der exzi
tatorischen Aminosäure Glutamat, insbesondere Antagonisten der
Glycin-Bindungsseite des NMDA-Rezeptors, des AMPA-Rezeptors und
des Kainat-Rezeptors dar.
Sie eignen sich als Arzneimittelwirkstoffe in der Humanmedizin
und können zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung
neurodegenerativer Erkrankungen und neutoxischer Störungen des
zentralen Nervensystems sowie zur Herstellung von Spasmolytika,
Antiepileptika, Anxiolytika und Antidepressiva verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen enthalten neben
den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen eine therapeutisch wirksame
Menge der Verbindungen I. Für die lokale äußere Anwendung, z. B.
in Puder und Salben, können die Wirkstoffe in den üblichen
Konzentrationen enthalten sein. In der Regel sind die Wirkstoffe
in einer Menge von 0,0001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis
0,1 Gew.-%, enthalten.
Bei der inneren Anwendung werden die Präparationen in Einzeldosen
verabreicht. In einer Einzeldosis werden pro kg Körpergewicht
0,1 bis 100 mg gegeben. Die Zubereitungen können täglich in einer
oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankun
gen verabreicht werden.
Entsprechend der gewünschten Applikationsart enthalten die
erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen neben dem Wirkstoff
die üblichen Trägerstoffe und Verdünnungsmittel. Für die lokale
äußere Anwendung können pharmazeutisch-technische Hilfsstoffe,
wie Ethanol, Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl, oxethyliertes
hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Polyethylenglykol, Poly
ethylenglykolstearat, ethoxylierte Fettalkohole, Paraffinöl,
Vaseline und Wollfett verwendet werden. Für die innere Anwendung
eignen sich z. B. Milchzucker, Propylenglykol, Ethanol, Stärke,
Talk und Polyvinylpyrrolidon.
Ferner können Antioxidationsmittel wie Tocopherol und butyliertes
Hydroxyanisol sowie butyliertes Hydroxytoluol, geschmacksverbes
sernde Zusatzstoffe, Stabilisierungs-, Emulgier- und Gleitmittel
enthalten sein.
Die neben dem Wirkstoffin der Zubereitung enthaltenen Stoffe
sowie die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung
verwendeten Stoffe sind toxikologisch unbedenklich und mit dem
jeweiligen Wirkstoff verträglich. Die Herstellung der Arznei
mittelzubereitungen erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Ver
mischen des Wirkstoffes mit den anderen üblichen Trägerstoffen
und Verdünnungsmitteln.
Die Arzneimittelzubereitungen können in verschiedenen Applikati
onsweisen verabreicht werden, wie peroral, parenteral, subkutan,
intraperitoneal und topisch. So sind Zubereitungsformen wie
Tabletten, Emulsionen, Infusions- und Injektionslösungen, Pasten,
Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder und Sprays möglich.
- a. 1-(2-Nitro-4-trifluormethylphenyl)-4-methoxy
carbonyl-5-methyl-imidazol
Eine Mischung von 10,45 g (0,05 mol) 2-Fluor-4-trifluor methyl-nitrobenzol, 7,7 g (0,05 mol -5(4)-Ethylimidazol- 4(5)-carbonsäuremethylester und 13,8 g Kaliumcarbonat wurden in 100 ml Acetonitril 4 h unter Rühren zum Sieden unter Rück fluß erhitzt.
Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 1000 ml Wasser versetzt, mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridphase mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die ge trocknete Lösung wurde eingedampft und der Rückstand durch Anreiben mit Ether zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 15,4 g (90% d.Th.)
Fp.: 124-127°C - b. 1-(2-Amino-4-trifluormethylphenyl)-4-methoxycarbonyl-5-ethyl
imidazol
11,6 g (0,034 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung a. wurde mit 2 g Palladium-Kohle-Katalysator (10% Pd) in 100 ml Ethanol bei Raumtempertur unter Atmosphärendruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurde die vom Kataly sator befreite Lösung im Vakuum eingedampft und der verblei bende Rückstand mit etwas Ether zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 9,8 g (93% d.Th.)
