JPH11511451A - ピロリルテトラヒドロキノキサリンジオン、その製造及び疾患を治療するためのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉ： ［式中、Ｒ¹は、水素、シクロヘキシル基、基−ＣＯＯＲ⁵（ここでＲ⁵は水素又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表す）を有してよい１〜４個の炭素原子を有する脂肪族基を表し、Ｒ²は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄、−ＣＯＯ−(ＣＨ₂)_m−Ｐｈ、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷又は ⁶は水素、−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＯＨで、かつＲ⁷は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−(ＣＨ₂)_m−Ｐｈ又は れる全てのフェニル−環又はピリジル−環は更に３個までの次の基で置換されていてよく：−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−ＯＣＦ₃、−ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ⁵及び−ＣＯＮＨＲ⁵、Ｒ³は、−ＣＦ₃、−ＮＯ₂、−ＣＮを表し、かつＲ⁴は水素を表すか、又はＲ³及びＲ⁴は一緒になって融合ベンゾ環を表してよい］のピロリル−テトラヒドロキノキサリンジオン及びその互変体及び異性体形並びにその生理学的に認容塩。この化合物は、ヒト及び動物用薬剤として好適である。

Description

【発明の詳細な説明】 ピロリルテトラヒドロキノキサリンジオン、その製造及び疾患を治療するための その使用 本発明は、新規のピロリル−テトラヒドロキノキサリンジオン、その製法並び に疾患を治療するためのその使用に関する。 いわゆる興奮性アミノ酸、殊にグルタミン酸は、中枢神経系に広く分布してい る。興奮性アミノ酸グルタメートは、種々のサブタイプが知られているレセプタ ーのための伝達物質として機能している。サブタイプは例えば、特異的アゴニス ト、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパレートによりＮＭＤＡ−レセプターと称される。こ のＮＭＤＡ−レセプターはアゴニストもしくはアンタゴニストに関して種々の結 合位を有する。アミノ酸グリシンも同様に、ＮＭＤＡ−レセプターに結合し、か つ天然アゴニストグルタミン酸の作用を変成する。このグリシン−結合位のアン タゴニストは従ってＮＭＤＡ−レセプターの拮抗作用を示すことができ、かつこ のレセプターの「過興奮(overexcitation)」を抑制する。 グルタメートレセプターの他の２種のサブタイプはＡＭＰＡ−及びカイネート −レセプターであり、これらは、特異的アゴニスト２−アミノ−３−ヒドロキシ −５−メチル−４−イソキサゾールにより、プロピオン酸（ＡＭＰＡ）及びカイ ニン酸と記される。前記のＮＭＤＡ−レセプターと同様にこれらのレセプターの アンタゴニストは「過興奮」を抑制しうる。 一連の神経疾患又は精神障害では、高いグルタメート活性が現れ、これが、過 興奮又は毒性効果を中枢神経系にもたらす。 キノキサリン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンＩＩの誘導体： が既にいくつかの刊行物、例えばヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第３７４５３４号 明細書及び同第２６０４６７号明細書中にグルタメート−アンタゴニストとして 記されている。多くの公知の誘導体は、複素環キノキサリン−フラグメントでは 置換されていない（ＩＩ中、Ｒ¹、Ｒ²＝水素）。更に、ＩＩ中のＲ¹が水素では ない基である誘導体も公知である。例えば、ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第３７ ７１１２号明細書及び同第３７４５３４号明細書中でＮ−ヒドロキシキノキサリ ン（ＩＩ中、Ｒ¹＝ＯＲ⁴）も請求されている。ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第３ １５９５９号明細書、ドイツ特許（ＤＥ−Ａ）第４１３５８７１号明細書、国際 公開ＷＯ９１／１３８７８号明細書及び同９２／０７８４７号明細書中に、ＩＩ 中のＲ¹としてアルキル基が記載されており、その際、そのアルキル基は更に酸 、エステル又はアミドで置換されていてよい。アルキル酸（＝Ｒ¹）も同様にJ.R .Epperson et al．Bioorg. & Med.Chemistry Lett．1993，3(12)，2801-4中に述 べられている。 複素環を置換基Ｒ³として有するキノキサリンジオン−誘導体ＩＩも同様に公 知である。例えばヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第５５６３９３号明細書中に、イ ミダゾール、トリアゾール、ピラゾールが記載されている。Ｒ³としてピロリル 基を有するキノキサリンジオン−誘導体が、ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第５７ ２８５２号明細書中にグルタメート−アンタゴニストとして記載されている。 