JPH10513435A

JPH10513435A - 複素環で置換された新規イミダゾロキノキサリノン、その製造および使用

Info

Publication number: JPH10513435A
Application number: JP8511334A
Authority: JP
Inventors: トライバーハンス−イェルク; ルービッシュヴィルフリート; ベールベルトールト; ペーターホーフマンハンス
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1994-09-30
Filing date: 1995-09-19
Publication date: 1998-12-22
Also published as: AU3650695A; CZ94297A3; PL319406A1; NO971424D0; FI971317A; BR9509055A; EP0783506A1; CN1159807A; CA2200358A1; IL115444A0; WO1996010572A1; BG101328A; HU9502847D0; HUT73969A; NO971424L; SI9520108A; FI971317A0; CN1046518C; US6121265A

Abstract

(57)【要約】式Ｉ：［式中、Ｒ¹は水素原子、分枝鎖状または直鎖のＣ₁〜Ｃ₅−アルキル基を表すか、または非置換または１または２個の塩素原子、１個のトリフルオロメチル基、１個のニトロジオキシ基もしくはメチレンジオキシ基により置換されたフェニル基、ピリジル基またはチエニル基を表し、Ｒ²は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル基またはＣ₃〜Ｃ₈−ジアルキルアミノアルキル基を表し、Ｒ³は塩素原子もしくは臭素原子、トリフルオロメチル基、シアノ基またはニトロ基を表し、Ａは非置換またはＲ⁴およびＲ⁵により置換された、１〜４個の窒素原子を有するかまたは１〜２個の窒素原子および１個の酸素原子もしくは硫黄原子を有する５員の複素環を表し、それぞれの基Ｒ⁴およびＲ⁵は同じかまたは異なり、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₅−ヒドロキシエチル基、フェニル基を表すか、または塩素原子、トリフルオロメチル基またはニトロ基により置換されたフェニル基を表すか、または−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル基、−ＣＨ₂−ＮＲ⁶Ｒ⁷基（Ｒ⁶は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₅−アルキル基を表し、Ｒ⁷は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₅−アルキル基を表す）、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ⁸基（Ｒ⁸はＣ₁〜Ｃ₅−アルキル基、フェニル基を表すか、または塩素原子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基により置換されたフェニル基またはヘテロアリール基を表す）または−ＣＨ₂ＮＨＣＯＮＨＲ⁸基を表し、Ｂは１個の結合またはＣ₁〜Ｃ₅−アルキレン鎖を表す］で示されるイミダゾロキノキサリノンおよびその互変異性体および異性体の形およびその生理学的に認容される塩が記載されている。新規物質はグルタメート拮抗作用を有し、神経変性疾病の治療に適している。

Description

【発明の詳細な説明】複素環で置換された新規イミダゾロキノキサリノン、その製造および使用本発明は、複素環で置換された新規イミダゾロキノキサリノン、その製造および疾病を治療するためのその使用に関する。いわゆる興奮性アミノ酸、特にグルタミン酸は中枢神経に広く分布している。この興奮性アミノ酸はグルタメート受容体の伝達物質として作用し、このうち種々のサブタイプが知られている。１つのサブタイプは、たとえば特異的アゴニストＮ−メチル−Ｄ−アスパルテートにちなんでＮＭＤＡ受容体とよばれる。このＮＭＤＡ受容体はアゴニストまたはアンタゴニストに対する種々の結合位置を有する。アミノ酸グリシンは同様にＮＭＤＡ受容体に結合し、本来のアゴニストグルタミン酸の作用を調節する。このグリシン結合位置のアンタゴニストはこれによりＮＭＤＡ受容体でアンタゴニスト作用を示し、この受容体の過度の興奮を阻止できる。グルタメート受容体のほかの２つのサブタイプはＡＭＰＡ受容体およびカイネート受容体であり、これらはそれぞれ特異的アゴニスト２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）およびカイニン酸にちなんで命名された。すでに記載されたＮＭＤＡ受容体と同様にこれらの受容体のアンタゴニストも同様に過度の興奮を阻止できる。多くの神経変性疾病または精神障害において高められたグルタメート水準が生じ、中枢神経に過度の興奮の状態または毒性作用を生じることがある。従ってグルタメート受容体サブタイプのアンタゴニストはこれらの疾病の治療に使用することができる。これにはグルタメートアンタゴニスト、特にＮＭＤＡアンタゴニストまたはそのモデュレーター（たとえばグリシンアンタゴニスト）およびＡＭＰＡアンタゴニストが含まれ、従って発作後に生じる神経変性疾病（ハンチントン舞踏病およびパーキンソン病）の治療に、低酸素症、酸素欠乏症または虚血による神経毒性障害の治療に、または抗てんかん薬、抗欝薬および抗不安薬として使用するために適している（Arzneim.Forschung 40(1990)511-514,TI PS 11(1990)334-338 および Drugs of the Future14(1989)1059-1071参照）。式ＩＩ：の多くのイミダゾロキノキサリノンはすでに知られている。たとえばドイツ特許出願公開第３００４７５０号明細書およびドイツ特許出願公開第３００４７５１号明細書には抗アレルギー作用を有する物質が記載されている。更にホスホジエステラーゼ阻害剤としてイミダゾロキノキサリノンは米国特許第５１６６３４４号明細書（＝欧州特許第４００５８３号明細書）に心臓血管剤として記載されている。