CZ94297A3

CZ94297A3 - Novel heterocyclic substituted imidazoloquinoxalinones, process of their preparation and use

Info

Publication number: CZ94297A3
Application number: CZ97942A
Authority: CZ
Inventors: Hans Jorg Dr Treiber; Wilfried Dr Lubisch; Berthold Dr Behl; Hans Peter Dr Hofmann
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1994-09-30
Filing date: 1995-09-19
Publication date: 1997-08-13
Also published as: CN1159807A; IL115444A0; EP0783506A1; US6121265A; HU9502847D0; NO971424L; PL319406A1; HUT73969A; FI971317A; CA2200358A1; WO1996010572A1; FI971317A0; JPH10513435A; NO971424D0; BG101328A; SI9520108A; AU3650695A; CN1046518C; BR9509055A

Description

Česká republika

Nové iieterocyklicky substituované imidazolochinoxal inony , způsob jejich výroby a použiti

Oblast techniky

Předloženy vynález se týká nových heterocyklický substituovaných imidazolochinoxalinonů, způsobu jejich výroby jakož i použití k potírání chorob.

Dosavadní stav techniky

Takzvané excitátorové aminokyseliny, zejména kyselina glutaminové jsou rizsáhle rošířeny v centrálním nervovém systému. Tyto excitátorové aminokyseliny fungují jako transmitérová substance pro glutamát-receptory, z nichž jsou známy různé subtypy, Subtyp se např. jmenuje podle specifického agonisty N-methy1-D-aspartátu NMDA-receptor. Tento NMDA-receptor vykazuje různá vazebná místa pro agonisty popř. antagonisty. Aminokyselina glycin se rovněž váže na NMDA-receptor a moduluje působení přirozených agonistú kyseliny glutaminové. Antagonisté na tomto glycin vazebném místě mohou pak vykazovat antagonistické působení na NMDA-receptor a potlačovat predrážděni tohoto receptoru.

Dva další subtypy glutamát-receptorú představují AMPA- a kainát-reeeptor, které byly pojmenovány vždy po specifických agom stech 2-am i no-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionic acid (AMPA) a kainové kyselině. Analogicky k již známým NMDA-receptorúm by mohly antagonisté tohoto receptoru rovněž potlačovat předráždéní.

U řady neurudegenerativních chorob nebo psychických poruch se vyskytuje zvýšená hladina glutamátu. která může vést k předráždění nebo toxickým účinkům v CNS.

Antagonisté proti g1utamát-receptorovým subtypúm mohou tak sloužit k léčbě těchto chorob. G1utamát-antagonisté, k nim patřící také zejména NMD.A-antagoni s té popř. jejich modulátory (jako například glycin-antagonísté) a AMPA-antagonisté. jsou vhodné proto k terapeutickému použití jako prostředek proti neurodegenerativním chorobám (Chorea Huntington a Parkínsonova choroba), neurotoxickým poruchám po hypoxii, anoxiii nebo ischemii, jaké vznikají po mrtvici, nebo také jako antiepi1eptika, antidepresiva a anxiolytika (viz. Arzneim. Forschung 1990, 40. 51-514; TIPS. 1990, 11, 334-338 a Drugs of the Future 1989. 14(11), 1059-1071.

Je již známa řada imidazolochinoxalinonů vzorce II

II

DE-OS 3004750 a DE-OS 3004751 byly popsány substance, které vykazují anti a 1ergické účinky. Dále jsou nárokovány v US 5166344 1= EP 400583) i midazo1ochi noxa 1 inony jako látky, potlačující fosfodiesterasu jako činidlo, ovlivňující srdeční a oběhový systém .

V US patentu 51823S6 jsou nárokovány na CNS-systém i midazo1ochi noxa 1 iny, které představují antagonisty nebo inverzní agonisty GABA-receptorú a mohou sloužit k potlačováni stavů strachu, poruch spánku, stavů křeči a pro zlepšen: parné 11 .

Jako glutamát-receptory jsou v mnoha zveřejněných spisech (např. EP 374534 a EP 260467) převážně popsány deriváty chinoxalin-2,3-dionu.

V benzokruhu heterocyklický substituované sloučeniny jsou například známy z podstaty WO 92/07847. Kondenzované heterocykly, mezi nimi také imidazo1o-chinoxalinonový systém, jsou podstatou US 5153196 a US 5196421 jakož i WO 93/20077. V posledně uvedeném se také uvádí substituce heterocykly se 2 až 4 atomy dusíku v benzočásti kruhového systému.

Jako glutamát antagonisté publikované sloučeniny jsou však v nakondenzovaném imidazoiovém kruhu vyznačeny jen alkyl-, trifluormethyl- nebo feny1substituenty. Nyní bylo nalezeno, že substituce imidazolochinoxalinonú heterocykly v benzočásti a karboxy1ovými kyselinami nebo jejich estery v nakondenzovaném imidazoiovém kruhu vede k novým glutamat antagonistúm. Tyto jsou zvláště vhodné pro terapii jimi ovlivnitelných neurologických poruch.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou nové imidazolochinoxalinony obecného vzorce I

3-COOR²

I 5 4

H kde

R¹ mámená vodík, rozvětveny nebo přímý Ci - 5a 1ky1 nebo popřípadě jedním až dvěma atomy chloru, trifluormethy:-, nitro- nebo methy1dioxyskupinou substituovanou fenyl-, pyridyl- nebo thieny1 skupí nu.