Fp.: 191-194°C - c. 4,5-Dihydro-1-ethyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]-
chinoxalin-2-carbonsäuremethylester
7,3 g (0,0233 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung b. wurde mit 4,2 g (0,0259 mol) N,N′-Carbonyldiimidazol in 100 ml 1,2-Dichlorbenzol 2,5 h unter Rühren zum Sieden er hitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Festkörper abgesaugt und mit Aceton-Ether gewaschen.
Ausbeute: 5,1 g (64,5% d.Th.)
Fp.: 270-271°C - d. 4,5-Dihydro-1-ethyl-8-nitro-7-trifluormethyl-4-oxo
imidazolo[1,2-a]-chinoxalin-2-carbonsäuremethylester
5,0 g (0,015 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung c. wurden mit einer Mischung von 50 ml konzentrierter Schwefel säure und 50 ml Salpetersäure (d = 1,50) 72 h bei Raumtempe ratur und anschließend noch 1 h bei 60°C nitriert. Der Ansatz wurde nach dem Abkühlen auf Eis gegeben, abgesaugt und das Produkt mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 3,9 g (70% d.Th.)
Fp.: 290-291°C (Zersetzung) - e. 8-Amino-4,5-dihydro-1-ethyl-7-trifluormethyl-4-oxo
imidazolo[1,2-a]-chinoxalin-2-carbonsäuremethylester
12 g (0,031 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung d. wurden in 200 ml Eisessig in der Siedehitze gelöst und an schließend 15 g Eisenstaub portionsweise innerhalb 15 min eingetragen. Nach 30 min wurde der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Essigsäure, Wasser und Methanol gewaschen.
Ausbeute: 10 g (91% d.Th.)
Fp.: 304-308°C - f. 1,5 g (0,0042 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung e.
wurden in 30 ml Eisessigsäure aufgenommen, mit 1,12 g
(0,085 mol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran versetzt und im vor
geheizten Ölbad schnell auf Siedetemperatur erwärmt bis
Lösung eintrat. Nach 5 min wurde schnell abgekühlt, der Nie
derschlag abgesaugt und mit Essigsäure und Ether gewaschen.
Ausbeute: 0,75 g (44% d.Th.)
Fp.: 247-253°C
Analog Verfahren 1f wurde unter Verwendung folgender in 3-Stel
lung substituierter 2, 5-Dimethoxytetrahydrofuranderivate weitere
Verbindungen hergestellt.
2,5-Dimethoxyfuranderivate:
Analog Beispiel 1 wurden hergestellt:
- a) 2-(4-Carbethoxy-5-methyl-imidazol-1-yl)-1-nitronaphthalin
4,14 g (0,02 Mol) 2-Chlor-1-nitronaphthalin wurde mit 3,8 g (0,02 Mol) 4(5′)-Carbethoxy-5(4)-methylimidazol unter den Bedingungen des Beispiels 1a) umgesetzt.
Ausbeute: 3,8 g (60% d. Th)
Fp.: 143-148°C - b) 1-Amino-2-(4-carbethoxy-5-methyl-imidazol-1-yl)-naphthalin
Die gemäß a) erhaltene Verbindung wurde mit Pd-Kohle-Kata lysator und Wasserstoff in Methanol hydriert.
Ausbeute: 2,9 g (85% d. Th.)
Fp.: 200-202°C - c) 6,7-Benzo-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbon
säureethylester
2,07 g (0,007 Mol) des unter b) beschriebenen Produkts wurde mit 1,7 g carbonyldiimidazol analog Beispiel 1c) umgesetzt. Es wurden 1,8 g (80% d. Th.) erhalten:
Fp.: (Zersetzg.) 315°C - d) 6,7-Benzo-1-methyl-8-nitro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chin
oxalin-2-carbonsäureethylester
1,1 g (0,003 Mol) der unter c) beschriebenen Substanz wurde in 60 ml Essigsäure gelöst und mit 2 ml konzentrierte Sal petersäure 4 h bei 800 behandelt. Nach der Umsetzung wurde der Ansatz in Wasser gegeben und abgesaugt.