中枢神経の分野において、米国特許第５１８２３８６号明細書には、ＧＡＢＡ受容体のアンタゴニストまたは逆アゴニストであり、不安状態、睡眠障害、けいれん状態を制御し、記憶を向上するために使用することができるイミダゾロキノキサリノンが記載されている。多くの刊行物（たとえば欧州特許第３７４５３４号明細書および欧州特許第２６０４６７号明細書）に記載されたグルタメートアンタゴニストは大部分がキノキサリン−２，３−ジオンの誘導体である。たとえば国際特許ＷＯ９２／０７８４７号明細書はベンゼノイド環に複素環の置換基を有する化合物に関する。米国特許５１５３１９６号明細書および米国特許第５１９６４２１号明細書および国際特許ＷＯ９３／２００７７号明細書はイミダゾロキノキサリノン系を含めた縮合環化した複素環の化合物に関する。最後に挙げた明細書においては環式系のベンゼノイド部分に２〜４個の窒素原子を有する複素環による置換も記載されている。しかしながらグルタメートアンタゴニストとして記載された化合物は縮合環化したイミダゾール環にアルキル置換基、トリフルオロメチル置換基またはフェニル置換基のみを有する。今やベンゼノイド部分に複素環を有するイミダゾロキノキサリノンをおよび縮合環化したイミダゾール環にカルボン酸またはそのエステルを置換することにより新規の優れたグルタメートアンタゴニストを生じることが判明した。従って前記アンタゴニストはこれにより影響される神経障害の治療に特に適している。本発明は、式Ｉ：［式中、Ｒ¹は水素原子、分枝鎖状のまたは直鎖のＣ₁〜Ｃ₅−アルキル基を表すか、または非置換または１または２個の塩素原子、１つのトリフルオロメチル基、１つのニトロジオキシ基またはメチレンジオキシ基により置換されたフェニル基、ピリジル基またはチエニル基を表し、Ｒ²は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル基またはＣ₃〜Ｃ₈−ジアルキルアミノアルキル基を表し、Ｒ³は塩素原子もしくは臭素原子、トリフルオロメチル基、シアノ基またはニトロ基を表し、Ａは非置換またはＲ⁴およびＲ⁵により置換された、１〜４個の窒素原子を有するかまたは１〜２個の窒素原子および１つの酸素原子もしくは硫黄原子を有する５員の複素環を表し、この場合にそれぞれの基Ｒ⁴およびＲ⁵は同じかまたは異なり、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₅−ヒドロキシエチル基、フェニル基を表すか、または塩素原子、トリフルオロメチル基またはニトロ基により置換されたフェニル基、または−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル基、−ＣＨ₂−ＮＲ⁶Ｒ⁷基（Ｒ⁶は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₅−アルキル基を表し、Ｒ⁷は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₅−アルキル基を表す）、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＯ −Ｒ⁸基（Ｒ⁸はＣ₁〜Ｃ₅−アルキル基、フェニル基を表すかまたは、塩素原子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基により置換されたフェニル基またはヘテロアリール基を表す）または−ＣＨ₂ＮＨＣＯＮＨＲ⁸基を表し、Ｂは１個の結合またはＣ₁〜Ｃ₅−アルキレン鎖を表す］で示される新規イミダゾロキノキサリノンおよびその互変異性体および異性体の形およびその生理学的に認容される塩に関する。式Ｉの有利な化合物は、Ｒ¹がメチル基、エチル基またはフェニル基を表す化合物である。Ｒ²は有利にはメチル基またはエチル基または水素原子を表す。Ｒ² が水素原子を表す場合は、この化合物はアルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物または有機窒素塩基と塩を形成可能な酸である。この酸は必要により、たとえば水酸化ナトリウムまたはトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンと塩を形成することにより、水溶性の形に変換することができる。Ｒ³の有利な置換基は７位の電子求引基、たとえばニトロ基またはトリフルオロメチル基である。Ａに関する有利な５員環の複素環はピロールおよびその誘導体である。有利なピロール誘導体は３−ホルミルピロール、ベンゾイルのような３−アミノメチルピロールのアシル誘導体またはピリジンカルボニル誘導体またはアリール尿素基を有する誘導体であり、ニトロ基またはＣＦ₃基によるベンゾイル基の置換が特に強調されるべきである。２個の窒素原子を有する５員環のうちイミダゾール系およびその誘導体およびベンゾイミダゾールおよびピラゾールが有利であり、３および４個の窒素原子を有する５員環の複素環の例は１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾールおよびその誘導体およびテトラゾール系である。Ｂは有利には１個の結合を表す。驚くべきことに、本発明の複素環で置換されたイミダゾロキノキサリノンはすでに記載されたイミダゾロキノキサリノンと比べて特に高い活性を示す。本発明の化合物は種々の方法で製造することができる。式ＩＩＩ：（式中のＲ¹、Ｒ³およびＢは前記のものを表し、Ｒ²はアルキル基を表す）で示される８−アミノイミダゾロキノキサリノンを、１，４−ジカルボニル化合物またはスクシンアルデヒド誘導体またはこれから誘導される環状または非環状アセタール、たとえば式ＩＶ：と反応させ、ピロールを形成する。式ＩＶの化合物は入手可能であるかまたは周知の操作により製造することができる。ピロリル化合物への変換は、たとえばC.Ferri,”Reaktionen der organischen Synthese”,Thieme Verlag1978，７０８頁以下に詳細に記載されている通常の方法により、有利には氷酢酸中で６０〜１２０℃で実施する。本発明によるピロリル化合物Ｖは、適当に置換されたジケトンまたは式ＩＶのアセタールを用いて製造することができる。この方法で製造したピロリル化合物中の置換基Ｒ⁴またはＲ⁵は適当な方法で変換することができる。たとえばアルデヒド基を還元によりヒドロキシアルキル基にまたは還元アミノ化によりアミノアルキル基に変換することができる。