DE19611476A1 - Neue heterocyclische substituierte Imidazolo-chinoxalinone, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents
Neue heterocyclische substituierte Imidazolo-chinoxalinone, ihre Herstellung und VerwendungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclisch substi
tuierte Imidazolochinoxalinone, Verfahren zu deren Herstellung
sowie deren Verwendung zur Bekämpfung von Krankheiten.
Die sogenannten exzitatorischen Aminosäuren, insbesondere
Glutaminsäure sind im Zentralnervensystem weit verbreitet. Diese
exzitatorische Aminosäure fungiert als Transmittersubstanz für
Glutamat-Rezeptoren, von denen man verschiedene Subtypen kennt.
Ein Subtyp wird z. B. nach dem spezifischen Agonisten N-Methyl-D-
Aspartat NMDA-Rezeptor genannt. Dieser NMDA-Rezeptor weist ver
schiedene Bindungsstellen für Agonisten bzw. Antagonisten auf.
Die Aminosäure Glycin bindet ebenfalls am NMDA-Rezeptor und
moduliert die Wirkung des natürlichen Agonisten Glutaminsäure.
Antagonisten an dieser Glycin-Bindungsstelle können danach
antagonistische Effekte am NMDA-Rezeptor zeigen und eine
"Übererregung" dieses Rezeptors hemmen.
Zwei andere Subtypen der Glutamat-Rezeptoren stellen der AMPA-
und der Kainat-Rezeptor dar, die jeweils nach den spezifischen
Agonisten 2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid
(AMPA) und kainic acid bezeichnet werden. Analog zum bereits
genannten NMDA-Rezeptor könnten Antagonisten dieser Rezeptoren
ebenfalls eine "Übererregung" hemmen.
Bei einer Reihe von neurodegenerativen Krankheiten oder psychi
schen Störungen treten erhöhte Glutamat-Spiegel auf, die zu
Zuständen von Übererregungen oder toxischen Effekten im ZNS
führen können.
Antagonisten gegen die Glutamat-Rezeptor-Subtypen können somit
zur Behandlung dieser Krankheiten dienen. Glutamat-Antagonisten,
dazu gehören insbesondere auch NMDA-Antagonisten bzw. deren
Modulatoren (wie beispielsweise Glycin-Antagonisten) und die
AMPA-Antagonisten, eignen sich daher zur therapeutischen Anwen
dung als Mittel gegen neurodegenerative Krankheiten (Chorea
Huntington und Parkinsonsche Krankheit), neurotoxische Störungen
nach Hypoxie, Anoxie oder Ischämie, wie sie nach "Stroke" auftre
ten, oder auch als Antiepileptika, Antidepressiva und Anxiolytika
(vgl. Arzneim. Forschung 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11,
334-338 und Drugs of the Future 1989, 14(11), 1059-1071.
Es sind bereits eine Reihe von Derivaten von Imidazolo
chinoxalinonen der Formel II bekannt:
So werden in den DE-OS 30 04 750 und DE-OS 30 04 751 Substanzen
beschrieben, die antiallergische Wirkungen besitzen. Ferner sind
Imidazolo-chinoxalinone als Phosphodiesterasehemmer als Herz-
Kreislauf-beeinflussende Mittel in US 5.166.344 (= EP 400583)
beansprucht.
In der US-Patentschrift 5.182.386 und in WO 95/21842 sind
Imidazolochinoxaline beansprucht, die zur Bekämpfung von Angstzu
ständen, Schlafstörungen, Krampfzuständen und zur Verbesserung
des Gedächtnisses dienen können.
Als Glutamatantagonisten werden in zahlreichen Veröffentlichun
gen (z. B. EP 374.534 und EP 260.467) überwiegend Derivate des
Chinoxalin-2,3-dions beschrieben.
Im benzoiden Ring heterocyclisch substituierte Verbindungen sind
beispielsweise Gegenstand von WO 92/07847. Kondensierte Hetero
cyclen, hierunter auch das Imidazolo-chinoxalinon-system, sind
Gegenstand von US 5.153.196 und US 5.196.421, sowie WO 93/20077.
In letzterer wird auch die Substitution durch Heterocyclen mit
2-4 Stickstoffatomen im benzoiden Teil des Ringsystems heraus
gestellt.
Die als Glutamatantagonisten publizierten Verbindungen sind
jedoch im anellierten Imidazolring vorwiegend durch Alkyl-,
Trifluormethyl- oder Phenylsubstituenten gekennzeichnet.
Es wurde nun gefunden, daß die Substitution des Imidazolo-chino
xalinons mit Heterocyclen im benzoiden Teil und Carbonsäuren oder
deren Ester im anellierten Imidazolring zu neuen überlegenen
Glutamatantagonisten führt. Sind sie daher besonders zur Therapie
damit beeinflußbarer neurologischer Störung geeignet.