本発明の物質は、グルタメート−アンタゴニストにより積極的な効果が期待し うる全ての疾患の治療のために好適である。 適応症としては、神経毒性障害、殊に中枢神経系の急性及び慢性酸素／（栄養 素）不足−／状態がこれに該当する。それらは、例えば脳梗塞、くも膜下出血又 は他の病因の血管けいれんによる、更に例えば、心停止、心不整脈又は循環虚脱 の際の心臓循環不全の後に生ずる急性低酸素もしくは虚血性状態、低血糖による 、出産時仮死の後の、もしくは頭部外傷、脊髄外傷、 一過性脳虚血発作（ＴＩＡｓ）、遷延性可逆性虚血性神経症候（ＰＲＩＮＤｓ） 及び多梗塞痴呆及び粥状性動脈硬化性痴呆並びに偏頭痛による中枢神経系障害の ことである。 他の可能な適応症は、神経変性疾患、例えばパーキンソン病、ハンチントン舞 踏病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。 更に、グルタメート−アンタゴニストは、抗てんかん薬、抗不安薬及び抗うつ 薬として使用するために、並びに疼痛治療のために、同様に分裂病、麻薬中毒者 の禁断症状の治療のために、並びに例えば多硬化症（ＭＳ）の際の骨格筋のけい れんの際の筋弛緩剤として好適である。 本発明の目的は、式Ｉ： の新規のピロリル−キノキサリンジオン、その互変体及びイソマー形並びにその 生理学的に認容性の塩であり、式中、変動可能な基は次の意味を有する： Ｒ¹は、水素、シクロヘキシル基、基−ＣＯＯＲ⁵（ここでＲ⁵は水素又はＣ₁ 〜Ｃ₄−アルキルを表す）を有してよい１〜４個の炭素原子を有する脂肪族基、 有利には−(ＣＨ₂)_m−ＣＯＯＲ⁵（ｍ＝１〜４ ）、特に有利には−ＣＨ₂ＣＯＯＨを表し、 Ｒ²は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄、−アルキル、−ＣＯＯ−(ＣＨ₂)_m− Ｐｈ、−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷又は Ｒ⁶は水素、−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はＯＨで、かつＲ⁷は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アル キル、−(ＣＨ₂)_m− Ｒ²中に含まれる全てのフェニル−環又はピリジル−環は更に３個までの次の基 で置換されていてよく： −Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−ＯＣＦ₃、 −ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ⁵及び−ＣＯＮＨＲ⁵、 Ｒ³は、−ＣＦ₃、−ＮＯ₂、−ＣＮを表し、かつ Ｒ⁴は水素を表し、かつ Ｒ³及びＲ⁴は一緒になって融合ベンゾ環を表してよい。 式： ［式中、Ｒ²は−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＮＨＲ⁷であり、 ここでＲ⁷は水素、−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅、 Ｒ³は、ＮＯ₂又はＣＦ₃を表し、かつＲ⁴は水素を表すか、又は Ｒ³及びＲ⁴は１つの融合ベンゾ環である］の本発明のキノキサリンジオン−誘 導体が有利な化合物である。 極めて有利な化合物は次のものである： １−カルボキシメチル−７−（３−カルボキシ−１−ピロリル）−６−ニトロ キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン、 １−カルボキシメチル−７−（３−カルボキシ−１−ピロリル）−６−トリフ ルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン、 １−カルボキシメチル−７−（３−カルボキシ−１−ピロリル）−ベンゾ[ｆ] キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン、 ７（３−ベンジルカルバモイル−１−ピロリル）−１−カルボキシメチル−６ −トリフルオルメチルキノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン、 ７（３−ベンジルカルバモイル−１−ピロリル）−１−カルボキシメチル−６ −ニトロ−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン、 １−カルボキシメチル−６−ニトロ−７（３−フェニル−１−プロピル）カル バモイル−１−ピロリル）−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン、 １−カルボキシメチル−６−ニトロ−７（３（４−ピリジニルメチル）−カル バモイル−１−ピロリル）−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン、 ７（３−カルバモイル−１−ピロリル）−１−カルボキシメチル−６−ニトロ キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン、 １−カルボキシメチル−６−ニトロ−７（３−（４−ニトロベンジル）−カル バモイル−１−ピロリル）−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン。 意外にも、前記のピロール−カルボン酸−誘導体は、ヨーロッパ特許（ＥＰ− Ａ）第５７２８５２号明細書中に記載されている化合物よりも有利であることが 認められた。 