DE2257312A1 - 2-aminobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

2-aminobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number
DE2257312A1
DE2257312A1 DE2257312A DE2257312A DE2257312A1 DE 2257312 A1 DE2257312 A1 DE 2257312A1 DE 2257312 A DE2257312 A DE 2257312A DE 2257312 A DE2257312 A DE 2257312A DE 2257312 A1 DE2257312 A1 DE 2257312A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
amino
group
hydrogen
aminobenzimidazoles
imidazoline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE2257312A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric Alfred Watts
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beecham Group PLC
Original Assignee
Beecham Group PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group PLC filed Critical Beecham Group PLC
Publication of DE2257312A1 publication Critical patent/DE2257312A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

" 2-Aminobenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate n
Priorität: 24. November 1971, Grossbritannien, ITr.54 498/71
Die Erfindung betrifft 2-Aminobenzimidazole, die antihypertensive Aktivität besitzen und als Zwischenprodukte für die Synthese von anderen hypertensiven Mitteln geeignet sind.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser 2-Aminobenzimidazole sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate.
Gegenstand der Erfindung'sind 2-Aminobenzimidazole der allgemeinen Formel (I) sowie deren Salze und Solvate
309823/1025
»6
in der R1 eine Cyano- oder Amidincgruppe Rp ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R~, R., R^ und Rg gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoff- oder Halogenatom , einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe, eine gegebenenfalls mit einem C, ^Kohlenwasserstoffrest veresterte Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls mit einem C1 7-Kohlenwasserstoffrest verätherte oder acylierte Hydroxylgruppe oder eine gegebenenfalls mit einem C1_7-Kohlenwasserstoffrest acylierte oder dialkylierte Aminogruppe bedeuten.
Solvate sind im allgemeinen und vorzugsweise Hydrate.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (i), in der R1 eine Amidinogruppe ist, sind stickstoffhaltige Basen, die Säureadditionssalze in herkömmlicher Weise bilden. Solche Salze sind Mono- und Diadditionssalze von anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure , Salpetersäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Citronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Sorbinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Salicylsäure.
309823/ 1025
Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 eine Cyauogruppe ist, sind saure Verbindungen und bilden daher mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, Salze. Diese Verbindungen können daher als Metallsalz, z.B. als Natriumsalz, vorliegen.
Ist einer der Reste R^, R,, R1- oder Rg ein basischer Rest, so können herkömmli die Säureadditionssalze dieses Restes hergestellt werden. Dementsprechend können bei Anwesenheit eines' sauren Restes R^, R., Rp- oder R,- herkömmliche Metall-, Ammoniumoder substituierte Ammoniumsalze hergestellt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bilden mit Metallionen, wie Kupfer (II)- oder Edelmetallionen, die Komplexe mit polystickstof.fhaltigen Basen bilden, Komplexe.
Für Rp "bevorzugt ist ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
Geeignete Reste R,, R., R,- oder R,- sind Wasserstoff-, Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatome oder Nitro-, Trifluormethyl-, Methyl-, Äthyl-, Benzyl-, t-Butyl-, Carboxyl-, Garboxymethyl-, Hydroxyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Benzyloxy-, Acetoxy-, Benzoyloxy-, Amino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Acetamido- oder Propionamidogruppen.
Vorzugsweise sind zwei oder drei der Reste R^, R,, R^ und Rg je ein Wasserstoffatom und die anderen Reste Chlor- oder Bromatome oder Hydroxyl-, Methoxyl-, Methyl-, t-Butyl-, Nitro-, Amino-, Dimethylamino- oder Acetamidogruppen.
309823/1025
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 eine Cyanogruppe ist, sind Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
(II) CN
in der R2 ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, R7 und R8 je ein Wasserstoffoder Halogenatom, eine Nitrogruppe oder einen Alkyl- oder AIkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in der Rp ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R7 ein Wasserstoff- oder Chloratom und Rg ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy -, t-Butyl-, Nitro- oder Aminogruppe sind, wobei R7 sich in Stellung 6 und Rq in Stellung 5 des Benzimidazolrings befinden.
Geeignete Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 eine Amidinogruppe ist, sind Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
3098 2 3/1025
NH
in der R7 und R8 je ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in der R7 ein Wasserstoffatom und R8 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chloroder Bromatom oder eine Methyl-, Trifluormethyl-, Methoxy. -, " t-Butyl-, Nitro- oder Aminogruppe bedeuten, wobei R8 sich in Stellung 5 des Benzimidazolrings befindet.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (TI) sind Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
-N
\ — NH. ClT
in der Rg ein V/asserstoff-, Brom- oder Chloratom, eine Methoxy oder Methylgruppe und R0. ein Brom- oder Chloratom oder eine Methoxy -, Methyl-, Nitro-,. t-Butyl- oder Aminogruppe bedeutet.
Rg befindet sich vorzugsweise in Stellung 5, Rq vorzugsweise in Stellung 6-des Benzimidazolrings.
3098-23/102 5
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), sind als Zwischenprodukt für die Synthese von neuen Aminoimidazolinen geeignet.
Besonders geeignet sind Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
NH.CN
in der R1- ein Wasserstoff- oder Chloratom und R^1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Methoxy-, Nitro-, t-Butyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeuten.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der 2-Aminobenzimidazole der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Vl)
R, H2N,
mit einem Cyanoguanidin der Formel ^NC.NH.C(NH)NHp-/ zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) kondensiert
309823/1025
(VII)
in der Rp, R-*,' R,, Er und R wie in Formel (I) definiert sind, mit der Massga.be, dass sie keine Amino- oder substituierte Aminogruppen bedeuten, diese Verbindung mit salpetriger Säure umsetzt und gegebenenfalls anschliessend in an sich bekannter Weise die Reste R^, R., Rr- und R,- durch andere Reste R-,, R-, R,- und R,- ersetzt.
Die salpetrige Säure wird in situ durch Einwirken in an sich bekannter Weise einer Säure auf ein Nitrit oder einen Salpetrigsäureester, z.B. von Salzsäure auf Natriumnitrit, entwickelt.
Im allgemeinen führt man die Reaktion in saurer wässriger Lösung bei erniedrigter Temperatur, z.B. unter 100C, vorzugsweise bei etwa 0 bis 5°C, durch.
Im allgemeinen ist diese Reaktion sehr geeignet zur Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen For-, mel (I), in der R^, R-, R,- und Rg nichtlabile Substituenten, wie Wasserstoff- öder Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxvreste oder Nitrogruppen sind. Ist jedoch einer oder mehrere der Reste R-z, R., Rr oder Rg vorhanden, der an einer Nebenreaktion beteiligt sein kann, z.B« eine Amino- oder substituierte Amino-
3098-23/1025
gruppe, ist es oft günstiger, diese Gruppe erst nach der Umwandlung der Amidinogruppe in die Cyanogruppe einzuführen.
Reaktionen, die nach der Bildung der Cyanogruppe durchgeführt werden können, sind eine Nitrierung, Sulfonierung, Halogenierung, Hydroxylierung des Ringes, Acylierung der Hydroxyl- oder Aminogruppen, Reduktion der Nitrogruppen, oder eine Diazotierung.
Die Kondensation der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit dem Cyanoguaniüia Kann bei niedriger, Raum- oder höherer Temperatur, z.B. bei 0 bis 2000C, durchgeführt werden. Nicht zu hohe Temperaturen sind besonders geeignet, z.B. 40 bis 12o°C, vorzugsweise 60 bis 1000C.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie Wasser, wässrigem Äthanol oder Isopropanol, durchgeführt. Am besten ist es, die wässrige Lösung des o-Diamins der allgemeinen Formel (VI) und des Cyanoguanidins am Rückfluss zu erhitzen.
Diese Reaktion ist. geeignet, wenn R,, R., R,- und Rg keine Reste sind, die sich an Nebenreaktionen beteiligen. Sind solche Gruppen vorhanden, z.B. Aminogruppen, ist es günstiger, diese erst nach der Kondensationsreaktion einzuführen, z.B. für die Aminpgruppe durch Nitrierung und Reduktion.
Man kann die erfindungsgemässen 2-Aminobenzimidazole der allgemeinen Formel (I), in der R.. eine Gyanogruppe ist, in weitere
3098-23/1025
antihypertensive Mittel der allgemeinen Formel (VIII)
12 ■
(VIII).
in der
und R
R,, R1- und Rg wie in Formel (I) definiert sind, De 9^ Wasserstoffatom oder einen Alkylrest
mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, durch Umsetzung mit einem Diamin der allgemeinen Formel (IX) · .
