DE2340709A1 - Kombinationspraeparat aus einem benzisothiozolinon und einem 2-nitrofuryl- oder 2-nitrothienylderivat - Google Patents

Kombinationspraeparat aus einem benzisothiozolinon und einem 2-nitrofuryl- oder 2-nitrothienylderivat

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DE2340709A1 DE19732340709 DE2340709A DE2340709A1 DE 2340709 A1 DE2340709 A1 DE 2340709A1 DE 19732340709 DE19732340709 DE 19732340709 DE 2340709 A DE2340709 A DE 2340709A DE 2340709 A1 DE2340709 A1 DE 2340709A1
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Description

Patentanwälte
Dip!.-l;sg. P- V-irth
Df. V. Schmici'-K2v-'-:ry.ik
Dipf.-lr.g. G. Qj.-.r.c-sbsrg
Dr. P. Weinhdd, Dr. D. Gud.il
Frankfurt/M., Gr. Eschcrirfuimet Sir.
S A N D O Z AG . Case 900-9053
Basel / Schweiz
Kombinationspräparat aus einem Benzisothiozolinon und -einem 2 -Nitrofuryl- oder 2-Nitrothienylderivat.
Die Erfindung betrifft eine Kombination einer Verbindung der Formel
worin R, und R_ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-/ die Nitro-/ die Amino- oder eine Carbonsäureamidgruppe oder für Halogen stehen und R3 Wasserstoff, eine Aminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Oxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalky!gruppe, die Benzyl- oder Phenäthy!gruppe bedeutet, wobei jedoch nicht alle drei Substituenten gleichzeitig Wasserstoff bedeuten dürfen, mit einem 2-Nitrofuryl- oder 2-Nitrothienylderivat.
Die Verbindungen der Formel I sind bekannt und besitzen gegenüber einem weiten Spektrum von Mikroorganismen, wie Bakterien,
409809/1196
ORIGINAL IHSPECTED
~ 2 - 900-3053
Pilzen und Protozoen/ wachstumshemmende beziehungsweise abtötende Wirkung. Sie können daher als lokal v/irksame·. antimikrobielle^ Mittel verwendet werden und eignen sich auch zur topischen Anwendung, z.B. in Form von Salben, Streupuder oder Tinkturen.
Die antibakterielle Wirkung von 2-Nitrofuryl- und 2-Nitrothieny!derivaten ist ebenfalls in der Literatur beschrieben. Die als zweite Komponente in der wirksamen Kombination eingesetzten 2-Nitrofuryl- und 2~Nitrothienylderivate sind zum Teil bekannt und zum Teil neu,
Es wurde nun gefunden, daß die Mischung einer Verbindung der Formel I mit einem 2-Nitrofuryl- oder 2-Nitrothienylderivat eine antibakterielle Wirksamkeit aufweist, die überraschenderweise beträchtlich über die Summe der Wirksamkeit der Einzelkomponenten hinausgeht. Die antibakterielle Aktivität der Mischung wie auch - zu Vergleichs zwecken - der einzelnen Komponenten gegen verschiedene Bakterienstämme wurde nach bekannten Methoden geprüft, z.B. durch Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen im Reihenverdünnungstest. Der synergistische Effekt der Mischungen wurde mit Hilfe der Methode nach Löwe (Isabolendiagramm) , die in der Literatur beschrieben ist (Die Antibiotica, Band 1, Teil 1, Seite 65 ff, 1962), festgestellt.
Die Resultate zeigten bei Kombinationen einer Verbindung der Formel I mit einem 2-Nitrofuryl- oder 2-Nitrothieny!derivat eine synergistische antibakterielle Wirkung. Vorteilhafterweise verwendet man als Verbindung der Formel I solche, die in Stellung des Benzolringes monosubstituiert sind, das sind Verbindungen der Formel
40980
900-9053
Ia
worin R, und R_ obige Bedeutung besitzen, insbesondere die Verbindung der Formel
Ib
Als zweite Misehungskomponente kann z.B. eine Verbindung der Formel
II
ΠΙ
RJ
III
1 i < I
,III
IV
409809/1196
- 4 RIV
/R
T-M 		900-9053
— r"W=> 2340709
V
I i
*. tr J
O2N-Xx^-CH=N-Nn v
eingesetzt werden, wobei R, R1, R11, R111/ R und R
für verschiedene Substituenten stehen können und X Schwefel oder Sauerstoff bedeutet.