本発明の化合物の製造は、反応式１に示されている次の方法で行うことができ る。 アルデヒドIIIの合成は、ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第５７２８５２号明細 書中に記載されている。これらのアルデヒドは、例えばR.C.Larock，”Comprehe nsive Organic Transformations”，1989，VCH Publisher，p838f中に挙げられ ている文献中で慣用の方法で酸化して、本発明のカルボン酸Iaにすることができ る。殊に例えば、過マンガン酸カリウムをアセトンの ような溶剤中で、２５〜６０℃の温度で使用する。Ｒ¹がエステル基である場合 には、これらを引き続き、酸及び塩基で加水分解することができ、その際、ジカ ルボン酸Ｉｄが生ずる。加水分解を水酸化リチウムを用いてテトラヒドロフラン ／水−混合物中、室温で実施するのが有利である。 式1 ピロールカルボン酸Ｉａはアミン又はアルコールとの反応により、誘導体Ｉｂ に変えることができる。その際、酸基ＣＯＯＨを好適な方法でＣＯＬに活性化す る（ここで、Ｌは離脱基、例えばアジド、イミダゾール及びR.C.Larock，”Comp rehensive Organic Transfo rmations”，New York 1989，p972ff中に挙げられている他のものである）。反 応成分ＨＮＲ⁶Ｒ⁷又はアルコールの引き続く添加により、本発明の生成物Ｉｂが 得られる。基Ｒ¹がエステル基を有する場合には、前記と同様にこれを酸及び塩 基を用いて加水分解してカルボン酸にすることができ、その際、本発明の誘導体 Ｉｃが生ずる。 本発明の化合物は、興奮性アミノ酸グルタメートのアンタゴニスト、殊にＮＭ ＤＡ−レセプター、ＡＭＰＡ−レセプター及びカイネート−レセプターのグリシ ン結合位のアンタゴニストである。 化合物Ｉの製剤学的効果をラット大脳から分離された膜物質で試験した。この ために、膜材料を本発明の化合物の存在下に、放射性マーキング物質である³Ｈ −２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸 （³Ｈ−ＡＭＰＡ）、［³Ｈ］−グリシン又は［³Ｈ］−カイネートで処理し、こ れらを特異的レセプター（ＡＭＰＡ−、ＮＭＤＡ−又はカイネート−レセプター と結合させた。引き続き、シンチレーションカウンティングにより、処理された 膜の放射性を測定した。結合された放射性を介して、結合された³Ｈ−ＡＭＰＡ 、[³Ｈ]−グリシン又は[³Ｈ]−カイネートの量もしくはそれぞれこれらの放射性 マーキング物質の置換された量を測定することができた。 本発明の作用物質の置換効果のための尺度であるこ れから得られた解離定数Ｋ_I（Ｉ＝インヒビター）を、ＩＢＭ−コンピュータで 統計的分析システム（ＳＡＳ）を用いる反復非線状回帰分析により、P.J.Munson 及びD.Rodbard(Analytical Biochem．107，220(1980)，Ligand: Versatile Comp uterized Approach for Charakterization of Ligand Binding Systems)のプロ グラム”Ligand”と同様に測定した。 次の試験管内−試験を実施した： １． ³Ｈ−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メ チル−４−イソキサゾールプロピオン酸（³Ｈ −ＡＭＰＡ）の結合 膜材料の製造のために、新しく取り出されたラット大脳を、ａ，ａ，ａ−トリ ス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン−ヒドロクロリド（ＴＲＩＳ−ＨＣｌ ）３０ミリモル及びエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）０．５ミリモルか らなる１５倍容量の緩衝溶液Ａ（ｐＨ７．４）と一緒に、Ultra−Turrax ^R-攪 拌機を用いて均一にした。この懸濁液を、４８０００ｇで２０分遠心分離した。 上澄み液を分離除去した後に、底部に含まれるタンパク質含有膜材料を３回、緩 衝液Ａ中に懸濁させ、引き続きそれぞれ４８０００ｇで２０分遠心分離して洗浄 した。その後、膜材料を１５倍容量の緩衝液Ａ中に懸濁させ、かつ３７℃で３０ 分間インキュベーションした。引き続き、タンパク質物質を２回、遠心分離及び 懸濁により洗浄し、かつ使用 するまで−７０℃で凍らせた。 結合試験のために、３７℃に溶かしたタンパク質物質を２回、４８０００ｇで の遠心分離（２０分）及びＴＲＩＳ−ＨＣｌ５０ミリモル、チオシアン酸カリウ ム０．１モル及び塩化カルシウム２．５ミリモルからなる緩衝液Ｂ（ｐＨ７．１ ）中での懸濁により洗浄した。引き続き、膜物質０．２５ｍｇ、³Ｈ−ＡＭＰＡ ０．１μＣｉ（６０Ｃｉ／ミリモル）並びに化合物Ｉを緩衝液Ｂ１ｍｌ中に溶 かし、かつ氷の上で６０分インキュベーションした。インキュベーションされた 溶液を、予め少なくとも２時間ポリエチレンイミンの０．５％水溶液で処理され ていたＣＦ／Ｂ−フィルター（Whatman社）を介して濾過した。 引き続き、膜残留物を、結合された、又は遊離の³Ｈ−ＡＭＰＡと遊離の³Ｈ− ＡＭＰＡとを相互に分離するために冷緩衝液Ｂ５ｍｌで洗浄した。膜物質中で結 合された³Ｈ−ＡＭＰＡシンチレーションカウンティングの放射性の測定の後に 、回帰分析を用いての置換曲線の分析により、Ｋ_I−値を測定した。 ７−（３−カルボキシ−１−ピロリル）−１−（エトキシカルボニルメチル） −６−ニトロ−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（例２）に関し て、＜１０μＭのＫ_I−値が測定された。従って、この物質は、非常に似ている アルデヒド１−（エトキシカルボニル−メチル）−７−(３−ホルミル−１−ピ ロリル )−６−ニトロ−キノキサリン−２，３−(１Ｈ，４Ｈ)−ジオン（ヨーロッパ特 許（ＥＰ）第５７２８５２号明細書中の例８０）よりも明らかに高い効果を有す る。 ２．［³Ｈ］−グリシンの結合 ³Ｈ−グリシン−結合アッセイのための膜を製造するために、新しく取り出さ れたラット海馬を１０倍容量のプレパラート緩衝液（Tris ＨＣｌ５０ミリモル 、ＥＤＴＡ１０ミリモル）中で、ポッターホモジナイザーを用いて均質化した。 この均質化液を４８０００×ｇで２０分間遠心分離した。上澄みを捨て、ペレッ ト中に含有される膜を２回、再懸濁及び４８０００×ｇでの遠心分離（それぞれ ２０分）により洗浄した。再懸濁された膜を液化窒素中で凍らせ、かつ３７℃に 再び解凍した。もう１度洗浄工程を行った後に、膜懸濁液を３７℃で１５分、振 盪水浴中でインキュベーションした。更に４度洗浄工程を行った後に（それぞれ ４８０００×ｇで２０分の遠心分離及びプレパラート緩衝液中での再懸濁）、膜 を使用するまで−７０℃に凍らせた。 凍らせた膜を３７℃に解凍し、かつ４８０００×ｇ（２０分）での遠心分離（ ×２）及び結合緩衝液（Tris−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）５０ミリモル、ＭｇＣｌ₂ １０ミリモル）中での再懸濁により洗浄した。インキュベーションバッチはタン パク質（膜）０．２５ｍｇ 、³Ｈ−グリシン（１６Ｃｉ／ミリモル）２５ｎｍ及び試験される物質を全部で 結合緩衝液０．５ｍｌ中に有する。非特異的結合をグリシン１ミリモルの添加に より測定する。 ４℃、６０分でのインキュベーションの後に、結合されたリガンドと遊離のリ ガンドとをＧＦ／Ｂ−フィルターを介しての濾過及び引き続く氷冷結合緩衝液約 ５ｍｌでの洗浄により相互に分離した。フィルターに残留した放射性を液体シン チレーションカウンティングにより測定した。置換曲線から、反復性非線状フィ ッティングプログラムを用いて、又は相応するCheng及びPrusoffの式を用いて解 離定数を算出した。 ３．［³Ｈ］−カイネートの結合 [³Ｈ]−カイネート−結合アッセイ用の膜製造のために、ラットから新しく取 り出した大脳をプレパラート緩衝液（Tris−ＨＣｌ３０ミリモル（ｐＨ７．４） 、ＥＤＴＡ０．５ミリモル）中で、Ultra−Turrax^Rを用いて１５倍容量で均質化 した。この均質化されたものを４８０００×ｇ２０分で遠心分離した。上澄みを 捨て、ペレット中に含有される膜をプレパラート緩衝液中での再懸濁及び４８０ ００×ｇ（それぞれ２０分）での遠心分離により全部で３回洗浄した。３回の洗 浄工程の後に、膜を２回、遠心分離及び再懸濁により洗浄し、かつ次の使用まで −７０℃に凍らせた。 凍った膜を３７℃で解凍し、結合緩衝液（Tris−Ｈ Ｃｌ５０ミリモル、ｐＨ７．４）中に懸濁させ、かつ４８０００×ｇで２０分遠 心分離した。ペレット中の膜を再び結合緩衝液中に再懸濁させた。インキュベー ションバッチはタンパク質（膜）０．２５ｍｇ、³Ｈ−カイネート０．０５８μ Ｃｉ（５８Ｃｉ／ミリモル）並びに試験される物質を全部で１ｍｌの結合緩衝液 中に含有した。非特異的結合を、グルタメート０．１ミリモルの存在下に測定し た。氷の上で６０分間インキュベーションした後に、結合されたリガンドと遊離 のリガンドとをＣＦ／Ｂ−フィルターを介しての濾過及び氷冷結合緩衝液５ｍｌ での洗浄により相互に分離した。ＣＦ／Ｂ−フィルターを予め、０．５％ポリエ チレンイミンで少なくとも２時間処理しておいた。置換曲線の分析もしくは解離 定数の算出を、非線状フィッティングプログラム又は相応するCheng及びPrusoff の式により行った。 新規の物質の生体内−効果の証明のために、次の試験アレンジからの結果を用 いることができる： 抗痙痙攣作用 （マウスの最大電気ショック） 最大電気ショックにより持続性痙攣がマウスの後ろ足に生じる。試験物質での 予備処置により、痙攣の発生は拮抗される。この痙攣抑制効果は、抗てんかん薬 としての物質の使用可能性を示している。 興奮性アミノ酸による大脳過興奮に対する保護 （生体内でのＮＭＤＡ−又はＡＭＰＡ拮抗作用、マウス） 興奮性アミノ酸(＝ＥＡＡ)の脳内投与により、マウスが短時間で痙攣して、死 ぬほどの激しい過興奮を生じさせる。中枢作用性ＥＡＡ−アンタゴニストの全身 性、例えば腹腔内投与により、これらの症状を抑制することができる。中枢神経 系のＥＡＡ−レセプターの過剰な活性化が、種々の神経性疾患の病因で重要な役 割を果たしているので、生体内で証明されたＥＡＡ−拮抗作用から、該物質はこ の種の中枢神経系疾患に対して治療学的に使用することができることが結論され る。これらの疾患には殊に、局所及び全身的貧血、外傷、てんかん、並びに種々 の神経疾患、例えばハンチントン舞踏病、パーキンソン病等が該当する。 本発明の化合物Ｉは、ヒト及び動物用薬剤として好適であり、かつ神経変性疾 患及び中枢神経系の神経毒性障害を治療するための薬剤の製造のために並びに抗 てんかん薬、抗不安薬、抗うつ薬及び抗侵害受容薬の製造のために使用すること ができる。 本発明の薬剤調合物は、慣用の薬剤助剤の他に治療学的有効量の化合物Ｉを含 有する。 