NH2.CHR12.CHR15.NH
(IX)
bei erhöhter Temperatur umwandeln und gegebenenfalls anschliessend in an sich bekannter Weise die Reste R.,, R,, R1- und Rg durch andere Reste R,, R., Rc und IL- ersetzen.
j 4 ο -D
Die Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einem 2-Aminobenzimidazol der allgemeinen Formel (i) in Kombination mit pharmakologisch verträglichen Träger- oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind.
Man kann gegebenenfalls den erfindungsgemässen Arzneipräparaten weitere pharmakologisch aktive Mittel zusetzen, wie Diuretika, Beruhigungsmittel, antihypertensive oder andere blutdrucksenkende Mittel.
3098-23/1025
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate können oral, parenteral oder in Form von 3uppositorien verabreicht werden. Die orale Verabreichung wird bevorzugt.
Für die orale Verabreichung geeignet sind Tabletten, Pillen, Kapseln, Briefchen, Granulate, Pulver, Kaugummi, Suspensionen, Emulsionen und Lösungen. Bevorzugt werden Tabletten und Kapseln.
Den erfindungsgemässen Arzneipräparaten können weitere Hilfsstoffe, wie Verdünnungsmittel, Bindemittel, Dispergiermittel, Netzmittel, Gleitmittel, Überzugsmittel, Geschmacks- und Farbstoffe, Lösungsmittel, Eindickmittel, Suspendiermittel, Süssstoffe oder andere pharmakologisch verträgliche Zusatzstoffe, z.B. Gelatine, Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat, hydrierte öle, Polyglykole und Sirupe, zugesetzt werden. Man kann die Tabletten oder Kapseln als Einzeldosen konfektiO'-nieren oder in Mehrfachdosen-Behälter einfüllen, aus denen die entsprechende Einzeldosis entnommen werden kann.
Für Injektionen geeignet sind wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in einer pharmakologisch verträglichen Flüssigkeit, wie steriles pyrogenfreies Wasser oder parenteral verträgliche öle, vorzugsweise im physiologischen pH-Bereich von 6,5 bis 7,0, die mit dem Blut isoton ist.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemässen Arzneipräparate als Einzeldosen, wie Pillen, Tabletten oder Kapseln,konfektioniert.
309823/1025
Die normale tägliche Dosis der erfindungsgemässen Arzneiprapärate hängt von der zu erreichenden Blutdrucksenkung, dem Alter und dem Gewicht des Patienten at. Im allgemeinen verabreicht man einem 70 kg schweren Patienten 5 bis 5000 mg/Tag des Wirkstoffes, 20 bis 500 mg/Tag werden bevorzugt.
Im allgemeinen wird diese Menge geteilt verabreicht, z.B. in 2 bis 5 Dosen .je Tag, vorzugsweise in 3 oder 4 Dosen je Tag. Die entsprechenden Dosiseinheiten enthalten z.B. 5 bis 500 mg des erfindungsgemässen 2-Aminobenzimidazols der allgemeinen Formel (II). . . ·
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die Struktur der hergestellten Verbindungen wird mit IR-, NMR- und UV-Spektroshape und Elementaranalyse bestätigt.
3098-23/1025
Beispiel 1
2-Guanidino-l-methylbenzimidazol
Ein Gemisch aus 10,80 g (0,005 Mol) N-Methyl-o-phenylendiamindihydrochlorid und 9,30 g (0,11 Mol) Cyanguanidin in 80 ml Wasser wird 2,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit einem überschuss an 40-prozentigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 7,19 g, Fp. 142 bis 146°C. Der Rückstand wird in einem überschuss von verdünnter Salzsäure gelöst und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisation des rohen Hydrochlorids aus Äthanol/Äther erhält man 6,00g (42 Prozent der Theorie) 2-Guanidino-l-methylbenzimidazol-dihydrochlorid in Form sehr feiner schmutzig-weisser Kristalle; Fp. 228 bis 238°C.
Eine wässrige Lösung des Dihydrochlorids wird mit einem überschuss an verdünntem Ammoniak alkalisch gemacht. Man erhält 4,31 g sehr feine schmutzig-weisse Kristalle. Nach Umkristallissation aus Benzol/Petroläther (Siedebereich 40 bis 600C) erhält man 4,19 g 2-Guanidino-l-methylbenzimidazol in Form sehr feiner schmutzigweisser Kristalle ; Fp. 178 bis 179°C.
Beispiel 2
l-Benzyl-2-guanidinobenzimidazol
Ein Gemisch aus 12,90 g (0,065 Mol) N-Benzyl-o-phenylendiamin und 6,0 g (0,071 Mol) Cyanguanidin in 26,0 ml (0,13 Mol) verdünnter 5n Salzsäure wird 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend
3098-23/1025
wird das Reaktionsgemisch mit einem überschuss an 40-prozentigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden unter vermindertem Druck eingedampft . Man erhalt 17^68 g eines halbfesten Gemisches, das an einer Kieselgelkolonne mit Äthylacetat eluiert wird. Die sehr feinen schmutzig-weissen Kristalle werden aus wässrigem Methanol umkristallisiert, und man erhält 4,45 g (26 Prozent der Theorie) l-Benzyl-2-guanidinobenzimidazol in Form hellbrauner Nadeln; Fp. 167°C,
Beispiel 3 ·
2-Guanidino-5-nitrobenzimidazol
Ein Gemisch aus 15,3 g (0,1 Mol) 4-Nitro-o-phenylendiamin und 9,25 g {0,11 Mol) Cyanguanidin in 4O ml (0,2 Mol) verdünnter Salzsäure wird 1,5 Stunden am Rückfluss'erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit verdünntem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und filtriert. Der erhaltene Feststoff
mit
wird/etwa 500 ml Wasser gründlich gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet und mit Äthanol erwärmt. Man erhält 3,90 g (20 Prozent der Theorie) 2-Guanidino-5-nitrobenzimidazol in Form sehr feiner schwach gelber Kristalle; Fp. 305 bis 3O7°G.
Beispiel 4 , ■ ■ i
2-Guanidino-4-methylbenzimidazol ·
Ein Gemisch aus 12,45 g (0,102 Mol) 2,3-Toluoldiamin und 8,60 g (0,102 Mol) Cyanguanidin in 40,8 ml (0,204 Mol) 5n Salzsäure
309823/1025
wird 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Die heisse Lösung wird mit 40-prozentigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und abgekühlt. Das Sich abscheidende gummiartige Produkt wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Na2SO. getrocknet und mit ätherischer Salzsäure behandelt. Man erhält 25,55 g eines rosafarbenen Niederschlags; Fp. 213 bis 222°C. Nach dem Umkristallisieren dieses Rohprodukts aus Äthanol/Äther erhält man zunächst 14,90 g einer Substanz (Fp. 236 bis 238°C) , die nichtumgesetztes 2(3-Toluoldiamin enthält. In einer zweiten Ausbeute erhält man jedoch 5,0 g reines 2-Guanidino-4-methylbenzimidazol-dihydrochlorid-monohydrat in Form sehr feiner farbloser Kristalle; Fp. 249 bis 25O°C.
Beispiel 5
4 f 5-Dimethyl-2-guanidinobenzimidazol
(0,05 Mol) Ein Gemisch aus 6,80 g (0,05 Mol) 3,4-Diamino-o-xylol und 4,20 gH Cyanguanidin in 20 ml 5n Salzsäure wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das heisse Reaktionsgemisch wird dann mit einem überschuss an 40-prozentigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol erhält man 3,89 g (38 Prozent der Theorie) 4,5-Dimethyl-2-guanidinobenzimidazol in Form sehr feiner schwach brauner Kristalle; Fp. 122 bis 124°C.
0,5 g der freien Base werden in Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure behandelt. Man erhält 0,53 g 4,5-Dimethyl-2-guani-
3098-23/1025
dinobenzimidazol-dihydrochlorid-Halbhydrat in Form sehr feiner farbloser Kristalle; Fp. 270 bis 272°C.
Beispiel 6 Natriumsalz von 2-Benzimidazolylcarbamonitril
2,29 g (0,0145 Mol) 2-Benzimidazolylcarbarnonitril, das nach dem von G. Pellizzari in Gazz. Chim. Ital., 51^ (1921), Seite 140 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, werden mit 0,58 g (0,0145 Mol) Natriumhydroxid in 30 ml Wasser behandelt; die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Umkristallisation des Feststoffs aus n-Propanol/Petroläther (Siedebereich 40 bis 60°C) erhält man 2,64 g 2-Benzimidazolylcarbamonitril als Natriumsalz-Hydrat in Form sehr feiner farbloser Nadeln; Fp. 320 bis 321°C.