Vorteilhafterweise kann man als zweite Mischungskomponente folgende Verbindungen verwenden:
a) Eine Verbindung der Formel
2x >-1R4
worin X obige Bedeutung besitzt und R. für einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern und mit einem oder mehreren Heteroatomen oder für ein kondensiertes heterocyclisches System der Formel
VI
das gegebenenfalls substituiert sein kann, steht. b) Eine Verbindung der Formel
η -ImLcH=I λ
XR,
worin X obige Bedeutung besitzt, R für Wasserstoff oder
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- 5 - 900-9053
eine gegebenenfalls durch Chlor, Brom, Fluor, Jod, die Trifluormethyl-, Hydroxy-, Nitro-, Benzyloxy-, Äminogruppe, durch eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe oder durch die Gruppen -NHR7, ~N^7, -COOR7, -CONH2,
-CONHR7, -C0N(^7, -OCH2CH2OH oder -OCH2CH2N^?, wobei R7 und
8 8
Rß jeweils eine niedere Alkylgruppe bedeuten, ein- oder mehrfach substituierte Phenylgruppe oder für einen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome mit Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Heteroatome enthalten und der gegebenenfalls substituiert sein kann, steht und R^- für die Formyl- oder eine -CH=N~Rg-Gruppe, wobei Rg für eine-NH.CO.R, -Gruppe, wobei R,Q einen Rest der Formel
s OH
der Formel
VIIa
worin η für eine ganze Zahl von 9 bis 18 und Y für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters stehen, der Formel
VIIb
worin η obige Bedeutung besitzt und R11 für Wasserstoff, die
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900-9053
Acetyl- oder Benzoy!gruppe steht, oder der Formel
Il
0-CO-NH-N=CH-C=CH ~\ χ ]}- NO2
Rr-
VIIc
worin X und R1. obige Bedeutung besitzen, wobei jedoch beide in der Verbindung enthaltenen X und beide R5 je gleiche Bedeutung besitzen, bedeutet, für eine -NH.CS.NHR12-Gruppe, worin R12 Wasserstoff oder einen Rest der Formel
CH0OR1, ! 2. 11
VIII
bedeutet, worin
obige Bedeutung besitzt, für eine
.1 —
-Gruppe, worin R10 obige Bedeutung besitzt, für
einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, der Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff ein- oder mehrfach als Heteroatom enthalten und der gegebenenfalls substituiert sein kann, oder für eine gegebenenfalls durch Chlor, Brom, Jod, Fluor, die Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Trifluormethy!gruppe, durch eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe
oder durch die Gruppen -NHR-, -NN"?7, -COOR-, -CONH , -CONHR-,
-CON^?, -OCH2CH2OH oder -OCH2CH2N^y, wobei R7 und Rg obige Bedeutung besitzen, ein- oder mehrfach substituierte Phenylgruppe steht, stehen, ,
Eine Verbindung der Formel
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I I
~ 7 - 9CO-9O53
IVa
worin X obige Bedeutung besitzt und R1- für einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, der gegebenenfalls Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff ein- oder mehrfach als Heteroatome enthalten und der gegebenenfalls durch eine Nitro-, Formyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann, steht» Eine Verbindung der Formel
-R14 Va
15
worin X obige Bedeutung besitzt, R14 und R15 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, der gegebenenfalls Schwefel, Stickstoff oder.Sauerstoff ein- oder mehrfach als Heteroatome enthalten und der gegebenenfalls durch eine Nitro-, Amino-, Oxo-,. Hydroxy- oder niedere Alkylgruppe substituiert sein kann, bilden oder R^4 für Wasserstoff und R15 für eine Gruppe der Formel
p-co-
IX
0-CO-NH-N=CH , . ,
worin X obige Bedeutung besitzt und beide X stets gleich sind, der Formel
IXa
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900-9053
worin Z Schwefel oder die-NH-Gruppe und R- einen Rest der Formel VIII bedeuten, oder der Formel
OH
-CO-O
IXb
stehen.
Insbesondere geeignet erweisen sich die Verbindungen der Formel
I I
Hb
i- NH-NH-CHO
der Formel
^CH=N-NH-C
IHb
v;orin R5 obige Bedeutung besitzt, der Formel
Π Π /-~νΟΗ
-\0 X-CH=N-NH-CO-O-A ^ Vb
und der Formel
i—λ
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- 9 - 900-9053
worin W für Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe und A und B für Wasserstoff oder eine Oxogruppe stehen.
Ein besonders stark ausgeprägter Synergismus konnte bei Kombinationen gefunden v/erden, die eine Verbindung der Formel
TT
CH=N-NH-C
XNH.
worin R1, für Chlor oder Brom steht, oder der Formel Xo
°2N
Vd
enthalten.
Die erfindungsgemäßen Mischungen können als Heilmittel allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Sie können auch anorganische oder organische Zusatzstoffe enthalten, die eine eigene pharmakologische Wirksamkeit besitzen, den synergistischen Effekt jedoch nicht beeinflussen.
Die erfindungsgemäßen Mischungen können daher als antibakterielle Mittel verwendet werden, insbesondere bei Infektionen des Magen-Darm-Kanals und anderen lokalen Infekten
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- 10 - 9OO-9O53
im Organismus. Sie können bei Mensch und Tier angewendet werden. Die Verabreichung kann als Tablette, Kapsel, Pulver, Granulat, Lösung oder Suspension erfolgen, bei Verabreichung an Tiere vorzugsweise durch Beimengung zum Futtermittel oder Trinkwasser.
Als indifferente Hilfs- oder Zusatzstoffe zur Herstellung entsprechender galenischer Verabreichungsforraen lassen sich Süsstoffe, Aromen, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Füllbzw. Trägerstoffe, beispielsweise Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Polyvinylpyrrolidon, Mannit oder Talkum, Granulier- und Zerfallhilfsmittel, wie Stärke oder Alginsäure Bxndemittel, wie Stärke, Gelatine oder Akazie, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearin säure oder Talkum,- verwenden» Oral verabreichbare Zubereitungen können übliche Suspendiermittel enthalten, beispielsweise Methylcellulose, Tragacanth oder Natriumalginat. Als Netzmittel eignen sicii beispielsweise Lecithin, Polyoxyäthylenstearat oder Polyoxyäthylensorbitanmonooieat. Als Konservierungsmittel lässt sich beispielsweise Aethyl-o-hydroxybenzoat verwenden. Zur Herstellung von Kapseln kann man als Verdünnungsmittel beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin einsetzen.
Die Tagesdosis für größere Säugetiere hängt sehr stark von der Schwere des Krankheitsfalls und dem Alter bzw. Gewicht des Tieres ab. So können z.B. Kälber mit einer Einze-ldosis von ca. 4 bis ca.6g, Schweine mit ca. 500 mg bis ca. 5 g behandelt werden,, die ein- bis dreimal pro Tag gegeben werden kann. Die Tagesdosis beträgt etwa 100 bis 500 mg pro kg Körpergewicht.
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- 11 - 900-9053
In den erfindungsgemäßen Mischungen wird die Komponente der Formel I beispielsweise zu 10% bis 90%, vorteilhafterweise zu 20% bis 35% und insbesondere zu 25% eingesetzt, an 2-Nitrofuryl- oder 2-Nitrothienylderivaten enthalten sie beispielsweise 90% bis 10%, vorteilhafterweise 80% bis 65% und insbesondere 75%.