還元アミノ化は一般に５〜８０℃、有利には１０〜３０℃で、シアノ水素化硼素ナトリウムまたは水素のような還元剤の存在下で、Ｐｂ／炭素またはラネーニッケルのような水素化触媒の存在下で、有利にはアルコールまたはジメチルホルムアミドのような極性有機溶剤中で実施する。アルデヒドを、R.C.Larock Comprehensive Organic Transformations,1989,VC H Publisher，８３８頁以下に記載される通常の方法により、酸化して本発明のカルボン酸を形成することができ、酸化を有利には過マンガン酸カリウムを用いて、アセトンのような溶剤中で２５℃で実施する。Ｒ³が前記のものを表し、ただしニトロ基でない式ＶＩの出発化合物を欧州特許第４００５８３号明細書に記載されたと同様の方法により製造することができ、反応式Ｉに示されるように引き続きニトロ化し、ニトロ基を還元する。反応式１オルトハロゲン置換されたニトロベンゼン（ＶＩ）を、Ｎ₁窒素原子が置換されていないイミダゾールＶＩＩと、適当な溶剤、たとえばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中で、０〜１４０℃で、塩基、たとえば炭酸カリウムを添加して反応させることができることは周知である。更に４−置換されたイミダゾールおよび４，５−ジ置換されたイミダゾールによるハロゲン原子の転位を、イミダゾールの最小の立体障害窒素原子上の求核攻撃により実施し、単一の生成物（ＶＩＩＩ）を生じることも知られている。ニトロ化合物からアニリン誘導体ＩＸを生じる還元は通常の方法により、たとえばパラジウムまたはニッケル触媒または塩化錫（ＩＩ）を用いた接触水素化により実施することができる。式ＶＩのｏ−ハロニトロベンゼンは入手可能であるかまたは周知の方法により製造することができる。イミダゾロキノキサリノンＸへの閉環は、二倍に活性化したカルボン酸誘導体、たとえばホスゲン、ジフェニルカーボネートまたは有利にはＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールを用いて、不活性非プロトン性溶剤中で１５０〜２００℃で実施する。適当な溶剤はデカリン、テトラリン、１，２−ジクロロベンゼンまたは１，３−ジメチルエチレン尿素または１，３−ジメチルプロピレン尿素である。ニトロ化合物ＸＩを製造する１つの方法は、化合物Ｘ（Ｒ³は前記のものを表すが、ただしニトロ基でない）を、硝酸、硫酸／硝酸または硫酸／硝酸カリウムを用いて、−１０℃〜２０℃でニトロ化することからなる。前記のニトロ基の還元により、ピロリル化合物Ｖを製造するために適当な出発化合物ＩＩＩが得られる。本発明の化合物を製造するもう１つの方法は、すでに記載されたように、まず２個の交換可能なハロゲン原子を有するニトロベンゼン誘導体ＸＩＩをイミダゾール誘導体ＶＩＩと反応させ、化合物ＶＩＩＩｂを形成し、窒素複素環ＸＩＩＩと第２反応を実施し、化合物ＸＩＶを形成し、ニトロ基を還元した後に生じる化合物をすでに記載されたように環化することからなる。Ｒ¹〜Ｒ⁵、ＡおよびＢは前記のものを表す。特に適当な式ＸＩＩＩの複素環は、置換されたＮＨ基を有し、窒素複素環、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾールおよびテトラゾールから誘導される化合物である。しかしながら適当な複素環はほかのヘテロ原子、たとえば酸素原子または硫黄原子を有してもよい。本発明の方法は、場合により、２個の交換可能なハロゲン原子および最後の環化のための適当な位置に配置された保護されたアミノ基を有する適当なニトロベンゼンＸＶを、必要な複素環ＸＩＩＩとまず反応させ、引き続き必要なイミダゾール誘導体ＶＩＩと反応させ、ＸＶＩを形成し、アミノ保護基を除去した後にＸＶＩＩを形成し、すでに記載されたように閉環を実施することにより行うことができる。反応式３Ｒ³がニトロ基を表す本発明の化合物Ｉを製造するもう１つの方法は、最初に８位で化合物ＸＶＩＩＩ：をニトロ化し（ＸＩＸ）、引き続き還元し、ＸＸを形成し、アミノ基を保護し、７位で再びニトロ化し、たとえばフラン誘導体ＩＶと更に反応するために適したｏ−アミノニトロ化合物ＸＸを、保護基を除去することにより遊離することからなる。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ＡおよびＢが前記のものを表す式Ｉの化合物は、加水分解により、Ｒ¹、Ｒ³ 、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ＡおよびＢが前記のものを表し、Ｒ²が水素原子を表す式Ｉの酸に変換することができる。加水分解は有利にはアルカリ条件下で、たとえばアルカリ金属水酸化物または重炭酸ナトリウムの存在下で、溶剤、たとえば水、低級アルコール、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物中で実施する。この方法で得られた有機酸は、適当な場合は生理学的に認容されるアミン塩または金属塩に変換する。これは、詳細にはアルカリ金属、たとえばナトリウムまたはカリウムの塩、アルカリ土類金属、たとえばカルシウムの塩、ほかの金属、たとえばアルミニウムの塩および有機塩基、たとえばモルホリン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンまたはトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの塩である。本発明の化合物は興奮性アミノ酸グルタメートのアンタゴニスト、特にＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体およびカイネート受容体のグリシン結合位置のアンタゴニストである。本発明の化合物は人間医学の薬剤作用物質として適しており、中枢神経の神経変性疾患および神経毒性障害を治療する薬剤を製造するためにおよび鎮痙薬、抗てんかん薬、抗不安薬および抗欝薬を製造するために使用することができる。化合物Ｉの薬理学的活性はラット大脳から分離した膜物質で検査した。このために、膜を本発明の化合物の存在下で、それぞれＡＭＰＡ受容体、ＮＭＤＡ受容体およびカイネート受容体と特異的に結合する放射線標識物質、３Ｈ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（³Ｈ−ＡＭＰＡ）、［³Ｈ］−グリシンおよび［³Ｈ］−カイネートと共に培養した。