Gegenstand der Erfindung sind neue Imidazolo-chinoxalinone der
Formel I
worin
R¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-5-Alkyl oder ein aromatischer oder heteroaromatischer Ring ist, der ein oder mehrere Substituenten R⁶ tragen kann, wobei R⁶ Chlor, Fluor, Brom, C₁-C₅-Alkyl, O-C₁-C₅-Alkyl, OH, CO₂-C₁-C₅-Alkyl, COOH, CF₃, CN, NO₂, -OCH₂O, -OCH₂CH₂O, NH₂, NHCO-C₁-C₄-Alkyl, OCF₃ oder SO₂-C₁-C₄-Alkyl darstellt,
R² eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder unge sättigte C₁-C₆-Kette bedeutet, die einen Substituenten R⁷ tragen kann, wobei R⁷ COOH, COO-C₁-C₄-Alkyl, COO-(CH₂)2-4NR⁸R⁹ (R⁸ und R⁹ sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁₄-Alkyl), -CH=NOR⁸ oder R⁷ bedeutet,
R³ Wasserstoff ist,
R⁴ ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe darstellt, oder
R³ zusammen mit R⁴ einen annellierten benzoiden Ring bedeuten,
R⁵ ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R⁷ und R⁸ substituier ter Heterocyclus mit 1 bis 4 Stickstoffatomen oder mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, wobei jeder der Reste R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C₁-C₆-Kette, die einen Substituenten R¹¹ tragen kann, -COOH, -COO-C₁-C₄-Alkyl, -PO(O-C₁-C₄-Alkyl)₂, -PO(OH)₂, -CHO oder ein mit R⁶ substi tuierter Phenylring ist, und
R¹¹ Wasserstoff, OH, -O-C₁-C₄-Alkyl, -O-Ph, -NR⁸R⁹, N(R⁸)-(C₁-C₄-Alkyl)-R⁹, COOH, CONR⁸R⁹, -COO-C₁-C₄-Alkyl, -NH CO-R¹², -NH-CO-NH-R¹²,
R¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-5-Alkyl oder ein aromatischer oder heteroaromatischer Ring ist, der ein oder mehrere Substituenten R⁶ tragen kann, wobei R⁶ Chlor, Fluor, Brom, C₁-C₅-Alkyl, O-C₁-C₅-Alkyl, OH, CO₂-C₁-C₅-Alkyl, COOH, CF₃, CN, NO₂, -OCH₂O, -OCH₂CH₂O, NH₂, NHCO-C₁-C₄-Alkyl, OCF₃ oder SO₂-C₁-C₄-Alkyl darstellt,
R² eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder unge sättigte C₁-C₆-Kette bedeutet, die einen Substituenten R⁷ tragen kann, wobei R⁷ COOH, COO-C₁-C₄-Alkyl, COO-(CH₂)2-4NR⁸R⁹ (R⁸ und R⁹ sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁₄-Alkyl), -CH=NOR⁸ oder R⁷ bedeutet,
R³ Wasserstoff ist,
R⁴ ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe darstellt, oder
R³ zusammen mit R⁴ einen annellierten benzoiden Ring bedeuten,
R⁵ ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R⁷ und R⁸ substituier ter Heterocyclus mit 1 bis 4 Stickstoffatomen oder mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, wobei jeder der Reste R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C₁-C₆-Kette, die einen Substituenten R¹¹ tragen kann, -COOH, -COO-C₁-C₄-Alkyl, -PO(O-C₁-C₄-Alkyl)₂, -PO(OH)₂, -CHO oder ein mit R⁶ substi tuierter Phenylring ist, und
R¹¹ Wasserstoff, OH, -O-C₁-C₄-Alkyl, -O-Ph, -NR⁸R⁹, N(R⁸)-(C₁-C₄-Alkyl)-R⁹, COOH, CONR⁸R⁹, -COO-C₁-C₄-Alkyl, -NH CO-R¹², -NH-CO-NH-R¹²,
darstellt, worin R¹² Wasserstoff, geradliniges oder ver
zweigtes C₁-C₄-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl oder Benzhydryl
ist und die in R¹¹ enthaltenden Aromaten noch ein oder zwei
Substituenten R⁶ tragen können,
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Sofern R² eine COOH-Gruppe trägt, sind die Verbindungen Säuren,
die zur Salzbildung mit Alkalimetall- und Erdalkalimetall
hydroxiden oder organischen Stickstoffbasen befähigt sind.
Durch Salzbildung mit beispielsweise Natriumhydroxid oder
Tris-(hydroxymethyl)methylamin können die Säuren, falls
gewünscht, in eine wasserlösliche Form überführt werden.
Als aromatische bzw. heteroaromatische Ringe für R¹ sind ins
besondere Benzol, Pyridin und Tiophen genannt. Als hetero
cyclische Ringe für R⁵ kommen insbesondere Imidazol, Pyrrazol,
Tetrazol, Triazol und Thiazol in Betracht.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel 1, worin
R¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-5-Alkyl oder eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Chloratome, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder Methylendioxygruppe substi tuierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe bedeutet,
R² Wasserstoff, C1-5-Alkyl oder C₃-₈-Dialkylaminoalkyl ist,
R³ zusammen mit R⁴ einen annellierten benzoiden Ring darstellen,
R⁵ ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R⁷ und R⁸ substituier ter Heterocyclus mit 1 bis 4 Stickstoffatomen oder mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, wobei jeder der Reste R⁷ und R⁸, die gleich oder ver schieden sein können, Wasserstoff, eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C₁-C₆-Kette, die einen Substituenten R¹¹ tragen kann, -COOH, -COO-C₁-C₄-Alkyl, -PO(O-C₁-C₄-Alkyl)₂, -PO(OH)₂, -CHO oder ein mit R⁶ substi tuierter Phenylring ist,
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.
R¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-5-Alkyl oder eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Chloratome, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder Methylendioxygruppe substi tuierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe bedeutet,
R² Wasserstoff, C1-5-Alkyl oder C₃-₈-Dialkylaminoalkyl ist,
R³ zusammen mit R⁴ einen annellierten benzoiden Ring darstellen,
R⁵ ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R⁷ und R⁸ substituier ter Heterocyclus mit 1 bis 4 Stickstoffatomen oder mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, wobei jeder der Reste R⁷ und R⁸, die gleich oder ver schieden sein können, Wasserstoff, eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C₁-C₆-Kette, die einen Substituenten R¹¹ tragen kann, -COOH, -COO-C₁-C₄-Alkyl, -PO(O-C₁-C₄-Alkyl)₂, -PO(OH)₂, -CHO oder ein mit R⁶ substi tuierter Phenylring ist,
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Bevorzugt sind weiter die Verbindungen der Formel I, worin
R¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-5-Alkyl oder eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Chloratome, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder Methylendioxygruppe substi tuierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe bedeutet,
R² Wasserstoff, C1-5-Alkyl oder C3-8-Dialkylaminoalkyl ist,
R³ Wasserstoff,
R⁴ ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe, oder
R³ zusammen mit R⁴ einen annellierten benzoiden Ring bedeuten,
R⁵ ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R⁷ und R⁸ substituier ter Heterocyclus mit 1 bis 4 Stickstoffatomen oder mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, wobei jeder der Reste R⁷ und R⁸, die gleich oder ver schieden sein können, -COO-C1-4-Alkyl, -PO(O-C1-4-Alkyl)₂, Formyl oder mit einer Carbonsäuregruppe substituierte Phenyl gruppe darstellt,
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.
R¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-5-Alkyl oder eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Chloratome, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder Methylendioxygruppe substi tuierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe bedeutet,
R² Wasserstoff, C1-5-Alkyl oder C3-8-Dialkylaminoalkyl ist,
R³ Wasserstoff,
R⁴ ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe, oder
R³ zusammen mit R⁴ einen annellierten benzoiden Ring bedeuten,
R⁵ ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R⁷ und R⁸ substituier ter Heterocyclus mit 1 bis 4 Stickstoffatomen oder mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, wobei jeder der Reste R⁷ und R⁸, die gleich oder ver schieden sein können, -COO-C1-4-Alkyl, -PO(O-C1-4-Alkyl)₂, Formyl oder mit einer Carbonsäuregruppe substituierte Phenyl gruppe darstellt,
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Bevorzugt sind auch die Verbindungen der Formel I, worin
R¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-5-Alkyl oder eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Chloratome, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder Methylendioxygruppe substi tuierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe bedeutet,
R² Wasserstoff ist,
R³ Wasserstoff ist,
R⁴ ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe ist,
R⁵ ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R¹⁰ substituierter Pyrrolrest ist, wobei R¹⁰ -CH₂-NH-CO-R¹² (R¹² = Phenyl, eine mit einem Chloratom, einer Nitro-, einer Trifluormethyl- oder einer Carbonsäuregruppe substituierte Phenylgruppe) oder -CH₂NHCONHR¹² bedeutet,
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.
R¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-5-Alkyl oder eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Chloratome, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder Methylendioxygruppe substi tuierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe bedeutet,
R² Wasserstoff ist,
R³ Wasserstoff ist,
R⁴ ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe ist,
R⁵ ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R¹⁰ substituierter Pyrrolrest ist, wobei R¹⁰ -CH₂-NH-CO-R¹² (R¹² = Phenyl, eine mit einem Chloratom, einer Nitro-, einer Trifluormethyl- oder einer Carbonsäuregruppe substituierte Phenylgruppe) oder -CH₂NHCONHR¹² bedeutet,
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Schließlich sind auch die Verbindungen der Formel I bevorzugt,
worin
R¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-5-Alkyl oder eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Chloratome, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder Methylendioxygruppe substi tuierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe ist,
R² Wasserstoff ist,
R³ zusammen mit R⁴ einen annellierten benzoiden Ring bedeutet,
A ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R¹⁰ substituierter Pyrrolrest ist, wobei R¹⁰ -CH₂-NH-CO-R¹² (R¹² = Phenyl, eine mit einem Chloratom, einer Nitro-, einer Trifluormethyl- oder einer Carbonsäuregruppe substituierte Phenylgruppe) oder -CH₂NHCONHR¹² bedeutet
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.
R¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-5-Alkyl oder eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Chloratome, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder Methylendioxygruppe substi tuierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe ist,
R² Wasserstoff ist,
R³ zusammen mit R⁴ einen annellierten benzoiden Ring bedeutet,
A ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R¹⁰ substituierter Pyrrolrest ist, wobei R¹⁰ -CH₂-NH-CO-R¹² (R¹² = Phenyl, eine mit einem Chloratom, einer Nitro-, einer Trifluormethyl- oder einer Carbonsäuregruppe substituierte Phenylgruppe) oder -CH₂NHCONHR¹² bedeutet
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Die vorliegenden heterocyclisch substituierten Imidazol-Chin
oxalinone zeigen überraschend Vorteile gegenüber bereits bekann
ten Imidazolochinoxalinonen, insbesondere höhere Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedener Weise
hergestellt werden.
8-Amino-imidazolochinoxalinone der Formel III
worin R¹, R³, R⁴ und B die oben angegebene Bedeutung haben und R²
eine Alkylgruppe darstellt, werden mit 1,4-Dicarbonylverbindungen
oder Bernsteindialdehydderivaten, oder davon abgeleiteten cycli
schen oder acyclischen Acetalen, z. B. der Formel IV
zu Pyrrolen umgesetzt.
Verbindungen der Formel IV sind verfügbar oder lassen sich durch
allgemein bekannte Operationen darstellen.
Die Umsetzung zu Pyrrolylverbindungen wird nach üblichen Verfah
ren durchgeführt, die z. B. in C. Ferri, "Reaktionen der organi
schen Synthese", Thieme Verlag 1978, S. 708 f, aufgeführt sind,
vorzugsweise in Eisessig bei 60-120°. Durch Einsatz entsprechend
substituierter Diketone bzw. Acetale der Formel IV lassen sich
erfindungsgemäße Pyrrolylverbindungen V herstellen.
In den so hergestellten Pyrrolylverbindungen können die Substi
tuenten R¹⁰ in geeigneter Weise verändert werden. So kann z. B.
eine Aldehydgruppe durch Reduktion in eine Hydroxyalkyl- oder
durch reduktive Aminierung in eine Aminoalkylgruppe überführt
werden.
Die reduktive Aminierung wird im allgemeinen bei Temperaturen von
5 bis 80°C, vorzugsweise 10 bis 30°C, in Gegenwart von Reduktions
mitteln wie Natriumcyanoborhydrid oder Wasserstoff in Gegenwart
von Hydrierkatalysatoren wie Pd/Kohle, Pt/Kohle oder Raney-
Nickel, zweckmäßig in polaren organischen Lösungsmitteln wie
Alkoholen oder Dimethylformamid, durchgeführt.