Die Verbindungen der Formel Ha, Hb, IVa, Va, Vb, Vc und Vd sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren bzw. analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die neuen 2-Nitrofuryl- und 2-Nitrothieny!verbindungen der Formel III bzw. IHa können folgendermaßen hergestellt werden:
1. Verbindungen der Formel
Il \
CH=C IHd
V XCHO
worin X und R obige Bedeutung besitzen und die einen Spezialfall der Verbindungen der Formel HI bzw. IHa darstellen, können erhalten v/erden, indem man eine Verbindung der Formel
! i
.CHO
oder der Formel
CH (OR*) 2 Xa 409809/ 1 1 96
- 12 - 900-9053
worin X obige Bedeutung besitzt und R für eine niedere Alkylgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel
R-CH=CH-OR* XI
worin R und R* obige Bedeutung besitzen, oder eine Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel
52^)2 XIa
τ
worin R1. und R obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators umsetzt und den gebildeten Komplex hydrolysiert.
Beispielsweise kann man das Verfahren ausführen, indem man eine Verbindung öer Formel X oder Xa gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol löst, dann den Katalysator, z.B. Diäthyläther - Trifluorboran oder Zinkchlorid zusetzt und anschließend eine Verbindung der Formel XI hinzutropfen läßt. Dabei wird die Reaktionstemperatur vorteilhafterv/eise bei O° bis Raumtemperatur gehalten. Zur Beschleunigung und Vervollständigung der Reaktion kann anschließend erwärmt werden, z.B. auf 30 bis 50°. Nach Beendigung des Reaktionsablaufs wird der gebildete Reaktionskomplex sauer hydrolysiert, z.B. durch Versetzen mit wäßriger Salzsäure.
2. Verbindungen der Formel
I I
-CH=N-R,
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- 13 - - 900-9053
worin X, R5 und R obige Bedeutung besitzen und die einen Spezialfall der Verbindungen der Formel III, bzw. IHa darstellen, können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel UId mit einer Verbindung der Formel
H2N-RJU XII
worin RQ die gleiche Bedeutung wie R_ besitzt, R30 jedoch nicht für den Rest der Formel VIIc steht, oder mit 0,0-Dicarbazoylresorcin umsetzt.
Das Verfahren kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man zu einer Lösung einer Verbindung der Formel IHd in einem unter den Reaktionsbedigungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol, wie Äthanol oder Methanol, eine Verbindung der Formel XII zusetzt und auf höhere Temperatur, vorzugsweise auf 50° bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, erhitzt. Gegebenenfalls kann ein Katalysator, z.B. Natriumacetüt,zugesetzt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel X, Xa, XI, XIa und XII sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren, bzw. analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel IHd und HIe erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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- 14 - 9O0-?053
Baisgiele_zur_Herstellur:CT_der neuen_Nitrof-uryl-und_Nxtrothienvl=: derivate
Beispiel 1: 2-(2-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrolein:
Zu 9,55 g 5-Nitrofurfurol in 12 ml trockenem Benzol werden bei Raumtemperatur nach Versetzen mit 1 Tropfen Diäthyläther Trifluorboran 4,0 g 1- (2-Chlorphenyl) --2-methoxyethylen innerhalb 20 Minuten getropft. Man rührt das Gemisch 1 Stunde bei 35 - 4C-° und wäscht dann nacheinander init 5%iger wäßriger Natrimsacatatlösung und Wasser, trocknet die Benzollösung über Magnesiumsulfat und dampft ein. Dar Rückstand wird mit 3 ml konzentrierter Salzsäure, 17 ml Wasser und 120 ml Eisessig aufgenommen, und das Gemisch 3 Stunden bei 85 - 80° gerührt. Man engt im Vakuum ein und erhält beim Abkühlen die Titelsubstanz als gelbe Kristalle von Schmp. 148 - 151°.
Analer -1Ia x~ Beispiel 1 fcaschr.leben können auch folgende .2-Nitrofurylderivate der Formal Illä'erhalten werden (Beispiel 2 bis 8) ϊ . ■ ' - "
Beispiel 2; 2- (4-3roniphenyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrolein:
Schmp, 3.48 - 151° . '
Beispiel 3; 3-(5~Nitro-2~furyl) -2-phenylacro.lein:
^ip» 106 - 109°« . ' , -
Beispiel 4; 2- (4-Chlorphenyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrolein; Schmp. 135 - 138°
Beispiel 5; 2- (g^groinghenylV^j^J5-nitro-2-furyl) acrolein: Schmp. 127 - 132ö
* . - """" - 409809/1136
- 15 - 900-9053
Beispiel 6r 2-(3-Broraphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrolein:
Schmp. 156 - 160°
Beispiel 7: 3-(5~Nitro-2-furyl) -2- (2-nitrophenyl)acrolein:
Schmp. 16O - 165° " ,
Beispiel 8: 3-(5~Nitro-2~furyl)-2-(4~nitrophenyl)acrolein:
Schmp. 185 - 190° . . .■ ; ■ ;
Beispiel 9: 2-(4-Nitrophenyl)-3-(5-nitro-2-thienyl)acrolein:
Zu 0/8 g 5-Nitrothiophen--2-aldehyd in 20 ml trockenem Benzol werden nach Zugabe einiger Tropfen Diäthyläther — Tri— fluorboran 3fO4 g l-Methoxy-2-(4-nitrophenyl)äthylen, verdünnt mit 5 ml Benzol/ bei 0 bis 5° innerhalb 40 Minuten getropft. Man rührt 1 Stunde bei 40°, wäscht nacheinander mit 5%iger wäßriger Natriumacetatlösung und mit Wasser, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft ein, Der Rückstand *dLrd mit 20 ml einer 10%igen Salzsäure und soviel Eisessig versetzt, daß bei 90° eine homogene Lösung entsteht. Man rührt 4 Stunden bei 90°. Den nach Einengen erhaltenen Rückstand nistrat man nit Chloroform auf, filtriert vom ungelösten Anteil und dampft ein, wobei man die Titelsubstanz in Form brauner Kristalle vom Schmp. 190 - 192° (Zers.) erhält.