Ausbeute: 0,9 g (79% d.Th.)
Fp.: 325-329°C - e) 8-Amino-6,7-benzo-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-
2-carbonsäureethylester
0,7 g des unter d) beschriebenen Nitroverbindung wurde mit Palladium-Kohlekatalysator und Wasserstoff in Dimethylform amid hydriert.
Ausbeute: 0,6 g (93% d. Th.)
Fp.: 330-333°C - f) 0,6 g (0,00178 Mol) der unter e) beschriebenen Aminover
bindung wurden mit 0,57 g (0,0035 Mol) 2,5-Dimethoxy-3-
formyl-tetrahydrofuran in Eisessig analog Beispiel 1f)
umgesetzt.
Ausbeute: 0,6 g (81% d. Th.)
Fp.: 322°C (Zersetzg.)
0,6 g (0,0018 Mol) der Aminoverbindung aus Beispiel 4e) wurden
analog Beispiel 1f) mit N-(2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran-3-yl
methyl)-N′-phenylharnstoff in Eisessig umgesetzt.
Man erhielt 0,7 g (73% d. Th.)
Fp.: 245-251°C
Man erhielt 0,7 g (73% d. Th.)
Fp.: 245-251°C
Auf analoge Weise können hergestellt werden:
- a. Herstellung des Ausgangsmaterials:
4,5-Dihydro-1-methyl-4-oxo-imidazolo-[1,2-a]chinoxalin-2- carbonsäureethylester wurde durch Umsetzung von 2-Fluornitro benzol mit 4(5)-Carbethoxy-5(4)methylimidazol, anschließende Hydrierung und durch nachfolgenden Ringschluß mit N,N′- Carbonyldiimidazol hergestellt. - b. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-4-oxo-imidazolo[1,2-a)chin
oxalin-2-carbonsäureethylester
25 g (0,09 mol) der vorstehend unter a) beschriebenen Sub stanz wurden portionsweise bei 0-5°C in 300 ml 100%iger Salpetersäure unter Rühren eingetragen. Nach 15 min wurde der Ansatz auf Eis gegeben, abgesaugt und der Rückstand mit Aceton behandelt und so das Produkt kristallin erhalten.
Ausbeute: 26 g (82% d.Th)
Fp. <300°C
C₁₄H₁₂N₄O₅ - c. 4,5-Dihydro-8-acetamino-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]
chinoxalin-2-carbonsäureethylester
Die vorstehend unter b) beschriebene Verbindung wurde mit Eisenpulver in siedender Essigsäure reduziert
Ausbeute: 66% d.Th.
Fp. <300°C
C₁₆H₁₆N₄O₄ - d. 4-5-Dihydro-8-acetamino-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imidazolo
[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester
1 g der unter d) beschriebenen Verbindung wurde durch portionsweises Eintragen in 25 ml 100%ige Salpetersäure bei 20°C und 5 min Nachrühren nitriert.
Ausbeute: 0,8 g (70% d.Th.)
Fp. <300°C
C₁₆H₁₅N₅O₆ - e. 4,5-Dihydro-8-amino-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]
chinoxalin-2-carbonsäureethylester
Die vorangehende Verbindung d) wurde selektiv mit Salzsäure hydrolysiert, wobei die Verbindung zunächst auf 70°C erwärmt und dann langsam auf Raumtemperatur abgekühlt wurde.
Ausbeute: 1,4 g (35% d.Th.)
Fp. <300°C
C₁₄H₁₃N₅O₅ - f. Herstellung des Endprodukts
1,0 g (0,003 mol) der gemäß e) erhaltenen Verbindung wurde mit 1,0 g 2,5-Dimethoxy-3-formyl-tetrahydrofuran in siedendem Eisessig gemäß Beispiel 1f umgesetzt.