Ein Aldehyd kann nach üblichen Verfahren, die z. B. in
R. C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 1989, VCH
Publisher, S. 838 f., zur erfindungsgemäßen Carbonsäure oxidiert
werden, bevorzugt wird die Oxidation mit Kaliumpermanganat in
Lösungsmitteln wie Aceton bei Temperaturen von 25°C durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VI, worin R³ die oben ange
gebene Bedeutung hat, jedoch nicht die Nitrogruppe umfaßt, lassen
sich analog einem Verfahren gemäß EP 400 583 mit anschließender
Nitrierung und Reduktion der Nitrogruppe gemäß Schema 1 darstellen:
Es ist bekannt, daß sich ortho-halogensubstituierte Nitro
benzole (VI) mit am Stickstoffatom N₁ nicht substituierten
Imidazolen VII in geeigneten Lösungsmitteln, wie Dimethyl
sulfoxid, Dimethylformamid oder Acetonitril bei Temperaturen
zwischen 0 und 140°C und unter Basenzusatz, z. B. Kaliumcarbonat,
umsetzen lassen.
Es ist weiter bekannt, daß die Substitution des Halogenatoms
durch 4- und 4,5-disubstituierte Imidazole so erfolgt, daß der
nucleophile Angriff an dem am wenigsten sterisch gehinderten
N-Atom des Imidazols erfolgt, so daß in diesem Falle einheitliche
Produkte entstehen (VIII).
Die Reduktion der Nitroverbindungen zu Anilinderivaten IX kann
in an sich bekannter Weise beispielsweise durch katalytische
Hydrierung mit Palladium oder Nickelkatalysatoren oder auch mit
Zinn-II-chlorid erfolgen.
o-Halogen-nitrobenzole der Formel VI sind käuflich erhältlich
oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Mit einem doppelt aktivierten Kohlensäurederivat, wie Phosgen,
Diphenylcarbonat oder vorzugsweise N,N′-Carbonyldiimidazol in
einem inerten aprotischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur
von 150-200°C erfolgt Ringschluß zum Imidazolo-chinoxalinon X.
Geeignete Lösungsmittel sind Dekalin, Tetralin, 1,2-Dichlorbenzol
oder 1,3-Dimethylethylen- oder -propylenharnstoff. Ein Verfahren
zur Herstellung der Nitroverbindungen XI ist dadurch gekenn
zeichnet, daß man Verbindungen X (R⁴ wie oben, jedoch ohne die
Nitrogruppe zu beeinhalten) mit Salpetersäure, Schwefelsäure-,
Salpetersäure oder Schwefelsäurekaliumnitrat bei Temperaturen
zwischen -10° und 20° nitriert.
Nach der Reduktion der Nitrogruppe, wie vorstehend beschrieben,
werden die zur Herstellung der Pyrrolylverbindungen V geeigneten
Ausgangsverbindungen III erhalten.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Sub
stanzen besteht darin, daß man, wie in zuvor beschriebener Weise,
ein Nitrobenzolderivat XII, welches zwei austauschbare Halogen
atome besitzt, zunächst mit einem Imidazolderivat VII zu
Verbindungen VIII b und in einer zweiten Reaktion mit einem
N-Heterocyclus XIII zu Verbindungen XIV umsetzt und nach Reduk
tion der Nitrogruppe die erhaltenen Verbindungen wie vorangehend
beschrieben cyclisiert:
R¹-R⁵, A und B haben die voranstehend genannte Bedeutung.
Geeignete Heterocyclen der Formel XIII sind insbesondere Ver
bindungen, mit einer substituierbaren NH-Gruppe, die sich von den
N-Heterocyclen Imidazol, Pyrazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol
und Tetrazol ableiten. Geeignete Heterocyclen können aber auch
ein weiteres anderes Heteroatom wie ein Sauerstoff- oder
Schwefelatom enthalten.
Das Verfahren kann gegebenenfalls auch so gestaltet werden, daß
ein entsprechendes Nitrobenzol mit zwei austauschbaren Halogen
atomen und einer geschützten, für die abschließende Cyclisierung
in der richtigen Position befindlichen Aminogruppe XV zunächst
mit dem gewünschten Heterocyclus XIII, dann mit dem gewünschten
Imidazolderivat VII zu XVI umgesetzt wird und nach Entfernen der
Aminoschutzgruppe zu XVII der Ringschluß, wie zuvor beschrieben,
durchgeführt wird:
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen I, worin R⁴ eine Nitrogruppe darstellt, besteht
darin, daß man eine Verbindung XVIII
zunächst in Position 8 nitriert (XIX), dann zu XX reduziert,
die Aminogruppe schützt, erneut in Position 7 nitriert und die
für die weitere Umsetzung mit beispielsweise Furanderivaten IV
geeignete o-Aminonitroverbindungen XX durch Entfernen der Schutz
gruppe freisetzt.
Verbindungen der Formel I, die eine Estergruppe enthalten, können
durch Hydrolyse in die entsprechenden Säuren der Formel I über
führt werden.
Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen,
beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids oder von
Natriumhydrogencarbonat in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem
niederen Alkohol, Tetrahydrofuran oder Mischungen derselben. Die
so erhaltenen organischen Säuren werden gegebenenfalls in ein
physiologisch verträgliches Amin- oder Metallsalz überführt.
Darunter versteht man insbesondere Salze der Alkalimetalle, wie
Natrium und Kalium, der Erdalkalimetalle, wie Calcium, sonstiger
Metalle, wie Aluminium, sowie Salze von organischen Basen, wie
Morpholin, Piperidin, Mono-, Di- und Triethanolamin oder
Tris-(hydroxymethyl)aminomethan.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Antagonisten der exzi
tatorischen Aminosäure Glutamat, insbesondere Antagonisten der
Glycin-Bindungsseite des NMDA-Rezeptors, des AMPA-Rezeptors und
des Kainat-Rezeptors dar.