この培養の後で、シンチレーション計数管により測定した放射能を前記の放射性受容体配位子が膜受容体に結合する程度を決定するために使用した。適当な受容体に対する本発明の化合物の親和性は本発明の化合物によるこの結合の濃度に依存した変位から算定した。解離定数Ｋ_I（親和性の尺度として）は、P.J.Munson and D.Rodbard(Analytical Biochem.107(1980)220,Ligan d:Versatile Computerized Approach for Characterization of Ligand Binding systems)によるリガンドプログラムに類似した統計的分析系（Statistical Ana lysis System）を使用した反復性非線形回帰分析により決定した。以下の試験管内の検査を実施した。１．³Ｈ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（³Ｈ−ＡＭＰＡ）の結合膜物質を製造するために、新たに取り去ったラット大脳を、α，α，α−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩酸塩（トリスＨＣｌ）３０ミリモルおよびエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）０．５ミリモルからなる１５倍の量の緩衝溶液Ａ、ｐＨ７．４と共にＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（Ｒ）を使用して均質化した。懸濁液を２０分間４８０００ｇで遠心分離した。うわずみ液を取り去った後で沈殿物に含まれるプロテイン含有膜物質を、緩衝溶液Ａ中で懸濁させ、引き続きそれぞれ２０分間４８０００ｇで遠心分離することにより３回洗浄した。引き続き膜物質を１５倍の量の緩衝溶液Ａ中で懸濁させ、３７℃で３０分間培養した。引き続きプロテイン物質を遠心分離および懸濁により２回洗浄し、使用するまで−７０℃で保存した。結合分析のために、プロテイン物質を３７℃に温め、４８０００ｇで２０分間遠心分離し、引き続きトリスＨＣｌ５０ミリモル、チオシアン酸カリウム０．１モルおよび塩化カルシウム２．５ミリモルからなる緩衝溶液Ｂ、ｐＨ７．１中で懸濁することにより２回洗浄した。引き続き膜物質０．２５ｍｇ、³Ｈ−ＡＭＰＡ０．１μＣｉ（６０Ｃｉ／ミリモル）および化合物Ｉを緩衝溶液Ｂ１ｍｌに溶かし、氷上で６０分間培養した。培養した溶液を、濃度０．５％ポリエチレンイミンの水溶液で２時間以上予め処理したＣＦ／Ｂフィルタ（Ｗｈａｔｍａｎ社製）を介して濾過した。引き続き膜残留物を冷たい緩衝溶液Ｂ５ｍｌで洗浄し、結合した³Ｈ−ＡＭＰＡおよび遊離した³Ｈ−ＡＭＰＡを互いに分離した。シンチレーション計数管により膜物質中の結合した³Ｈ−ＡＭＰＡの放射能を測定後、変位プロットの回帰分析によりＫ_Iを決定した。２．［³Ｈ］−グリシンの結合 ³Ｈ−グリシン結合分析のための膜を製造するために、新たに取り去ったラット海馬を１０倍の量の調製緩衝液（トリスＨＣｌ５０ミリモル、ＥＤＴＡ１０ミリモル）中でＰｏｔｔｅｒホモジナイザーを使用して均質化した。均質物を４８０００ｘｇで２０分間遠心分離した。うわずみ液を取り除き、ペレットに含まれる膜を、再懸濁し、４８０００ｘｇでそれぞれ２０分間遠心分離することにより２回洗浄した。再懸濁した膜を液体窒素中で凍結し、再び３７℃に温めた。更に１回の洗浄工程の後で膜懸濁液を振動した水浴中で３７℃で１５分間培養した。更に４回の洗浄工程（それぞれ４８０００ｘｇで２０分間遠心分離し、調製緩衝液中で再懸濁する）の後で、更に使用するまで膜を−７０℃に保存した。凍結した膜を３７℃に温め、４８０００ｘｇで２０分間遠心分離し、引き続き結合緩衝液（トリスＨＣｌ５０ミリモル、ｐＨ７．４、ＭｇＣｌ₂１０ミリモル）中で再懸濁することにより２回洗浄した。培養混合物はプロテイン０．２５ｍｇ（膜）、³Ｈ−グリシン２５ミリモル（１６Ｃｉ／ミリモル）および全部で０．５ｍｌの結合緩衝液中の試験される物質を含有した。グリシン１ミリモルを添加して非特異的結合を決定した。４℃で６０分間培養後、結合した配位子および遊離した配位子の互いの分離を、ＧＦ／Ｂフィルタを介して濾過し、引き続き氷冷した結合緩衝液約５ｍｌで洗浄することにより実施した。フィルタに残留する放射能を液体シンチレーション計数により決定した。解離定数は反復性非線形適合プログラムを使用した変位プロットからまたはCheng and Prusoffの式により算定した。３．［³Ｈ］−カイネートの結合 ³Ｈ−グリシン結合分析のための膜を製造するために、新たに取り去ったラット大脳を１５倍の量の調製緩衝液（トリスＨＣｌ３０ミリモル、ｐＨ７．４、ＥＤＴＡ０．５ミリモル）中でＵｌｔｒａ−ｔｕｒｒａｘ（Ｒ）を使用して均質化した。均質物を４８０００ｘｇで２０分間遠心分離した。うわずみ液を取り除き、ペレットに含まれる膜を、調製緩衝液中で再懸濁し、４８０００ｘｇでそれぞれ２０分間遠心分離することにより全部で３回洗浄した。３回目の洗浄の後で膜を３７℃で培養した。引き続き膜を遠心分離および再懸濁により２回洗浄し、更に使用するまで−７０℃に保存した。凍結した膜を３７℃に温め、結合緩衝液（トリスＨＣｌ５０ミリモル、ｐＨ７．４）中で再懸濁し、４８０００ｘｇで２０分間遠心分離した。ペレット中に存在する膜を結合緩衝液中で再懸濁した。培養混合物はプロテイン０．２５ｍｇ（膜）、³Ｈ−カイネート０．０５８μＣｉ（５８Ｃｉ／ミリモル）および全部で１ｍｌの結合緩衝液中の試験される物質を含有した。グリシン０．１ミリモルの存在下で非特異的結合を決定した。氷上で６０分間培養後、結合した配位子および遊離した配位子の分離を、ＣＦ／Ｂフィルタを介して濾過し、引き続き氷冷した結合緩衝液５ｍｌで洗浄することにより実施した。ＣＦ／Ｂフィルタはポリエチレンイミン０．５％で２時間以上予め処理した。変位プロットの分析および解離定数の算定は非線形適合プログラムを使用してまたはCheng and Prusoff の式により実施した。新規化合物はこれらの分析においてきわめて良好な特性を示した。本発明の薬剤組成物は常用の薬剤助剤とならんで治療に有効な量の化合物Ｉを含有する。前記有効物質は局所的外用として、たとえば散布剤および軟膏に通常の濃度で含まれていてもよい。有効物質は一般に０．