Ausbeute: 0,3 g (24% d.Th.)
Fp. 220-225°C
C₁₉H₁₅N₅O₆
Analog Beispiel 6 wurde hergestellt:
- a. 5-Acetamino-4-fluor-2-(2-methylimidazol-1-yl)-nitrobenzol
3 g (0,0138 mol) 5-Acetamino-2,4-difluor-1-nitro-benzol wurden mit 1,1 g (0,0135 mol) 2-Methylimidazol und 5 g Kaliumcarbonat in 50 ml Acetonitril 72 h bei 50°C unter Rühren umgesetzt. Zur Aufarbeitung wurde die abgesaugte Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft und säulenchromato graphisch gereinigt. (Kieselgel, Methylenchlorid + 5% Methanol)
Ausbeute: 1,0 g (26% d.Th.)
Fp. 209-210°C (aus Isopropanol) - b. 5-Amino-2-(2-methylimidazol(-1-yl)-4-{4[(3-carbethoxy-pro
pyl)-5-methyl]-(imidazol-1-yl)}-nitrobenzol
6,0 g (0,02 mol) der unter a) beschriebenen Verbindung wurden mit 3,4 g (0,02 mol) 43-(5(4)-methylimidazol-4-yl)-propion säureethylester und 6 g Kaliumcarbonat in 100 ml DMF 2 h bei 120°C unter Rühren umgesetzt. Zur Aufarbeitung wurde abge saugt, die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft, Wasser zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach dem Trocknen und Eindampfen erhaltene Rückstand wurde aus Iso propanol umkristallisiert (Ausbeute 3,5 g = 39%) und danach mit 100 ml Salzsäure 4 h bei 60°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Salzsäure im Vakuum weitgehend abdestilliert, das Produkt mit verdünntem Ammoniak bei 0°C neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Rückstand wurde säule chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 1 g - c. 1,0 g der unter b) beschriebenen Verbindung wurde mit 0,6 g
N,N′-Carbonyldiimidazol in 50 ml 1,2-Dichlorbenzol 2 h bei
160-170°C unter Rühren umgesetzt. Nach dem Abkühlen auf 50°C
wurde die Lösung von Niederschlag abdekantiert, der Rückstand
mit heißem Aceton behandelt und abgesaugt. Aus dem einge
dampften Filtrat wurden 0,1 g der gewünschten Verbindung
erhalten.
Fp. 256-261°C
- a) 2-[4-(3-Carbethoxypropyl-5-methyl-imidazol-1-yl)-4-(4-phenyl
imidazol-1-yl)-5-trifluormethyl)-anilin
7,6 g (0,02 Mol) 4-Chlor-2-[4(4-Carbethoxypropyl)-5-methyl imidazol-1-yl)-5-trifluormethyl-nitrobenzol (hergestellt durch Umsetzung von 2,4-Dichlor-5-trifluormethyl-nitrobenzol mit 3-(5-methylimidazol-4-yl)-propionsäuremethylester und 6,4 g (0,04 Mol) 4-Phenylimidazol wurden in 10 ml LSulfolan gelöst und 5 h unter Rühren auf 150°C erwärmt. Nach dem Ab kühlen wurde mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid ex trahiert. Nach Trocknen und Eindampfen wurden 12 g erhalten, die anschließend mit 10 g Eisenpulver in 100 ml Eisessig 30 Min bei Rückflußtemperatur reduziert wurden, zur Aufarbei tung wurde abgesaugt, die Essigsäure im Vakuum abdestilliert, mit Wasser behandelt und mit Essigester extrahiert. Nach Ent fernung des Lösungsmittels wurden 5,6 g (61% d. Th.) erhalten.
Fp.: 195-199°C - b) 4,3 g (0,009 Mol) der vorstehend erhaltenen Verbindung wurden
wie unter 1c) beschrieben mit Carbonyldiimidazol cyclisiert.