Beispiel 7 , ' ------
l-Methyl-2-benzimidazolylcarbamonitril
2,50 g (0,0134 Mol) 2-Guanidino-l-methylbenzimidazol werden in 5O ml kaltem Wasser, das 5 ml konzentrierte Salzsäure enthält, gelöst. Die Lösung wird dann auf 0 bis 5°C abgekühlt und portionsweise mit 1,0 g Natriumnitrit versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde unter gelegentlichem Rühren im Kalten stehen gelassen. Während dieser Zeit nimmt die Lösung eine hellere Farbe an, der Stickstoff entweicht. Es werden weitere 0,50 g Natriumnitrit hinzugegeben, danach scheiden sich 0,85 g (37 Prozent der Theorie) l-Methyl-2-benzimidazolylcarbamonitril in Form sehr feiner farbloser Kristalle ab; Fp. 227 bis 228°C.
309 82 3/102
Beim Stehenlassen scheidet sich weiteres Carbamonitril aus der Lösung ab.
Beispiel 8
5-Methyl-2-benzimidazoIylcarbamonitril
5,60 g (0,0296 Mol) 2-Guanidino-5-methylbenzimidazol, das nach dem von King et al. in J. Chem. Soc. (1948), Seite 1366 beschriebenen Verfahren (es werden auch verschiedene andere Guanidinoben ιimidazolderivate offenbart) hergestellt wurde, wird in 55 ml kaltem Wasser, das 10,50 ml konzentrierte Salzsäure enthält, gelöst. Nach dem Versetzen mit 3,15 g Natriumnitrit und Aufarbeiten gemäss Beispiel 7 erhält man 4,26 g (84 Prozent der Theorie) 5-Methyl-2-benzimidazolylcarbamonitril in Form sehr feiner hellbrauner Kristalle; Fp. 34O°C.
Beispiel 9
5-Chlor-2-benzimidazolylcarbamonitril
2,35 g (0,0081 Mol) 5-Chlor-2-guanidinobenzimidazol-dihydrochlorid werden in 100 ml kaltem Wasser, das 15,0 ml konzentrierte Salzsäure enthält, gelöst. Nach dem Versetzen mit 3,0 g Natriumnitrit und Aufarbeiten gemäss Beispiel 7 erhält man 1,12 g (76 Prozent der Theorie) 5-Chlor-2-benzimidazolylcarbamonitril in Form sehr feiner farbloser Kristalle; nach Umkristallisation aus wässrigem Methanol Fp.> 27 8°C.
3 0 9 8 "2 3 / 1 0 2 S
Beispiel 10
S-Methoxy^-benziraidazolylcarbamonitril
17,00 g (0,083 Mol) 5-Methoxy-2-guanidinobenzimidazol werden in 350 ml kaltem Wasser, das 16 ml konzentrierte Salzsäure enthält, gelöst. Nach dem Versetzen mit 32,0 g Natriumnitrit und Aufarbeiten gemäss Beispiel 7 erhält man 10,27 g (66 Prozent der Theorie) 5-Methoxy-2-benzimidazolylcarbamonitril in Form sehr feiner brauner Rohkristalle; Fp. 237 bis 239°C.
Beispiel 11
5,6-Dimethyl-2-benzimidazolylearbamonitril ;
29,0 g (0,143 Mol) 5 ,e-Dimethyl^-guanidinobenzimidazol v/erden in 2 Liter kaltem Wasser, das 50 ml konzentrierte Salzsäure enthält, gelöst. Nach dem Versetzen mit 20,0 g Natriumnitrit und Aufarbeiten gemäss Beispiel 7 erhält man 23,66 g (88 Prozent der Theorie) 5,6-Dimethyl-2-benzimidazolylcarbamonitril in Form sehr feiner schwach brauner Kristalle; nach Umkristallisation aus Methanol Fp.>36O°C. .
Beispiel 12 4-Methyl-2-Benzimldazolylcarbamonitril
18,15 g (0,069 Mol) 2-Guanidino-4-methylbenzimidazol-dihydrochlorid werden in 700 ml Wasser, das 7,4 ml konzentrierte Salzsäure enthält, gelöst. Nach dem Versetzen mit 9,8 g Natriumnitrit und Aufarbeiten gemäss Beispiel 7 erhält man 6,25 g (53 Prozent der Theorie) 4-Methyl-2-benzimidazolylcarbamonitril in Form sehr feiner farbloser Kristalle; nach Umkristallisation aus Äthanol
309 823/102 5
Fp. 277 bis 278°C.
Beispiel 13
4,5-Dimethyl-2-benzimidazolylcarbamonitril
3,30 g (0,0159 Mol) 4,5-Dimethyl-2-guanidinobenzimidazol werden in 35 ral kaltem Wasser, das IQ,8 ml 5n Salzsäure enthält, gelöst.
Nach dem Versetzen mit 2,57 g Natriumnitrit und Aufarbeiten gemäss Beispiel 7 erhält man 0,39 g (14 Prozent der Theorie) 4,5-Dimethyl-2-benzimidazolylcarbamonitril in Form sehr feiner cremefarbener Kristalle; Fp. 247 bis 249°C. :
Beispiel 14
2-Benzimidazolylamino-2'-imidazolin
Ein Gemisch aus 25,0 g (0,158 Mol) 2-Benzimidazolcarbamonitril
Äthylendiamin
und 28,20 g (0,474 Mol, d.h. ein 3-facher Überschuss)/in 200 ml Amylalkohol werden 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Danach lässt man das Reaktionsgemisch abkühlen. Der erhaltene Feststoff wird filtriert und mit einer geringen Menge kaltem Amylalkohol gewaschen. Man erhält 12,85 g (41 Prozent der Theorie) 2-Benzimidazolylamino-2'-imidazolin in Form sehr feiner farbloser Kristalle; Fp. 254 bis 256°C.
Die Mutterlaugen werden weitere 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält einen halbfesten Stoff, der mit kaltem Amylalkohol angerieben wird. Nach dem Filtrieren des
3 0 9 8 2 3/1025
gewonnenen Feststoffs erhält iaan weitere 2,92 g (9 Prozent der Theorie) des gewünschten Produkts.
10f84 g der vorstehend erhaltenen freien Base werden in einem geringen Überschuss an verdünnter Salzsäure gelöst und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des Feststoffs aus Äthanol/Äther erhält man 9,96 g 2-Benzimidazolylamino- ^'-imidazolin-dihydrochloridJn Form sehr feiner farbloser Kristalle; Fp. 262 bis 264°C\
Beispiel 15 . ■
2-Benzimidazolylamino-2'-imidazolin . .
Ein Gemisch aus 2,50 g (0,0143 Mol) 2-Guanidinobenzimidazol und 2,64 g (0,0429 Mol) Äthylendiamin in 50 ml Amylalkohol wird 90 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Öl wird aus einer geringen Menge v/armem Amylalkohol kristallisiert. Der kristalline Feststoff wird filtriert, mit einer geringen Menge kaltem Amylalkohol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 0,73 g (25 Prozent der Theorie) 2-Benzimidazolylamino-2'-imidazolin; Fp. 254 bis 256°C. Dieses Produkt ist identisch mit dem gemäss Beispiel 14 aus dem Carbamonitril erhaltenen Produkt.
Beispiel 16
2-(l-Methyl-2-benzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin Ein Gemisch aus 1,80 g (0,0105 Mol) i-Methyl-2-benzimidazolylcarba-
3 0 9 8 "2 3 / Ί ü 2 6
monitril und einem Überschuss an 5 ml wasserfreiem Ethylendiamin in 15 ml Amylalkohol v/ird 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und das verbleibende Öl mit einer geringen Menge Amyl alkohol angerieben. Man erhält 1,24 g eines kristallinen Niederschlags, der filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet wird. Das Rohprodukt wird in einem überschuss an verdünnter Salzsäure gelöst und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach zweimaliger Umkristallioai_ion des erhaltenen Feststoffs aus Äthanol/ Äther erhält man 0,65 g (22 Prozent der Theorie) 2-(l-Methyl-2-benzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin-hydrochlorid in Form sehr feiner schwach brauner Kristalle; Fp. 3O6°C (unter Zersetzung).