局所外部使用のためには、例えばパウダー及びクリームでは、作用物質は慣用 の濃度で含有されうる。通常、作用物質は、０．０００１〜１重量％、有利に０ ．００１〜０．１重量％の量で含有される。 内部使用では、プレパラートを個別用量で投与する。個別用量では、体重１ｋ ｇあたり０．１〜１００ｍｇを投与する。製剤は毎日、１回以上の用量で、疾患 の種類及び重度に応じて投与することができる。 所望の投与方法に応じて、本発明の製剤は作用物質の他に慣用の担持剤及び希 釈剤を含有する。局所外部使用には、製薬技術的助剤、例えばエタノール、イソ プロパノール、エトキシル化ヒマシ油、エトキシル化水素化ヒマシ油、ポリアク リル酸、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールステアレート、エト キシル化された脂肪族アルコール、パラフィン油、ワセリン及び獣脂を使用する ことができる。内部使用には、例えば乳糖、プロピレングリコール、エタノール 、デンプン、タルク及びポリビニルピロリドンが好適である。 更に、抗酸化剤、例えばトコフェロール及びブチル化ヒドロキシアニゾール並 びにブチル化ヒドロキシトルエン、矯味添加剤、安定化剤、乳化剤及び滑剤が含 有されうる。 作用物質の他に製剤中に含有される物質並びに製剤の製造の際に使用される物 質は、毒物学的に問題がなく、かつその際の作用物質と認容性である。製剤の製 造を慣用の方法で、例えば作用物質と慣用の担持剤及び希釈剤との混合により行 う。 製剤は種々の投与法で、例えば経口、非経口、皮下 、腹腔内及び局所で投与することができる。その際、投与型、例えば錠剤、エマ ルジョン、点滴及び注射溶液、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、 粉末及びスプレーが可能である。 例 例１ ７−（３−カルボキシ−１−ピロリル）−１−（エトキシカルボニルメチル） −６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン １−（エトキシカルボニル−メチル）−７−（３−ホルミル−１−ピロリル） −６−トリフルオルメチルキノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン（合 成は、ヨーロッパ特許（ＥＰ）第５７２８５２号明細書、例７０参照）５．０ｇ （１２．２ミリモル）及び１８−クラウン−６ ３．２ｇ（１２．２ミリモル） をアセトン１５０ｍｌ中で環流下に加熱した。その後、少量ずつ過マンガン酸カ リウム７．７ｇ（４８．９ｇ）を添加し、かつ全てを更に３０分沸騰させた。水 ２０ｍｌを添加した後に、更に３０分沸騰させた。引き続き、沈殿物を吸引濾過 し、テトラヒドロフラン及びメタノールからなる混合物で徹底的に洗浄した。合 わせた有機相を真空で濃縮させた。残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エ ステルとの間に分配した。その後水性相を塩酸で酸性化し、かつ生じた沈殿物を 吸引濾過した。生成物３．１ｇ（６０％）が得られた。 融点：＞２５０℃。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２（３Ｈ）、４．２（２Ｈ）、５ ．０（２Ｈ）、６．６（１Ｈ）、６．９（１Ｈ）、７．６（１Ｈ）、７．７（１ Ｈ）、１２．１（１Ｈ）及び１２．５（１Ｈ）ｐｐｍ。 例１と同様に、相応するアルデヒドから（合成ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第 ５７２８５２号明細書）、次の本発明の例を製造した： 例２ ７−（３−カルボキシ−１−ピロリル）−１−（エトキシカルボニルメチル） −６−ニトロ−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン 収率：７１％、融点：＞３００℃。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２（３Ｈ）、４．２（２Ｈ）、５ ．０（２Ｈ）、６．６（１Ｈ）、７．０（１Ｈ）、７．６（１Ｈ）、７．７（１ Ｈ）、７．９（１Ｈ）、１２．２（breit）及び１２．６（１Ｈ）ｐｐｍ。 例３ ９−（３−カルボキシ−１−ピロリル）−１（エトキシカルボニルメチル）− ベンゾ[ｆ]キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン 収率：２７％、融点：２９２〜２９５℃ １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２（３ Ｈ）、４．２（２Ｈ）、５．１（２Ｈ）、６．７（１Ｈ）、７．１（１Ｈ）、７ ．４〜７．９（４Ｈ）、８．８（１Ｈ）、１２．２（Ｈ）及び１２．５（１Ｈ） ｐｐｍ。 例４ ７−（３−カルボキシ−１−ピロリル）−１−シクロヘキシル−６−ニトロキ ノキサリン−２．３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン 収率：３５％、融点：２３０℃（分解）。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２〜２．０（８Ｈ）、２．４（２ Ｈ）、４．５（１Ｈ）、６．６（１Ｈ）、７．０（１Ｈ）、７．６（１Ｈ）、７ ．８（１Ｈ）、７．９（１Ｈ）、１２．２（Ｈ）及び１２．５（１Ｈ）ｐｐｍ。 