Ausbeute: 2,7 g (60% d. Th.)
Fp.: 300-303°C
1,0 g des vorstehend in Beispiel 9 beschriebenen Esters wurden
mit einer Lösung von 1 g LiOH in 50 ml Wasser unter kurzem Erwär
men auf 80°C gelöst. Nach einigen Stunden wurde mit Essigsäure auf
pH 5 angesäuert und der Niederschlag abgesaugt und unter Vakuum
getrocknet.
Erhalten: 0,9 g (99% d. Th.)
Fp.: 270°C (Zersetzung)
Erhalten: 0,9 g (99% d. Th.)
Fp.: 270°C (Zersetzung)
In prinzipiell ähnlicher Weise wurden die nachfolgenden Säuren aus
ihren Estern erhalten:
Fp.: <380°C
Fp.: <340°C
Fp.: <287-290°C
Fp.: <220-225°C
0,3 g (0,7 Mol) der Verbindung des Beispiel 6 wurden in 20 ml
Aceton gelöst und in Anwesenheit von 0,4 g Dicyclohexano-18-
Krone-6 unter Rückfluß durch portionsweise Zugabe von 0,7 g
Kaliumpermanganat über 30 min oxidiert.
Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz in 2N-Salzsäure gegeben und mit
Methylenchlorid extrahiert. Unlösliches wurde abfiltriert, die
organische Phase eingedampft, der Rückstand mit Isopropanol zur
Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 60 mg (20% d. Th.)
Fp.: 195-202°C
Ausbeute: 60 mg (20% d. Th.)
Fp.: 195-202°C
Claims (5)
1. Imidazolo-chinoxalinone der Formel I
worin
R¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-5-Alkyl oder ein aromatischer oder heteroaromatischer Ring ist, der ein oder mehrere Substituenten R⁶ tragen kann, wobei R⁶ Chlor, Fluor, Brom, C₁-C₅-Alkyl, O-C₁-C₅-Alkyl, OH, CO₂-C₁-C₅-Alkyl, COOH, CF₃₁ CN, NO₂, -OCH₂O, -OCH₂CH₂O, NH₂, NHCO-C₁-C₄-Alkyl, OCF₃ oder SO₂-C₁-C₄-Alkyl dar stellt,
R² eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder unge sättigte C₁-C₆-Kette bedeutet, die einen Substituenten R⁷ tragen kann, wobei R⁷ COOH, COO-C₁-C₄-Alkyl, COO-(CH₂)2-4NR⁸R⁹ (R⁸ und R⁹ sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-4-Alkyl), -CH=NOR⁸ oder R⁷ bedeutet,
R³ Wasserstoff ist,
R⁴ ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe darstellt, oder
R³ zusammen mit R⁴ einen annellierten benzoiden Ring bedeuten,
R⁵ ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R⁷ und R⁸ substi tuierter Heterocyclus mit 1 bis 4 Stickstoffatomen oder mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, wobei jeder der Reste R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine gerad linige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C₁-C₆-Kette, die einen Substituenten R¹¹ tragen kann, -COOH, -COO-C₁-C₄-Alkyl, -PO(O-C₁-C₄-Alkyl)₂, -PO(OH)₂, -CHO oder ein mit R⁶ substituierter Phenylring ist, und
R¹¹ Wasserstoff, OH, -O-C₁-C₄-Alkyl, -O-Ph, -NR⁸R⁹, N(R⁸)-(C₁-C₄-Alkyl)-R⁹, COOH, CONR⁸R⁹, -COO-C₁-C₄-Alkyl, -NH CO-R¹², -NH-CO-NH-R¹², darstellt, worin R¹² Wasserstoff, geradliniges oder ver zweigtes C₁-C₄-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl oder Benz hydryl ist und die in R¹¹ enthaltenden Aromaten noch ein oder zwei Substituenten R⁶ tragen können,
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physio logisch verträglichen Salze.
R¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-5-Alkyl oder ein aromatischer oder heteroaromatischer Ring ist, der ein oder mehrere Substituenten R⁶ tragen kann, wobei R⁶ Chlor, Fluor, Brom, C₁-C₅-Alkyl, O-C₁-C₅-Alkyl, OH, CO₂-C₁-C₅-Alkyl, COOH, CF₃₁ CN, NO₂, -OCH₂O, -OCH₂CH₂O, NH₂, NHCO-C₁-C₄-Alkyl, OCF₃ oder SO₂-C₁-C₄-Alkyl dar stellt,
R² eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder unge sättigte C₁-C₆-Kette bedeutet, die einen Substituenten R⁷ tragen kann, wobei R⁷ COOH, COO-C₁-C₄-Alkyl, COO-(CH₂)2-4NR⁸R⁹ (R⁸ und R⁹ sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-4-Alkyl), -CH=NOR⁸ oder R⁷ bedeutet,
R³ Wasserstoff ist,
R⁴ ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe darstellt, oder
R³ zusammen mit R⁴ einen annellierten benzoiden Ring bedeuten,
R⁵ ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R⁷ und R⁸ substi tuierter Heterocyclus mit 1 bis 4 Stickstoffatomen oder mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, wobei jeder der Reste R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine gerad linige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C₁-C₆-Kette, die einen Substituenten R¹¹ tragen kann, -COOH, -COO-C₁-C₄-Alkyl, -PO(O-C₁-C₄-Alkyl)₂, -PO(OH)₂, -CHO oder ein mit R⁶ substituierter Phenylring ist, und
R¹¹ Wasserstoff, OH, -O-C₁-C₄-Alkyl, -O-Ph, -NR⁸R⁹, N(R⁸)-(C₁-C₄-Alkyl)-R⁹, COOH, CONR⁸R⁹, -COO-C₁-C₄-Alkyl, -NH CO-R¹², -NH-CO-NH-R¹², darstellt, worin R¹² Wasserstoff, geradliniges oder ver zweigtes C₁-C₄-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl oder Benz hydryl ist und die in R¹¹ enthaltenden Aromaten noch ein oder zwei Substituenten R⁶ tragen können,
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physio logisch verträglichen Salze.
2. Imidazolo-chinoxalinone der Formel I gemäß Anspruch 1 zur
Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
3. Verwendung der imidazolo-chinoxalinone der Formel I gemäß
Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung
neurodegenerativer Erkrankungen, neurotoxischer Störungen
des zentralen Nervensystems, insbesondere nach Schlaganfall,
traumatischer Läsionen des Gehirns und des Rückenmarks, sowie
Epilepsie, Angstzustände und Depressionen.
4. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen, parenteralen und
intraperitonealen Anwendung, enthaltend neben den üblichen
Arzneimittelhilfsstoffen pro Einzeldosis 0,1 bis 100 mg/kg
Körpergewicht mindestens eines Imidazolochinoxalinons I gemäß
Anspruch 1.