R² znamená vodík, Ci-5—alkyl nebo C3-8~di aIky1aminoalky1,

R³ znamená atom chloru nebo bromu, tr1f1uormethy1-, kyanonebo nitroskupinu,

A znamená pétičlenný, popřípadě R⁴ a R⁵ substituovaný heterocyklus s 1-4 atomy dusíku nebo 1-2 atomy dusíku a jedním atomem kyslíku nebo síry, přičemž každý zezbytku R⁴ a tis, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená vodík, C1-5-alkyl, Ci-5-hvdroxyethy1, fenyl, atomem chloru nebo trif1uormethy1 - nebo nitroskupinou substituovaný fenyl, -CHO. -COOH, -COO-Ci-5-alkyl, -CHz-NR^R⁷ (R^=H, Ci-5-alkyi, R⁷ = H, C1-5—alkyl), -CH2-NH-COR8 (R8 = Ci-5-alkyl-. fenyl, popřípadě atomem chloru , nitro- nebo trif1 ořmethy1skup 1nou substituovanou fenylskupinu nebo heteroary1 skupí nu) nebo -CHzXHCONHRS a

B znamená vazbu nebo C1 -5-a1ky1enový řetězec, jakož i jejich tautomerni a isomerní formy a jejich fyziologicky přijatelné sole.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, ve kterých

R¹ znamena methyl-, ethyl- nebo fenylskupinu. R² představuje výhodně methyl- nebo ethylskupinu nebo ale atom vodíku. Pokud

R² znamena vodík, jsou sloučeniny kyseliny, které jsou schopny tvoroy solí s hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin nebo organickými dusíkatými bázemi. Tvorbou solí například s hydroxidem sodným nebo tris-(hydroxymethyl)methylaminem mohou být kyseliny, pokud je to žádoucí, převedeny do formy rozpustné ve vodě. Výhodné substituenty S³ jsou elektrony přitahující jako je nitro- nebo trif1uormethy1 skup i na v poloze 7.

Jako 5-členne heterocykly je možno například uvést pro A pyrrol a jeho deriváty. Výhodné pyrrolové deriváty jsou 3-formy1pyrro 1, acylderiváty 3-amínomethylpyrrolu jako benzoyl-nebo pyridoyIderi váty nebo ty, které obsahuji ary1-močovinové seskupení, přičemž substituce benzoy1 skupiny nitro- nebo CF3~skupinou je zvláště výhodná. Jako 5-členný kruhový systém se 2\-atomy je možno výhodně uvést imidazolovv systém a jeho deriváty, rovněž tak benzimidazol a pyrazol,

5-členné heterocykly se 3 a 4 N-atomy jsou například 1,2,3-triazo1, 1,2.4—triazol a jejich deriváty jakož i t et razo lovy systém.

B výhodně představuje vazbu.

Předložené heterocyklický substituované imidazo1ochinoxa 1inony vykazují překvapující výhody proti již známým imidazo1ochinoxalinonům, zejména vyšší účinnost.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být vyrobeny různými způsoby.

S-Amino-imidazo1ochi noxa 1 inon vzorce III kde R^l , R³ a Β mají výše uvedený význam a R² představuje alkylskupinu. se nechají reagovat s 1,4-di karbony 1ovými sloučeninami nebo di a 1dehydovými deriváty kyseliny jantarové nebo s od nich odvozenými cyklickými nebo acyklickými acetaly. např. vzorce IV

na pyrrolv.

Sloučeniny vzorce IV jsou dostupné nebo je možno je vyrobit obecně známými operacemi.

Reakce na pyrroluvé sloučeniny se provádí obvyklými způsoby, které jsou uvedeny např. v C.rerri. 'Reaktionen der organischen Svnthese. Thieme Verlag 1 978. str. 708 f, výhodně v ledové kyselině octové při 60 až 120'³ . Použitím odpovídajícího substituovaného diketonu popř. acetalu vzorce IV je možno vyrobit pvrro1y1s1 čučeniny vzorce V podle předloženého vynálezu.

COOR²

V takto vyrobených pyrroly1s1oučeninách může být substituce F⁴ popř. R⁵ měněna vhodným způsobem. Tak může např. být převedena aldehydová skupina redukci na hydroxyalkyl- nebo redukční aminací na aminoalkylskupinu.

Redukční aminace se obecně provádí při tepotách 5 až 80 ^JC. výhodně 10 až 30 ‘C, za přítomnosti redukčních činidel jako je natriumkyanoborhydrid nebo vodík za přítomnosti hydrogenačních katalyzátorů jako je Pd/uhlí, Pd/uhlí nebo Raney-nikl , výhodně v polárních organických rozpouštědlech jako jsou alkoholy nebo dimethylformamid.

Aldehyd může být běžnými způsoby, které jsou např. v R.C.barok. Comprehensi ve Organic Transformations, 1989, VCH Pubiisher. str. 538 a dále. oxidován na karboxylovou kyselinu podle předloženého vynálezu, výhodně se oxidace provádí manganistanem draselným v rozpouštědlech jako je aceton při teplotách 25 ^: C.

Výchozí sloučeniny vzorce VI, kde K¹ má výše uvedený význam, avšak neobsahuji nitroskupinu. je možno vyrobit analogickým způsobem podle PP 4U0583 s následující nitrací a redukcí nitroskupiny podle schéma 1:

Rl B-COOR² r=T

B-COOR²

Schéma

N <?N

VII

III

Je známo, že se ortho-halogensubstituované nitrobenzeny vzorce VI nechají reagovat s na dusíku Ni nesubstituovanými imidazoly vzorce VII ve vhodných rozpouštědlech jako je d imehy 1 su 1 f ox id , dimethylformámid nebo acetonitril při teplotách mezi 0 a 140 ^:C a za přídavku baze. např. uhličitanu draselného.

Dále je známo. 2e substituce halogenatomu 4- a

4.5-disubstituovaným imidazolem probíhá tak, 2e nukleofilní napadeni probíhá na nejméně stericky bráněném N-atomu imidazoiu. takže v tomto případě vznikají jednotné produkty (VIII).

Redukce nitrosloučenin na ani 1inderiváty IX může být provedena o sobě známým způsobem například katalytickou hydrogenací s palladiem nebo niklovými katalyzátory nebo také s chloridem eínatým.

o-Halogen-nitrobenzen vzorce VI je obchodně dostupný nebo může být vyroben o sobě známými metodami.

Se dvojitě aktivovaným derivátem kyseliny uličité, jako je fosgen, difenylkarbonát nebo výhodně

Ν.Ν'-karbonyldiimidazol v inertním aprotickém rozpouštědle při zvýšené teplotě 150 až 200 ”C probíhá uzavření kruhu na imidazolochinoxalinon X. Vhodná rozpouštědla jsou dekalin, tetralin, 1 ,2-dichlorbenzen nebo 1.3-dimethy1 ethylen- nebo propylenmočovina. Způsob výroby nitrosloučenin XI se vyznačuje tím, že se sloučeniny X (R^J jak výše uvedeno, ale bez nitroskupiny) nitrují kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou nebo kyselinou sírovou dusičnanem draselným při teplotách mezi -10 a 20 ⁿ C.