Beispiel 17
2-(4-Methyl-2-benzinidazolyl)-amino-2'-imidazolin Ein Gemisch aus 467 g (0,0272 Mol) 4-Methylbenzimidazol-2-carbamonitril und 4,90 g (0,0816 Hol) Äthylendiamin in 100 ml Amylalkohol wird 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen v/ird die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der gummiartige Rückstand wird mit Äther angerieben, der Äther wird abdekantiert und das verbleibende Produkt wird in Äthanol gelöst. Nach der Behandlung der äthanolischen Lösung mit ätherischer Salz säure erhält man 6,58 g eines farblosen Niederschlags; Fp. 204 bis 2O6°C. Nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther erhält man 5,28 g 2-(4-Methyl-2-benzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin-dihydrochlorid in Form sehr feiner farbloser Kristalle; Fp. 218 bis
3098 2 3/1Ü25
Nach dem Lösen des Dihydrochlorid in Wasser und Alkalischmachen der Lösung mit 40-prozentiger Natriumhydroxidlösung bildet sich ein farbloser Niederschlag, der filtriert und mit Wasser gewaschen wird» Nach Umkristallisation aus Benzol erhält man die freie Base in Form sehr feiner rötlichbrauner Kristalle; Fp. 230 bis 24O°C.
Beispiel 18
2-(5-Brombenzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin 2,01 g (0,01 Mol) 2-(Benzimidazolyl)amino-2'-imidazolin werden in 15 ml Eisessig, der einen Eisen (III)-chlorid-Kristall enthält,.gelöst. Die gerührte Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und innerhalb von 15 Minuten tröpfenweise mit 26 ml einer Lösung von Brom in Essigsäure (6,3 Prozent Gewicht/Volumen, entspricht 0,01 MoIBr2) versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung weitere 15 Minuten gerührt und dann mit 40-prozentiger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Man erhält 2,43 g eines Niederschlags (Fp. 264 bis 266°C), der filtriert und mit Wasser gewaschen wird. Nach Umkristallisation aus wässrigem Dimethylformamid erhält man 1,19 g 2-(5-Brombenzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin in Form sehr feiner farbloser Kristalle; .Fp. 277 bis 279°C. "
Nach dem Lösen der freien Base in 5n Salzsäure und Eindampfen der Lösung zur Trockene unter vermindertem Druck sowie anschliessender umkristallisation aus Äthanol/Äther erhält man das Dihydrochlorid in Form sehr feiner farbloser Kristalle; Fp. 234 bis 236°C.
309823/1025
Beispiel 19
2-(2l-Imidazolinylamino)-benzimidazol-5-sulfonsäure 5,00 g 2-Benzimidazolylamino-2'-imidazolin werden vorsichtig mit 20 ml Oleum behandelt. Die Lösung wird gerührt und 1,5 Stunden auf IGO0C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in 500 ml Eiswasser gegossen und mit'festem CaMumcarbonat versetzt, bis ein pH von 6,5 erreicht ist. Die weisse Suspension wird zum Sieden erhitzt, das Calciumsulfat wird aus der heissen Lösung abfiltriert. Anschliasse,.ü v.ird das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, erneut zum Sieden erhitzt und filtriert, um Spuren unlöslichen Materials zu entfernen. Das Filtrat wird dann mit Eisessig angesäuert und stehen gelassen. Beim Abkühlen scheiden sich 3,98 g eines kristallinen Feststoffs ab. Nach Umkristallisation aus siedendem Wasser erhält man 1,16 g 2-(2'-Imidazolinylamino)-benziraidazol-5-sulfonsäure in Form sehr feiner farbloser Kristalle; Fp. >36O°C.
Beispiel 20
2- (5-Chlorbenzimidazolyl)-amino-2 '-imidazolin 4,50 g (0,0234 Mol) 5-Chlor-2-benzimidazolylcarbamonitril und ein überschuss an 4,20 g (0,0702 Mol) Äthylendiamin in 25 ml Amylalkohol v/erden 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand mit 10 ml v/armem Amylalkohol angerieben. Beim Stehen kristallisiert ein rötlichbrauner Niederschlag aus, der filtriert, mit einer geringen Menge kaltem Amylalkohol ge-
3 09823/1025
-.23 - ·
v/aschen und unter vermindertem Druck getrocknet wird. Man erhält 2,70 g (49 Prozent der Theorie) 2-(5-Chlorbenzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin; Fp. 287 bis 289°C.
Die freie Base wird in Äthanol gelöst, filtriert, um Spuren unlöslichen Materials zu entfernen, und mit:ätherischer Salzsäure behandelt. Dabei erhält man nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther 2,47 g des Dihydrochlorids in Form sehr feiner farbloser Kristalle; Fp. 241 bis 242°C.
Beispiel 21
2-(5-Methylbenzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin Ein Gemisch aus 3,00 g (0,0165 Mol) 5-Methyl-2-benzimidazolylcarbamonitril und 5,00 g (0,0825 Mol) Äthylendiamin wird 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Danach wird das gekühlte Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der halbfeste Rückstand wird aus 10 ml Amylalkohol auskristallisiert. Der braune Feststoff'wird filtriert, mit einer geringen Menge kaltem Amylalkohol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 1,75 g (50 Prozent der Theorie) 2—(5-Methylbenzimidazolyl)-amino-2•-imidazolin; Fp. 264 bis 266°C.
Die freie Base wird sodann in einem geringen Überschuss an 5n Salzsäure qelöst, unter vermindertem Druck zur Trockene einge-
zweimal
dampft und/aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Nach 5-stündigem
Trocknen unter vermindertem Druck bei 120°C erhält man das Dihydrochlorid in Form sehr feiner farbloser Kristalle; Fp. 214 bis
215°C. . " ■...■·■
3 0 9R-2 37 1 Ü2 5 "
Beispiel 22
2-(5-Hethoxybenzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin Ein Gemisch aus 1,88 g (0,01 Mol) 5-Methoxy-2-benzimidazolylcarbamonitril und 4 ml Ethylendiamin in 4 5 ml Amylalkohol wird 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, das verbleibende öl wird aus 5 ml Amylalkohol umkristallisiert. Man erhält 0,90 g (39 Prozent der Theorie) 2-(5-Methoxybenzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin in Form sehr feiner farbloser Kristalle; Fp. 234 bis 237°C.
Die freie Base wird sodann in einem geringen überschuss an 5n Salzsäure gelöst, unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und zweimal aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Man erhält 0,65 g (21 Prozent der Theorie) des Dihydrochlorids in Form sehr feiner farbloser Kristalle; Fp. 205 bis 2O7°C.
Beispiel 23
2-(1-Benzylbenzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin 3,65 g (0,0143 Mol) 2-(1-Benzylbenzimidazolyl)-guanidin werden in 600 ml Wasser, das 5,5 ml 5n Salzsäure enthält, gelöst. Die Lösung wird auf 0 bis 5 C abgekühlt und innerhalb von 3 Stunden jede Stunde portionsweise mit 1,0 g Natriumnitrit versetzt. Nach weiteren 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert, die erhaltenen sehr feinen Kristalle werden 6 Stunden mit 3 ml Äthylendiamin in 15 ml Amylalkohol am Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch gekühlt und zur Trockene eingedampft. Die erhaltene halbfeste Substanz wird zunächst aus Amylalkohol auskristallisiert
3098-23/102 5
und dann aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,0 g
2-(1-Benzylbenzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin in Form sehr feiner farbloser Kristalle; Fp.- 165 bis 1660C.
Beispiel 24
2-(5-Nitrobenzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin
62 ml auf -5°C abgekühlte konzentrierte Schwefelsäure werden vorsichtig mit 10,96 g (0,055 Mol) 2-Benzimidazolylamino-2'-imidazolin versetzt. Danach '«erden tropfenweise unter Rühren 5,5 g
Kaliumnitrat in 3,4 ml "konzentrierter Schwefelsäure hinzugegeben, wobei die Temperatur auf 00C gehalten wird. Nach beendeter·Zugabe lässt man das Reaktionsgemisch sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen, dann wird es unter Rühren in 250 g Eiswasser gegossen.
Die erhaltenen schwach gelben Kristalle v/erden filtriert, mit
Wasser gewaschen und aus v/ässrigem Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 15,81 g 2-(5-Nitrobenzimidazolyl)-amino-2'-imidazolintrihydrat in Form sehr feiner gelber Kristalle; Fp. 257
bis 259°C.
Beispiel 25
2-(5-Aminobenzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin
2,46 g 2-(5-Nitrobenzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin,.40 ml 5-prozentiges wässriges Methanol und 10 ml 40-prozentiges Natriumhydroxid v/erden miteinander vermischt und auf dem Wasserbad am Rückfluss erhitzt. Danach werden tropfenweise 200 ml frisch hergestellte Natriumdithionitlösung hinzugegeben, bis das Reaktionsgemisch
309 823/102 5
farblos wird. Das überschüssige Methanol wird unter vermindertem Druck abgetrennt, der Rückstand mit Natriumhydroxidlösung auf pH 14 eingestellt und gründlich mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1,28 g (59 Prozent der Theorie) 2-(5-Aminobenzimidazolyl)-amino-Z'-imidazolin in Form sehr feiner hellbrauner Kristalle; Fp. 285°C. -»
Die freie Base wird in verdünnter Salzsäure gelöst, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Feststoff wird aus Äthanol/Äther umkristallisiert, man erhält das Dihydro™ Chlorid in Form sehr feiner schmutzig-weisser Kristalle; Fp. 282 bis 284°C.