Sie eignen sich als Arzneimittelwirkstoffe in der Humanmedizin
und können zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung
neurodegenerativer Erkrankungen und neutoxischer Störungen des
zentralen Nervensystems sowie zur Herstellung von Spasmolytika,
Antiepileptika, Anxiolytika und Antidepressiva verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen enthalten neben
den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen eine therapeutisch wirksame
Menge der Verbindungen I. Für die lokale äußere Anwendung, z. B.
in Puder und Salben, können die Wirkstoffe in den üblichen
Konzentrationen enthalten sein. In der Regel sind die Wirkstoffe
in einer Menge von 0,0001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis
0,1 Gew.-%, enthalten.
Bei der inneren Anwendung werden die Präparationen in Einzeldosen
verabreicht. In einer Einzeldosis werden pro kg Körpergewicht
0,1 bis 100 mg gegeben. Die Zubereitungen können täglich in einer
oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankun
gen verabreicht werden.
Entsprechend der gewünschten Applikationsart enthalten die
erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen neben dem Wirkstoff
die üblichen Trägerstoffe und Verdünnungsmittel. Für die lokale
äußere Anwendung können pharmazeutisch-technische Hilfsstoffe,
wie Ethanol, Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl, oxethyliertes
hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Polyethylenglykol, Poly
ethylenglykolstearat, ethoxylierte Fettalkohole, Paraffinöl,
Vaseline und Wollfett verwendet werden. Für die innere Anwendung
eignen sich z. B. Milchzucker, Propylenglykol, Ethanol, Stärke,
Talk und Polyvinylpyrrolidon.
Ferner können Antioxidationsmittel wie Tocopherol und butyliertes
Hydroxyanisol sowie butyliertes Hydroxytoluol, geschmacksverbes
sernde Zusatzstoffe, Stabilisierungs-, Emulgier- und Gleitmittel
enthalten sein.
Die neben dem Wirkstoffin der Zubereitung enthaltenen Stoffe
sowie die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung
verwendeten Stoffe sind toxikologisch unbedenklich und mit dem
jeweiligen Wirkstoff verträglich. Die Herstellung der Arznei
mittelzubereitungen erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Ver
mischen des Wirkstoffes mit den anderen üblichen Trägerstoffen
und Verdünnungsmitteln.
Die Arzneimittelzubereitungen können in verschiedenen Applikati
onsweisen verabreicht werden, wie peroral, parenteral, subkutan,
intraperitoneal und topisch. So sind Zubereitungsformen wie
Tabletten, Emulsionen, Infusions- und Injektionslösungen, Pasten,
Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder und Sprays möglich.
- a. 1-(2-Nitro-4-trifluormethylphenyl)-4-methoxy
carbonyl-5-methyl-imidazol
Eine Mischung von 10,45 g (0,05 mol) 2-Fluor-4-trifluor methyl-nitrobenzol, 7,7 g (0,05 mol -5(4)-Ethylimidazol- 4(5)-carbonsäuremethylester und 13,8 g Kaliumcarbonat wurden in 100 ml Acetonitril 4 h unter Rühren zum Sieden unter Rück fluß erhitzt.
Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 1000 ml Wasser versetzt, mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridphase mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die ge trocknete Lösung wurde eingedampft und der Rückstand durch Anreiben mit Ether zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 15,4 g (90% d.Th.)
Fp.: 124-127°C - b. 1-(2-Amino-4-trifluormethylphenyl)-4-methoxycarbonyl-5-ethyl
imidazol
11,6 g (0,034 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung a. wurde mit 2 g Palladium-Kohle-Katalysator (10% Pd) in 100 ml Ethanol bei Raumtempertur unter Atmosphärendruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurde die vom Kataly sator befreite Lösung im Vakuum eingedampft und der verblei bende Rückstand mit etwas Ether zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 9,8 g (93% d.Th.)
Fp.: 191-194°C - c. 4,5-Dihydro-1-ethyl-7-trifluormethyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]-
chinoxalin-2-carbonsäuremethylester
7,3 g (0,0233 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung b. wurde mit 4,2 g (0,0259 mol) N,N′-Carbonyldiimidazol in 100 ml 1,2-Dichlorbenzol 2,5 h unter Rühren zum Sieden er hitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Festkörper abgesaugt und mit Aceton-Ether gewaschen.
Ausbeute: 5,1 g (64,5% d.Th.)
Fp.: 270-271°C - d. 4,5-Dihydro-1-ethyl-8-nitro-7-trifluormethyl-4-oxo
imidazolo[1,2-a]-chinoxalin-2-carbonsäuremethylester
5,0 g (0,015 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung c. wurden mit einer Mischung von 50 ml konzentrierter Schwefel säure und 50 ml Salpetersäure (d = 1,50) 72 h bei Raumtempe ratur und anschließend noch 1 h bei 60°C nitriert. Der Ansatz wurde nach dem Abkühlen auf Eis gegeben, abgesaugt und das Produkt mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 3,9 g (70% d.Th.)
Fp.: 290-291°C (Zersetzung) - e. 8-Amino-4,5-dihydro-1-ethyl-7-trifluormethyl-4-oxo
imidazolo[1,2-a]-chinoxalin-2-carbonsäuremethylester
12 g (0,031 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung d. wurden in 200 ml Eisessig in der Siedehitze gelöst und an schließend 15 g Eisenstaub portionsweise innerhalb 15 min eingetragen. Nach 30 min wurde der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Essigsäure, Wasser und Methanol gewaschen.
Ausbeute: 10 g (91% d.Th.)
Fp.: 304-308°C - f. 1,5 g (0,0042 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung e.
wurden in 30 ml Eisessigsäure aufgenommen, mit 1,12 g
(0,085 mol) 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran versetzt und im vor
geheizten Ölbad schnell auf Siedetemperatur erwärmt bis
Lösung eintrat. Nach 5 min wurde schnell abgekühlt, der Nie
derschlag abgesaugt und mit Essigsäure und Ether gewaschen.