?o redukci nítroskup iny, jak bylo dříve popsáno, se získají výchozí sloučeniny III vhodné pro výrobu pyrro i y1s1 oučen in V.

Další způsob výroby substancí podle vynálezu spočívá v tom. že se ve dříve popsaném způsobu nitrobenzenovy derivát XII. který obsahuje dva vyměnitelné atomy halogenu, nejprve cyklizuje s iraidazolderi vátém VII na sloučeninu VIII b a ve druhé reakci s N-heteroeyklem XIII na sloučeniny XIV a po redukci nitroskupiny získané sloučeniny se cyklizují jak již b-coor² byle popsáno:

1C

XIII

B-COOR² .Redukce

->

2.Cykli zace ->

R¹-?/·. A a 3 mají dříve uvedeny význam.

Vhodné heterocykly vzorce XIII jsou zejména sloučeniny se subst:tuovatelnou NH-skupinou. které jsou odvoditelné od N-heterocyklů imidazolu, pyrazolu. 1_?2.3-tríazo1u.

2 . 4 ” t r 13 z o i ti úí t ^p ** 3 z o 1 u . V h o d n é li t? t ^P o c '·’ k 1 v ΐΐΐΰ h o u 3 1 v· t c*k é obsanovat další jiný atom jako je atom kysi i ku nebo síry.

Způsob se popřípadě provádí tak. že se odpovídající nitrobenzen se dvěma vyměnitelnými atomy halogenu a chráněnou, pro následující cyklizaci ve správné poloze se nacházející aminoskupinou XV nejprve s požadovaným heterocyklem XIII. pak s požadovaným imidazoi ovým derivátem VII nechá reagovat na XVI a po odstranění ami nochrám o i skupiny na XVII uzavře kruh. jak bylo popsáno dříve.

Hal

XX

Hal o₂n

NHCOCH3

R⁴

XV

R⁴

XIII

Hal

NHCOCH3

VII

O₂N

XVII

NH₂

Další způsob výroby sloučenin I podle předloženého vynálezu, kde R³ představuje nitroskupinu. spořívá v tom, že se sloučenina XVIII ΐλ

B-COOR²

XVIII nejprve nitru je v poloze S (XIX) a pak redukuje na XX,

R = NO₂ <^nx)r = NH₂ aminoskupina se chrání, znovu se nitruje v poloze 7 a pro dalš reakci s například furanderivátém IV se uvolní vhodné o-aminonitrosloučeníny XX odstraněním chránící skupiny.

I

Sloučeniny vzorce I, kde R^l, R², R\ R⁴ . R⁵ . A a B mají dříve uvedené významy, mohou být převedeny hydrolýzou na kyseliny vzorce I, kde R¹, R^J. R⁴. K⁵. A a B mají uvedené významy a R² představuje atom vodíku.

Hydrolýza se provádí za alkalických podmínek, například za přítomnosti hydroxidu alkalického kovu nebo hydrogenuhličitanu sodného v rozpouštědle jako je vody. nižší alkohol, tetrahydrofuran nebo jejich směsi. Takto získané organické kyseliny se popřípadě převedou na fyziologicky přijatelné aminové nebo kovové soli. Jimi jsou míněny zejména soli alkalických kovů jako je sodík a draslík, kovů alkalických zemin jako je vápník, takových kovů jako hliník, jakož i soli organických bázi jako je morfolin, piperidin. mono-, di- a triethano 1amin nebo tris-(hydroxymethy1)aminomethan.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu představují antagonisty excitátorové aminokyseliny glutamátu, zejmena antagonisty glycin-vazebného místa NMDA-receptorů,

AMPA-receptoru a kainat-receptorů.

Jsou vhodné v humánní medicíně a mohou být použity jako léčiva pro léčbu neurodegenerativních chorob a neurotoxických poruch centrálního nervového systému jakož i pro výrobu spasmolytik. antiepi1eptik, anxiolytlk a antidepresi v.

Farmako1ogická účinnost sloučenin I byla zkoušena na izolovaném materiálu z krysích velkých mozků. Proto by 1 y membrány inkubovány za přítomnosti sloučenin podle předloženého vynálezu s radioaktivně značenými substancemi ³H-2-amino-3-hydroxy-5-methy1-ú-isoxazo1propionovou kyselinou PH-AMPA) , PH]-g i ve i nem popř. pH]-kamatem. které se specificky vážou na AMPA-NMDA popř. ka i r.at-recept ory . Po této inkubaci se na základě radioaktivity, která byla měřena scíntilačním počtem, stanoví rozsah vazby uvedených radioaktivních receptorligandů na membránové receptory. Podle na koncentraci závislého vytěsnění této vazby sloučeninami podle předloženého vynálezu je možno vypočítat afinitu sloučenin podle předloženého vynálezu k odpovídajícím receptorům. Disociační konstanta Ki (jako míra pro afinitu) se stancví pomocí iterativní neir.eární regresní analýzy se Statisticai Analysis System ..SAS), podobně jako program Ligand ,;d P.J.Munsona a D.Rodbarda (Analytical Biochem. 107, 220 11980). Ligand: Versatiie Computerized Approach for Characterization of Ligand Bindíng Systems).

Byly provedeny následující in vitro výzkumy:

1. Vazba ³H-2-ami no-3-hydroxy-5-methy1-4-i soxaz o 1propionové kyseliny (³H-AMPA)

Pro přípravu membránového materiálu byly čerstvě vyjmuté velké mozky krys společně homogenizovány s 15-násobným objemem roztoku pufru A ze 30 mM

α.α,α-t ri s-(hydroxymethy1)-methy1ami n-hydrochloři du (TRIS-HCl) a 0.5 mM ethy1endiamintetraoctové kyseliny (EDTA) - pH 7,4 pomoci bltra-Turrax^R-míchad1 a. Suspenze se 20 min odstřeďuje při 4800 g. Po odděleni supernatantu se protein obsahující membránový materiál obsažený v usazenině u dna třikrát promyvá suspendováním v roztoku pufru A a pak se vždy odstřeďuje 20 min při 48000 g. Potom se membránový materiál suspenduje v 1 5-uásobném objemu pufru A a 30 min se inkubuje při 37 'C. Potom se proteinový materiál dvakrát promyje odstředěním a suspendaci a do použití se zmrazí na -70 ^,JC.