例５ ７−（３−（ベンジルカルバモイル）−１−ピロリル）−１−シクロヘキシル −６−ニトロ−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン 例４からのもの１．６５ｇ（４．１モル）及びベンジルアミン０．５３ｇ（５ ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド５０ｍｌ中に溶かした。０℃で、無水ジ メチルホルムアミド１０ｍｌ中のリン酸ジフェニルエステルアジド１．４ｇから なる溶液を滴加した。約１５分後、トリエチルアミン０．８４ｇ（８．３ミリモ ル）を滴加し、かつ全てを０℃で約５時間攪拌した。 引き続き、全てを室温で１６時間攪拌した。反応混合物をその後、真空中で濃縮 させた。残留物を酢酸エステル及び炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配し、有 機相を分離除去し、乾燥させ、かつ真空中で濃縮させた。 収量１．３ｇ（６４％）、融点：２１０℃（分解）。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝１．４〜２．０（８Ｈ）、２．４（２ Ｈ）、４．５（２Ｈ）、６．７（１Ｈ）、７．０（１Ｈ）、７．１〜７．４（５ Ｈ）、７．６（１Ｈ）、７．８（１Ｈ）、７．９（１Ｈ）、８．５（１Ｈ）及び １２．２（breit）ｐｐｍ。 例５と同様に、相応するカルボン酸（例１〜４）から次の本発明の化合物を製 造した。 例６ ７（３（４−ベンジル−１−ピペラジニル）カルボニル−１−ピロリル）−１ −エトキシカルボニル−メチル−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２， ３−（１Ｈ、４Ｈ）−ジオン 収率：０．６ｇ（９０％） １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２（３Ｈ）、２．４（４Ｈ）、３ ．５（２Ｈ）、３．６（４Ｈ）、４．２（２Ｈ）、５．０（２Ｈ）、６．４（１ Ｈ）、６．９（１Ｈ）、７．２〜７．４（６Ｈ）、６ ．６（１Ｈ）及び６．６５（１Ｈ）、及び約１２（breit）ｐｐｍ。 例７ ７（３−ベンジルカルバモイル−１−ピロリル）−１−エトキシカルボニルメ チル−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオ ン 収量：０．７ｇ（７０％） １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２（３Ｈ）、４．１（２Ｈ）、４ ．４（２Ｈ）、５．０（２Ｈ）、６．７（１Ｈ）、６．９（１Ｈ）、７．２〜７ ．４（５Ｈ）、７．５（１Ｈ）、７．６５（１Ｈ）、７．７（１Ｈ）、８．５（ １Ｈ）及び１２．５（１Ｈ）ｐｐｍ。 例８ ７（３−ベンジルカルバモイル−１−ピロリル）−１−エトキシカルボニルメ チル−６−ニトロキノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン 収率：６４％、融点：２２３℃（分解） １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２（３Ｈ）、４．１（２Ｈ）、４ ．２（２Ｈ）、５．１（２Ｈ）、６．５（１Ｈ）、６．７（１Ｈ）、６．９（１ Ｈ）、７．１〜７．７（６Ｈ）、７．８（１Ｈ）、８．０（１Ｈ）及び８．５（ １Ｈ）ｐｐｍ。 例９ １−エトキシカルボニルメチル−６−ニトロ−７（ ３（４（２−フェニルエチル）−１−ピペラジニル）カボニル−１−ピロリル） −キノキサリン−２．３（１，４Ｈ）−ジオン 収率：５８％、融点：＞１６０℃（分解） １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２（３Ｈ）、２．６（２Ｈ）、２ ．８（２Ｈ）、３．２〜３．６（８Ｈ）、４．２（２Ｈ）、５．１（２Ｈ）、６ ．４（１Ｈ）、６．９（１Ｈ）、７．１〜７．４（６Ｈ）、７．６（１Ｈ）及び ７．９（１Ｈ）ｐｐｍ。 例１０ １−エトキシカルボニル−メチル−６−ニトロ−７（３−（３−フェニル−１ −プロピル）−カルバモイル−１−ピロリル）−キノキサリン−２，３−（１Ｈ ，４Ｈ）−ジオン 収率：６９％、融点：２２４℃（分解） １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２（３Ｈ）、１．８（２Ｈ）、２ ．６（２Ｈ）、３．２（２Ｈ）、４．１（２Ｈ）、５．０（２Ｈ）、６．７（１ Ｈ）、６．９（１Ｈ）、７．１〜７．４（５Ｈ）、７．５（１Ｈ）、７．６（１ Ｈ）、７．９（１Ｈ）、７．９５（１Ｈ）及び１１．８（breit）ｐｐｍ。 例１１ １−エトキシカルボニルメチル−６−ニトロ−７（３−（４−ピリジニル−メ チル）−カルバモイル−１−ピロリル）−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ ）− ジオン 収率：７１％、融点：＞３００℃ １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２（３Ｈ）、４．２（２Ｈ）、４ ．４（２Ｈ）、５．０（２Ｈ）、６．７（１Ｈ）、６．９（１Ｈ）、７．２〜７ ．５（４Ｈ）、７．６（１Ｈ）、８．５（２Ｈ）及び８．６（１Ｈ）ｐｐｍ。 例１２ １−エトキシカルボニルメチル−６−ニトロ−７（３−（４−ニトロ−ベンジ ル）カルバモイル−１−ピロリル）−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）− ジオン 収率：３１％、融点：＞３００℃（分解） １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２（３Ｈ）、４．２（２Ｈ）、４ ．６（２Ｈ）、５．１（２Ｈ）、６．７（１Ｈ）、７．０（１Ｈ）、７．４〜７ ．６（６Ｈ）、７．７（１Ｈ）、７．９（１Ｈ）、８．２（２Ｈ）、８．７（１ Ｈ）及び１２．５（breit）ｐｐｍ。 例１３ ７−（３−カルバモイル−１−ピロリル）−１−エトキシカルボミルメチル− ６−ニトロ−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン 収率：８０％、融点：＞３００℃（分解） １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝１．２（３ Ｈ）、４．２（２Ｈ）、５．１（２Ｈ）、６．６（１Ｈ）、６．９（１Ｈ）、６ ．９５（１Ｈ）、７．４（１Ｈ）、７．５（１Ｈ）、７．７（１Ｈ）、７．９（ １Ｈ）及び１２．５（１Ｈ）ｐｐｍ。 例１４ １−カルボキシメチル−７−（３−カルボキシ−１−ピロリル）−６−ニトロ キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン 例２のもの１．５ｇ（３．８ミリモル）をテトラヒドロフラン５０ｍｌ中に溶 かし、水２５ｍｌ中の水酸化リチウム０．２７ｇ（１１．３ミリモル）からなる 溶液を添加した。全てを室温で１時間攪拌した。その後、有機溶剤を真空で除去 し、生じた水性相を塩酸を用いて弱酸性にした。生じた沈殿物を吸引濾過し、か つ少量のイソプロパノールから再結晶させた。 収量：０．５ｇ（８６％）、融点：＞３００℃（分解） １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝５．０（２Ｈ）、６．６（１Ｈ）、７ ．０（１Ｈ）、７．６（１Ｈ）、７．７（１Ｈ）、８．０（１Ｈ）及び１２．５ （breit）ｐｐｍ。 例１４と同様に、相応するカルボン酸エステルから次の本発明の化合物を製造 した。 例１５ １−カルボキシメチル−７（３−カルボキシ−１− ピロリル）−ベンゾ[ｆ]キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン 収率：７２％、融点：＞３００℃（分解） １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝５．１（２Ｈ）、６．７（１Ｈ）、７ ．１（１Ｈ）、７．３〜７．９（５Ｈ）、８．７（１Ｈ）及び１２．５（breit ）ｐｐｍ。 例１６ １−カルボキシメチル−７（３−カルボキシ−１−ピロリル）−６−トリフル オルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン 収率：５８％、融点：＞１７０℃（分解） １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝４．９（２Ｈ）、６．６（１Ｈ）、６ ．９（１Ｈ）、７．５（１Ｈ）、７．６５（８１Ｈ）、７．７（１Ｈ）、約１２ ．３（breit）及び１２．５（１Ｈ）ｐｐｍ。 例１７ ７（３（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−カルボニル−１−ピロリル）− １−カルボキシメチル−６−トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１ Ｈ，４Ｈ）−ジオン 収率：９０％、融点：＞２３０℃（分解） １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝２．４（４Ｈ）、３．４〜３．７（６ Ｈ）、４．９（２Ｈ）、６．４（１Ｈ）、６．９（１Ｈ）、７．２（１Ｈ）、７ ．２〜７．４（５Ｈ）、７．６（１Ｈ）、７．６５（１Ｈ）及び１２．５（brei t）ｐｐｍ。 例１８ ７（３−ベンジルカルバモイル−１−ピロリル）−１−カルボキシメチル−６ −トリフルオルメチル−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン 収率：７０％、融点：＞２００℃（分解） １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝４．６（２Ｈ）、５．１（２Ｈ）、６ ．７５（１Ｈ）、６．９（１Ｈ）、７．２〜７．４（５Ｈ）、７．５（１Ｈ）、 ７．７（１Ｈ）及び７．８（１Ｈ）ｐｐｍ。 例１９ ７（３−ベンジルカルバモイル−１−ピロリル）−１−カルボキシメチル−６ −ニトロ−キノキサリン−２，３−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオン 収率：５２％、融点：＞２００℃（分解） １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝４．４（２Ｈ）、５．０（２Ｈ）、６ ．７（１Ｈ）、７．０（１Ｈ）、７．２〜７．４（５Ｈ）、７．５（１Ｈ）、７ ．７（１Ｈ）、７．９（１Ｈ）、８．５（１Ｈ）及び約１２．５（breit）ｐｐ ｍ。 例２０ １−カルボキシメチル−６−ニトロ−７(３(４(２−フェニルエチル)−１−ピ ペラジニル)カルボニル−１−ピロリル)−キノキサリン−２，３−(１Ｈ，４Ｈ )−ジオン 収率：７６％、融点：＞２５０℃（分解） １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝２．６（４Ｈ）、２．７（２Ｈ）、２ ．８（２Ｈ）、３．