Ausbeute: 0,75 g (44% d.Th.)
Fp.: 247-253°C
Analog Verfahren 1f wurde unter Verwendung folgender in 3-Stel
lung substituierter 2, 5-Dimethoxytetrahydrofuranderivate weitere
Verbindungen hergestellt.
2,5-Dimethoxyfuranderivate:
Analog Beispiel 1 wurden hergestellt:
- a) 2-(4-Carbethoxy-5-methyl-imidazol-1-yl)-1-nitronaphthalin
4,14 g (0,02 Mol) 2-Chlor-1-nitronaphthalin wurde mit 3,8 g (0,02 Mol) 4(5′)-Carbethoxy-5(4)-methylimidazol unter den Bedingungen des Beispiels 1a) umgesetzt.
Ausbeute: 3,8 g (60% d. Th)
Fp.: 143-148°C - b) 1-Amino-2-(4-carbethoxy-5-methyl-imidazol-1-yl)-naphthalin
Die gemäß a) erhaltene Verbindung wurde mit Pd-Kohle-Kata lysator und Wasserstoff in Methanol hydriert.
Ausbeute: 2,9 g (85% d. Th.)
Fp.: 200-202°C - c) 6,7-Benzo-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-carbon
säureethylester
2,07 g (0,007 Mol) des unter b) beschriebenen Produkts wurde mit 1,7 g carbonyldiimidazol analog Beispiel 1c) umgesetzt. Es wurden 1,8 g (80% d. Th.) erhalten:
Fp.: (Zersetzg.) 315°C - d) 6,7-Benzo-1-methyl-8-nitro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chin
oxalin-2-carbonsäureethylester
1,1 g (0,003 Mol) der unter c) beschriebenen Substanz wurde in 60 ml Essigsäure gelöst und mit 2 ml konzentrierte Sal petersäure 4 h bei 800 behandelt. Nach der Umsetzung wurde der Ansatz in Wasser gegeben und abgesaugt.
Ausbeute: 0,9 g (79% d.Th.)
Fp.: 325-329°C - e) 8-Amino-6,7-benzo-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-
2-carbonsäureethylester
0,7 g des unter d) beschriebenen Nitroverbindung wurde mit Palladium-Kohlekatalysator und Wasserstoff in Dimethylform amid hydriert.
Ausbeute: 0,6 g (93% d. Th.)
Fp.: 330-333°C - f) 0,6 g (0,00178 Mol) der unter e) beschriebenen Aminover
bindung wurden mit 0,57 g (0,0035 Mol) 2,5-Dimethoxy-3-
formyl-tetrahydrofuran in Eisessig analog Beispiel 1f)
umgesetzt.
Ausbeute: 0,6 g (81% d. Th.)
Fp.: 322°C (Zersetzg.)
0,6 g (0,0018 Mol) der Aminoverbindung aus Beispiel 4e) wurden
analog Beispiel 1f) mit N-(2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran-3-yl
methyl)-N′-phenylharnstoff in Eisessig umgesetzt.
Man erhielt 0,7 g (73% d. Th.)
Fp.: 245-251°C
Man erhielt 0,7 g (73% d. Th.)
Fp.: 245-251°C
Auf analoge Weise können hergestellt werden:
- a. Herstellung des Ausgangsmaterials:
4,5-Dihydro-1-methyl-4-oxo-imidazolo-[1,2-a]chinoxalin-2- carbonsäureethylester wurde durch Umsetzung von 2-Fluornitro benzol mit 4(5)-Carbethoxy-5(4)methylimidazol, anschließende Hydrierung und durch nachfolgenden Ringschluß mit N,N′- Carbonyldiimidazol hergestellt. - b. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-4-oxo-imidazolo[1,2-a)chin
oxalin-2-carbonsäureethylester
25 g (0,09 mol) der vorstehend unter a) beschriebenen Sub stanz wurden portionsweise bei 0-5°C in 300 ml 100%iger Salpetersäure unter Rühren eingetragen. Nach 15 min wurde der Ansatz auf Eis gegeben, abgesaugt und der Rückstand mit Aceton behandelt und so das Produkt kristallin erhalten.
Ausbeute: 26 g (82% d.Th)
Fp. <300°C
C₁₄H₁₂N₄O₅ - c. 4,5-Dihydro-8-acetamino-1-methyl-4-oxo-imidazolo[1,2-a]
chinoxalin-2-carbonsäureethylester
Die vorstehend unter b) beschriebene Verbindung wurde mit Eisenpulver in siedender Essigsäure reduziert
Ausbeute: 66% d.Th.
Fp. <300°C
C₁₆H₁₆N₄O₄ - d. 4-5-Dihydro-8-acetamino-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imidazolo
[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureethylester
1 g der unter d) beschriebenen Verbindung wurde durch portionsweises Eintragen in 25 ml 100%ige Salpetersäure bei 20°C und 5 min Nachrühren nitriert.
Ausbeute: 0,8 g (70% d.Th.)
Fp. <300°C
C₁₆H₁₅N₅O₆ - e. 4,5-Dihydro-8-amino-1-methyl-7-nitro-4-oxo-imidazolo[1,2-a]
chinoxalin-2-carbonsäureethylester
Die vorangehende Verbindung d) wurde selektiv mit Salzsäure hydrolysiert, wobei die Verbindung zunächst auf 70°C erwärmt und dann langsam auf Raumtemperatur abgekühlt wurde.
Ausbeute: 1,4 g (35% d.Th.)
Fp. <300°C
C₁₄H₁₃N₅O₅ - f. Herstellung des Endprodukts
1,0 g (0,003 mol) der gemäß e) erhaltenen Verbindung wurde mit 1,0 g 2,5-Dimethoxy-3-formyl-tetrahydrofuran in siedendem Eisessig gemäß Beispiel 1f umgesetzt.
Ausbeute: 0,3 g (24% d.Th.)
Fp. 220-225°C
C₁₉H₁₅N₅O₆
Analog Beispiel 6 wurde hergestellt:
- a. 5-Acetamino-4-fluor-2-(2-methylimidazol-1-yl)-nitrobenzol
3 g (0,0138 mol) 5-Acetamino-2,4-difluor-1-nitro-benzol wurden mit 1,1 g (0,0135 mol) 2-Methylimidazol und 5 g Kaliumcarbonat in 50 ml Acetonitril 72 h bei 50°C unter Rühren umgesetzt. Zur Aufarbeitung wurde die abgesaugte Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft und säulenchromato graphisch gereinigt. (Kieselgel, Methylenchlorid + 5% Methanol)
Ausbeute: 1,0 g (26% d.Th.)
Fp. 209-210°C (aus Isopropanol) - b. 5-Amino-2-(2-methylimidazol(-1-yl)-4-{4[(3-carbethoxy-pro
pyl)-5-methyl]-(imidazol-1-yl)}-nitrobenzol
6,0 g (0,02 mol) der unter a) beschriebenen Verbindung wurden mit 3,4 g (0,02 mol) 43-(5(4)-methylimidazol-4-yl)-propion säureethylester und 6 g Kaliumcarbonat in 100 ml DMF 2 h bei 120°C unter Rühren umgesetzt. Zur Aufarbeitung wurde abge saugt, die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft, Wasser zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach dem Trocknen und Eindampfen erhaltene Rückstand wurde aus Iso propanol umkristallisiert (Ausbeute 3,5 g = 39%) und danach mit 100 ml Salzsäure 4 h bei 60°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Salzsäure im Vakuum weitgehend abdestilliert, das Produkt mit verdünntem Ammoniak bei 0°C neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Rückstand wurde säule chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 1 g - c. 1,0 g der unter b) beschriebenen Verbindung wurde mit 0,6 g
N,N′-Carbonyldiimidazol in 50 ml 1,2-Dichlorbenzol 2 h bei
160-170°C unter Rühren umgesetzt. Nach dem Abkühlen auf 50°C
wurde die Lösung von Niederschlag abdekantiert, der Rückstand
mit heißem Aceton behandelt und abgesaugt. Aus dem einge
dampften Filtrat wurden 0,1 g der gewünschten Verbindung
erhalten.
Fp. 256-261°C
- a) 2-[4-(3-Carbethoxypropyl-5-methyl-imidazol-1-yl)-4-(4-phenyl
imidazol-1-yl)-5-trifluormethyl)-anilin
7,6 g (0,02 Mol) 4-Chlor-2-[4(4-Carbethoxypropyl)-5-methyl imidazol-1-yl)-5-trifluormethyl-nitrobenzol (hergestellt durch Umsetzung von 2,4-Dichlor-5-trifluormethyl-nitrobenzol mit 3-(5-methylimidazol-4-yl)-propionsäuremethylester und 6,4 g (0,04 Mol) 4-Phenylimidazol wurden in 10 ml LSulfolan gelöst und 5 h unter Rühren auf 150°C erwärmt. Nach dem Ab kühlen wurde mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid ex trahiert. Nach Trocknen und Eindampfen wurden 12 g erhalten, die anschließend mit 10 g Eisenpulver in 100 ml Eisessig 30 Min bei Rückflußtemperatur reduziert wurden, zur Aufarbei tung wurde abgesaugt, die Essigsäure im Vakuum abdestilliert, mit Wasser behandelt und mit Essigester extrahiert. Nach Ent fernung des Lösungsmittels wurden 5,6 g (61% d. Th.) erhalten.
Fp.: 195-199°C - b) 4,3 g (0,009 Mol) der vorstehend erhaltenen Verbindung wurden
wie unter 1c) beschrieben mit Carbonyldiimidazol cyclisiert.
Ausbeute: 2,7 g (60% d. Th.)
Fp.: 300-303°C
1,0 g des vorstehend in Beispiel 9 beschriebenen Esters wurden
mit einer Lösung von 1 g LiOH in 50 ml Wasser unter kurzem Erwär
men auf 80°C gelöst. Nach einigen Stunden wurde mit Essigsäure auf
pH 5 angesäuert und der Niederschlag abgesaugt und unter Vakuum
getrocknet.
Erhalten: 0,9 g (99% d. Th.)
Fp.: 270°C (Zersetzung)
Erhalten: 0,9 g (99% d. Th.)
Fp.: 270°C (Zersetzung)
In prinzipiell ähnlicher Weise wurden die nachfolgenden Säuren aus
ihren Estern erhalten:
Fp.: <380°C
Fp.: <340°C
Fp.: <287-290°C
Fp.: <220-225°C
0,3 g (0,7 Mol) der Verbindung des Beispiel 6 wurden in 20 ml
Aceton gelöst und in Anwesenheit von 0,4 g Dicyclohexano-18-
Krone-6 unter Rückfluß durch portionsweise Zugabe von 0,7 g
Kaliumpermanganat über 30 min oxidiert.
Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz in 2N-Salzsäure gegeben und mit
Methylenchlorid extrahiert. Unlösliches wurde abfiltriert, die
organische Phase eingedampft, der Rückstand mit Isopropanol zur
Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 60 mg (20% d. Th.)
Fp.: 195-202°C
Ausbeute: 60 mg (20% d. Th.)