Pro test Ω 3 v á z á Π í S 6 při 7 C Γ O Z t S V Cíl V Ω Γ O t C I IIO V materiál promyje dvakrát odstředěním při 48000 g (20 mm) a pak suspendováním v roztoku pufru B z. 50 mM TRIS-HCl. 0,1 M thiokyanátu draselného a 2,5 mM chloridu vápenatého - pH 7,1, Potom se 0,25 mg membránového materiálu, 0,1 pCi -H-AMPA (60 Ci/mmoi) jakož i sloučenina I rozpuštěná v 1 ml roztoku pufru B a 60 min se inkubuje na ledu. Inkubovaný roztok se

Ί <4 filtruje přes CF/3—filtr (firma Whatman). který byl nejméně 2 hodiny předem zpracováván s 0,5% vodným roztokem poiyethyieniminu. Potom se membránový supernatant promyje 5 mi studeného roztoku pufru B aby se vzájemně oddělila navázaná a volná -H-AMPA. Po měřeni radioaktivity navázané ’Ή-ΑΜΡΑ v membránovém materiálu scinti lačním počtem se stanoví Κι-hodnota vyhodnocením křivky vytěsněni pomocí regresní ana1ýzy.

2. Vazba [³H]-glycinu

Pro přípravu membránového materiálu byly čerstvě vyjmuté krysí hippokampy společně homogenizovány s 10-násobným objemem preparačniho pufru (50 mM Tris-HCl. 10 mM EDTA) pomocí Potter-homogenizátoru. Homogenát se odstředuje 20 min při 4800 x g. Supernatant se odloží a v peletě obsažené membrány se promyji resuspendováním a odstředěním při 4800 x g (vždy 20 min) 2x, Pesuspendované membrány se zmrazí v kapalném dusíku a opět roztaví při 37 ^CC. Po novém k stupni promytí se membránová suspenze inkubuje 15 min při 37 ^CC ve třepané vodní lázni. Po 4 dalších stupních promytí (vždy 20minutové ods t ředován í při -ífeOO x g a resuspendován i v preparačním pufru) se membrány až do dalšího použití zmrazí při -70 ^;C.

Zmrazené membrány se roztaví při 37 ^;C a 2.x promyj i odstředěním při 4800 x g (20 min) a pak se resuspendují ve vazebném pufru (50 M Tris-HCl pH 7,4; 10 mM MgClg). Inkubační násada -.bsahuje 0.25 mg proteinu (membrán). 25 n.\1 Ή-glycinu { 16 Ci/mmol) a testované substance v celkem 0.5 ml vazebného pufru. Nespecifická vazba se stanoví přídavkem 1 m.M glycinu.

Po 00 min inkubace při 4 ^JC se navázaný a volný ligand vzájemné bdělí filtraci přes GF/B filtr a pak promytím s asi ml ledově studeného vazebného pufru. Na filtrech zbývající r v radioaktivita se stanoví kapalinovým scintílačním počtem. Ze křivek vytěsněni se za pomoci iterativního nelineárního programu přizpůsobení nebo odpovídající rovnice podle Chenga a rrusoffa spočítají disociační konstanty.

3. Vazba j-Hj-kainatu

Pro přípravu membránového materiálu pro esej vazby [³H]-kainatu byly čerstvě vyjmuté krysí velké mozky homogenizovány v preparačním pufru (30 mM Tris-HCl pH 7.4, 0.5 mM EDTA) pomocí zařízení U1tra-Turrax^R v lěnasobném objemu, Homogenat se odstředuje 20 min pří 4800 x g. Supernatant se odloží a ·. peletě obsažené membrány se promyjí resuspendováním a odstředěním při 4800 x g (vždy 20 min) celkem 3x. Po třetím stupni promytí se membrány inkubují při 37 ^?C. Potom se membrány 2x promyjí odstředěním a resuspendováním a až do dalšího použití zmrazí při ~70 °C.

Zmrazené membrány se roztaví při 37 ⁼C, suspenduji ve vazebném pufru (50 mM Tris-HCl pH 7,4) a 20 min odstředují při 4800 x g. V peletě se nacházející membrány se znovu resuspendují ve vazebném pufru. Inkubačni násada obsahuje 0,25 mg proteinu (membrán). 0,058 pCi (58 Ci/mtnol) a testované substance v celkem 1 ml vazebného pufru. Nespecifická vazba se stanoví přídavkem 0,1 mM glutamátu. Po o0 min inkubace na ledu se navázaný a volný ligand vzájemně oddělí filtraci přes GF/B filtr a pak promytím 5 ml ledově studeného vazebného pufru. CF/B-filtry byly předtím alespoň 2 h zpracovávaný s 0.5 % po 1yethyieni mi nu. Vyhodnocením křivek vytěsněni popř. výpočet d i s oc i ačr, i vb konstant se provede za pomoci nelineárního programu přizpůsobeni nebo odpovídající rovnice podle Chenga a Prusoťfa spočítají disociační konstanty.

V těchto testech prokázaly nové sloučeniny velmi c.ubrou účinnos t .

Přípravky léčiv podle předloženého vynálezu obsahují vedle běžných pomocných látek pro léčiva terapeuticky účinné množství sloučenin I. Pro lokální vnější podáni, např. v pudru a mastech, mohou být účinné látky obsaženy v běžných, koncentracích. Obvykle isou účinné látky obsaženy v množství od 0,0001 do 1 % hmotn.. výhodně 0,001 až 0.1 % hmotn,.

Při vnitřním použití se podávají přípravky v jednotlivých dávkách. V jednotlivé dávce se na kg tělesné hmotnosti podává 0.1 až 100 mg. Přípravky mohou denně podávány v jedné nebo ve více dávkách podle typu a obtížnosti onemocnění .