０００１〜１重量％、有利には０．００１〜０．１重量％の量で含まれる。内用として前記組成物は１回の配量で投与する。１回の配量で体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇを投与する。組成物は疾病の性質および重大さに依存して毎日１回以上の配量で投与することができる。本発明の薬剤組成物は薬剤のほかに必要な投与の形式に適した常用の賦形剤および希釈剤を含有する。局所的外用として使用することができる薬剤助剤は、たとえばエタノール、イソプロパノール、エトキシル化したヒマシ油、エトキシル化した、水素化したヒマシ油、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールステアレート、エトキシル化した脂肪アルコール、パラフィン油、ワセリン、羊脂である。内用の適当な例は乳糖、プロピレングリコール、エタノール、澱粉、タルクおよびポリビニルピロリドンである。更に酸化防止剤、たとえばトコフェロールおよびブチル化したヒドロキシアニソール、ブチル化したヒドロキシトルエン、香味添加物、安定剤、乳化剤および滑剤が含まれていてもよい。薬剤のほかに組成物に存在する物質および薬剤組成物を製造するために使用される物質は毒物学的に認容され、それぞれの場合に薬剤と相溶性である。薬剤組成物は通常の方法で、たとえば薬剤を常用の賦形剤および希釈剤と混合することにより製造する。薬剤組成物は種々の方法で、たとえば経口、腸管外、皮下、腹腔内および局所的に投与することができる。従って可能な形態は錠剤、エマルジョン、浸出溶液および注入溶液、ペースト、軟膏、ジェル、クリーム、ローション、散布剤およびスプレーである。実施例例１４，５−ジヒドロ−１−メチル−８−（ピロール−１−イル）−７−トリフルオロメチル−４−オキソイミダゾロ［１，２−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸エチルエステルａ．１−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−カルボエトキシ−５−メチルイミダゾール２−フルオロ−４−トリフルオロメチルニトロベンゼン１０．４５ｇ（０．０５モル）、４（５）−カルボエトキシ−５（４）−メチルイミダゾール７．７ｇ（０．０５モル）および炭酸カリウム１３．８ｇの混合物をアセトニトリル１００ｍｌ中で４時間撹拌しながら還流加熱して沸騰した。冷却した反応混合物に水１０００ｍｌを添加し、混合物を塩化メチレン２５０ｍｌで抽出し、塩化メチレン相を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した溶液を蒸発し、残留物をエーテルで粉砕することにより結晶化した。収量：１１．４ｇ（理論値の６６％）融点：１４２−１４４℃。ｂ．１−（２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−カルボエトキシ−５−メチルイミダゾール気圧下で、室温で前記の化合物ａ１１．６ｇ（０．０３４モル）をエタノール１００ｍｌ中のパラジウム／炭触媒（Ｐｄ１０％）２ｇで水素化した。水素の吸収が終了後、溶液から触媒を除去し、引き続き減圧下で蒸発し、残留物を少量のエーテルで結晶化した。収量：９．８ｇ（理論値の９３％）融点：１８９−１９０℃。ｃ．４，５−ジヒドロ−１−メチル−７−トリフルオロメチル−４−オキソイミダゾロ［１，２−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸エチルエステル前記の化合物ｂ７．３ｇ（０．０２３３モル）を、１，２−ジクロロベンゼン１００ｍｌ中のＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール４．２ｇ（０．０２５９モル）と共に２．５時間撹拌しながら沸騰した。冷却後、固形物を吸引濾過し、アセトン／エーテルで洗浄した。収量：５．１ｇ（理論値の６４．５％）融点：２７０−２７１℃。ｄ．４，５−ジヒドロ−１−メチル−８−ニトロ−７−トリフルオロメチル−４ −オキソイミダゾロ［１，２−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸エチルエステル前記の化合物ｃ５．０ｇ（０．０１５モル）を、濃縮した硫酸５０ｍｌおよび硝酸５０ｍｌの混合物（ｄ＝１．５０）を用いて室温で７２時間、引き続き６０ ℃で１時間かけてニトロ化した。混合物を冷却し、引き続き氷に注ぎ、生成物を吸引濾過し、水で洗浄した。収量：３．９ｇ（理論値の７０％）融点：２８４−２８６℃。ｅ．８−アミノ−４，５−ジヒドロ−１−メチル−７−トリフルオロメチル−４ −オキソイミダゾロ［１，２−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸エチルエステル前記の化合物ｄ１２ｇ（０．０３１モル）を氷酢酸２００ｍｌに沸騰して溶かし、引き続き鉄粉末１５ｇを少量ずつ１５分かけて導入した。３０分後、生じた沈殿物を吸引濾過し、酢酸、水およびメタノールで洗浄した。収量：１０ｇ（理論値の９１％）融点：３００℃。ｆ．前記の化合物ｅ１．５ｇ（０．００４２モル）を氷酢酸３０ｍｌに溶解し、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン１．１２ｇ（０．０８５モル）を添加し、溶液が得られるまで予熱した油浴中で混合物を急速に加熱して沸騰した。５分後、混合物を急速に冷却し、沈殿物を吸引濾過し、酢酸およびエーテルで洗浄した。収量：０．７５ｇ（理論値の４４％）融点：２９０−２９５℃。Ｃ₁₉Ｈ₁₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃ 以下の３位で置換された２，５−ジメトキシテロラヒドロフラン誘導体を使用して工程１ｆと同様にしてほかの化合物を製造した。２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン誘導体：これから得られた化合物を以下の表に示す。例９４，５−ジヒドロ−８−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−１−メチル−７−トリフルオロメチル−４−オキソイミダゾロ［１，２−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸エチルエステル例１ｅの化合物１．