Beispiel 26
2-(5-Aminobenzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin 12,80 g 2-(5-Nitrobenzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin werden in 200 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und 48 Stunden bei einem überdruck von 4,6 Atm. und Raumtemperatur über 5-prozentigem Palladium auf 500 mg Holzkohle hydriert. Nach dem Filtrie-. ren wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 9,87 g 2-(5-Aminobenzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin . bas Dihydrocnioria der Verbindung hat einen Fp. von 2Ö5 C,
Die freie Base (Fp. 285 C) erhält man durch Alkalischmachen mit Natriumhydroxidlösung und gründliches Extrahieren mit Kthylacetat.
30 98-23/102 5
Beispiel 27
2-(5-HydroxybenzimidazoIyI)-amino-2'-imidazolin Ein Gemisch aus 2,55 g (0,011 Mol) gemäss Beispiel 22 hergestelltem 2-(5-Methoxybenzimidadolyl)-amino-2'-imidazolin und 60 ml Essigsäureanhydrid sowie 50 ml 48-prozentigeni Bromwasserstoff wird 4 Stunden am Rückfluss erhitzt« Das Gemisch wird abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält einen klebrigen Feststoff, der in Wasser gelöst wird, die filtrierte· Lösung wird mit NatriumbicarJjonat alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte v/erden unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 0,87 g eines hellbraunen
Feststoffs; Fp. 254 bis 258 C. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man O,16 g 2-(5-Hydroxybenzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin-monohydrat in Form sehr feiner schwach brauner Kristalle; Fp. 319°C (unter Zersetzung)»
Beispiel 28
2-(5-Hydroxybenzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin 2,50 g (O,O116 Mol) 2-(5-Aminobenzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin werden in einem kalten Gemisch aus 50 ml eines 40: 30— Gemisches aus konzentrierter Schwefelsäure und Wasser gelöst und mit einem Überschuss an 10-prozentiget-kalter wässriger Natriumnitritlösung diazotiert. Nach beendeter Zugabe des Natriumnitrits wird noch ein Spatelvoll Harnstoff hinzugegeben.
Der Rest Schwefelsäure (21O ml) wird auf 130 bis 140°C erhitzt und mit dem Diazonium-Reaktionsgemisch innerhalb von 10 Minuten
309 8-23/102 5
langsam versetzt. Dabei lässt man die Temperatur auf 170 bis 180 C steigen, bis kleine Proben in einer Ammoniaklösung von ß-Naphthol nicht mehr purpurfarben erscheinen. Das Reaktionsgemisch wird dann in eine äquivalente Menge kaltes Wasser gegossen und mit einer grossen Menge 40-prozentigem Natriumhydroxid auf pH 6 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen (etwa 150 ml) eingedampft und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wer-
den über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriprt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 0,92 g (37 Prozent der Theorie) unreines 2-(5-Hydroxybenzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin.
Beispiel 29
2-(5-Hydroxybenzlmidazolyl)-amino-2'-imidazolin 2,50 g (0,01 Mol) 2-Benzimidazolylamino-2'-imidazolin v/erden in 25 ml Trifluoressigsäure gelöst, mit 4,50 g in geringem überschuss Thalliumtrifluoracetat in 25 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch mit etwa einem Äquivalent Bleitetraacetat in Trifluoressigsäure versetzt und 10 bis 25 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von einem Äquivalent : Triphenylphosphin wird die überschüssige Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck entfernt, es bleibt ein halbfestes braunes Produkt zurück. Nach" Zugabe von 5n Salzsäure fallen Blei(II)- und Thallium(I)-Chloride aus. Die Suspension wird durch Kieselgur filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3,05 g eines braunen Festetoffs, der mit 40 ml verdünnter
3098-23/102 5
10-prozentiger Natriumhydroxidlösung erwärmt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und schliesslich mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht wird. Die wässrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 0,52 g eines schwach grünen Feststoffgemisches. Nach Extraktion mit Natriumhydroxid, Ansäuern der vereinigten alkalischen Extrakte und erneuter Extraktion mit Äthylacetat · erhält man 0,10 g 2-(5-Hydroxybenzimida*Qly.1.)-anino-2 '-imidazolin in Form sehr feiner schwach grüner Kristalle; Fp. 32O°C.
Beispiel 30
2-(5,e-Dichlorbenzimidazolyl·)-amino-2'-imidazolin 27,4 g CO,IG Mol) gemäss Beispiel 14 hergestelltes 2-Benzimida- :
zolylamino-2•-imidazolin-dihydrochlorid werden in 300 ml konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird gerührt und auf 800C erhitzt und bei dieser Temperatur tropfenweise mit 68 ml einer 15-prozentigen Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Kurze Zeit später scheidet sich ein farbloser kristalliner Niederschlag ab. Nach beendeter Zugabe wird die heisse Lösung filtriert, der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 22,8 g eines Gemisches chlorierter Produkte; Fp. 275 bis 285°C.
Beim Abkühlen scheiden sich weitere Kristalle ab, die nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen 4,26 g eines im wesentlichen reinen 5,6-dichlorierten Produkts ergeben; Fp. 278 bis 281°C. Das erste Produkt wird aus wässrigem Dimethylformamid umkristallisiert.
3 0:9 8-2 3/1025
Die erste (2,28 g; Fp. 297 bis 298°C) und die zweite Ausbeute (6,42 g; Fp. 282°C) dieser Umkristallisation werden verworfen, die dritte Ausbeute (11,60 g; Fp. 252 bis 262°C) enthält hauptsächlich 5,6-dichloriertes Produkt. Beide Ausbeuten an 5,6-dichloriertem Produkt werden vereinigt und aus siedendem Wasser umkristallisiert. Man erhält 9,83 g (29 Prozent der Theorie) 2-(5,6-Dichlorbenzimidazolyl)-amino-2'-imidazoHn-monohydrochlorid in Form sehr feiner farbloser Kristalle; Fp. 279 bis 28l°C.
Beispiel 31
2-(4,5,6-Trichlorbenzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin Das Herstellungsverfahren ist ähnlich wie in Beispiel 3O, nur mit dem Unterschied, dass die Temperatur bei der Zugabe der Wasserstoffperoxidlösung auf 100°C steigt. Durch fraktionierte
chlorierter Produkte Kristallisation eines komplexen Gemisches/erhält man zusätzlich zu dem Produkt von Beispiel 30 eine geringere Ausbeute an 2-(4,5,6-Trichlorbenzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin in Form der , freien Base; Fp. 324 bis 326°C.
Beispiel 32
2-(5,6-Dibrombenzimidazolyl)-amino-2t-imidazollh
, 2,01 g (0,01 Mol) 2-Benzimidazolylamino-2'-imidazolin werden in 15 ml Essigsäure, die einen Eisen(III)-chlorid-Kristall enthält, gelöst. Die gerührte Lösung wird im Eisbad gekühlt und mit 52 ml einer Lösung von Brom in essigsäure (6,3 Prozent Gewient/Volumeη,
sprechend O,02 Mol Br_) auf einmal versetzt. Die erhaltene Lösung
3098-23/1025
• - 31 -
wird weitere 10 Minuten gerührt,bis sich ein gelber Niederschlag ; bildet. Dann wird das Eisbad entfernt, das Gemisch wird mit
Wasser verdünnt und bis zum Auflösen des Niederschlags erhitzt.
Die klare Lösung wird noch heiss mit 40-prozentiger Natriumhy- : droxidlösung alkalisch gemacht. Man erhält 3,15 g eines grauen
Niederschlags, der filtriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wird. Nach ümkristallisation aus wässrigem Dimethylformamid erhält man 2,48 g 2-(5,6-Dibrombenzimida- : zolyl)-amino-2'-imidazolin in Form sehr feiner farbloser Kristalle; Fp. 261 bis 267°C.
Die freie Base wird in einem Gemisch aus 5 η Salzsäure und Dirne- [ thylformamid gelöst, die Lösung wird unter vermindertem Druck zur
Trockene eingedampft. Man erhält das Monohydrochlorid in Form ' sehr feiner farbloser Kristalle; Fp. 298 bis 3O4°C. ;
ι - i
i • ' j
Beispiel 33 !