７（４Ｈ）、４．９（２Ｈ）、６．４（１Ｈ）、６．９（１ Ｈ）、７．１〜７．４（６Ｈ）、７．６（１Ｈ）、８．０（１Ｈ）及び１２．５ （breit）ｐｐｍ。 例２１ １−カルボキシメチル−６−ニトロ−７(３(３−フェニル−１−プロピル)− カルバモイル−１−ピロリル)−キノキサリン−２，３−(１Ｈ，４Ｈ)−ジオン 収率：８０％、融点：２２４〜２２７℃（分解） １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝１．８（２Ｈ）、２．６（２Ｈ）、３ ．２（２Ｈ）、５．０（２Ｈ）、６．７（１Ｈ）、６．９（１Ｈ）、７．１〜７ ．４（５Ｈ）、７．５（１Ｈ）、７．７（１Ｈ）、７．９（１Ｈ）、８．０（１ Ｈ）及び１２．５（breit）ｐｐｍ。 例２２ １−カルボキシメチル−６−ニトロ−７(３(４−ピリジニル−メチル)−カル バモイル−１−ピロリル)−キノキサリン−２，３−(１Ｈ，４Ｈ)−ジオン 収率：６４％、融点：＞３００℃（分解） １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝４．５（２Ｈ）、５．０（２Ｈ）、６ ．７（１Ｈ）、７．０（１ Ｈ）、７．４（２Ｈ）、７．５（１Ｈ）、７．６（１Ｈ）、７．９（１Ｈ）、８ ．６（２Ｈ）、８．７（１Ｈ）及び１２．５（breit）ｐｐｍ。 例２３ ７(３−カルバモイル−１−ピロリル)−１−カルボキシメチル−６−ニトロキ ノキサリン−２，３−(１Ｈ，４Ｈ)−ジオン 収率：５０％、融点：＞３００℃（分解） １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝５．０（２Ｈ）、６．７（１Ｈ）、６ ．９（１Ｈ）、６．９５（１Ｈ）、７．５（１Ｈ）、７．７（１Ｈ）、７．９（ １Ｈ）及び１２．６（breit）ｐｐｍ。 例２４ １−カルボキシメチル−６−ニトロ−７(３−(４−ニトロベンジル)−カルバ モイル−１−ピロリル)−キノキサリン−２，３−(１Ｈ，４Ｈ)−ジオン 収率：８９％、融点：＞２１０℃（分解） １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）：δ＝３．７及び３．９（２Ｈ）、４．７及 び４．８（２Ｈ）、７．１（１Ｈ）、７．５（２Ｈ）、７．８〜８．２（６Ｈ） 及び５．５（１Ｈ）ｐｐｍ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ， ＫＲ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ハンス−ペーター ホーフマン ドイツ連邦共和国 Ｄ−67117 リンブル ガーホーフ ウンテレハルト 12 (72)発明者 ハンス−ユルゲン テッシェンドルフ ドイツ連邦共和国 Ｄ−67373 ドゥーデ ンホーフェン ゲオルク−ヌス−シュトラ ーセ ５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、Ｒ¹は、水素、シクロヘキシル基、基−ＣＯＯＲ⁵（ここでＲ⁵は水素又 はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表す）を有してよい１〜４個の炭素原子を有する脂肪族 基を表し、 Ｒ²は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ₁〜Ｃ₄、−ＣＯ こで、ｍは１〜６の整数であってよく、Ｒ⁶は水素、−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又は ＯＨで、かつＲ⁷は水素、−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−(ＣＨ₂)_m−Ｐｈ又は れる全てのフェニル−環又はピリジル−環は更に３個までの次の基で置換されて いてよく： −Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、−ＯＣＦ₃、 −ＮＯ₂、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ₅又は−ＣＯＮＨＲ⁵、 Ｒ³は、−ＣＦ₃、−ＮＯ₂、−ＣＮを表し、かつ Ｒ⁴は水素を表すか、又は Ｒ³及びＲ⁴は一緒になって融合ベンゾ環を表してよい］のピロリル−テトラヒ ドロキノキサリンジオン及びその互変体及び異性体形並びにその生理学的に認容 性の塩。 ２．式： ［式中、Ｒ²は−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＮＨＲ⁷であり、ここでＲ⁷は水素、−ＣＨ₂ −Ｃ₆Ｈ₅、 Ｒ³は、ＮＯ₂又はＣＦ₃を表し、かつ Ｒ⁴は水素を表すか、又は Ｒ³及びＲ⁴は１つの融合ベンゾ環である］の請求項１に記載のピロリル−テト ラヒドロキノキサリンジオン。 ３．式： のキノキサリンジオン−誘導体。 ４．疾患を治療する際に使用するための請求項１から３のいずれかに記載の式 Ｉのピロリル−テトラヒドロキノキサリンジオン。 ５．高いグルタメート−活性が中枢神経系に存在する疾患を治療するための薬 剤を製造するためにピロリル−テトラヒドロキノキサリンジオンを使用すること 。 ６．中枢神経系の神経変性疾患、酸素不足及び／又は養分不足で生じる中枢神 経系の疾患を治療するための薬剤を製造するために、並びに抗てんかん薬、抗不 安薬、抗うつ薬、筋弛緩剤及び抗侵害受容剤の製造のために請求項１から３のい ずれかに記載の式Ｉのピロリル−テトラヒドロキノキサリンジオンを使用するこ と。