Analog wie in Beispiel 9 beschrieben können auch folgende
Verbindungen der Formel IHd erhalten werden^-(Beispiel IO 12) :
Beispiel IQ: 2-(4-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-thienyl)acrolein:
Man setzt 1-(4-Chlorphenyl)-2-methoxyäthylen analog mit 5-Nitroth±phen-2-aldehyd um und erhält die Titelverbindunq nach
40 9809/119-6
- 16 - 900-9053
Reinigung durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Toluol als braune Kristalle vom Schmp. 135-136°.
Beispiel 11: 2-(4-Bromphenyl)-3-(5-nitro-2~thienyl)acrolein
Man setzt 1-(4-Bromphenyl)-2-methoxyäthylen analog mit 5-Nitrophen-2-aldehyd um und erhält die Titelsubstanz nach Reinigung durch Säulenchromatographie über Kieseigel mit Toluol als braune Kristalle vom Schmp. 105 - 108°.
Beispiel 12: 3-(5-Nitro-2-thienyl?-2-phenylacrolein
Man setzt ß-Methoxystyrol analog mit 5-Nitrophen-2-aldehyd um und erhält die Titelsubstanz nach Reinigung durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Benzol/Tetrachlorkohlenstoff (90:10)
Beispiel 13: 3-[2-{4-Chlorphenyl)-3~(5-nitro-2-furyl)-2-propenyliden]carbazinsäure(3-hydroxyphenyl)ester
Man versetzt eine Lösung von 1,58 g 2-(4-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrolein in 50 ml siedendem Äthanol mit O,95 g Carbazinsäure(3-hydroxyphenylJester, gelöst in 10 ml Äthanol und 1 ml Wasser, und erhitzt das Gemisch 5 Minuten zum Sieden. Anschließend wird auf 20 ml eingeengt und soviel Wasser in der Siedehitze zugegeben, daß die Lösung eben noch homogen bleibt. Beim Abkühlen erhält man die Titelsubstanz als orange Kristalle mit einem Schmp. von 161 - 163°.
Beispiel 14: Bis-{3-[2-(4-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-2-
propenyliden];carbazinsäure~(3-phenylen) ester
Zu einer Lösung von 1,1 g 2-(4-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrolein in 30 ml siedendem Äthanol gibt man eine Lösung von O#45 g Ο,Ο-Dicarbazoylresorcin in IO ml Äthanol
,4 09809/1196
- 17 - 900-9053
2340703
und 2 ml Wasser und erhitzt das Gemisch 5 Minuten auf 80 Beim Abkühlen erhält man die Titelsubstanz als hellgelbe Kristalle mit einem Schmp. von 195 - 200°.
Beispiel 15: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)-2~ prop— y lidenamino] -JH-I ,%, 4-triazol
1,0 g 2-(4-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrolein in 20 ml Methanol werden mit einer wäßrigen Lösung von 1-Amino-1,2,4-triazol-hydrochlorid (pH=3) versetzt,und das Gemisch wird 8 Std, zum Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen erhält man die Titelsubstanz als gelbe Kristalle mit einem Schmp. von 210°.
Beispiel 16: 2-(4-Bromphenyl}-3-(5-nitro-2-furyl) acroleinthiosemicarbazon ■
1,0 g 2-(4-Bromphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrolein und 0,31 g Thiosemicarbazid werden in 25 ml Methanol mit 0,3 g Eisessig und 1,0 g Natriumacetat 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen erhält man die Titelsubstanz als gelbbraune Kristalle mit einem Schmp. von 230 - 237°.
Analog wie in Beispiel 16 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel IUe hergestellt werden (Beispiel bis 21) :
Beispiel 17: 2-(2-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl) ; acroleinthiosemicarbazon
Braune Kristalle, Schmp. 230° (Zers.)
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- 18 - 9G0-9O53
Beispiel 18: 2-(4-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)
acroleinthiosemicarbazon
Braune Kristalle, Schmp. 240° (Zers.}
Beispiel 191 2-(2-Bromphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)
acroleinthiosemicarbagon
Braune Nadeln, Schmp. 180° (Zers.)
Beispiel 2Or 2-(4-Bromphenyl)-3-(5-nitro-2-thienyl)
acroleinthioseinicarbazon
Orangegelbe Kristalle, Schmp. 230° (Zers.)
Beispiel 21: 2-(4-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-thxenyl) acroleinthiosemicarbazon
Schmp. 24O° (Zers.)
Beispiel 22: 2- (4-Bromphenyl)-3- (5-nitro-2-furyl) acroleinll"(pyridinium-l-yl)undecanoylhydrazon-bromid
Zu einer Lösung von 3,58 g 11-(Pyridinium-1-yl)undecanoy1-hydrazid-bromid in 50 ml Äthanol werden 3,22 g 2- {4-Bromphenyl)-3-(5-nitro~2-f uryl) acrolein in 2OO ml Äthanol in 30 Minuten zugegeben. Man erhitzt anschließend 1 Stunde zum Rückfluß, engt auf 100 ml ein und versetzt mit 1OO ml
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OfIiGINAL IMSPECTED
9OC-9O53
Diethylether. Beim Abkühlen erhält man die Titelsubstanz als orangebraune Kristalle mit einem Schmp. von 95 - 100°.
Beispiel 23: 2-(4-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2~thienyl)
acroleinguanylhydrazon
1,0 g 2-(4-Chlorphenyl)-3-(5-nitro~2-thienyl)acrolein in 20 ml Methanol wird mit einer Lösung aus 0,46 g Aminoguanidinhydrogenkarbonat in 5 ml 10%iger Salzsäure versetzt und das Gemisch 1 Stunde auf 50° erhitzt. Beim Abkühlen erhält man das Hydrochlorid der Titelsubstanz als gelbe Kristalle mit einem Schmp. von 225 - 227°.