ι 2-(2-Benzimidazolyl)-amino-2'-(4-methylimidazolin) ;
Ein Gemisch aus 10,0 g (0,063 Hol) 2-Benzimidazolylcarbamonitr'il [
und 22 ml bzw. 19,2 g (O,189 Mol) 1,2-Diaminopropan in 100 ml
Amylalkohol wird 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Danach wird
das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, das
verbleibende Öl wird mit einer geringen Menge Amylalkohol angerie-:
kristalliner
ben. Es fallen 7,37 g /Feststoff aus, die filtriert, mit Amylalkohol gewaschen und getrocknet werden. Nach Umkristallisation aus
Amylalkohol erhält man 3,54 g (26 Prozent der Theorie) 2-(2-BenzimidazolYl)-aiiiino-2'-.(4-methylimidazolin) in Form sehr feiner
3098-23/1025
schmutzig-weisser Kristalle; Fp. 180 bis 182°C.
Beispiel 34
2-(2-BenzimidazoIyI)-amino-2'-(1-acetylimidazolin) Ein Gemisch aus 2,01 g (0,01 Mol) 2-(2-Benzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin und 1,02 g (0,01 Mol) Essigsäureanhydrid in 15 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt und dann über Nacht stehen gelassen. Nach dem Verdünnen mit Wasser auf 100 ml erhält man 1,59 g 2-(2-Benzimidazoiyi)-amino-2'-(1-acetylimidazolin) in Form sehr feiner farbloser Kristalle; Fp. 260 bis 262°C.
Beispiel 35
Kupferkomplex von 2-(2-Benzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin Eine Lösung von 2,01 g (0,01 Mol) 2-(2-Benzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin in 20 ml Wasser, das 4 ml 5n Schwefelsäure enthält, wird bei 80°C mit einer Lösung von 1,0 g Kupfersulfat-pentahydrat in 4 ml Wasser versetzt. Die erhaltene grüne Lösung wird gekühlt und mit einer äquivalenten Menge Äthanol verdünnt. Es bildet sich ein gelartiger Niederschlag, der filtriert und bei
ο unter vermindertem Druck
80 C/getrocknet wird. Man erhält 1,1 g schwach grünen Feststoff der Zusammensetzung Cu(C H11N5. 2H_0)SO..
3098-23/102 5
Beispiel 36
2- (5,6-Dimethylbenzimidazolyl)-amino-2 '^-imidazolin Ein Gemisch aus 10,0 g (0,054 Mol) 5,6-Dimethylbenzimidäzolylcarbamonitril und 11 ml Ethylendiamin (im Überschuss) in 100 ml Amylalkohol wird 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, das verbleibende öl wird mit einer geringen Menge Amylalkohol angerieben. Der sich bildende kristalline Niederschlag wird filtriert, mit einer geringen Menge Amylalkohol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 6,26 g (51 Prozent der Theorie) 2-(5,6-Dimethylbenzimidazolyl)-amino-2'-imidazoliri in Form sehr feiner farbloser Kristalle; Fp. 266°C.
Die freie Base wird in 5n Salzsäure gelöst und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren des Feststoffs aus Äthanol/Äther und 5-stündigem Trocknen bei 55°C unter vermindertem Druck erhält man das Dihydrochlorid-Halbhydrat in Form sehr feiner farbloser Kristalle; Fp. 266°C.
Beispiel 37 bis 39 " . . ·
Die nachstehend aufgeführten Verbindungen werden gemäss Beispiel 2 hergestellt;
8-23/1025
Verbindung
2-Guanidino-4, 6-dichlorbenzimidazol
2-Guanidino-5-tert.-butylbenzimidazol
als HCl-Salz-monohydrat
2-Guanidino-5,6-dichlorbenzimidazol als Dihydrochlorid-llaxjjuyurat
225 731 2 °C
Ausbeutef % Beschreibung Fp. - 265
41 sehr feine
hellbraune
Kristalle		 264 - 228
43 hellbraune
Kristalle		 226 - 182
mm sehr feine
farblose Kri
stalle		 18O - 320
10 sehr feine
rosafarbene
Kristalle		 305
Beispiel 40
2-Guanidino-5-benzyloxybenzimidazol
Durch Einwirken von Salpetersäure und Essigsäure auf 4-Benzyloxyacetanilid wird 4-Benzyloxy-2-nitroacetanilid hergestellt. Das Amid wird durch Erhitzen am Rückfluss in Methanol, das eine geringe Menge Natriumraethylat enthält, hydrolisiert, man erhält 4-Benzyloxy-2-nitroanilin (Fp. 139 bis 14l°C), das unter Verwendung einer siedenden Lösung von Natriumdithionat in wässrigem methanolischem Kaliumhydroxid reduziert wird. Man erhält 4-Benzyloxy-o-
schmutzig-weisser o phenyldiamin in Form sehr feiner Kristalle; Fp. 64 C.
Nach Behandlung mit trockener äthanolischer Salzsäure erhält man das Dihydrochlorid in Form sehr feiner rosafarbener Kristalle; Fp. 200 bis 2O2°C. Durch Umsetzung von 4-Benzyloxy-o-phenyldiamindihydrochlorid mit Cyanguanidin gemäss Beispiel 2 erhält man
-lösung 12,89 g eines Mischprodukts, das mit 40-prozentiger NatriunihyUro;;id-
versetzt wird. Nach dem Behandeln mit Chloroform erhält man 7,54 g
309823/1025
eines unlöslichen Rückstands, Fp. 204 bis 2O9°C, der aus wässrigem Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält 4,57 g 2-Guanidino-5-benzyloxybenzimidazol als hellbraune Kristalle; Fp. 224 bis 227°C.
Beispiel 41 .
S-tert.-Butyl^-benzimidazolylcarbamonitril
Durch Umsetzung von 2-Guanidino-5-tert.-butylbenzimidazol und salpetriger Säure gcißäus Beispiel 10 erhält man nach dem Umkristallisieren aus Methanol 26 Prozent der Theorie 5-tert.-Butyl-2-benzimidazolylcarbamonitril in Form sehr feiner hellbrauner Kristalle; Fp. 277°C.
Beispiel 42
2- (5—Acetylaminobenzimidazolyl) -amino-2 '-imidazolin Ein Gemisch aus 0,48 g (O,0022 Mol) 2-(5-Aminobenzimidazolyl)-amino-21-imidazolin und 0,224 g (0,0022 Mol) Essigsäureanhydrid in 20 ml Äthanol wird 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene Feststoff in Methanol gelöst. Nach dem Behandeln mit trockenem HCl-Gas und Extrahieren mit Äthylacetat
feine
erhält man 0,33 g senr /"braune Kirstalle . Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äthylacetat erhält man nur 50,0 mg leicht hygroskopisches 2- (5-Acelylamino Lenziinidäzolyl)-amino-2 •-imidazolin in Form sehr feiner farbloser Kristalle; Fp. 294°C (Sintern) . \ ' "''
30 9 823/1025
_ 36 -
Beispiel 43 und 44
Aus dem entsprechenden, in Beispiel 17 beschriebenen Carbamonitril erhält man 2-tert.-Butyl-2-benzimidazolylamino-2'-imidazolin (30 Prozent der Theorie als freie Base in Form sehr feiner farbloser Kristalle; Fp. 278 bis 28O°C,1 nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol das Hydrochlorid Fp. 202 bis 208 C) sowie 2-(4,5-Dimethyl-2-benzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin (30 Prozent der Theorie als Hydrochlorid in Form sehr feiner farbloser Kristalle; Fp. 199 bis 2040C).
Beispiel 45
2-(5,G-Dichlor^-benzimidazoly!)-amino-2'-imidazolin Ein Gemisch aus 150 mg 2-(5,6-Dichlor-2-benzimidazolyl)-guanidindihydrochlorid-Halbhydrat und 60 mg Äthylendiamin in 3 Ώΐΐ Amylalkohol wird 21 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft. Es bleibt ein braunes gummiartiges Produkt zurück, das mit Wasser angerieben 17Ο mg orangefarbenen Feststoff bildet; Fp. 224 bis 227°C. Die NMR-Spektren zeigen, dass das Gemisch aus Guanidin und Imidazolin im Verhältnis 4 : 1 besteht. Nach Lösung der freien Base in Äthanol und Behandlung mit äthanolischer Salzsäure erhält man ein Gemisch der Hydrochloride. Die NMR-Spektren zeigen, dass es sich um ein Gemisch aus Ausgangsprodukt und 2-(5,6-Dichlor-2-benzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin in Form des Hydrochlorids im Verhältnis von etwa 3:1 handelt. Durch fraktionierte Kristallisation erhält man das reine Produkt, das identisch ist mit einem durch
309823/ 1025
Chlorieren von 2~Benzimidazolylamino-2'-imidazolin erhaltenen Produkt.