Podle požadované aplikace obsahují přípravky léčiv podle předloženého vynálezu vedle účinné látky běžné nosiče a ředidla. Pro lokální vnější použití mohou být použity farmaceutické technické pomocné látky jako je ethanol. isopropanol, ethoxy1 ováný ricinový olej, ethoxy1 ovány r.ydrogenovaný ricínový olej, kyselina polyakry1ová. polyethylenglykol, po 1yethy1eng1ykols t earát. ethoxy!ovane mastné alkoholy, parafinový olej, vazelína a tuk z viny. Pro vnitřní použití jsou vhodné např. mléčný cukr. propy1eng1yko 1 . .'•thanol, škroby, talek a polyvinylpyrrolidon.

Dále mohou být obsažena antioxidační činidla jako takoferoi a butylováný hydroxyaniso1 jakož i butylovaný hydroxytoluen, přísady zlepšující chuť, stabilizační, trnul sadní a kluzná činidla.

Vedle účinné látky v přípravku obsažené látky jakož i při výrobě farmaceutického přípravku použitelné látky jsou toxikologicky nezávadné a kompatibilní s příslušnou účinnou látkou. Výroba lékových přípravků se provádí obvyklým způsobem, např. smísením účinné látky s jinými běžnými nosiči a ředidly.

Lékové přípravky mohou být podávány různými způsoby jako perorálně, parenterálně, subkutánné. intraperitoneái ně a topícky. Možné jsou tedy formy přípravků jako tablety, emulze, ínfuzní a injekční roztoky,pas ty, masti, gely, krémy, lotiony,pudr a spreje.

Příklady provedeni vvnálczu

Příklad 1

Ethylester kyseliny 4,5-di hydro-1-methyl-8-(pyrro1 -!-y 1)7-trifluormethyl-4-oxoimidazolo[1,2-a]chinoxalin-2karboxylové

a. 1-(2-Ni tro-4-1 ri f 1 uormethy 1 feny 1) - 4-karbethoxy-5-metΙινίί m i d a z o 1

Směs 10,45 g (0,05 mol) 2-f1uor-4-trifluormethylnitrobenzenu, 7,7 g (0.05 mol) 4(5)-karbethoxy-5(4)-methy1imidazolu a 13.S g uhličitanu draselného se zahřívá pod reflexem ve 100 mi acetonitrilu 4 h za mícháni k varu.

Ochlazena reakční směs se smísí s 1000 ml vody. extrahuje 250 mi methylenchloridu a methy1ench1oridová fáze se suší síranem hořečnatým. Sušeny roztok se odpaří a zbytek se přivede ke krystalizací rozetřením s etherem.

Výtěže?;: 1 ί .4 g (66 % teorie)

T.t.: 142 až i 44 ' C

b. 1-(2-Amino-4-tri f 1 uormethy 1 f eny1)-4-karbethoxy-5-methy1imidazoi

11.6 g (0.034 mol) dříve popsané sloučeniny a. se hydrogenuje se 2 g katalyzátoru palladium na uhlí (10% Pd) ve 100 mi ethanolu při teplotě místnosti za atmosférického tlaku. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátoru zbavený roztok odpaří ve vakuu a zbytek se přivede ke krystalizaci s malým množstvím etheru.

Výtěžek: 9,8 g (93 % teorie) T.t.: 189 až 190 C

c. Ethylester kyseliny 4,5-dihydro-l-methyl-7-trifluormethyl4-oxo-imidazolo[1,2-a]chinoxalin-2-karboxy1ové

7.3 g (0.0233 k varu se 4.2 g (0 i.2—d ichlorhen zenu pevná látka odsaje

Výtěžek: 5. i g (64 T t. : 2 70 ’ ž 7 1 mol) dříve popsané sloučeniny b. se zahřívá 0 25 9 mol) \.N’-karboy 1di i midazo1u ve 100 ml 2,5 h za míchaní k 'aru. Po ochlazeni se a promyje acetonem-etherem.

% teorie)

C

d. Ethylester kyseliny 4.5-dihydro-í-methyl-5-nitro7-tr i f i uorme t hy1-4-oxo-imiaazo1 o[1.2-a]chi noxali n-2karhoxy1ové

5.0 g (0,015 mol) dříve popsané sloučeniny c. se ni tru je směsí 50 mi konc. kyseliny sirové a 50 mi kyseliny dusičné (d 1.50) 72 h při teplotě místnosti a pak ještě 1 h při 60 ' C. Vsádka se po ochlazení vloží na led, odsaje a produkt se promyje vodou.

Výtěžek: 3.9 g (70 % teorie)

T.t.: 284 až 2S6 ^: C

e. Ethylester kyseliny 8-amino-4.5-dihvdro-l-methyl-7t r i f 1 uorme t hy i -4-o.xo-imidazo 1 o [ ί . 2-a j chinoxa 1 i n-2karbo.xy 1 ove g (0.031 mol) dříve popsané sloučeniny d. se rozpustí ve 200 ml ledové kyseliny octové za varu a pak se po částech během 15 min vnese 15 g železného prášku. Po 30 min se vyloučená sraženina odsaje a promyje se kyselinou octovou, vodou a methanolem.

Výtěžek: 10 g (91 % teorie)

T.t.: 300 C

f. 1,5 g (0,0042 mol) dříve popsané sloučeniny e. se vyjme do 30 mi kyseliny octové, smísí se s 1.12 g (0,085 mol)

2.5-dimethoxytetrahydroí'uranu a v předehřáté olejové lázni se rychle zahřeje na teplotu varu až vznikne roztok. Po 5 min se rychle ochladí, sraženina se odsaje a promyje se kyselinou octovou a etherem.

Výtěžek: ϋ.Ι’ο g (44 K teorie)

T * . ' 2^f' 0 a ^: 9 5 ^; C

C 19 H i 5 E 'i V * C j

Analogicky způsobu lf se za použití následujících poloze 3 substituovaných 2,5-dimethoxytetrahydrofuranových derivátů vy r o bí další sloučeniny.

2.5-Dimethoxyfurander i váty:

Sloučeniny z nich získané jsou uvedeny v tabulce 1:

> umá ι 11 i

Příklad ³

Ethylester kyseliny 4,5-di hydro-6-(2.5-d imeth\1pyrro1 -!-y 1)1 -methy 1-7-tri fluormet hy1-4-oxo-imidazo i o ί 1 .2-a]chi noxa 1 i n-2 karboxy i ové

1,0 g (0.002& mol) sloučeniny z příkladu íe se společně se 2 g acetony láce tonu ve 25 ml kyseliny .Otové zahřívá k varu, pn 5 min bylo vše rozpuštěno. Po dalších 10 min zahřívání se ochladí, vyloučeny zbytek se odsaje, promyje se etherem a suší ve vakuu.

Výtěžek: 0.9 g (75 % teorie)

T.t.: > 300 ' C

C 2 1 H19 F 3 N 4 O 3

Příklad 10

Kyselina 4,5-d i hydro-1-me thy1-8-(pyrro1-1-y1)-7ΐ r i f luorme thy 1-4-oxo- imidazo 1 o [ 1 , 2-a ] ch i noxa 1 i n-2karboxy1ová

0,5 g esteru vyrobeného v přikladu if se rozpustí za krátkého zahřívaní na 80 ’C s roztokem ; g Li OH v 50 ml vody Po několika hodinách se kyselinou octovou pH okyselí na 5 a sraženina se odsaje a suší se za vakua,

Výtěžek: 0.4 g (86 % teorie)

T.t.: ' 300 r

Cz i II j '?E jXíO i

Analogickým způsobem se z esterů z př;klanů 2 až 9 získají následující sloučeniny:

υ o

o o

m

Λ u

o o

o m

Λ s 11 in á r ii ί

V o

V

II e

O r*1

Ur čr>

ι/Ί

ÍN

O

s milá

s um á r n í

Kysei i na 4.5-dihydro-8-(imidazol-!-yl)-7tr i ťluormethy1-4-oxo-imidazoio(1.2-a j chincxa1 in-2karboxyi ová

a. 1 - 5-Ch 1or-2-ni tro-4-tr i f1uormethy1-f eny1)-4-karbethoxy5—me t hy iimidazol vyrobený podle příkladu la ze 2,4-dichlor-5-nitro-benzotrifluoridu a 4(5)-karbethoxy-5(4)-methylimidazolu

t.t. 1 18 až 119 ³C Cl 4 Η 1 1 C 1 F 3 N 3 0 4

b. 4-(d-Karbethoxy-5-methylimidazol-l-yl)-2-(imidazoi-l-yl)5-mtro-benzotri fluorid g (0.013 mol) podle příkladu la vyrobeného produktu se zahřívá s 1.8 g (0,026 mol) imidazolu ve 100 mi acetonitrilu 120 h k varu pod refluxem. Rozpouštědlo se pak oddestiluje, zbytek se zpracuje a ethylacetátem a vodou, oddělená rozpouštěd1ová fáze se pak ještě jednou promyje vodou, suší a odpaří. Po rozetření zbytku s di isopropy1 etherem - THF i.směs 99:1) krystaluje produkt.

T.t. 160 až 162 ⁰ C

L 1 7 Η i δ i \ 5 Q 4

c, 2-(ě-Harbethoxy-5	-methylimidazol-l-yi)-4-
(im i dazo1- 1-y1)-5	-1 r i f1u o rm e t hy1 -a η 11 i n
⁷.5 g produkt u	/. příkladu lb se zahřívá ·	50 ml kyseliny
jctovc k varu a pak	se po částech přidá 5,6 g	2 e 1 e z n e h o
prá šk u. P o 2 0 min se	odsa i o, roztok se odpari	ve vakuu, přidá
se vzua a dvakrát se	extrahuje ethylacetátem.	Extrakt se pak

zbaví kyselosti promytím roztokem sody, roztok se suší, odpaří a zbytek se rozetře s etherem.

Výtěžek: 1.8 g (55 % teorie)

T.t.: 265 až 266 ^:C

d. Výroba konečného produktu

0,7 g (0,002 moi sloučeniny získané podle 20c se 2 hodině 2ahřívá k varu pod refluxem s 0,5 g 1,1‘-dichlorbenzenu. Po ochlazení se získana sraženina odsaje, a promyje se horkou směsí methanolu-ísopropanolu.

Získá se:

Výtěžek: 0.2 g (25 % teorie)

T.t.: 265 až 270 ^;C

C18 H14 F 3 N 5 o 3

Za použití jiých výchozích sloučenin se analogickým způsobem získají:

21, Ethylester kyseliny

4.5-dihydro-l-methyl-o-(2-methylimidazol(l-y:)-7t r i f1uormethy1-4-oxo-imi dazo1 o[1.2-a|chi noxali n-2-karboxy1ové

T.t. > 300 ' C C i s H i j F i \ 4 O i

22. Ethylester kyseliny

4,5-di hydro-1-me t hy1-8-(1.2.4-1 r i azo 1 - · - y 1) t r i f 1 uorme t hy i - 4-<>xo - i mi dazo 1 o i 1 .2-a]ch i noxa i i n-2-karboxy 1 ové

T.t. 291 až 293 C

ΜΤ i 7 Η ι j F 3 Ν 6 Ο 3

Zmýdelnéním s hydroxidem lithným analogicky příkladu 10 se ze sloučenin z příkladu 19—21 získají následující sloučeniny:

23. Kyselina

4.5- d i hydro-δ-(imidazo-í-y i)- i-methy1-Τι r i fl uorme thy 1 -4-oxo-imidazo 1 o [ 1 . 2-a] chi noxa 1 í n-2-karboxy 1 ová

T.t. 291 až 293 C

C17HijFíNbOi

24. Kyselina

4.5- d i hydro-1-me thy1-8- (2-methy1)imidazol-l-yl)-7t r i fluormethyl-4-oxo-imidazo1 o[1.2-a]ch i noxa i i n-2-karboxylová

T.t. > 300 C

Ci?Hi2F3N5O}

25. Kyselina

i. 5-d i hydro-1 -methy 1-8 - (1 , 2 . 4-t r i azo 1- ’ -y 1) - ΤΙ rjf1uorme thy1-4-oxo-i midazo i o[1.2-a]ch1 noxa 1 i n-2-karboxy1ová

T.t. > 300 C C i 7 H12 F 3 N 5 0 3

26. Kyselina z,5-d i hydro-1-ethy1-8-(1m1dazo1 - 1-y1)-7tr1fluormethy1-4-oxo-1 midazo1 o[1.2-a j ch1 noxa 11n-2-kar boxy i ová

T.t. > 300 ^: C

Ci 7H1 2 F 3 N 3(33

27. Ethylester kyseliny

4.5- d ihydro-8-(3-íormy1pyrro1-1-yl)- i-methy1 n i t r o-4-oxo- i mi dazo 1 o [ 1 . 2-a j ch i noxa 1 i r.-2-kar boxy 1 ové

a. Výroba výchozích materiálů:

Ethylester kyseliny

4.5- di hydro-1-me t hy1-4-oxo-1 mídazo1 o[1.2-a]ch i noxali n-2karboxylove se po reakci 2-f1uornitrobenzenu se vyrobí reakcí 4(5)-karbethoxy-5(4)methy1imidazo1em. potom hydrogenaci a následujícím uzavření kruhu s Ν.X’-karbony 1di imidazo1em.

b. Ethylester kyseliny

4.5- d i hydro-1-methy1-8-ni t ro-4-oxo-imidazolo[1.2-a]chi noxal in2-karboxy1ové g (0.09 mol substance popsané pod a) se po částech při 0 až 5 '0 za mícháni vnese do 300 ml 100% kyseliny dusičné za míchání. Po 15 min se vsádka vloží na led, odsaje se a zbytek se zpracuje s acetonem a získá se tak krystalický produkt.

Výtěžek: 26 g (82 % teorie)

T.t.: 300 O

Ví 4 H1 c X 4 0 3

c. Ethyiester kyseliny , 5-d i hyd ro-8-ace t ami no-1-methy1-4-oxo-imidazo1 o[1.2-a1ch i noxal in-2-karboxy 1ové

Sloučenina uvedená pod b) se redukuje železným práškem ve vroucí kyselině o ct o v é.

Výtěžek: 66 % teorie

Τ. ί. : .· 3OC ^: C

Cl 6 Η i & Ν 4 ϋ 4

d. Ethyiester kyseliny

4.5-d ί hydro-8-ace t ami no-7-ni t ro-4-oxo-i mi dazo1 ο [ 1 . 2-a ] ch i noxa i ir.-2-karboxy 1 ové

Ig sloučeniny popsané pod d) se po	částech se dále	vnese do 25 ml mí chá,
100% kyseliny	dusičné při 20 ^;(	7 a 5 min
Výtěžek 0.S g T.t. 300 'C C 1 6 Η 1 5 N 5 0 6	(70 % teor i e)
e. Ethylester 4.5-dihydro-8-	kyseliny ami no-1 -methy 1-7-	-n11 ro-4-	o x o - i m i d a z o 1 o [ 1.2-a]-

chi noxa 1 i n-2-karboxy 1ové

Sloučenina uvedená pod d) se selektivně hydrolyzuje kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se nejprve sloučenina ohřeje na Ό ’C a pak se pomalu nechá vychladnout na teplotu místnosti,

Výtěžek: 1.4 g (35 % teorie)

T.t. ,’' 300 C

C 1 4 H 1 3 S 5 0 f. Výroba konečného produktu

1.0 2 (0,003 mol) sloučeniny získané podle e) se nechá reagovat s 1.0 g 2.5-d i me t hoxy-3-ί’ο rmy i -» e t rahydro ťu ránu ve vroucí ledově kyselině octové podle přikladu lf.

Výtěžek 0,3 g (24 * teorie)

T.t. 220 až 225 ^:C

Ci9H15N5O6

25. Ξthyi ester kyseliny

4,5-d i hydro-1-me t hy1i(2-me t hy1)- i m i dazo1(1-y1)-7n11 ro-4-oxo-imidazoi o[1,2-aJ chi noxa 1 i n-2-karboxy 1ove

a. 5-Ace tami no-4-fluor-2-(2-methylimidazol-l-yl)-nitrobenzen g (0,0138 mol) 5-acetamino-2,4-dif1uor-1-nitrobenzenu se nechá za mícháni reagovat s 1.1 g (0,0135 mol)

2-methy]imidazolu a 5 g uhličitanu draselného v 5é ml acetonitrilu 72 h při 50 'C . Odsátá reakční směs se odpaří ve vakuu a čistí sloupcovou chromatografií (silikagel, methylenchlorid + 5 % methanol).

Výtěžek 1,0 g (26 % teorie)

T.t. 209 až 210 ^;C (z isopropanolu)

Ci aHi iFNáOi b, 5-Amino-2-(2-methy1imidazol(-1-y1)-4-[(4-karbethoxy-5me t hy i (i - i i m i da z o 1 -1 -y i) -n i t robenzen

6.0 g (0,022 mol) sloučeniny popsané pod a) se nechá reagovat za mícháni se 3,4 g (0,022 mol) z(5)-karhethoxy-5(4)-methylimidazolu a 6 g uhličitanu draselného ve 100 ml DMF 2 h při 120 ^:C. Zpracuje se tak. že se odsaje, reakční roztok se odpaří ve vakuu, přidá se voda a extrahuje se methylenchloridem. Zbytek získaný po sušeni a odpařeni se rekrystaluje z isopropanolu (výtěžek 3.5 g = 39 *) a pak se míchá se 100 ml kyseliny chlorovodíkové 4 h při 60 ^:C, Zpracuje se tak, že se kyselina chlorovodíková dobře i

ib oddestiluje ve vakuu, produkt se neutralizuje zředěným amoniakem při 0 C a extrahuje methylenchloridem. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii.

V ý t ě ž e k 1 g .

e. 1.0 g sloučeniny popsané pod b) se za míchání nechá 2 h př 160 až 170 - C reagovat s 0.6 g Ν, N'-karbony ldi irnidazo l u v 50 ml 1.2-dich1orbenzenu. Po ochlazení na 50 ^_C se roztok slije ze sraženiny, zbytek se zpracuje s horkým acetonem a odsaje, odpařeného filtrátu se získá 0,1 g požadované sloučeniny.

T.t. 265 až 270 ’^:C CieHifeNsOs

29. Ethylester kyseliny

4,5-dihydro-1-methy1-8-(imidazol-1-yl)-7ni t ro-4-o.\o -inndazo 1 o [ 1 . 2-a]chinoxa 1 i n-2-karboxy 1 ové

a. 5-Amino-4-fluor-2(imidazol-l-yl)-nitrobenzen g 10,068 mol) 2-amino-2,4-dif1uornitrobenzenu se pomalu při 0 ^:C přidá k roztoku 4,7 g ímidazolu (0.069 mol). 2.1 g hydridu sodného (80% v oleji) a ještě se několik hodin míchá při této teplotě. Potom se zředí vodou a vícekrát se extrahuje methylenchloridem. Po sušení a odpaření se zbytek rekrystaluje z isopropanolu.