5. Arzneimittelzubereitungen zur intravenösen Anwendung, ent
haltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen 0,001 bis
10 Gew.-% mindestens eines Imidazolo-chinoxalinons I gemäß
Anspruch 1.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996111476 DE19611476A1 (de) | 1996-03-22 | 1996-03-22 | Neue heterocyclische substituierte Imidazolo-chinoxalinone, ihre Herstellung und Verwendung |
| PCT/EP1997/001207 WO1997034896A1 (de) | 1996-03-22 | 1997-03-10 | Neue heterocyclische substituierte imidazolo-chinoxalinone, ihre herstellung und verwendung |
| AU20259/97A AU2025997A (en) | 1996-03-22 | 1997-03-10 | Novel heterocyclically substituted imidazoloquinoxalinones, their preparation and their use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996111476 DE19611476A1 (de) | 1996-03-22 | 1996-03-22 | Neue heterocyclische substituierte Imidazolo-chinoxalinone, ihre Herstellung und Verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19611476A1 true DE19611476A1 (de) | 1997-09-25 |
Family
ID=7789168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1996111476 Withdrawn DE19611476A1 (de) | 1996-03-22 | 1996-03-22 | Neue heterocyclische substituierte Imidazolo-chinoxalinone, ihre Herstellung und Verwendung |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2025997A (de) |
| DE (1) | DE19611476A1 (de) |
| WO (1) | WO1997034896A1 (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2264035A1 (de) * | 2009-06-04 | 2010-12-22 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Glycin-B-Antagonisten |
| CA3121202A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5055465A (en) * | 1989-05-31 | 1991-10-08 | Berlex Laboratories, Inc. | Imidazoquinoxalinones, their aza analogs and process for their preparation |
| AU3767793A (en) * | 1992-04-03 | 1993-11-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused quinoxalinone derivative and pharmaceutical composition containing the same |
| EP0743945B1 (de) * | 1994-02-11 | 2002-03-06 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclische verbindungen und ihre herstellung und verwendung |
| WO1996010572A1 (de) * | 1994-09-30 | 1996-04-11 | Basf Aktiengesellschaft | Neue heterocyclische substituierte imidazolo-chinoxalinone, ihre herstellung und verwendung |
-
1996
- 1996-03-22 DE DE1996111476 patent/DE19611476A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-03-10 WO PCT/EP1997/001207 patent/WO1997034896A1/de active Application Filing
- 1997-03-10 AU AU20259/97A patent/AU2025997A/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1997034896A1 (de) | 1997-09-25 |
| AU2025997A (en) | 1997-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1280776B1 (de) | Substituierte benzoesäureamide und deren verwendung zur hemmung von angiogenese | |
| DE19920936A1 (de) | Heterozyklisch substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung | |
| EP0124067B1 (de) | 2-(Aminoalkyl)-pyrrol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| EP0101574B1 (de) | 2-Substituierte 1-Aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| CH641757A5 (en) | O-Alkylated hydroxylamines and process for the preparation thereof | |
| DE2224338A1 (de) | Oxadiazol Derivate | |
| WO1997049701A1 (de) | Pyrrolylchinoxalindione, ihre herstellung und verwendung als ampa-rezeptorantagonisten | |
| DE19962329A1 (de) | Benzimidazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0298921B1 (de) | 1,2-Benzisoxazole und 1,2-Benzisothiazole | |
| CH617701A5 (de) | ||
| US6121265A (en) | Heterocyclic substituted imidazoloquinoxalinones, their preparation and their use | |
| DE19611476A1 (de) | Neue heterocyclische substituierte Imidazolo-chinoxalinone, ihre Herstellung und Verwendung | |
| EP0200947A1 (de) | 1,3-Disubstituierte Imidazoliumsalze | |
| EP0346683A1 (de) | Pyrrolderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung | |
| WO2000050419A1 (de) | Substituierte bicyclische heterocyclen und deren verwendung als thrombininhibitoren | |
| DE4340045A1 (de) | Neue Chinoxaline und Arzneimittel daraus | |
| DE3027106A1 (de) | 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin- derivate, saeureadditionssalze derselben und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE2550959A1 (de) | Neue imidazolverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2411552A1 (de) | Derivate von benzodiazepinonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE4428152A1 (de) | Neue Amido-chinoxalindione, ihrer Herstellung und Verwendung | |
| DE3044566A1 (de) | N-substituierte imidazol-derivate, ihre herstellung, diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung | |
| EP0037471B1 (de) | 1-Aroyl-2-phenylamino-2-imidazoline, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0287988A2 (de) | Pyrrolaldehyde, ihre Herstellung und ihre Verwendung | |
| EP0086450B1 (de) | Substituierte Phenylpyrazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel auf Basis dieser Verbindungen, sowie deren Verwendung | |
| DD297159A5 (de) | Neue imidazolderivate, mittel gegen geschwuere und verfahren zur herstellung der neuen imidazolderivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |