WO1997034896A1 - Neue heterocyclische substituierte imidazolo-chinoxalinone, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

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WO1997034896A1
WO1997034896A1 PCT/EP1997/001207 EP9701207W WO9734896A1 WO 1997034896 A1 WO1997034896 A1 WO 1997034896A1 EP 9701207 W EP9701207 W EP 9701207W WO 9734896 A1 WO9734896 A1 WO 9734896A1
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hydrogen
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branched
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Hans-Jörg Treiber
Wilfried Lubisch
Berthold Behl
Hans-Peter Hofmann
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Basf Aktiengesellschaft
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    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to new heterocyclically substituted imidazoloquinoxal mones, processes for their preparation and their use for combating diseases.
  • excitaminic amino acids especially glutamic acid
  • This excitatory amino acid acts as a transmitter substance for glutamate receptors, of which various subtypes are known.
  • a subtype is, for example, according to the specific agonist £ J-J4ethyl-p . - Aspartate called NMDA receptor.
  • This NMDA receptor has various formation sites for agonists or antagonists.
  • the amino acid Glycm also binds to the NMDA receptor and modulates the action of the natural agonist glutamic acid. Antagonists at this Glycm-formation site can then show antagonistic effects on the NMDA receptor and inhibit "overexcitation" of this receptor.
  • AMPA 2-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic seid
  • kainic acid 2-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic seid
  • a number of neurodegenerative diseases or psychological disorders result in increased glutamate levels, which can lead to states of overexcitation or toxic effects in the CNS.
  • Antagonists against the glutamate receptor subtypes can thus be used to treat these diseases.
  • Glutamate antagonists including in particular NMDA antagonists or their modulators (such as, for example, Glycm antagonists) and the AMPA antagonists, are therefore suitable for therapeutic use.
  • fertilizer as a remedy for neurodegenerative diseases (Huntington's chorus and Parkmson's disease), neurotoxic disorders after hypoxia, anoxia or ischemia, such as those after "Stroke”, or as anti-depressants, antidepressants and anxiolytics £ (vg_. Pharm. Forscnur.g 1990.
  • the compounds published as glutamate antagonists in the fused-on imidazole ring are predominantly characterized by alkyl, trifluoromethyl or phenyl substituents.
  • the invention relates to new imidazolo-quinoxalinones of the formula I.
  • R 1 is hydrogen, branched or linear C 1-5 -alkyl or an aromatic or heteroaromatic ring which may carry one or more substituents R 6, wherein R 6 is chlorine, fluorine, bromine, C ⁇ -C 5 alkyl, O-Cx -Cs-alkyl, OH, C0 2 -Ci-C 5 -alkyl, COOH, CF 3 , CN, N0 2 , -OCH 2 0, -0CH 2 CH 2 0, NH 2 , NHCO-Ci-C 4 -alkyl Represents 0CF 3 or S0 2 -C ⁇ -C 4 alkyl,
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 represents a chlorine or bromine atom, a trifluoromethyl, cyano or nitro group, or
  • R 3 together with R 4 represent a fused benzoid ring
  • R 5 is a five-membered heterocycle, optionally substituted by R 7 and R 8, having 1 to 4 nitrogen atoms or having 1 to 2 nitrogen atoms and one oxygen or sulfur atom, each of the radicals R 7 and R 8 , which can be the same or different , Hydrogen, a straight-line or branched, saturated or unsaturated C 1 -C 6 chain, which can carry a substituent R 11 , -COOH, -COO-C 1 -C 4 alkyl, -PO (0-C ⁇ -C 4 - Is alkyl) 2 , -PO (OH) 2 , -CHO or a phenyl ring substituted with R 6 , and
  • R H is hydrogen, OH, -0--C-C 4 alkyl, -O-Ph, -NR 8 R 9 ,
  • R 12 is hydrogen, straight or branched C 1 -C 4 alkyl, phenyl, benzyl, pyridyl or benzhydryl and the aromatics contained in R 11 can also carry one or two substituents R 6 ,
  • the compounds are acids which are capable of salt formation with alkali metal and alkaline earth metal hydroxides or organic nitrogen bases.
  • salt formation with, for example, sodium hydroxide or tris (hydroxymethyl) methylamine, the acids can, if desired, be converted into a water-soluble form.
  • Aromatic or heteroaromatic rings for R 1 are, in particular, benzene, pyridine and tiophene.
  • Imidazole, pyrrazole, tetrazole, triazole and thiazole are particularly suitable as heterocyclic rings for R 5 .
  • R 1 is hydrogen, branched or linear C 1-5 alkyl or a substi ⁇ tuted optionally substituted by one or two chlorine atoms, a trifluoromethyl, a nitro or methylenedioxy phenyl, pyridyl or thienyl group,
  • R 2 is hydrogen, C 5 alkyl or C 3 - 8 dialkylaminoalkyl
  • R 3 together with R 4 represent a fused benzoid ring
  • R 5 is a five-membered heterocycle, optionally substituted by R 7 and R 8, having 1 to 4 nitrogen atoms or having 1 to 2 nitrogen atoms and one oxygen or sulfur atom, each of the radicals R 7 and R 8 being the same or different can be different, hydrogen, a linear or branched, saturated or unsaturated Ci-C ß chain, which can carry a substituent R 11 , -COOH, -COO-C 1 -C 4 alkyl, -PO (0-C ⁇ - C 4 -Al ' .1) 2 - -PO (OH) 2 , -CHO or a phen ⁇ ring substituted with R 6 ,
  • R 1 is hydrogen, branched or straight-line C 5 alkyl or a phenyl, pyridyl or thienyl group which is optionally substituted by one or two chlorine atoms, a trifluoromethyl, a nitro or methylenedioxy group,
  • R 2 is hydrogen, C 5 alkyl or C 3 - 8 dialkylaminoalkyl
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is a chlorine or bromine atom, a trifluoromethyl, cyano or nitro group, or
  • R 3 together with R 4 represent a fused benzoid ring
  • R 5 is a five-membered, optionally substituted with R 7 and R 8 heterocycle with 1 to 4 ' nitrogen atoms or with 1 to 2 nitrogen atoms and an oxygen or sulfur atom, each of the radicals R 7 and R 8 , which are identical or different ⁇ can be different, represents -COO-C ⁇ - 4 alkyl, -PO (0-C ⁇ - 4 alkyl) 2 »formyl or phenyl group substituted with a carboxylic acid group,
  • R 1 is hydrogen, branched or linear C 1-5 alkyl or a substi ⁇ tuted optionally substituted by one or two chlorine atoms, a trifluoromethyl, a nitro or methylenedioxy phenyl, pyridyl or thienyl group,
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is a chlorine or bromine atom, a trifluoromethyl, cyano or nitro group
  • R 5 is a five-membered, optionally substituted with R 10
  • R 1 is hydrogen, branched or straight-line C 5 alkyl or a phenyl, pyridyl or thienyl group which is optionally substituted by one or two chlorine atoms, a trifluoromethyl, a nitro or methylenedioxy group,
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 together with R 4 denotes a fused benzoid ring
  • A is a five-membered, optionally substituted with R 10
  • the present heterocyclically substituted imidazole quinoxalinones surprisingly show advantages over already known imidazoloquinoxalinones, in particular higher effectiveness.
  • the compounds according to the invention can be prepared in various ways.
  • R 1 , R 3 , R 4 and B have the meaning given above and R 2 represents an alkyl group, see with 1,4-dicarbonyl compounds or amber dialdehyde derivatives, or cyclic or aeyclic acetals derived therefrom, for example of the formula IV
  • Pyrrolyl compounds V according to the invention can be prepared by using appropriately substituted diketones or acetals of the formula IV.
  • the substituents R 10 in the pyrrolyl compounds prepared in this way can be changed in a suitable manner.
  • an aldehyde group can be converted into a hydroxyalkyl group or into an aminoalkyl group by reductive amination.
  • the reductive amination is generally useful at temperatures from 5 to 80 ° C., preferably 10 to 30 ° C., in the presence of reducing agents such as sodium cyanoborohydride or hydrogen in the presence of hydrogenation catalysts such as Pd / carbon, Pt / carbon or Raney nickel in polar organic solvents such as alcohols or dimethylformamide.
  • reducing agents such as sodium cyanoborohydride or hydrogen
  • hydrogenation catalysts such as Pd / carbon, Pt / carbon or Raney nickel in polar organic solvents such as alcohols or dimethylformamide.
  • An aldehyde can be prepared by conventional methods, e.g. in R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", 1989, VCH Publisher, p. 838 f., Can be oxidized to the carboxylic acid according to the invention; the oxidation is preferably carried out with potassium permanganate in solvents such as acetone at temperatures of 25 ° C.
  • nitro compounds can be reduced to aniline derivatives IX in a manner known per se, for example by catalytic hydrogenation using palladium or nickel catalysts or else using tin (II) chloride.
  • o-Halogen-nitrobenzenes of the formula VI are commercially available or can be prepared by known methods.
  • a double-activated carbonic acid derivative such as phosgene, diphenyl carbonate or, preferably, N, N'-carbonyldiimidazole in an inert aprotic solvent at an elevated temperature of 150-200 ° C.
  • the ring is closed to form imidazolo-quinoxalinone X.
  • Suitable solvents are decalin, tetralin, 1,2 -Dichlorobenzene or 1, 3-dimethylethylene or propylene urea.
  • a process for the preparation of the nitro compounds XI is characterized in that compounds X (R 4 as above, but without affecting the nitro group) are nitrated with nitric acid, sulfuric acid, nitric acid or sulfuric acid potassium nitrate at temperatures between -10 ° and 20 °.
  • a further process for the preparation of the substances according to the invention is that, as described above, a nitrobenzene derivative XII, which has two interchangeable halogen atoms, first with an imidazole derivative VII to give compounds VIII b and in a second reaction with one N-heterocycle XIII is converted to compounds XIV and, after reduction of the nitro group, the compounds obtained are cyclized as described above:
  • Ri-R 5 , A and B have the meaning given above,
  • Suitable heterocycles of the formula XIII are, in particular, compounds with a substitutable NH group which are derived from the N-heterocycles imidazole, pyrazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole and tetrazole.
  • Suitable heterocycles can also contain another hetero atom, such as an oxygen or sulfur atom.
  • the process can also be designed such that a corresponding nitrobenzene with two interchangeable halogen atoms and a protected amino group XV which is in the correct position for the final cyclization is first reacted with the desired heterocycle XIII, then with the desired imidazole derivative VII to XVI and after removal of the amino protecting group to XVII, the ring closure is carried out as described above: Scheme 3
  • R 3 protects the amino group, nitrides again in position 7 and releases the o-amino nitro compounds XX suitable for further reaction with, for example, furan derivatives IV by removing the protective group.
  • the hydrolysis is preferably carried out under alkaline conditions, for example in the presence of an alkali metal hydroxide or of sodium hydrogen carbonate in a solvent such as water, a lower alcohol, tetrahydrofuran or mixtures thereof.
  • a solvent such as water, a lower alcohol, tetrahydrofuran or mixtures thereof.
  • the organic acids obtained in this way are optionally converted into a physiologically compatible amine or metal salt.
  • the compounds according to the invention are antagonists of the excitatory amino acid glutamate, in particular antagonists of the glycine binding side of the NMDA receptor, the AMPA receptor and the kainate receptor.
  • They are suitable as active pharmaceutical ingredients in human medicine and can be used for the production of medicaments for the treatment of neurodegenerative diseases and neutoxic disorders of the central nervous system as well as for the production of spasmolytics, antiepileptics, anxiolytics and antidepressants.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention contain a therapeutically effective amount of the compounds I. in powder and ointments, the active ingredients can be contained in the usual concentrations. As a rule, the active ingredients are present in an amount of 0.0001 to 1% by weight, preferably 0.001 to 0.1% by weight.
  • the preparations are administered in single doses. 0.1 to 100 mg per kg body weight are given in a single dose.
  • the preparations can be administered daily in one or more doses depending on the type and severity of the diseases.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention contain, in addition to the active ingredient, the customary carriers and diluents.
  • pharmaceutical-technical auxiliaries such as ethanol, isopropanol, ethoxylated castor oil, ethoxylated hydrogenated castor oil, polyacrylic acid, polyethylene glycol, polyethylene glycol stearate, ethoxylated fatty alcohols, paraffin oil, petroleum jelly and wool fat can be used.
  • z As milk sugar, propylene glycol, ethanol, starch, talc and polyvinyl pyrrolidone.
  • Antioxidants such as tocopherol and butylated hydroxyanisole and butylated hydroxytoluene, taste-improving additives, stabilizers, emulsifiers and lubricants can also be present.
  • the substances contained in the preparation in addition to the active substance and the substances used in the manufacture of the pharmaceutical preparation are toxicologically safe and compatible with the respective active substance.
  • the preparation of the pharmaceutical preparations is carried out in a conventional manner, eg. B. by mixing the active ingredient with the other conventional carriers and diluents.
  • the pharmaceutical preparations can be administered in various application modes, such as orally, parenterally, subcutaneously, intraperitoneally and topically.
  • Forms of preparation such as tablets, emulsions, infusion and injection solutions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays are possible. Examples:
  • the cooled reaction mixture was mixed with 1000 ml of water, extracted with 250 ml of methylene chloride and the methylene chloride phase was dried with magnesium sulfate. The dried solution was evaporated and the residue was crystallized by trituration with ether.
  • Ethyl 4,5-dihydro-1-methyl-4-oxo-imidazolo- [1,2-a] quinoxaline-2-carboxylate was obtained by reacting 2-fluoronitrobenzene with 4 (5) -carbethoxy-5 (4) methylimidazole , subsequent hydrogenation and subsequent ring closure with N, N'-carbonyldiimidazole.
  • the preceding compound d) was selectively hydrolyzed with hydrochloric acid, the compound first being heated to 70 ° C. and then slowly being cooled to room temperature.
  • Example 9 1.0 g of the ester described above in Example 9 was dissolved with a solution of 1 g LiOH in 50 ml water with brief heating to 80 ° C. After a few hours, the mixture was acidified to pH 5 with acetic acid and the precipitate was filtered off with suction and dried under vacuum.

Abstract

Es werden Imidazolo-chinoxalinone der Formel (I), worin R1-R4 die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzen und R5 ein fünfgliedriger, gegebenenfalls substituierter Heterocyclus mit 1 bis 4 Stickstoffatomen oder mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, oder ein mit R6 substituierter Phenylring ist. Die neuen Substanzen eignen sich zur Bekämpfung neurodegenerativer Erkrankungen, neurotoxischer Störungen des zentralen Nervensystems, insbesondere nach Schlaganfall, traumatischer Läsionen des Gehirns und des Rückenmarks, sowie Epilepsie, Angstzustände und Depressionen.

Description

Neue heterocyclische substituierte Imidazolo-chinoxalmone, ihre Herstellung und Verwendung
Bescnreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclisch substi¬ tuierte Imidazolochinoxalmone, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Bekämpfung von Krankheiten.
Die sogenannten exzitatoπschen Aminosäuren, insbesondere Glutaminsäure sind im Zentralnervensystem weit verbreitet. Diese exzitatoπsche Aminosäure fungiert als Transmittersubstanz für Glutamat-Rezeptoren, von denen man verschiedene Subtypen kennt. Em Subtyp wird z.B. nach dem spezifischen Agonisten £J-J4ethyl-p.- Aspartat NMDA-Rezeptor genannt. Dieser NMDA-Rezeptor weist ver¬ schiedene Bmdungsstellen für Agonisten bzw. Antagonisten auf. Die Aminosäure Glycm bindet ebenfalls am NMDA-Rezeptor und moduliert die Wirkung des naturlichen Agonisten Glutaminsäure. Antagonisten an dieser Glycm-Bmdungsstelle können danach antagonistische Effekte am NMDA-Rezeptor zeigen und eine "ύbererregung" dieses Rezeptors hemmen.
Zwei andere Subtypen der Glutamat-Rezeptoren stellen der AMPA- und der Kamat-Rezeptor dar, die jeweils nach den spezifischen Agonisten 2-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic seid (AMPA) und kainic acid bezeichnet werden. Analog zum bereits genannten NMDA-Rezeptor konnten Antagonisten dieser Rezeptoren ebenfalls eine "Übererregung" hemmen.
Bei einer Reihe von neurodegenerativen Krankheiten oder psychi sehen Störungen treten erhöhte Glutamat-Spiegel auf, die zu Zustanden von Übererregungen oder toxischen Effekten im ZNS fuhren können.
Antagonisten gegen die Glutamat-Rezeptor-Subtypen können somit zur Behandlung dieser Krankheiten dienen. Glutamat-Antagomsteπ, dazu gehören insbesondere auch NMDA-Antagonisten bzw. deren Modulatoren (wie beispielsweise Glycm-Antagomsten) und die AMPA-Antagonisten, eignen sicn daher zur therapeutischen Anwer. düng als Mittel gegen neurodegenerative Krankheiten (Chorea Huntington und Parkmsonsche Krankheit) , neurotoxisene Störungen nac.i Hypoxie, Anoxie oder Ischämie, wie sie nach "Stroke" auf-re- ter., oder auch als Aπtiepiieptika, Antidepressiva und Anxιolvtιk£ (vg_. Arzneim. Forscnur.g 1990. 40, 511-514; TIPS, 1990, n, 334-338 und Druσs et cr.e Future 1989, 14(11), 1059-1071. Es sind bereits eine Reihe von Derivaten von Imidazolo- chinoxalinonen der Formel II bekannt:
Figure imgf000004_0001
So werden in den DE-OS 3.004.750 und DE-OS 3.004.751 Substanzen beschrieben, die antiallergische Wirkungen besitzen. Ferner sind Imidazolo-chinoxalinone als Phosphodiesterasehemmer als Herz- Kreislauf-beeinflussende Mittel in US 5.166.344 (= EP 400583) beansprucht.
In der US-Patentschrift 5.182.386 und in WO 95/21842 sind Imidazolochinoxaline beansprucht, die zur Bekämpfung von Angstzu¬ ständen, Schlafstörungen, Krampfzuständen und zur Verbesserung des Gedächtnisses dienen können.
Als Glutamatantagonisten werden in zahlreichen Veröffentlichun¬ gen (z.B. EP 374.534 und EP 260.467) überwiegend Derivate des Chinoxalin-2, 3 -dions beschrieben.
Im benzoiden Ring heterocyclisch substituierte Verbindungen sind beispielsweise Gegenstand von WO 92/07847. Kondensierte Hetero- cyclen, hierunter auch das Imidazolo-chinoxalinon-system, sind Gegenstand von US 5.153.196 und US 5.196.421, sowie WO 93/20077. In letzterer wird auch die Substitution durch Heterocyclen mit 2-4 Stickstoffatomen im benzoiden Teil des Ringsystems heraus¬ gestellt.
Die als Glutamatantagonisten publizierten Verbindungen sind jedoch im anellierten Imidazolring vorwiegend durch Alkyl-, Trifluormethyl- oder Phenylsubstituenten gekennzeichnet.
Es wurde nun gefunden, daß die Substitution des Imidazolo-chino- xalinons mit Heterocyclen im benzoiden Teil und Carbonsäuren oder deren Ester im anellierten Imidazolring zu neuen überlegenen Glutamatantagonisten führt. Sind sie daher besonders zur Therapie damit beeinflußbarer neurologischer Störung geeignet.
Gegenstand der Erfindung sind neue Imidazolo-chinoxalinone der Formel I
Figure imgf000005_0001
worin
R1 Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-5-Alkyl oder ein aromatischer oder heteroaromatischer Ring ist, der ein oder mehrere Substituenten R6 tragen kann, wobei R6 Chlor, Fluor, Brom, Cι-C5-Alkyl, O-Cx-Cs-Alkyl, OH, C02-Ci-C5-Alkyl, COOH, CF3, CN, N02, -OCH20, -0CH2CH20, NH2, NHCO-Ci-C4-Alkyl, 0CF3 oder S02-Cι-C4-Alkyl darstellt,
R2 eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder unge- sättigte Ci-Cß-Kette bedeutet, die einen Substituenten R7 tragen kann, wobei R7 COOH, COO-C1-C4-Alkyl, COO- (CH2)2-4 NR8R9 (R8 und R9 sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cι-4-Alkyl), -CH=NOR8 oder R7 bedeutet,
R3 Wasserstoff ist.
R4 ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl' Cyano- oder Nitrogruppe darstellt, oder
R3 zusammen mit R4 einen anneliierten benzoiden Ring bedeuten,
R5 ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R7 und R8 substituier¬ ter Heterocyclus mit 1 bis 4 Stickstoffatomen oder mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, wobei jeder der Reste R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Cι-C6-Kette, die einen Substituenten R11 tragen kann, -COOH, -COO-C1-C4-Alkyl, -PO(0-Cι-C4-Alkyl)2, -PO(OH)2, -CHO oder ein mit R6 substi- tuierter Phenylring ist, und
RH Wasserstoff, OH, -0-Cι-C4-Alkyl, -O-Ph, -NR8R9,
N(Rδ) - (Cι-C4-Alkyl) -R9, COOH, CONR8R9, -COO-Ci-C4-Alkyl, -NH CO-R12, -NH-CO-NH-R12,
—
Figure imgf000005_0002
darstellt, worin R12 Wasserstoff, geradliniges oder ver¬ zweigtes C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl oder Benzhydryl ist und die in R11 enthaltdenden Aromaten noch ein oder zwei Substituenten R6 tragen können,
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Sofern R2 eine COOH-Gruppe trägt, sind die Verbindungen Säuren, die zur Salzbildung mit Alkalimetall- und Erdalkalimetall- hydroxiden oder organischen Stickstoffbasen befähigt sind. Durch Salzbildung mit beispielsweise Natriumhydroxid oder Tris- (hydroxymethyl)methylamin können die Säuren, falls gewünscht, in eine wasserlösliche Form überführt werden.
Als aromatische bzw. heteroaromatische Ringe für R1 sind ins¬ besondere Benzol, Pyridin und Tiophen genannt. Als hetero- cyclische Ringe für R5 kommen insbesondere Imidazol, Pyrrazol, Tetrazol, Triazol und Thiazol in Betracht.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin
R1 Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-5-Alkyl oder eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Chloratome, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder Methylendioxygruppe substi¬ tuierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe bedeutet,
R2 Wasserstoff, Cι-5-Alkyl oder C3-8-Dialkylaminoalkyl ist,
R3 zusammen mit R4 einen anneliierten benzoiden Ring darstellen,
R5 ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R7 und R8 substituier¬ ter Heterocyclus mit 1 bis 4 Stickstoffatomen oder mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, wobei jeder der Reste R7 und R8, die gleich oder ver¬ schieden sein können, Wasserstoff, eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Ci-Cß-Kette, die einen Substituenten R11 tragen kann, -COOH, -COO-C1-C4-Alkyl, -PO(0-Cι-C4-Al' .1)2- -PO(OH)2, -CHO oder ein mit R6 substi- tuierter Phen^-ring ist,
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze. Bevorzugt sind weiter die Verbindungen der Formel I, worin
R1 Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges Cι-5-Alkyl oder eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Chloratome, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder Methylendioxygruppe substi¬ tuierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe bedeutet,
R2 Wasserstoff, Cι-5-Alkyl oder C3-8-Dialkylaminoalkyl ist,
R3 Wasserstoff,
R4 ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe, oder
R3 zusammen mit R4 einen annellierten benzoiden Ring bedeuten,
R5 ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R7 und R8 substituier¬ ter Heterocyclus mit 1 bis 4 ' Stickstoffatomen oder mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, wobei jeder der Reste R7 und R8, die gleich oder ver¬ schieden sein können, -COO-Cι-4-Alkyl, -PO(0-Cι-4-Alkyl)2» Formyl oder mit einer Carbonsäuregruppe substituierte Phenyl- gruppe darstellt,
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Bevorzugt sind auch die Verbindungen der Formel I, worin
R1 Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges C1-5-Alkyl oder eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Chloratome, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder Methylendioxygruppe substi¬ tuierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe bedeutet,
R2 Wasserstoff ist,
R3 Wasserstoff ist,
R4 ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe ist,
R5 ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R10 substituierter
Pyrrolrest ist, wobei R10 -CH2-NH-CO-R12 (R12 = Phenyl, eine mit einem Chloratom, einer Nitro-, einer Trifluormethyl- oder einer Carbonsäuregruppe substituierte Phenylgruppe) oder -CH2NHCONHR12 bedeutet, sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Schließlich sind auch die Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin
Ri Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges Cι-5-Alkyl oder eine gegebenenfalls durch ein bis zwei Chloratome, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder Methylendioxygruppe substi- tuierte Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylgruppe ist,
R2 Wasserstoff ist,
R3 zusammen mit R4 einen annellierten benzoiden Ring bedeutet,
A ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R10 substituierter
Pyrrolrest ist, wobei R10 -CH2-NH-CO-R12 (R12 = Phenyl, eine mit einem Chloratom, einer Nitro-, einer Trifluormethyl- oder einer Carbonsäuregruppe substituierte Phenylgruppe) oder -CH2NHCONHR12 bedeutet
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Die vorliegenden heterocyclisch substituierten Imidazol-Chin- oxalinone zeigen überraschend Vorteile gegenüber bereits bekann¬ ten Imidazolochinoxalinonen, insbesondere höhere Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedener Weise hergestellt werden.
8-Amino-imidazolochinoxalinone der Formel III
Figure imgf000008_0001
worin R1, R3, R4 und B die oben angegebene Bedeutung haben und R2 eine Alkylgruppe darstellt, werden mit 1,4-Dicarbonylverbindungen oder Bernsteindialdehydderivaten, oder davon abgeleiteten cycli- sehen oder aeyclischen Acetalen, z.B. der Formel IV
Figure imgf000009_0001
Verbindungen der Formel IV sind verfügbar oder lassen sich durch allgemein bekannte Operationen darstellen.
Die Umsetzung zu Pyrrolylverbindungen wird nach üblichen Verfah¬ ren durchgeführt, die z.B. in C. Ferri, "Reaktionen der organi¬ schen Synthese", Thieme Verlag 1978, S. 708 f, aufgeführt sind, vorzugsweise in Eisessig bei 60 - 120°. Durch Einsatz entsprechend substituierter Diketone bzw. Acetale der Formel IV lassen sich erfindungsgemäße Pyrrolylverbindungen V herstellen.
Figure imgf000009_0002
In den so hergestellten Pyrrolylverbindungen können die Substi¬ tuenten R10 in geeigneter Weise verändert werden. So kann z.B. eine Aldehydgruppe durch Reduktion in eine Hydroxyalkyl- oder durch reduktive Aminierung in eine Aminoalkylgruppe überführt werden.
Die reduktive Aminierung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 5 bis 80°C, vorzugsweise 10 bis 30°C, in Gegenwart von Reduktions¬ mitteln wie Natriumcyanoborhydrid oder Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierkatalysatoren wie Pd/Kohle, Pt/Kohle oder Raney- Nickel, zweckmäßig in polaren organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen oder Dimethylformamid, durchgeführt.
Ein Aldehyd kann nach üblichen Verfahren, die z.B. in R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations" , 1989, VCH Publisher, S. 838 f., zur erfindungsgemäßen Carbonsäure oxidiert werden, bevorzugt wird die Oxidation mit Kaliumpermanganat in Lösungsmitteln wie Aceton bei Temperaturen von 25°C durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VI, worin R3 die oben ange¬ gebene Bedeutung hat, jedoch nicht die Nitrogruppe umfaßt, lassen sich analog einem Verfahren gemäß EP 400 583 mit anschließender Nitrierung und Reduktion der Nitrogruppe gemäß Schema 1 dar¬ stellen:
Schema 1
Figure imgf000010_0001
Es ist bekannt, daß sich ortho-halogensubstituierte Nitro- benzole (VI) mit am Stickstoffatom Ni nicht substituierten Imidazolen VII in geeigneten Lösungsmitteln, wie Dimethyl- sulfoxid, Dimethylformamid oder Acetonitril bei Temperaturen zwischen 0 und 140°C und unter Basenzusatz, z.B. Kaliumcarbonat, umsetzen lassen.
Es ist weiter bekannt, daß die Substitution des Halogenatoms durch 4- und 4,5-disubstituierte Imidazole so erfolgt, daß der nucleophile Angriff an dem am wenigsten sterisch gehinderten N-Atom des Imidazols erfolgt, so daß in diesem Falle einheitliche Produkte entstehen (VIII) .
Die Reduktion der Nitroverbindungen zu Anilinderivaten IX kann in an sich bekannter Weise beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Palladium oder Nickelkatalysatoren oder auch mit Zinn-II-Chlorid erfolgen. o-Halogen-nitrobenzole der Formel VI sind käuflich erhältlich oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Mit einem doppelt aktivierten Kohlensäurederivat, wie Phosgen, Diphenylcarbonat oder vorzugsweise N,N' -Carbonyldiimidazol in einem inerten aprotischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur von 150-200°C erfolgt Ringschluß zum Imidazolo-chinoxalinon X. Geeignete Lösungsmittel sind Dekalin, Tetralin, 1,2-Dichlorbenzol oder 1, 3-Dimethylethylen- oder -propylenharnstoff. Ein Verfahren zur Herstellung der Nitroverbindungen XI ist dadurch gekenn¬ zeichnet, daß man Verbindungen X (R4 wie oben, jedoch ohne die Nitrogruppe zu beeinhalten) mit Salpetersäure, Schwefelsäure-, Salpetersäure oder Schwefelsäurekaliumnitrat bei Temperaturen zwischen -10° und 20° nitriert.
Nach der Reduktion der Nitrogruppe, wie vorstehend beschrieben, werden die zur Herstellung der Pyrrolylverbindungen V geeigneten Ausgangsverbindungen III erhalten.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Sub¬ stanzen besteht darin, daß man, wie in zuvor beschriebener Weise, ein Nitrobenzolderivat XII, welches zwei austauschbare Halogen¬ atome besitzt, zunächst mit einem Imidazolderivat VII zu Verbindungen VIII b und in einer zweiten Reaktion mit einem N-Heterocyclus XIII zu Verbindungen XIV umsetzt und nach Reduk¬ tion der Nitrogruppe die erhaltenen Verbindungen wie vorangehend beschrieben cyclisiert:
Schema 2
Λ ^ V
Figure imgf000012_0001
XIII R3
XIV
1 - Reduktion 2. Cyclisierung
Ri-R5, A und B haben die voranstehend genannte Bedeutung,
Geeignete Heterocyclen der Formel XIII sind insbesondere Ver¬ bindungen, mit einer substituierbaren NH-Gruppe, die sich von den N-Heterocyclen Imidazol, Pyrazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol und Tetrazol ableiten. Geeignete Heterocyclen können aber auch ein weiteres anderes Heteroatom wie ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten.
Das Verfahren kann gegebenenfalls auch so gestaltet werden, daß ein entsprechendes Nitrobenzol mit zwei austauschbaren Halogen- atomen und einer geschützten, für die abschließende Cyclisierung in der richtigen Position befindlichen Aminogruppe XV zunächst mit dem gewünschten Heterocyclus XIII, dann mit dem gewünschten Imidazolderivat VII zu XVI umgesetzt wird und nach Entfernen der Aminoschutzgruppe zu XVII der Ringschluß, wie zuvor beschrieben, durchgeführt wird: Schema 3
Figure imgf000013_0001
XV XIII
Hal
Figure imgf000013_0002
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I, worin R4 eine Nitrogruppe darstellt, besteht darin, daß man eine Verbindung XVIII
R1. .R2
XVIII
Figure imgf000013_0003
zunächst in Position 8 nitriert (XIX) , dann zu XX reduziert,
Figure imgf000013_0004
R3 die Aminogruppe schützt, erneut in Position 7 nitriert und die für die weitere Umsetzung mit beispielsweise Furanderivaten IV geeignete o-Aminonitroverbindungen XX durch Entfernen der Schutz gruppe freisetzt.
Figure imgf000014_0001
1 + IV
Verbindungen der Formel I, die eine Estergruppe enthalten, können durch Hydrolyse in die entsprechenden Säuren der Formel I über- führt werden.
Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter alkalischen Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids oder von Natriumhydrogencarbonat in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem niederen Alkohol, Tetrahydrofuran oder Mischungen derselben. Die so erhaltenen organischen Säuren werden gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Amin- oder Metallsalz überführt. Darunter versteht man insbesondere Salze der Alkalimetalle, wie Natrium und Kalium, der Erdalkalimetalle, wie Calcium, sonstiger Metalle, wie Aluminium, sowie Salze von organischen Basen, wie Morpholin, Piperidin, Mono-, Di- und Triethanolamin oder Tris- (hydroxymethyl)aminomethan.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Antagonisten der exzi- tatorischen Aminosäure Glutamat, insbesondere Antagonisten der Glycin-Bindungsseite des NMDA-Rezeptors, des AMPA-Rezeptors und des Kainat-Rezeptors dar.
Sie eignen sich als Arzneimittelwirkstoffe in der Humanmedizin und können zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen und neutoxischer Störungen des zentralen Nervensystems sowie zur Herstellung von Spasmolytika, Antiepileptika, Anxiolytika und Antidepressiva verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen enthalten neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen I. Für die lokale äußere Anwendung, z.B. in Puder und Salben, können die Wirkstoffe in den üblichen Konzentrationen enthalten sein. In der Regel sind die Wirkstoffe in einer Menge von 0,0001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis 0,1 Gew.-%, enthalten.
Bei der inneren Anwendung werden die Präparationen in Einzeldosen verabreicht. In einer Einzeldosis werden pro kg Körpergewicht 0,1 bis 100 mg gegeben. Die Zubereitungen können täglich in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankun- gen verabreicht werden.
Entsprechend der gewünschten Applikationsart enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe und Verdünnungsmittel. Für die lokale äußere Anwendung können pharmazeutisch-technische Hilfsstoffe, wie Ethanol, Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl, oxethyliertes hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Polyethylenglykol, Poly- ethylenglykolstearat, ethoxylierte Fettalkohole, Paraffinöl, Vaseline und Wollfett verwendet werden. Für die innere Anwendung eignen sich z. B. Milchzucker, Propylenglykol, Ethanol, Stärke, Talk und Polyvinylpyrrolidon.
Ferner können Antioxidationsmittel wie Tocopherol und butyliertes Hydroxyanisol sowie butyliertes Hydroxytoluol, geschmacksverbes- sernde Zusatzstoffe, Stabilisierungs-, Emulgier- und Gleitmittel enthalten sein.
Die neben dem Wirkstoff in der Zubereitung enthaltenen Stoffe sowie die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung verwendeten Stoffe sind toxikologisch unbedenklich und mit dem jeweiligen Wirkstoff verträglich. Die Herstellung der Arznei- mittelzubereitungen erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Ver¬ mischen des Wirkstoffes mit den anderen üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
Die Arzneimittelzubereitungen können in verschiedenen Applikati¬ onsweisen verabreicht werden, wie peroral, parenteral, subkutan, intraperitoneal und topisch. So sind Zubereitungsformen wie Tabletten, Emulsionen, Infusions- und Injektionslösungen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder und Sprays möglich. Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
C
Figure imgf000016_0001
4, 5-Dihydro-l-ethyl-8- (3-formyl-pyrrol-1-yl) -4-oxo-imidazolo- [1,2-a] chinoxalin-2-carbonsäure-methylester
a. 1- (2-Nitro-4-trifluormethylphenyl) -4-methoxy- carbonyl-5-methyl- imidazol
Eine Mischung von 10,45 g (0,05 mol) 2-Fluor-4-trifluor- methyl-nitrobenzol, 7,7 g (0,05 mol -5 (4) -Ethylimidazol
-4 (5) -carbonsäuremethylester und 13,8 g Kaliumcarbonat wurden in 100 ml Acetonitril 4 h unter Rühren zum Sieden unter Rück¬ fluß erhitzt.
Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 1000 ml Wasser versetzt, mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridphase mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die ge¬ trocknete Lösung wurde eingedampft und der Rückstand durch Anreiben mit Ether zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 15,4 g (90 % d.Th.) Fp. : 124 - 127°C
b. 1- (2-Amino-4-trifluormethylphenyl) -4-methoxycarbonyl-5-ethyl- imidazol
11,6 g (0,034 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung a. wurde mit 2 g Palladium-Kohle-Katalysator (10 % Pd) in 100 ml Ethanol bei Raumtempertur unter Atmosphärendruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnähme wurde die vom Kataly¬ sator befreite Lösung im Vakuum eingedampft und der verblei¬ bende Rückstand mit etwas Ether zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 9,8 g (93 % d.Th.) Fp.: 191 - 194°C c. 4 , 5-Dihydro-1-ethyl-7-trifluormethyl-4 -oxo-imidazolo[1, 2 -a] - chinoxalin-2-carbonsäuremethylester
7,3 g (0,0233 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung b. wurde mit 4,2 g (0,0259 mol) N,N' -Carbonyldiimidazol in
100 ml 1, 2 -Dichlorbenzol 2,5 h unter Rühren zum Sieden er¬ hitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Festkörper abgesaugt und mit Aceton-Ether gewaschen.
Ausbeute: 5,1 g (64,5 % d.Th.) Fp. : 270 - 271°C
d. 4,5-Dihydro-1-ethyl- 8-nitro-7-trifluormethyl-4 -oxo- imidazolo[1,2-a] -chinoxalin-2-carbonsäuremethylester
5,0 g (0,015 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung c. wurden mit einer Mischung von 50 ml konzentrierter Schwefel¬ säure und 50 ml Salpetersäure (d = 1,50) 72 h bei Raumtempe¬ ratur und anschließend noch 1 h bei 60°C nitriert. Der Ansatz wurde nach dem Abkühlen auf Eis gegeben, abgesaugt und das Produkt mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 3,9 g (70 % d.Th.) Fp.: 290 - 291°C (Zersetzung)
e. 8-Amino-4, 5-dihydro-1-ethyl-7-trifluormethyl-4 -oxo- imidazolo [1,2-a] -chinoxalin-2-carbonsäuremethylester
12 g (0,031 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung d. wurden in 200 ml Eisessig in der Siedehitze gelöst und an¬ schließend 15 g Eisenstaub portionsweise innerhalb 15 min eingetragen. Nach 30 min wurde der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Essigsäure, Wasser und Methanol gewaschen.
Ausbeute: 10 g (91 % d.Th.) Fp.: 304 - 308°C
f. 1,5 g (0,0042 mol) der vorstehend beschriebenen Verbindung e. wurden in 30 ml Eisessigsäure aufgenommen, mitl,12 g (0,085 mol) 2, 5-Dimethoxytetrahydrofuran versetzt und im vor¬ geheizten Ölbad schnell auf Siedetemperatur erwärmt bis Lösung eintrat. Nach 5 min wurde schnell abgekühlt, der Nie¬ derschlag abgesaugt und mit Essigsäure und Ether gewaschen.
Ausbeute: 0,75 g (44 % d.Th.) Fp. : 247 - 253°C Analog Verfahren lf wurde unter Verwendung folgender in 3 -Stel¬ lung substituierter 2, 5-Dimethoxytetrahydrofuranderivate weitere Verbindungen hergestellt.
2, 5-Dimethoxyfuranderivate:
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
0'
Figure imgf000019_0002
Analog Beispiel 1 wurden hergestellt:
Figure imgf000019_0003
Beispiel 4
Figure imgf000020_0001
6, 7-Benzo-8- (3 -formyl-pyrrol-1-yl) -1-methyl-4-oxo-imidazolo- [1, 2-a] chinoxalin-2-carbonsäureethylester
a) 2- (4-Carbethoxy-5-methyl-imidazol-1-yl) -1-nitronaphthalin
4,14 g (0,02 Mol) 2 -Chlor-1-nitronaphthalin wurde mit 3,8 g (0,02 Mol) 4 (5' ) -Carbethoxy-5 (4) -methylimidazol unter den Bedingungen des Beispiels la) umgesetzt. Ausbeute: 3, 8 g (60 % d. Th) Fp.: 143 - 148°C
b) l-Amino-2- (4-carbethoxy-5-methyl-imidazol-1-yl) -naphthalin
Die gemäß a) erhaltene Verbindung wurde mit Pd-Kohle-Kata- lysator und Wasserstoff in Methanol hydriert. Ausbeute: 2,9 g (85 % d. Th.) Fp. : 200 - 202°C
c) 6,7-Benzo-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2-a] chinoxalin-2-carbon- säureethylester
2,07 g (0,007 Mol) des unter b) beschriebenen Produkts wurde mit 1,7 g carbonyldiimidazol analog Beispiel lc) umgesetzt. Es wurden 1,8 g (80 % d. Th.) erhalten: Fp.: (Zersetzg.) 315°C
d) 6,7-Benzo-1-methyl-8-nitro-4-oxo-imidazolo [1,2-a] chin¬ oxalin-2-carbonsäureethylester
1,1 g (0,003 Mol) der unter c) beschriebenen Substanz wurde in 60 ml Essigsäure gelöst und mit 2 ml konzentrierte Sal¬ petersäure 4 h bei 80° behandelt. Nach der Umsetzung wurde der Ansatz in Wasser gegeben und abgesaugt. Ausbeute: 0,9 g (79 % d.Th.) Fp. : 325-329°C e) 8 -Amino-6, 7-benzo-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1,2 -a] chinoxalin- 2-carbonsäureethylester
0,7 g des unter d) beschriebenen Nitroverbindung wurde mit Palladium-Kohlekatalysator und Wasserstoff in Dimethylform¬ amid hydriert.
Ausbeute: 0,6 g (93 % d. Th.) Fp. : 330 - 333°C
f) 0,6 g (0,00178 Mol) der unter e) beschriebenen Aminover¬ bindung wurden mit 0,57 g (0,0035 Mol) 2, 5-Dimethoxy-3 - formyl -tetrahydrofuran in Eisessig analog Beispiel lf) umgesetzt. Ausbeute: 0,6 g (81 % d. Th.) Fp.: 322°C (Zersetzg.)
Beispiel 5
Figure imgf000021_0001
N- [1- (6, 7-Benzo-2-carbethoxy-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1, 2-a] - chinoxalin-8-yl)pyrrol-3 -yl] -methyl-N' -phenylharnstoff.
0,6 g (0,0018 Mol) der Aminoverbindung aus Beispiel 4e) wurden analog Beispiel lf) mit N- (2, 5-Dimethoxy-tetrahydrofuran-3 -yl - methyl) -N' -phenylharnstoff in Eisessig umgesetzt. Man erhielt 0,7 g (73 % d. Th.) Fp. : 245 - 251°C
Auf analoge Weise können hergestellt werden:
^
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0003
Figure imgf000022_0004
Beispiel 6
Q
Figure imgf000023_0001
4, 5-Dihydro-8- (3 -formylpyrrol-1-yl) -1-methyl-7-nitro-4 -oxo- imidazolo [1,2-a] chinoxalin-2-carbonsäureethylester.
a. Herstellung des Ausgangsmaterials:
4, 5-Dihydro-1-methyl-4-oxo-imidazolo- [1,2 -a] chinoxalin-2 - carbonsäureethylester wurde durch Umsetzung von 2-Fluornitro- benzol mit 4 (5) -Carbethoxy-5 (4)methylimidazol, anschließende Hydrierung und durch nachfolgenden Ringschluß mit N,N'- Carbonyldiimidazol hergestellt.
b. 4,5-Dihydro-1-methyl-8-nitro-4-oxo-imidazolo [1, 2-a] chin¬ oxalin-2-carbonsäureethylester
25 g (0,09 mol) der vorstehend unter a) beschriebenen Sub- stanz wurden portionsweise bei 0-5°C in 300 ml 100 %iger Salpetersäure unter Rühren eingetragen. Nach 15 min wurde der Ansatz auf Eis gegeben, abgesaugt und der Rückstand mit Aceton behandelt und so das Produkt kristallin erhalten.
Ausbeute: 26 g (82 % d.Th) Fp. >300°C
c. 4 , 5-Dihydro-8-acetamino-1-methyl-4-oxo-imidazolo [1, 2 -a] - chinoxalin-2-carbonsäureethylester
Die vorstehend unter b) beschriebene Verbindung wurde mit Eisenpulver in siedender Essigsäure reduziert
Ausbeute: 66 % d.Th Fp. >300°C d. 4-5-Dihydro-8-acetamino-1-methyl-7-nitro-4 -oxo-imidazolo- [1, 2 -a] chinoxalin-2-carbonsäureethylester
1 g der unter d) beschriebenen Verbindung wurde durch portionsweises Eintragen in 25 ml 100 %ige Salpetersäure bei 20°C und 5 min Nachrühren nitriert.
Ausbeute: 0,8 g (70 % d.Th.) Fp. >300°C Cι6Hι5N506
e. 4, 5-Dihydro-8-amino-l-methyl-7-nitro-4 -oxo-imidazolo [1,2-a] - chinoxalin-2-carbonsäureethylester
Die vorangehende Verbindung d) wurde selektiv mit Salzsäure hydrolysiert, wobei die Verbindung zunächst auf 70°C erwärmt und dann langsam auf Raumtemperatur abgekühlt wurde.
Ausbeute: 1,4 g (35 % d.Th) Fp. >300°C C14Hι3N505
f. Herstellung des Endprodukts
1,0 g (0,003 mol) der gemäß e) erhaltenen Verbindung wurde mit 1,0 g 2, 5-Dimethoxy-3 -formyl-tetrahydrofuran in siedendem Eisessig gemäß Beispiel lf umgesetzt.
Ausbeute: 0,3 g (24 % d.Th) Fp. 220-225°C C19H15N5O6
Analog Beispiel 6 wurde hergestellt:
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
10.
Figure imgf000025_0003
Beispiel 13
Figure imgf000026_0001
3- [4,5-Dihydro-l-methyl-8- [ (2-methyl) -imidazol-1-yl] -7-nitro- 4-oxo-imidazolo [1,2-a] chinoxalin-2-yl] -propionsäureethylester
a. 5-Acetamino-4-fluor-2- (2-methylimidazol-1-yl) -nitrobenzol
3 g (0,0138 mol) 5-Acetamino-2,4-difluor-1-nitro-benzol wurden mit 1,1 g (0,0135 mol) 2-Methylimidazol und 5 g Kaliumcarbonat in 50 ml Acetonitril 72 h bei 50°C unter Rühren umgesetzt. Zur Aufarbeitung wurde die abgesaugte Reaktionsmischung im Vakuum eingedampft und säulenchromato- graphisch gereinigt. (Kieselgel, Methylenchlorid + 5 % Methanol)
Ausbeute: 1,0 g (26 % d.Th.) Fp. 209-210°C (aus Isopropanol)
5-Amino-2- (2-methylimidazol (-l-yl)-4-{4[(3-carbethoxy-pro¬ pyl) -5-methyl] - (imidazol-1-yl) } -nitrobenzol
6,0 g (0,02 mol) der unter a) beschriebenen Verbindung wurden mit 3,4 g (0,02 mol) 43- (5 (4) -methylimidazol-4-yl) -propion¬ säureethylester und 6 g Kaliumcarbonat in 100 ml DMF 2 h bei 120°C unter Rühren umgesetzt. Zur Aufarbeitung wurde abge¬ saugt, die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft, Wasser zugegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Der nach dem Trocknen und Eindampfen erhaltene Rückstand wurde aus Iso¬ propanol umkristallisiert (Ausbeute 3,5 g = 39 %) und danach mit 100 ml Salzsäure 4 h bei 60°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Salzsäure im Vakuum weitgehend abdestilliert, das Produkt mit verdünntem Ammoniak bei 0°C neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Rückstand wurde säule chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 1 g c. 1,0 g der unter b) beschriebenen Verbindung wurde mit 0,6 g N,N' -Carbonyldiimidazol in 50 ml 1,2 -Dichlorbenzol 2 h bei 160-170°C unter Rühren umgesetzt. Nach dem Abkühlen auf 50°C wurde die Lösung von Niederschlag abdekantiert, der Rückstand mit heißem Aceton behandelt und abgesaugt. Aus dem einge¬ dampften Filtrat wurden 0,1 g der gewünschten Verbindung erhalten. Fp. 256 - 261°C
Beispiel 14
Figure imgf000027_0001
3 - [4,5-Dihydro-8- (4-phenyl-imidazol-1-yl) -1-methyl-7-trifluor- methyl-4-oxo-imidazolo [1, 2-a] chinoxalin-2 -yl]propionsäuremethyl- ester
a) 2- [4- (3-Carbethoxypropyl-5-methyl-imidazol-1-yl) -4- (4-phenyl imidazol - 1-yl) -5-trifluormethyl) -anilin
7,6 g (0,02 Mol) 4-Chlor-2- [4 (4-Carbethoxypropyl) -5-methyl- imidazol-1-yl) -5-trifluormethyl-nitrobenzol (hergestellt durch Umsetzung von 2,4-Dichlor-5-trifluormethyl-nitrobenzol mit 3 - (5 -methylimidazol-4-yl) -propionsäuremethylester und 6,4 g (0,04 Mol) 4-Phenylimidazol wurden in 10 ml LSulfolan gelöst und 5 h unter Rühren auf 150°C erwärmt. Nach dem Ab¬ kühlen wurde mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid ex¬ trahiert. Nach Trocknen und Eindampfen wurden 12 g erhalten, die anschließend mit 10 g Eisenpulver in 100 ml Eisessig 30 Min bei Rückflußtemperatur reduziert wurden, zur Aufarbei¬ tung wurde abgesaugt, die Essigsäure im Vakuum abdestilliert, mit Wasser behandelt und mit Essigester extrahiert. Nach Ent¬ fernung des Lösungsmittels wurden 5,6 g (61 % d. Th.) erhal¬ ten. Fp.: 195 - 199°C
b) 4,3 g (0,009 Mol) der vorstehend erhaltenen Verbindung wurden wie unter lc) beschrieben mit Carbonyldiimidazol cyclisiert. Ausbeute: 2,7 g (60 % d. Th.) Fp.: 300 - 303°C Bei spiel 15
Figure imgf000028_0001
3- [4, 5-Dihydro-8- (4-phenyl-imidazol-1-yl) -1-methyl-7-trifluor¬ methyl-4-oxo-imidazol [1,2-a] chinoxalin-2-yl]propionsaure
1,0 g des vorstehend in Beispiel 9 beschriebenen Esters wurden mit einer Lösung von 1 g LiOH in 50 ml Wasser unter kurzem Erwär- men auf 80°C gelöst. Nach einigen Stunden wurde mit Essigsäure auf pH 5 angesäuert und der Niederschlag abgesaugt und unter Vakuum getrocknet.
Erhalten: 0,9 g (99 % d. Th.)
Fp.: 270°C (Zersetzung)
In prinzipiell ähnlicherweise wurden die nachfolgenden Säuren aus ihren Estern erhalten:
Beispiel 16
Figure imgf000028_0002
Fp. > 380°C
Beispiel 17
Figure imgf000028_0003
Fp. > 340°C Beispiel 18
0
Figure imgf000029_0001
Fp. > 287 290°C
Beispiel 19
Figure imgf000029_0002
Fp. : > 220 225°C
Beispiel 20
Figure imgf000029_0003
3- [8- (3-Carboxy-pyrrol-l-yl) -1-methyl-7 -trifluormethyl-4-oxo- imidazolo [1, 2-a] chinoxalin-2-yl] -propionsäureethylester
0,3 g (0,7 Mol) der Verbindung des Beispiel 6 wurden in 20 ml Aceton gelöst und in Anwesenheit von 0,4 g Dicyclohexano-18- Krone-6 unter Rückfluß durch portionsweise Zugabe von 0,7 g Kaliumpermanganat über 30 min oxidiert.
Zur Aufarbeitung wurde der Ansatz in 2N-Salzsäure gegeben und mit Methylenchlorid extrahiert. Unlösliches wurde abfiltriert, die organische Phase eingedampft, der Rückstand mit Isopropanol zur Kristallisation gebracht. Ausbeute: 60 mg (20 % d. Th.) Fp. : 195 -202°C

Claims

Patentansprüche
Imidazolo - chinoxalinone der Formel I
Figure imgf000030_0001
worin
R1 Wasserstoff, verzweigtes oder geradliniges Cι-5-Alkyl oder ein aromatischer oder heteroaromatischer Ring ist, der ein oder mehrere Substituenten R6 tragen kann, wobei R6 Chlor, Fluor, Brom, C1-C5-Alkyl, O-Ci-Cs-Alkyl, OH, C02-Cι-C3-Alkyl, COOH, CF3, CN, N02, -OCH20, -OCH2CH20, NH2, NHCO-C1-C4-Alkyl, OCF3 oder S02-Cι-C4-Alkyl dar¬ stellt,
R2 eine geradlinige oder verzweigte, gesättigte oder unge- sättigte Ci-Cδ-Kette bedeutet, die einen Substituenten
R7 tragen kann, wobei R7 COOH, COO-C1-C4-Alkyl, COO- (CH2)2.4NR8R9 (Rθ und R9 sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cι-4-Alkyl) , -CH=NOR8 oder R7 bedeutet,
R3 Wasserstoff ist,
R4 ein Chlor- oder Bromatom, eine Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe darstellt, oder
R3 zusammen mit R4 einen annellierten benzoiden Ring bedeuten,
R5 ein fünfgliedriger, gegebenenfalls mit R7 und R8 substi¬ tuierter Heterocyclus mit 1 bis 4 Stickstoffatomen oder mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und einem Sauerstoff- oder
Schwefelatom, wobei jeder der Reste R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine gerad¬ linige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Ci-Cß-Kette, die einen Substituenten R11 tragen kann, -COOH, -COO-Cι-C4-Alkyl, -PO(O-Ci-C4-Alkyl)2, -PO(OH)2,
-CHO oder ein mit R6 substituierter Phenylring ist, und Rιι Wasserstoff, OH, -0-Cι-C4-Alkyl, -O-Ph, -NR8R9,
N(R8) - (C1-C4-Alkyl) -R9, COOH, CONR8R9, -COO-Ci-C4-Alkyl, -NH CO-R12, -NH-CO-NH-R12,
Figure imgf000031_0001
darstellt, worin R12 Wasserstoff, geradliniges oder ver¬ zweigtes C1-C4-Alkyl, Phenyl, Benzyl, Pyridyl oder Benz- hydryl ist und die in R11 enthaltdenden Aromaten noch ein oder zwei Substituenten R6 tragen können,
sowie ihre tautomeren und isomeren Formen und ihre physio¬ logisch verträglichen Salze.
2. Imidazolo-chinoxalinone der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
3. Verwendung der Imidazolo-chinoxalinone der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung neurodegenerativer Erkrankungen, neurotoxischer Störungen des zentralen Nervensystems, insbesondere nach Schlaganfall, traumatischer Läsionen des Gehirns und des Rückenmarks, sowie Epilepsie, Angstzustände und Depressionen.
4. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen, parenteralen und intraperitonealen Anwendung, enthaltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen pro Einzeldosis 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht mindestens eines Imidazolochmoxalinons I gemäß Anspruch 1.
5. Arzneimittelzubereitungen zur intravenösen Anwendung, ent¬ haltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen 0,001 bis 10 Gew. -% mindestens eines Imidazolo-chinoxalinons I gemäß Anspruch 1.
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