Výtěžek ~.l g (45 % teorie)

T.t. 211 až 212 ‘C b . o-Ami r.o-2- ( i miuazo1 - 1-y1 ) - 4- [ (4-karbet hoxy-5-ine t hy I — ( i mi d i d a z v i -1 - y i) 1 n i t r o b e n z e n

4.2 g (0.027 mol) 4 (5)-karbethoxy-5(4)-methy1 -imidazoIu se předem zpracuje ve 30 ml DMF s 0.52 g hydridu sodného i.50% v 0.02 7 mol) 1 h a potom se přidá b. 1 g (0.02 7 mol) pod

a. popsané sloučeniny a mícha se přes noc. Před zpracováním se zahřívá ještě i h na 50 ^;C. Při zpracování se smísí s vodou, přidají se 3 ml kyseliny octové, extrahuje se methylenchloridem. suší a odpaří. Po zpracováni s etherem/isopropano1em (95+5) se získá krystalická sloučenina.

Výtěžek 4,2 g (42 % teorie)

T.t. 2Í3 až 215 'C

c. Výroba konečného produktu

1.0 g pod b. ppsané sloučeniny se nechá reagovat jak je popsáno v příkladu 28c a sloučenina podle příkladu se získá ve výtěžku 0,3 g (24 % teorie).

T.t. 32S až 330 °C

C 1 8 Η 1 3 X 5 O 6

Hydrolýzou sloučenin pdle příkladu 28 a 29 s hydroxidem lithnym podle příkladu 10 se získá:

30. Kyselí na

4.5-d i hydro- 1 -tne thy 1 -5- (im i dazo 1 -1 -y 1) - 7r-> *· t *“ 'S — _í — · 1 V A — i m 1 J '1 7 M 1 » S Γ 1 1 Vt -I *n V η 1 ¹ T — ‘ — V 71 *“ Ή A V ^T 1 Λ VO . I A ·» ·. J — A i 111 a v.» <J. /_ \ j i « / £ i P „ u j V 1 1 X U U Λ U i i l; .. l\ či 1 L· L·’Λ » l v \ u

T.t. · ^00 ^? c

C ; = H 1 C V S V 5 ^? i. K ys e1.na

4.5-d i hyeno- I -methy 1 -8- (2-methy 1 i midazo 1 - 1 -y 1) -7-br η iΐ ro-4-oxο-imidazo1 o [ 1.2-a j chi noxa 1 i n-2-karboxy Iová > 300 ^:C Cl 6 H i 2 N6 0 5

2. kyselí na

4,5-d ihydro-8- (3-formy 1pyrro1 - i-y1)-1-methy1-7mf ro-4-oxo-imidazo1u[1.2-a]chi noxa 1 i n-2-karboxy1ová

Hydrolýzou sloučeniny podle příkladu 27 s hydroxidem lítaným podle příkladu 10 se získá výše uvedená sloučenina

T.t. > 300 ^?C

C 1 7 H 1 1 N 5 o 6

JUDr, Ivan KOREČEK

Aciv 0Í\4! ii] Η pV H'li; fd;:; kajlCfifiř KiDOO Príilir. fi. ;\.i Hasíi- sv. Jiři 9 P.O. Li O λ 270. 1 (;(, .}! Prah·! (; desk,Z π·τ)ΐlOiiiía

Claims

P A Τ E Ν Τ O V É N A R O Κ Y

Imidazo1υ-chinoxa i inony vzorce I kde

R¹ znamená vodík, rozvětveny nebo přímý Ci-salkyl nebo popřípadě jedním až dvěma atomy chloru, trifluormethyl-. nitro- nebo methy1dioxyskup inou substituovanou fenyl-, pyridyl- nebo thieny1 skupinu.

R² znamena vodík. C1-5—alkyl nebo C3-e-di a iky1aminoa1ky1 ,

P³ znamena atom chloru nebo bromu, trifluormethyl-. kyanonebo nitroskupinu.

Λ znamená pětičlenný. popřípadě R⁴ a R^? substituovaný heterocyklus s 1-4 atomy dusíku nebo i-2 atomy dusíku a jedním atomem kyslíku nebo siry, přičemž každý ze zbytků

R⁴ a Rs. které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená vodík. Ci-5-alkyl. C1 - 5-hydroxyethyi. fenyl.

atomem ehloru nebo trifluormethyl- nebo ni troskup i nou substituovaný fenyl. -CHO. -COOH. -COO-Ci -s-alkyl . -CHz-XP&H⁷ R⁸=H. Ci-5-alkyl. R⁷ = H. Ci-5-alkyl), -CH2-NH-COR⁸ (R⁸ = C;- 5-a 1ky 1 - , fenyl, popřípadě atomem chloru . nitro- nebo tri i'1 ormethy 1 skupinou substituovanou fenylskupinu nebo heteroary1 skup i nu) nebo -CHzXHCOXHR» a

B znamená vazbu nebo C1 - 5-a iky1enový řetězec, jakož i jejich tautomerni a isomerní formy a jejich fyziologicky přijatelné sole.
2. Imidazolo-eninoxa 1 inony vzorce I pdle nároku 1 pro použití při potíraní chorob.
3. Použití ímídazo1o-ehinoxalinonú vzorce I podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro potírání neurodegenerativních chorob, neurotoxických poruch centrálního nervového systému, zejména po mrtvici, traumatických lézí mozku a micnv, jakož i epilepsie, stavů strachu a depresí.
4. Léčivý přípravek pro perorální, parenterální a intraperitoneální použití, obsahující vedle běžných pomocných látek pro léčiva na jednotlivou dávku 0,1 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti alespoň jednoho imidazoch;noxalinonu T podle nároku

1 .
5. Léčivý přípravek pro intravennzní podání, obsahující vedle běžných pomocných látek pro léčiva 0,001 až 10 X hmotn. alespoň jednoho 1 midazo1o-chi noxa 1 inonu 1 podle nároku 1. j