Analog wie in Beispiel 23 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel IUe hergestellt v/erden (Beispiel 24 bis 29) :
Beispiel 24: 2-(2-Chlorphenyl)-3-(5~nitro~2-furyl) acroleinguanylhydrazon
Gelbe Kristalle, Schmp. des Hydrochloride 175° (Zers.)
Beispiel 25: 2-(4-Bromphenyl)-3-(5-nitro-2-£uryl)
acroleinguanylhydrazon
Orangerote Kristalle, Schmp. des Hydrochloride 260° (Zers.)
Beispiel 26: 2-(4-Chlorphenyl)-3-(5-nitro~2-furyl)
< acroleinguanylhydrazon
Orangegelbe Kristalle, Schmp. des Hydrochlorids 250° (Zers.)
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Beispiel 27: 3-(5-Nitro-2-furyl)~2-phenylacrolein-
^____ guanylhydrazon _________
Gelbe Kristalle, Schmp. des Hydrochlorids 220° (Zers.)
Beispiel 28: 3-(5-Nitro-2~thienyl)-2-phenylacrolein-
guanylhydrazon
Braune Kristalle, Schmp. des Hydrochlorids 265° (Zers.)
Beispiel 29: 2-(4-Bromphenyl)-3-(5-nitro-2-thienyl) acroleinguanylhydrazon
Gelbbraune Kristalle, Schmp. des Hydrochlorids 245 - 250° (Zers.)-
Beispiel 30: 2- (4-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrolein-(4-ß-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon'
1,76 g 2- (4-Chl,orphenyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrolein v/erden in 40 ml Äthanol gelöst,-vorauf man eine Lösung von 1,61 g 4-3-D-Glucopyranosylthiosemicarbazid in 20 ml Wasser zugibt und die Lösung nach Zugabe von 0,2 ml Eisessig 1 Stunde am siedenden Wasserbad erhitzt. Nach Abdestillieren von etwas Äthanol kristallisiert ein gelboranges Pulver aus, das nach Abkühlen abgesaugt wird. Die Kristalle werden nach Trocknen mehrfach mit absolutem Äther ausgekocht. Man erhält ein gelbes Pulver mit einem Schmp. von 223° (Zers.).
Beispiel 311 2-(4-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl) acrolein-(4-D-glucopyranosyl?-3-iminosemicarbazon
2,78 g 2-(4-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrolein werden in 50 ml Äthanol gelöst, 3,17 g l-Amino-3-D-glucopyranosylguanidinium-hydrobromid, gelöst in 3O ml Wasser, zugegeben,
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23407G9
und die Lösung wird mit Bromwasserstoff auf pH=2 'eingestellt und Stunden am Viasserbad unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Anschließend wird filtriert, mit Wasser verdünnt und der Großteil des Äthanols im Vakuum abdestilliert. Die wäßrige Lösung wird mehrmals mit Methylenchlorid ausgezogen und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Isobutanol umkristallisiert. Man erhält das Hydrochlorid der Titelverbindung als gelboranges Pulver mit einem Schmp. von 145 - 152° (Zers.).
Das als Ausgangsprodukt benötigte l-Amino-3-D-glucopyranosylguanidinium-hydrobromid kann folgendermaßen erhalten v/erden:
25,77 g N-(ß-D-Glucopyranosyl)-S-äthylisothioharnstoffhydrobromid werden in 250 ml absolutem Methanol gelöst, und unter Eiskühlung und Rühren wird eine Lösung von 12,85 g 98%igem Hydrazinhydrat in 250 ml Methanol zugetropft. Anschließend wird noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält ein weißes Pulver mit einem Schmp. von 193 - 196° (Zers.).
Beispiel 32: 2-(4-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrolein-[4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazonl
2 g 2-(4-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrolein und 3,0 g 4- (2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosy1)thiosemicarbazid werden in 50 ml Äthanol/Wasser (3:1) nach Zugabe von 0,5 ml Eisessig 1 Stunde am Wasserbad zum Sieden erhitzt. Anschließend wird mit Wasser verdünnt und das Äthanol im Vakuum abdestilliert. Das dabei ausfallende braune Harz wird in Chloroform aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen und
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mit Magnesiumsulfat getrocknet. Der nach Filtration und Eindampfen erhaltene Rückstand wird mit Chloroform über Kieselgel chromatographiert. Man erhält ein braunes amorphes, dünnschichtchromatographisch einheitliches Pulver.
Beispiel 33: B- (5-Nitrof urfviryliden) carbazinsäure (3-hydroxy~ phenyl) ester _
2,0 g Carbazinsäure(3-hydroxyphenyl) ester in Äthanol-Wasser v/erden mit einer Lösung von 1,7 g 5-Nitrofuran-2-aldehyd in Äthanol versetzt und 1 Stunde auf 50 - 60° erhitzt. Nach Einengen erhält man gelbe Kristalle vom Schmp. 158 160° (Zers.).
Aralog wie in Beispiel 33 beschrieben können auch folgende Verbindungen erhalten werden (Beispiel 34 und 35):
Beispiel 34 s ß- (5-Nitrof urf uryliden) carbazinsäure (2-hydroxy-
phenyl)ester
Hellgelbe Kristalle vom Schmp. 170 - 180° (Zers.)
Beispiel 35: Bis-[(5-nitrofurfuryliden)carbazinsäure}(3-phenylen) ^. ; ester
Gelbe Kristalle vom Schmp. 224 - 225° (Zers) Beispiel 36: 2-(4-Benzyloxyphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl)
acrolein
Zu 11,15 g 5-Nitrof uran-2-aldehyd in 30 ml trockenem Benzol werden nach Zugabe einiger Tropfen Diäthyläthertrifluorboran 6,4 g l-(4-Benzyloxyphenyl)-2-methoxyäthylen, verdünnt mit
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10 ml Benzol, bei O bis 5° getropft. Man rührt 1,5 Stunden bei 40°, wäscht mit 5 %iger wäßriger Natriumacetatlösung und mit Wasser, trocknet mit Magnesiumsulfat und dampft ' ein. Der Rückstand wird mit 10 %iger Salzsäure und Eisessig 4 Stunden auf 90° erhitzt. Man dampft erneut ein, nimmt mit Äther auf und filtriert vom ungelösten Anteil. Aus der Ätherlösung kristallisieren nach Einengen orange Kristalle vom Schmp. 145 - 155°.
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Beis2iele_zur_Herstellun2_2alenischer_Zuberaitun2en_
Beispiel 37: Herstellung eines Wirkstoffgranulate durch Sprühtrocknung
Zusammensetzung der Ausgangsmischung:
6-Chlorbenzisothiazolinon 60 g 3-[(5-Nitrofurfuryliden)amino]-2-
oxazolidinon 180 g
Bismutum subcarbonicum 1200 g
Polyvinylpyrrolidon 120 g
Mannit 1437 g
Trinatriumcitrat (5 1/2 H3O) 3 g
Gesamtmenge 3000 g
Der Mannit und das Trinatriumcitrat werden in· 4:1 Wasser gelöst, und die Lösung erwärmt man auf 500C. Sodann werden die restlichen Bestandteile abgewogen, gründlich miteinander vermischt und allmählich zu obiger Lösung zugegeben. Der so erhaltene Ansatz wird dann in einem Homogenisator homogenisiert. Während des Homogenisierens wird gegebenenfalls weiteres Wasser zugesetzt, und zwar bis zu einer Gesamtmenge von 7 1, wobei man abschliessend 500 ml Wasser zum Ausspülen des Homogenisators verwendet. Das so erhaltene Homogenisat wird hierauf in üblicher Weise sprühgetrocknet, und zwar unter einem Druck von 4 Atmosphären, wobei die Eintrittstemperatur 17O°C beträgt, und die Austrittstemperatur bei 85-9O°C liegt. Das hierbei erhaltene sprühgetrocknete Präparat wird mit 50%-igem Aethanol angefeuchtet, durch ein Sieb Nr. 7 ge-
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iS
presst und im Trockenschrank bei 430C getrocknet.
Beispiel 38: Herstellung eines Wirkstoffgranulats durch Sprühgranulierung
Zusammensetzung der Mischung:
Trinatriumcitrat 30 g
Wasser 300 ml
Bismutum subcarbonicum 6000 g
Polyvinylpyrrolidon 600 g
Wasser 3000 ml
6-Chlorbenzisothiazolinon 300 g
3-[(5-Nitrofurfuryliden)
amino]-2-oxazolidinon 900 g
Mannit 7170 g
Gesamtmenge 15000 g Trockensubstanz
Das Trinatriumcitrat wird zunächst in 300 ml Wasser gelöst, worauf man das Bismütum subcarbonicum in den Eimer des Sprühgranulators gibt und mit der Natriumcitrat-Lösung besprüht und sprühgranuliert. Die Temperatur der Sprühgranulierung beträgt 4O-45°C, die Einsprühdauer der Natriumcitrat-Lösung 6 Minuten. Sodann wird 4 Minuten getrocknet. Hierauf wird der gesiebte Mannit in den Eimer des Sprühgranulators gegeben und das ganze wird gut durchmischt. Im Anschluss daran löst man die entsprechende Menge an Polyvinylpyrrolidon in 3000 ml Wasser, und suspendiert hierin das 3-[(5-Nitrofurfuryliden)amino] 2-03£azplidinon sowie das 6-Chlorbenzisothiazolinon, Die hier^- bei erhaltene Suspension wird mit der im Sprühgranulator be-
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900-9053
fendlichen Mischung erneut sprühgranuliert. Hierzu sprüht man zunächst innerhalb eines Zeitraumes von 25 Minuten die halbe.Menge der obigen Suspension ein, worauf man das Gerät abstellt und den an der Wand des Granulators befindlichen Niederschlag abkratzt. Im Anschluss daran wird unter Zugabe der zweiten Hälfte der Suspension während eines Zeitraums von 25 Minuten weiter besprüht. Abschliessend wird mit 500 ml Wasser nachgespült. Das hierbei erhaltene Produkt wird dann bei obiger Temperatur 35 Minuten getrocknet, worauf man die Temperatur auf 600C erhöht und die Trocknung über v/eitere 6 Minuten zu Ende führt. Das dabei erhaltene Granulat ist meist sehr feinkörnig. Man besprüht es schnell mit insgesamt 3 1 Wasser, und trocknet sodann bei 600C. Abschliessend erfolgt ein Sieben mit Sieb Nr. 7.
Beispiel 3; Herstellung einer Tablette
Zusammensetzung der Tablettenmischung:
6-Chlorbenzisothiazolinon 10 g
3-[(5-Nitrofurfuryliden)amino] -2-oxazolidinon Bismutum subcarbonicum PoIyvinylpyrrolidon Mannit
Polyclar (höher molekulares Polyvinylpyrrolidon) Magnesiumstearat
Gesamtmenge 51O g
3O g
200 g
2O g
240 9
5 g
5 g
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- 9OO-9O53
Die ersten fünf Bestandteile werden nach der bei Beispiel 38 angegebenen Arbeitsweise in einem Granulator sprühgranuliert. Das dabei erhaltene Granulat wird getrocknet/ worauf man diis erhaltene Pulver mit Polyclan sowie Magnesiumstearat versetzt, in einem Mischer homogenisiert und in einer Presse zu Tabletten verpresst.
Beispiel 4p; ,
Gemäss der in den Beispielen 37 bis 39 angegebenen Arbeitsweise gelangt man zu entsprechenden galenischen Zubereitungen, wenn man anstelle des dort verwendeten 3-[(5-Nitrofurfuryliden) amino]-2-oxazolidinons jeweils entsprechende Mengen der in den Beispielen 1-36 genannten Endprodukte einsetzt oder ferner statt dessen 2- (2-Formylhydrazino-4-(5-nitro-2-furyl)-thiazol bzw. 1-(5-Nitro-2-furfurylidenamino)-hydantoin verwendet .
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900-9053
Der synergistische Effekt wurde mit Hilfe der Methode nach Löv/e (Isabolendiagramm) festgestellt, die am Beispiel der Kombination von 6-Chlorbenzisothiazolinon (- Verbindung A) und 2-(2-Chlorphenyl)-3-(5-nitro-2-furyl) acroleinguanylhydrazon-hydrochlorid (= Verbindung B) erläutert wird: ' ' . ■
Die Prüfung wurde beispielsweise mit verschiedenen Bakterienstammen durchgeführt, von denen hier die Stämme Staph.aureus., E. coli und Proteus vulgaris angeführt werden. Die minimalen Hemmkonzentrationen (= MHK) der Einzelkomponenten sind in Tabelle 1 angegeben.
! · ■■■'■■'
TABELLE 1 - " '
Teststamm
Verbindung A /ag/ml
Verbindung B
Staph.aureus
E.coli
S Proteus vulg.
0,78 6,25 3,90
5,00
31,25
100,00
Die überprüfung des synergistischen Effekts wurde jeweils zweimal ausgeführt, und zwar wurde zunächst die Verbindung A als Basissubstanz und die Verbindung B als Adjuvans eingesetzt und dann umgekehrt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 2 und 3 und in den Diagrammen zusammengefaßt:
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DOC--9O53
TABELLE 2
A = Basissubstanz
B = Adjuvans
Teststamm
I		 % B-Zumischung MHK fyug/ml)
I
Staph.aureus		 25 %
50 %
75 %		 0,31
0,03
0,01
E.coli 25 %
50 %
.· 75 %		 1,25
0,08
0,08
Proteus vulg.
Γ
I 		25 %
50 %
75 %		 1,25
0,31
0,31
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Jo " 900-9053
TABELLE
A = Adjuvans
B = Basissubstanz
Tests tamm | % A-Zumischung \ MHK (ug/ml)
Staph.aureus
25 50 75 2,5
1,25
0,62
E.coil
25 50 75 6,25 0,19 0,19
j Proteus vulg.
25 50 75 5O
25
12,5
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Claims (8)

  1. 900-9053
    Patentansprüche:
    (T) Mischling einer Verbindung der Formel I# R, P
    R2
    .-R3
    worin R. und R„ gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-* . die Nitro-, die Amino- oder eine Carbonsäureamidgruppe oder für Halogen stehen und R Wasserstoff, eine Aminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Oxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkylgruppe, die Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet, wobei jedoch nicht alle drei Substituenten gleichzeitig Viasserstoff bedeuten dürfen, mit einem 2-Nitrofuryl- oder 2-Nitrothieny!derivat.
  2. 2. Mischung einer Verbindung der Formel Ia,
    Ia
    worin R. für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, die Nitro-, die Amino- oder eine Carbonsäureamidgruppe oder für Halogen steht und R_ Wasserstoff, eine Aminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Oxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl- ■ gruppe, die Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet, wobei jedoch nicht beide Substituenten gleichzeitig Wasserstoff bedeuten dürfen, mit einem 2-Nitrofuryl- oder 2-Nitrothienyläerivat.
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    - 3βΓ- 900-9053
  3. 3. Mischung der Verbindung der Formel Ib
    mit einem 2-Nitrofuryl~ oder 2-Nitrothieny!derivat.
  4. 4. Mischung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Nitrofuryl- oder 2-Nitrothienylderivat der Formel II,
    π—π
    worin R einen Substituenten bedeutet und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, verwendet.
  5. 5. Mischung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Nitrofuryl- oder 2~Nitrothienyl~ derivat der Formel III,
    i /
    — c in
    NR
    worin R und R je einen Substituenten bedeuten und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, verwendet.
  6. 6. Mischung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Nitrofuryl- oder 2-Nitrothienylderivat der Formel IV,
    Λ09809/1196
    900-9053
    worin R einen Substituenten bedeutet und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, verwendet.
  7. 7. Mischung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Nitrofuryl- oder 2-Nitrothienylderivat der Formel V,
    ,IV
    /R
    N-N „ V
    \RV
    worin R und R je einen Substituenten bedeuten und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, verwendet.
  8. 8. Mischung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Nitrofuryl~ oder 2~Nitrothienyl derivat der Formel Ha,
    worin X für Sauerstoff oder Schwefel und R. für einen Hetero-
    cyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern und mit einem oder mehreren Heteroatomen oder für ein kondensiertes heterocyclisches System der Formel VI,
    VI
    das gegebenenfalls substituiert sein kann, stehen, verwendet,
    409809/1196
    9OO-9O53
    7340709
    9. Mischung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Nitrofuryl- oder 2-Mitrothienylderivat der Formel IHa,
    worin X für Sauerstoff oder Schwefel, R für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls durch Chlor, Brom, Jod, Fluor, die Trifluormethyl-, Hydroxy-, Nitro-, Benzyloxy-, Aminogruppe, durch eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe oder durch die Gruppen -NHR.,,
    R
    -COOR , -CONH , -CONHR7, -CON^7 , -OCH CH OH oder
    -OCH-CH-N^' 7 wobei R„ und R0 jev/eils eine niedere Alkyl-2 2 \r ' 7 8
    gruppe bedeuten, ein- oder mehrfach substituierte Phenylgruppe oder für einen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome mit Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Heteroatome enthalten und der gegebenenfalls substituiert sein kann, und R für die Formyl •oder eine -CH=N-R -Gruppe, wobei R für eine -NH.C0.R Gruppe, wobei R einen Rest der Formel VII,
    der Formel VIIa,
    VIIa
    worin η für eine ganze Zahl von 9 bis 18 und Y für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters stehen, der Formel VIIb,
    409809/1196 „«eiNAL INSPECTED
    900-9053
    ?340709
    (CH9) -CH9-O-/ R Λ VIIb
    2 η 2 \, Kn ΥΙητ?
    11
    worin η obige Bedeutung besitzt und R _ für Wasserstoff,
    die Acetyl- oder Benzoylgruppe steht, oder der Formel VIIc, O-
    1] Ti · ■ VIIc
    C=CH--XX/>-N02
    R5
    worin X und R obige Bedeutung besitzen, wobei jedoch beide in der Verbindung enthaltenen X und beide R5 je gleiche Bedeutung besitzen, bedeutet, für eine -NH.CS.NHR., ^Gruppe, worin R12 Wasserstoff oder einen Rest der Formel VIII,
    worin R . obige Bedeutung besitzt, bedeutet, für eine -NH.C
    ^^ NHR Gruppe, worin R ? obige Bedeutung besitzt, für einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, der Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff ein- oder mehtfach als Heteroatome enthalten und der gegebenenfalls substituiert sein kann, oder für eine gegebenenfalls durch Chlor, Brom, Jod, Fluor, die ' Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Trifluorinethylgruppe, durch eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe oder durch die Gruppen -NHR , -COOR7, -N-" 7 f -CONH
    409809/1196
    900-9053
    -CONHR.,, -CON^, -OCH0CH0OH oder -0CH_CHoN"R7 wobei 7 ^8 2 2 R8
    R_ und R0 obige Bedeutung besitzen, ein- oder mehrfach 7 ο
    substituierte Pheny!gruppe steht, stehen, verwendet.
    10. Mischung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Nitrofuryl- oder 2-Nitrothienylderivat der Formel IVa,
    O2N--!,χ /-CH=CH-R13 IVa
    worin X für Sauerstoff oder Schwefel und R für einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, der gegebenenfalls Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff ein- oder mehrfach als Heteroatome enthalten und der gegebenenfalls durch eine Nitro-, Formyl- oder Aminogruppe substituiert sein kann, stehen, verwendet.
    11. Mischung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Nitrofuryl- oder 2-Nitrothienylderivat der Formel Va,
    J >N-NX 14 Va
    worin X für Sauerstoff oder Schwefel steht und R,. und R,_
    14 15
    gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, der gegebenenfalls Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff ein- oder mehrfach als Heteroatome enthalten und der gegebenenfalls durch eine Nitro-, Amino-,
    409809/1196
    ORfGlNAL INSPECTED
    900-9053
    Oxo-, Hydroxy- oder niedere Alkylgruppe substituiert sein kann, bilden,oder R14 für Wasserstoff und R15 für eine Gruppe der Formel IX,
    O-CO-
    IX
    AQ-C0-NH-N=CH -
    worin X obige Bedeutung besitzt und beide X stets gleich sind, der Formel IXa,
    IXa
    worin Z Schwefel oder die -NH-Gruppe und R15 einen Rest der Formel VIII,
    CH2ORn
    VIII
    worin R__ Wasserstoff, die Acetyl- oder die Benzoylgruppe bedeutet, oder der Formel IXb,
    : * OH .
    -CO-O -\^γ ixb
    stehen, verwendet.
    12. Mischung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekenn zeichnet, dass man als 2-Ni tr ofury !derivat die Verbindung
    409809/1196
    9OO-SO53
    7340709
    der Formel Hb,
    Ub
    NH-NH-CHO
    verwendet.
    13. Mischung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als 2-Nitrofury!derivat eine Verbindung der Formel IHb,
    Il Ο
    IHb
    ^CH=N-NH-C
    worin R5 für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls durch Chlor, Brom, Jod, Fluor, die Trifluormethyl-, Hydroxy-, Nitro-, Benzyloxy-, Aminogruppe, durch eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder niedere Alkylthiogruppe oder durch die
    Gruppen -NHR , -N^7 , -COOR_, -CONH0, -CONHR_, -COtX^l . /R8 7 2 7 NR8
    -OCH2CB2OH oder -OCH2CH2N^ , wobei R7 und Rß jeweils eine
    niedere Alkylgruppe bedeuten, ein- oder mehrfach substituierte Phenylgruppe oder für einen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus, der ein oder mehrere Hteroatome mit Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Heteroatome enthalten und der gegebenenfalls substituiert sein kann, steht, verwendet.
    409809/1196
    900-9053
    14. Mischung nach Anspruch 1, 2 oder 3f dadurch gekennzeichnet, dass man als 2-Nitrofurylderivat die Verbindung der Formel Vb
    CH=N-NH-CO-O -Λ -^ Vb
    verwendet.
    15. Mischung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als 2-Nitrofury!derivat eine Verbindung der Formel Vc,
    N-Vo^
    Vc
    worin W für Sauerstoff, Schwefel oder die Iminogruppe und. A und B für Wasserstoff oder eine Oxogruppe stehen, verwendet.
    16. Mischung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als 2-Nitrofurylderivat eine Verbindung der Formel UIc,
    16
    CH=N-NH-C
    Χ
    worin R für Chlor oder Brom steht, verwendet.
    16
    409809/119 6
    , eri 8 A
    900-9053
    17. Mischung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als 2-Nitrofurylderivat die Verbindung der Formel Vd
    1ΓΤ
    < - CH--N-N .
    0 /- CH--N-N . Vd
    verwendet.
    3.8. Mischung von 6-Chlorbenzisothiazolinon und 3-[(5-Nitrofurfuryliden)amino]-2-oxazolidinon.
    19. Mischung von 6-Chlorbenzisothiazolinon und 2-(2-Chlorphenyl)-3-(5-nitro~2~furyl)acroleinguanylhydrazon-hydrochlorid.
    Der Patentanwalt :
    3700/SP/GD
    409809/1196
    °«WWAL INSPECTED
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