０ｇ（０．００２８モル）を酢酸２５ｍｌ中でアセトニルアセトン２ｇと一緒に沸騰し、５分後すべてが溶解した。更に１０分加熱後、混合物を冷却し、沈殿物を吸引濾過し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥した。収量：０．９ｇ（理論値の７５％）融点：＞３００℃ Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃ 例１０４，５−ジヒドロ−１−メチル−８−（ピロール−１−イル）−７−トリフルオロメチル−４−オキソイミダゾロ［１，２−ａ］−キノキサリン−２−カルボン酸例１ｆで製造したエステル０．５ｇを水５０ｍｌ中のＬｉＯＨ１ｇの溶液と共に、８０℃に短時間加熱することにより溶かした。数時間後、混合物に酢酸を加えてｐＨ５に酸性にし、沈殿物を吸引濾過し、減圧下で乾燥した。収量：０．４ｇ（理論値の８６％）融点：＞３００℃ Ｃ₂₁Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃ 例２〜９のエステルから同様の方法で以下の化合物が得られた。例２０４，５−ジヒドロ−８−（イミダゾール−１−イル）−１−メチル−７−トリフルオロメチル−４−オキソイミダゾロ［１，２−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸ａ．１−（５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４− カルボエトキシ−５−メチルイミダゾール２，４−ジクロロ−５−ニトロベンゾトリフルオリドおよび４（５）−カルボエトキシ−５（４）−メチルイミダゾールから例１ａと同様にして製造した。融点：１１８−１１９℃ Ｃ₁₄Ｈ₁₃ＣｌＦ₃Ｎ₃Ｏ₄ ｂ．４−（４−カルボエトキシ−５−メチルイミダゾール−１−イル）−２−（イミダゾール−１−イル）−５−ニトロベンゾトリフルオリド例１ａで製造した生成物５ｇ（０．０１３モル）をアセトニトリル１００ｍｌ中のイミダゾール１．８ｇ（０．０２６モル）と共に１２０時間還流加熱して沸騰した。引き続き溶剤を蒸留により除去し、残留物を酢酸エチルおよび水で処理し、溶剤相を分離し、水でもう一度洗浄し、乾燥し、蒸発した。ＴＨＦ中のジイソプロピルエーテルの９９：１混合物で残留物を粉砕後に生成物が結晶化した。融点：１６０−１６２℃ Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₄ ｃ．２−（４−カルボエトキシ−５−メチルイミダゾール−１−イル）−４−（イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチルアニリン例１ｂで製造した生成物３．５ｇを酢酸５０ｍｌ中で加熱して沸騰し、引き続き鉄粉末５．６ｇを少量ずつ添加した。２０分後、混合物を吸引濾過し、溶液を減圧下で蒸発し、水を添加し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。引き続き抽出物を炭酸ナトリウム溶液で酸がなくなるまで洗浄し、溶液を乾燥し、蒸発し、残留物をエーテルで温浸した。収量：１．８ｇ（理論値の５５％）融点：２６５−２６６℃。ｄ．最終生成物の製造２０ｃで得られた化合物０．７ｇ（０．００２モル）を、１，２−ジクロロベンゼン５０ｍｌ中の１，１′−カルボニルジイミダゾール０．５ｇと共に２時間還流加熱して沸騰した。冷却後得られた沈殿物を吸引濾過し、熱いメタノール／ジイソプロパノール混合物で洗浄した。以下の結果が得られた。収量：０．２ｇ（理論値の２５％）融点：２６５−２７０℃ Ｃ₁₈Ｈ₁₄Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₃ 異なる出発化合物を使用して同様の方法で以下の化合物が得られた。例２１．４，５−ジヒドロ−１−メチル−８−（２−メチルイミダゾール−１−イル） −７−トリフルオロメチル−４−オキソイミダゾロ［１，２−ａ］キノキサリン −２−カルボン酸エチルエステル融点：＞３００℃ Ｃ₁₉Ｈ₁₅Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₃ 例２２４，５−ジヒドロ−１−メチル−８−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７−トリフルオロメチル−４−オキソイミダゾロ［１，２−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸エチルエステル融点：２９１−２９３℃ Ｃ₁₇Ｈ₁₃Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₃ 例１９〜２１の化合物から、例１０に記載されたように水酸化リチウムで鹸化することにより、以下の化合物が得られた。例２３４，５−ジヒドロ−８−（イミダゾール−１−イル）−１−メチル−７−トリフルオロメチル−４−オキソイミダゾロ［１，２−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸融点：２９１−２９３℃ Ｃ₁₇Ｈ₁₃Ｆ₃Ｎ₆Ｏ₃ 例２４４，５−ジヒドロ−１−メチル−８−（２−メチルイミダゾール−１−イル） −７−トリフルオロメチル−４−オキソイミダゾロ［１，２−ａ］キノキサリン −２−カルボン酸融点：＞３００℃ Ｃ₁₇Ｈ₁₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₃ 例２５４，５−ジヒドロ−１−メチル−８−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７−トリフルオロメチル−４−オキソイミダゾロ［１，２−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸融点：＞３００℃ Ｃ₁₇Ｈ₁₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₃ 例２６４，５−ジヒドロ−１−エチル−８−（イミダゾール−１−イル）−７−トリフルオロメチル−４−オキソイミダゾロ［１，２−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸融点：＞３００℃ Ｃ₁₇Ｈ₁₂Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₃ 例２７４，５−ジヒドロ−８−（３−ホルミルピロール−１−イル）−１−メチル− ７−ニトロ−４−オキソイミダゾロ［１，２−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸エチルエステルａ．出発物質の製造２−フルオロニトロベンゼンを４（５）−カルボエトキシ−５（４）−メチルイミダゾールと反応させ、水素化し、引き続きＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールで閉環することにより、４，５−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソイミダゾロ［１，２−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸エチルエステルを製造した。ｂ．４，５−ジヒドロ−１−メチル−８−ニトロ−４−オキソイミダゾロ−［１，２−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸エチルエステル前記ａ）の物質２５ｇ（０．０９モル）を０〜５℃で撹拌しながら、濃度１００％硝酸３００ｍｌに少量ずつ導入した。１５分後、混合物を氷に注ぎ、吸引濾過し、残留物をアセトンで処理し、生成物の結晶が得られた。収量：２６ｇ（理論値の８２％）融点：＞３００℃ Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｎ₄Ｏ₅。ｃ．４，５−ジヒドロ−８−アセトアミド−１−メチル−４−オキソイミダゾロ −［１，２−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸エチルエステル前記ｂ）の化合物を沸騰した酢酸中で鉄粉末で還元した。収量：理論値の６６％融点：＞３００℃ ｄ．４，５−ジヒドロ−８−アセトアミド−１−メチル−７−ニトロ−４−オキソイミダゾロ［１，２−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸エチルエステル前記ｃ）の化合物１ｇを２０℃で濃度１００％硝酸２５ｍｌに少量ずつ導入し、５分間更に撹拌することによりニトロ化した。収量：０．８ｇ（理論値の７０％）融点：＞３００℃ Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ₆ ｅ．４，５−ジヒドロ−８−アミノ−１−メチル−７−ニトロ−４−オキソイミダゾロ［１，２−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸エチルエステル前記化合物ｄ）を最初に７０℃に加熱し、その後緩慢に室温に冷却することにより選択的に塩酸で加水分解した。収量：１．４ｇ（理論値の３５％）融点：＞３００℃ Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₅Ｏ₅ ｆ．最終生成物の製造ｅ）で得られた化合物１．０ｇ（０．００３モル）を２，５−ジメトキシ−３ −ホルミルテトラヒドロフラン１．０ｇと沸騰した氷酢酸中で例１ｆと同様に反応させた。収量：０．３ｇ（理論値の２４％）Ｃ₁₉Ｈ₁₅Ｎ₅Ｏ₆ 例２８４，５−ジヒドロ−１−メチル−８-（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−７−ニトロ−４−オキソイミダゾロ［１，２−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸エチルエステルａ．５−アセトアミド−４−フルオロ−２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ニトロベンゼン５−アセトアミド−２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン３ｇ（０．０１３８モル）を、アセトニトリル５０ｍｌ中の２−メチルイミダゾール１．１ｇ（０．０１３５モル）および炭酸カリウム５ｇと、５０℃で７２時間撹拌することにより反応させた。後処理のために反応混合物を吸引濾過し、減圧下で蒸発し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン＋５％メタノール）により精製した。収量：１．０ｇ（理論値の２６％）融点：２０９−２１０℃（イソプロパノールから）Ｃ₁₂Ｈ₁₁ＦＮ₄Ｏ₃ ｂ．５−アミノ−２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−４−（４−カルボエトキシ−５−メチル−イミダゾール−１−イル）ニトロベンゼン前記のａ）の化合物６．０ｇ（０．０２２モル）を、ＤＭＦ１００ｍｌ中の４（５）−カルボエトキシ−５（４）−メチルイミダゾール３．４ｇ（０．０２２モル）および炭酸カリウム６ｇと、１２０℃で２時間撹拌することにより反応させた。後処理のために混合物を吸引濾過し、減圧下で溶液を蒸発し、水を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出した。乾燥および蒸発後に得られた残留物をイソプロパノールから再結晶し（収量３．５ｇ＝３９％）、引き続き塩酸１００ｍｌとともに６０℃で４時間撹拌した。後処理のために、塩酸を減圧下で蒸留により大部分除去し、０℃で生成物を希釈したアンモニアで中和し、塩化メチレンで抽出した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：１ｇｃ．前記のｂ）の化合物１．０ｇを、１，２−ジクロロベンゼン５０ｍｌ中のＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール０．６ｇと、１６０〜１７０℃で２時間撹拌することにより反応させた。５０℃に冷却後、沈殿物から溶液をデカントし、残留物を熱いアセトンで処理し、吸引濾過した。濾液を蒸発し、所望の化合物０．１ｇが得られた。融点：２６５−２７０℃ Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｎ₆Ｏ₅ 例２９４，５−ジヒドロ−１−メチル−８−（イミダゾール−１−イル）−７−ニトロ−４−オキソイミダゾロ［１，２−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸エチルエステルａ．５−アミノ−４−フルオロ−２−（イミダゾール−１−イル）ニトロベンゼン０℃で、５−アミノ−２，４−ジフルオロニトロベンゼン１２ｇ（０．０６８モル）を、イミダゾール４．７ｇ（０．０６９モル）および水素化ナトリウム２．１ｇ（オイル中８０％、０．０７モル）の溶液に緩慢に添加し、引き続きこの温度で数時間撹拌した。引き続き混合物を水で希釈し、塩化メチレンで数回抽出した。乾燥および蒸発後、残留物をイソプロパノールから再結晶した。収量：７．１ｇ（理論値の４５％）融点：２１１−２１２℃。ｂ．５−アミノ−２−（イミダゾール−１−イル）−４−（４−カルボエトキシ −５−メチル−イミダゾール−１−イル）ニトロベンゼン４（５）−カルボエトキシ−５（４）−メチルイミダゾール４．２ｇ（０．０２７モル）をＤＭＦ３０ｍｌ中で、水素化ナトリウム０．８２ｇ（オイル中８０％、０．０２７モル）で１時間前処理し、引き続き前記ａ）の化合物６．１ｇ（０．０２７モル）を添加し、混合物を夜通し撹拌した。その後５０℃で１時間加熱し、後処理した。後処理のために、水を添加し、引き続き酢酸３ｍｌを添加し、混合物を塩化メチレンで抽出し、乾燥し、蒸発した。エーテル／イソプロパノール（９５＋５）で処理後、結晶として化合物が得られた。収量：４．２ｇ（理論値の４２％）融点：２１３−２１５℃ ｃ．最終生成物の製造前記のｂ）の化合物１．０ｇを例２８ｃに記載と同様に反応させ、例による化合物が収量０．３ｇ（理論値の２４％）で得られた。融点：３２８−３３０℃ 例２８および２９の化合物を例１０に記載と同様に水酸化リチウムで加水分解することにより以下の化合物が得られた。例３０４，５−ジヒドロ−１−メチル−８−（イミダゾール−１−イル）−７−ニトロ−４−オキソイミダゾロ［１，２−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸融点：＞３００℃ Ｃ₁₅Ｈ₁₀Ｎ₆Ｏ₅ 例３１４，５−ジヒドロ−１−メチル−８−（２−メチルイミダゾール−１−イル） −７−ニトロ−４−オキソイミダゾロ［１，２−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸融点：＞３００℃ Ｃ₁₆Ｈ₁₂Ｎ₆Ｏ₅ 例３２４，５−ジヒドロ−８−（３−ホルミルピロール−１−イル）−１−メチル− ７−ニトロ−４−オキソイミダゾロ［１，２−ａ］キノキサリン−２−カルボン酸例２７の化合物を例１０と同様に水酸化リチウムで加水分解することにより前記化合物が得られた。融点：＞３００℃ Ｃ₁₇Ｈ₁₂Ｎ₅Ｏ₆

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/495 ＡＢＮＡ６１Ｋ 31/495 ＡＢＮ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者ベルトールトベールドイツ連邦共和国Ｄ−67117 リンブルガーホーフヴァインハイマーシュトラーセ５ (72)発明者ハンスペーターホーフマンドイツ連邦共和国Ｄ−67117 リンブルガーホーフウンテレハルト 12

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、Ｒ¹は水素原子、分枝鎖状または直鎖のＣ₁〜Ｃ₅−アルキル基を表すか、または非置換または１または２個の塩素原子、１個のトリフルオロメチル基、１個のニトロジオキシ基またはメチレンジオキシ基により置換されたフェニル基、ピリジル基またはチエニル基を表し、Ｒ²は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル基またはＣ₃〜Ｃ₈−ジアルキルアミノアルキル基を表し、Ｒ³は塩素原子もしくは臭素原子、トリフルオロメチル基、シアノ基またはニトロ基を表し、Ａは非置換またはＲ⁴およびＲ⁵により置換された、１〜４個の窒素原子を有するかまたは１〜２個の窒素原子および１個の酸素原子もしくは硫黄原子を有する５員の複素環を表し、それぞれの基Ｒ⁴およびＲ⁵は同じかまたは異なり、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₅−ヒドロキシエチル基、フェニル基を表すか、または塩素原子、トリフルオロメチル基またはニトロ基により置換されたフェニル基を表すか、または−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル基、−ＣＨ₂−ＮＲ⁶Ｒ⁷基（Ｒ⁶は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₅−アルキル基を表し、Ｒ⁷は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₅−アルキル基を表す）、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＯ− Ｒ⁸基（Ｒ⁸はＣ₁〜Ｃ₅−アルキル基、フェニル基を表すか、または塩素原子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基により置換されたフェニル基またはヘテロアリール基を表す）または−ＣＨ₂ＮＨＣＯＮＨＲ⁸基を表し、Ｂは１個の結合またはＣ₁〜Ｃ₅−アルキレン鎖を表す］で示されるイミダゾロキノキサリノンおよびその互変異性体および異性体の形およびその生理学的に認容される塩。２．疾病を治療するために使用される請求の範囲１記載の式Ｉのイミダゾロキソキサリノン。３．特に発作後の、中枢神経の神経変性疾病、神経毒性障害、脳および脊髄の外傷性病変およびてんかん、不安状態および欝病を治療する薬剤を製造するための請求の範囲１記載の式Ｉのイミダゾロキソキサリノンの使用。４．常用の薬剤助剤のほかに少なくとも１種の請求の範囲１記載のイミダゾロキノキサリノンＩを１回の用量に対して体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇ含有する、経口、腸管外および腹腔内使用のための薬剤組成物。５．常用の薬剤助剤のほかに少なくとも１種の請求の範囲１記載のイミダゾロキノキサリノンＩを０．００１〜１０重量％含有する、静脈内使用のための薬剤組成物。