Fp.: 195-202°C
Claims (5)
1. Imidazolo-chinoxalinone der Formel I
worin
R¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-5-Alkyl oder ein aromatischer oder heteroaromatischer Ring ist, der ein oder mehrere Substituenten R⁶ tragen kann, wobei R⁶ Chlor, Fluor, Brom, C₁-C₅-Alkyl, O-C₁-C₅-Alkyl, OH, CO₂-C₁-C₅-Alkyl, COOH, CF₃₁ CN, NO₂, -OCH₂O, -OCH₂CH₂O, NH₂, NHCO-C₁-C₄-Alkyl, OCF₃ oder SO₂-C₁-C₄-Alkyl dar stellt,
R² eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder unge sättigte C₁-C₆-Kette bedeutet, die einen Substituenten R⁷ tragen kann, wobei R⁷ COOH, COO-C₁-C₄-Alkyl, COO-(CH₂)2-4NR⁸R⁹ (R⁸ und R⁹ sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-4-Alkyl), -CH=NOR⁸ oder R⁷ bedeutet,
R³ Wasserstoff ist,
R⁴ ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe darstellt, oder
R³ zusammen mit R⁴ einen annellierten benzoiden Ring bedeuten,
R⁵ ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R⁷ und R⁸ substi tuierter Heterocyclus mit 1 bis 4 Stickstoffatomen oder mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, wobei jeder der Reste R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine gerad linige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C₁-C₆-Kette, die einen Substituenten R¹¹ tragen kann, -COOH, -COO-C₁-C₄-Alkyl, -PO(O-C₁-C₄-Alkyl)₂, -PO(OH)₂, -CHO oder ein mit R⁶ substituierter Phenylring ist, und
R¹¹ Wasserstoff, OH, -O-C₁-C₄-Alkyl, -O-Ph, -NR⁸R⁹, N(R⁸)-(C₁-C₄-Alkyl)-R⁹, COOH, CONR⁸R⁹, -COO-C₁-C₄-Alkyl, -NH CO-R¹², -NH-CO-NH-R¹², darstellt, worin R¹² Wasserstoff, geradliniges oder ver zweigtes C₁-C₄-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl oder Benz hydryl ist und die in R¹¹ enthaltenden Aromaten noch ein oder zwei Substituenten R⁶ tragen können,
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physio logisch verträglichen Salze.
R¹ Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-5-Alkyl oder ein aromatischer oder heteroaromatischer Ring ist, der ein oder mehrere Substituenten R⁶ tragen kann, wobei R⁶ Chlor, Fluor, Brom, C₁-C₅-Alkyl, O-C₁-C₅-Alkyl, OH, CO₂-C₁-C₅-Alkyl, COOH, CF₃₁ CN, NO₂, -OCH₂O, -OCH₂CH₂O, NH₂, NHCO-C₁-C₄-Alkyl, OCF₃ oder SO₂-C₁-C₄-Alkyl dar stellt,
R² eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder unge sättigte C₁-C₆-Kette bedeutet, die einen Substituenten R⁷ tragen kann, wobei R⁷ COOH, COO-C₁-C₄-Alkyl, COO-(CH₂)2-4NR⁸R⁹ (R⁸ und R⁹ sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-4-Alkyl), -CH=NOR⁸ oder R⁷ bedeutet,
R³ Wasserstoff ist,
R⁴ ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe darstellt, oder
R³ zusammen mit R⁴ einen annellierten benzoiden Ring bedeuten,
R⁵ ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R⁷ und R⁸ substi tuierter Heterocyclus mit 1 bis 4 Stickstoffatomen oder mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, wobei jeder der Reste R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine gerad linige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C₁-C₆-Kette, die einen Substituenten R¹¹ tragen kann, -COOH, -COO-C₁-C₄-Alkyl, -PO(O-C₁-C₄-Alkyl)₂, -PO(OH)₂, -CHO oder ein mit R⁶ substituierter Phenylring ist, und
R¹¹ Wasserstoff, OH, -O-C₁-C₄-Alkyl, -O-Ph, -NR⁸R⁹, N(R⁸)-(C₁-C₄-Alkyl)-R⁹, COOH, CONR⁸R⁹, -COO-C₁-C₄-Alkyl, -NH CO-R¹², -NH-CO-NH-R¹², darstellt, worin R¹² Wasserstoff, geradliniges oder ver zweigtes C₁-C₄-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl oder Benz hydryl ist und die in R¹¹ enthaltenden Aromaten noch ein oder zwei Substituenten R⁶ tragen können,
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physio logisch verträglichen Salze.
2. Imidazolo-chinoxalinone der Formel I gemäß Anspruch 1 zur
Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
3. Verwendung der imidazolo-chinoxalinone der Formel I gemäß
Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung
neurodegenerativer Erkrankungen, neurotoxischer Störungen
des zentralen Nervensystems, insbesondere nach Schlaganfall,
traumatischer Läsionen des Gehirns und des Rückenmarks, sowie
Epilepsie, Angstzustände und Depressionen.
4. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen, parenteralen und
intraperitonealen Anwendung, enthaltend neben den üblichen
Arzneimittelhilfsstoffen pro Einzeldosis 0,1 bis 100 mg/kg
Körpergewicht mindestens eines Imidazolochinoxalinons I gemäß
Anspruch 1.
5. Arzneimittelzubereitungen zur intravenösen Anwendung, ent
haltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen 0,001 bis
10 Gew.-% mindestens eines Imidazolo-chinoxalinons I gemäß
Anspruch 1.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996111476 DE19611476A1 (de) | 1996-03-22 | 1996-03-22 | Neue heterocyclische substituierte Imidazolo-chinoxalinone, ihre Herstellung und Verwendung |
| AU20259/97A AU2025997A (en) | 1996-03-22 | 1997-03-10 | Novel heterocyclically substituted imidazoloquinoxalinones, their preparation and their use |
| PCT/EP1997/001207 WO1997034896A1 (de) | 1996-03-22 | 1997-03-10 | Neue heterocyclische substituierte imidazolo-chinoxalinone, ihre herstellung und verwendung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996111476 DE19611476A1 (de) | 1996-03-22 | 1996-03-22 | Neue heterocyclische substituierte Imidazolo-chinoxalinone, ihre Herstellung und Verwendung |
Publications (1)
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