Beispiel 46
2- (5,6-Dichlor-2-benzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin 13,7 g (0,05 Mol) 2-(2-Benzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin-dihydrochlorid v/erden in 100 ml konzentrierter Salzsäure und 100 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird gerührt und auf 700C erhitzt. Nach tropfenweiser Zugabe von 27 ml einer 10-prozentigen Wasserstoffperoxidlösung innerhalb von 10 Minuten fällt ein weisser Feststoff aus. Das Reaktionsgemisch wird, um es auf 60°C abzukühlen, mit- 100 ml Wasser versetzt. Anschliessend werden weitere 10,5 ml (insgesamt 10-prozentiger überschuss) der 10-prozentigen Wasserstoffperoxidlösung hinzugegeben und das Gemisch innerhalb von 15 Minuten auf 80°C erhitzt. In noch heissem Zustand wird die Lösung filtriert/Uverffeibt ein Feststoff; Fp. 265 bis 27 2°C.
Das Filtrat ergibt durch Abkühlen weiteren Feststoff; Fp. 285-292°C,
unter vermindertem Druck Durch Eindampfen der Mutterlaugen/erhält man eine dritte Ausbeute. Die drei Feststoffmengen werden vereinigt und zweimal aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 7,86 g (53 Prozent der Theorie) 2-(5,6-Dichlor-2-benzimidäzolyl)-amino-2·-imidazolin-hydrochlorid ' in Form sehr feiner farbloser Kristalle; Fp. 279 bis 281°C.
Beispiel 47
2-(4,5,6-Trichlor-2-benzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin und 2-(4,5,6,7-Tetrachlor-2-benzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin
309823/1025
27,4 g (0,10 Hol) 2-(2-Benzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin-dihydrochlorid werden in 300 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, die Lösung wird gerührt und auf 80 C erhitzt. Die gerührte Lösung wird tropfenweise mit 68 ml einer 15-prozentigen Wasserstoffperoxidlösung versetzt, wobei die Temperatur auf 1OO°C steigt. Es
(31,26 g) fraktionierter fällt ein weisser Feststoff*/aus, der nach / Kristallisation aus Dimethylformamid und/oder Wasser im v/esentlichen 2-(4,5,6,7-Tetrachlor-2-benzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin in Form sehr feiner farbloser Kristalle, Fp. 310 C, eine kleinere Menge 2-(4,5,6-Trichlor-2-benzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin in Form sehr feiner farbloser Kristalle, Fp. 324 bis 326°C, sowie 2-(5,6-Dichlor-2-benzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin-monohydrο~ Chlorid, Fp. 279 bis 281°C, ergibt.
Beispiel 48
2- (5,6-Dichlorbenzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin 3,1 g (0,01 Mol) 2-(5-Chlor-2-benzimidazolyl)-amino-2Limidazolindihydrochlorid in 25 ml konzentrierter Salzsäure werden mit 3,4 ml 10-prozentiger Wasserstoffperoxidlösung behandelt, die Lösung wird auf 80°c erhitzt, und bei dieser Temperatur 15 Minuten gehalten. Anschliessend wird die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Umkristallisation des erhaltenen Niederschlags aus Wasser erhält man 0,46 g (15 Prozent der Theorie) 2-(5,6-Dichlorbenzimidazolyl) -amino-2'imidazolin-hydrochlorid; Fp. 279 bis 281°C.
309823/1025
Beispiel 49 Pharmakologische Tests
a) Alle Testverbindungen v/erden in Methy Ice llulose suspendiert und oral in einer Dosis von 100 mg/kg Ratten verabreicht, bei denen nach dem Verfahren von Green und Mitarb., Amer. J. Physiol. 17O (1952), Seite 94 mit Metacortacoid ein Hochdruck herbeigeführt worden ist. Der Blutdruck der bei Bewusstsein befindlichen physiologisch gehemmten Ratten v/ird indirekt nach der Methode von Friedman und Mitarb., Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 29. (1949) , Seite 670, gemessen. Bei Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
werden folgende Ergebnisse erhalten:
309823/1025
R3 Verbindung
R5 R6 R7 		H . H R2 ** Systolische Blut-
irucksenkung nach
4 Stunden, %
H H H H H * 21
CH, H CH3 H H 10
H H CH3O H H t* 25
H H Cl H H ■»· -# 35
H H H H H 37
C6H5CH2 H NO2 H H 6
H H H H H 11
H H NH2 H CH3 13
H H CH,
j 		H H ** 11 .
H CH3 H CH3 H 6
H H Br H H 19
H H Cl H H ** 22
H Cl Br H H * 35
H Br SO3H H H 23
H H Cl Cl H 6 j
H Cl OH H H 16
H H H 13
* = Getestet als Hydrochlorid ** = Getestet als "Dihydrochlorid
309823/1025
b) Unter Anwendung der Testmethoden von a) werden folgende Dosis/Zeit-Reaktionen bestimmt:
100 mg/kg 2 10 mg/kg 11
Verbindung in
4		 Stunden
6 24		 26 in
4		 7
2-(2-Benzimidazolyl)-amino-
2•-imidazolin-dihydrochlorid		 21 32 12 12 Stunden
6 24		 13
2-(5-Brom-2~benzimidazoly1)-
amino-2'-imidazolin-hydro-
chlorid		 22 36 24 23 14 14
2-(5-Methoxy-2-benzimidazolyl)-
amino-2-imidazolin-dihydro
chlorid		 35 36 19 19
2-(5,6-Dichlor-2-benzimida-
zolyl)-amino-2'-imidazolin—
hydrochlorid .		 35 43 36 12
33
c> Unter Anwendung der Testmethoden von a) werden folgende zusätzliche Informationen über 2-(5,6-Dlchlor-2-benzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin-hydrochlorid erhalten:
Dosis Blutdrucksenkung 6 Std. in % nach
mg/kg 4 Std. 43 24 Std.
100 35 33 24
10 36 21 14
3 22 30 19
0,3 17 12 22
0,1 14 12
309823/1025
d) Die nachstehend aufgeführten bekannten blutdrucksenkenden Mittel werden nach den Methoden von a) getestet.
Verbindung Dosis Blutdrucksenkung 6 Std. in % nach
2-Acethylamino-(5,6-dirae-
thylbenzimidazol)-HCl		 mg/kg 4 Std. 14 24 Std.
2-(2-Benzolthiazolyl)-
amino-2'-imidazolin
HCl.'1/2 L2U		 100 6 ng 5
L-MethyI-Dopa 100 8 28 4
L-Methyl-Dopa 100 29 9 9
Guanethidin 30 16 30 -4
Guanethidin 100 34 14 31
Reserpin 10 10 37 5
Reserpin 3 32 9 23
Clonidin 0,3 11 ng 8
Clonidin 0,1 13 ng — A
0,01 5 -8
ng = nicht geprüft
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen keine der Nebenwirkungen bekannter Verbindungen auf, wie Blutdrucksteigerung bei Guanethidin(l-Guaniciino-2-heptamethylenaminoäthan), gelegentlich bei Clonidin (2,6-Dichlorphenyl-2-aminoimidazolin) auftretende periphere Gefässverengung, gelegentlich durch Reserpin hervorgerufene sedierende und Depression verursachende Wirkung
30982 37 1025
sowie
/gelegentlich bei L-Methyl-Dopa auftretendes übelsein und
Diarrhöe.
e) Die Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen auf bei Bewusstsein befindliche Ratten mit normalem Blutdruck wird bestimmt, in dem der Blutdruck physiologisch ungehemmter Tiere mit einem Verweilkatheter direkt gemessen wird (Weeks und Mitarb», Proc. Soc. Exp. Biol., N.Y., 104 (I960), Seite 646).
Die drei getesteten Verbindungen werden oral verabreicht, ihre Wirkung wird nach 1,3 und 6 Stunden festgestellt. Bei den Verbindungen handelt es sich um 5-Methyl-, 5-Chlor- und 5-Nitrobenzimidazolyl-2'-aminoimidazolin. Bei keiner der untersuchten Ratten werden signifikante Blutdruckänderungen festgestellt, was darauf hinweist, dass die erfindungsgemässen Verbindungen keinen Einfluss auf den Blutdruck von Tieren mit Normaldruck haben.
f) Bei der Prüfung oraler Dosen von 100 mg/kg 2-(5,6-Dichlorbenzimidazolyl)-amino-2l-imidazolin auf das Zentralnervensystem von Mäusen mit Hilfe von Standardtestmethoden zeigt sich, dass sie weder eine Wirkung auf das Wahrnehmungsvermögen, noch bei mit Hexobarbital herbeigeführten Potenzierungstests, antielektrischen Schock-Konvulsionstests oder mit Anti-Clonidin herbeigeführten Kampftests haben.
309823/ 1025
g) Bei der intravenösen Verabreichung von 2- (5,6-Dichlorbenziinidazolyl)-arnino-2'-imidazolin in steigenden Dosen an anästhesierte Hunde und Kat?«n mit normalem Blutdurck wird keine spezifische direkte Wirkung festgestellt, es erfolgt auch keine Blockade des autonomen Nervensystems.
Unter den gleichen Bedingungen verursacht eine Dosis von 1 pg/kg Clonidin eine Blutdrucksteigerung, die bei einer Dosis von 30 pg/kg deutlich ausgeprägt und ziemlich lang anhaltend ist und eine lang anhaltende Hypotonie nach sich zieht. Die Infusion von 20 mg/kg und mehr L-Methyl-Dopa verursacht unter den gleichen Bedingungen eine lang anhaltende Hypotonie, während Guanethidin in einer Dosis von 1 mg/kg und mehr eine deutliche Hypertonie sov/ie eine Funktionsblockade der sympathischen Nerven hervorruft.
h) Bei der Prüfung der entzündungshemmenden Wirkung von durch Injektion von Carrageenin in die Rattenpfote hervorgerufenen Ödemen (Winter und Mitarb., J. Pharm. Exp. Ther. 141 (1963), Seite 369) zeigt 2-(5-Chlor-2-benzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin bei einer Dosis von 1OO mg/kg per os eine Ödemhemmung von 31 Prozent, während sie bei der entsprechenden 5-Nitro-Verbindung 37 Prozent beträgt. (Das gegenwärtig in starkem Masse verabreichte Indomethacin führt zwar zu einer 4 4-prozentigen Ödemhemmung, verursacht aber Ulcerbildung.)
309823/1025
i) Die schmerzlindernde Wirkung von 2-(5-Nitro-2-benzimidazolyl)-amino-2'-imidazolin wird durch seine Fähigkeit nachgewiesen, durch Phenylchinon herbeigeführtes Zucken um 50 Prozent zu inhibieren, wenn die Substanz gemäss der Testmethode von Siegmend und Mitarb., Proc. Soc, Exp. Biol., N,Y,, i)5_ (1957), Seite 729 bis 731, Mäusen in einer Dosis von 50 mg/kg subkutan injiziert wird. '
309823/1025

Claims (15)

  1. Patentansprüche
    2-Aminobenzimidazole der allgemeinen Formel (I) sowie deren Salze und Solvate
    R.
    (D
    in der R1 eine Cyano- oder Amidinogruppe, Rp ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R-,, R., R1- und R^ gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Trifluormethyl-Gruppe, eine gegebenenfalls mit einem C1 ^-Kohlenwas3erstoffrest veresterte Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls mit einem C1 --Kohlenwasserstoffrest verätherte oder acylierte Hydroxylgruppe, oder eine gegebenenfalls mit einem C._7-Kohlenwasserstoffrest acylierte cder dialkylierte Aminogruppe bedeuten.
  2. 2. 2-Aminobenzimidazole der allgemeinen Formel (I) sowie deren Salze oder Solvate, in der R1 eine Cyanogruppe, Rp ein Wasserstoffatom oder einen Alkylres,t mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, mindestens einer der Reste
    R,, R-, R1- und
    nach Anspruch 1 definiert ist und die
    anderen Wasserstoffatome bedeuten.
    3 09823/1025
    _ 47 _
  3. 3. 2-Aminobenzimidazole nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass Rp ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, und deren pharmakologisch verträgliche. Salze oder Hydrate.
  4. 4· 2-Aminobenzimidazole nach Anspruch 1 bis 3> dadurch gekennzeichnet, dass R,, R., Rr oder Rg je ein Wasserstoff-, Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatom, eine Nitro-, Trifluormethyl-, Methyl-, Äthyl-, Benzyl-, t-Butyl-, Carboxyl-, Carboxymethyl-, Hydroxyl-, Methoxy -, Äthoxy -, Benzyloxy-, Acetoxy-, Benzoyloxy-, Amino-, Dimethylamine-, Biäthylamino-, Acetamido- oder Propionamidogruppe bedeuten.
  5. 5. 2-Aminobenzimidazole nach Anspruch 1 bis 4j dadurch gekennzeichnet, dass zwei oder drei der Reste R^, R., R1- und R^ Wasserstoffatome und die anderen Chlor- oder Bromatome oder eine Hydroxyl-, Methyl-, t-Butyl-, Nitro-, Amino-,' , Dimethylamino- oder Acetamidogruppe bedeuten ο
  6. 6. 2-Aminobenzimidazole nach Anspruch 1 bis 5. der allgemeinen Formel (IV) sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Hydrate
    CN
    N H
    in der Rg ein Wasserstoff-, Brom-·oder Chloratom, eine .
    309823/1025
    - ah -
    Methoxy- oder Methylgruppe und R„ ein Brom- oder Chloratom oder eine Methyl-, Methoxyl-, Nitro-, t-Butyl- oder Aminogruppe bedeutet.
  7. 7. 2-Aminobenzimidazole nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sich RQ in Stellung 5 und Rq in Stellung 6 des Benzimidazolrings befinden.
  8. 8. 2-Aminobenzimidazole nach Anspruch 1 bis 5 der allgemeinen Formel (V) sowie deren Salze oder Solvate,
    R10
    NH CN
    in der R1- ein Wasserstoff- oder Chloratom und R11 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methyl-, Methoxy -, Nitro-, t-Butyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeuten.
  9. 9. 2-Aminobenzimidazole nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom und R11 ein Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe bedeuten.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung der 2-Aminobenzimidazole nach Anspruch 8 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
    309823/1025
    R2HN
    (VI)
    in der R,, R, , R1- und Rg nach Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    /~NC .NH .C(NH)NH2-/
    zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) kondensiert
    NH
    (VII)
    in der Rg, R,, R., R,- und Rg nach Anspruch 1 definiert
    sind, mit der Massgabe, dass sie keine Amino- oder substituierte Aminogruppen bedeuten, diese Verbindung mit salpetriger Säure umsetzt und gegebenenfalls anschliessend
    in an sich bekannter Weise die Reste R,, R., R,- "und Rg
    durch .aridere Reste R,, R., R,- und Rg ersetzt*
    Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass in Formel (V
  11. II) R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R, und Rg je ein Wasserstoffatom bedeuten.
    309823/10 25
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die salpetrige Säure in situ durch Einwirkung von Säure auf ein Nitrit oder einen Salpetrigsäureester entwickelt.
  13. 13· Verfahren nach Anspruch 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion.in wässriger Lösung bei einer Temperatur unter 1O0G1 vorzugsweise zwischen O und 5°C, durchführt .
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man in Stellung 5 und/oder 6 des Benzimidazolrings Halogenatome einführt.
  15. 15. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem 2-Aminobenzimidazol nach Anspruch 1 bis 9 in Kombination mit, pharmakologisch verträglichen Träger- oder Verdünnungsmitteln.
    309823/1025
DE2257312A 1971-11-24 1972-11-22 2-aminobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate Pending DE2257312A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5449871A GB1410017A (en) 1971-11-24 1971-11-24 Benzimidazole derivatives
US30871972A 1972-11-22 1972-11-22
US05/511,227 US3935314A (en) 1971-11-24 1974-10-02 Anti-hypertensive compositions of benzimidazole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2257312A1 true DE2257312A1 (de) 1973-06-07

Family

ID=27260358

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2257312A Pending DE2257312A1 (de) 1971-11-24 1972-11-22 2-aminobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE2257311A Pending DE2257311A1 (de) 1971-11-24 1972-11-22 Benzimidazolyl-aminoimidazoline, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2257311A Pending DE2257311A1 (de) 1971-11-24 1972-11-22 Benzimidazolyl-aminoimidazoline, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Country Status (9)

Country Link
US (1) US3935314A (de)
JP (3) JPS4862763A (de)
AT (1) AT319938B (de)
AU (1) AU4916772A (de)
BE (2) BE791908A (de)
DE (2) DE2257312A1 (de)
FR (2) FR2160995B1 (de)
GB (1) GB1410017A (de)
NL (2) NL7215920A (de)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH632268A5 (de) 1977-01-14 1982-09-30 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclylaminoderivaten.
DE2905501A1 (de) * 1979-02-14 1980-08-28 Beiersdorf Ag Neue kondensierte, stickstoffhaltige heterocyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
DE2816627A1 (de) * 1978-04-17 1979-10-25 Beiersdorf Ag 2-(n-amino-isoindolinyl)-imidazolin und verfahren zu seiner herstellung
US5478858A (en) * 1993-12-17 1995-12-26 The Procter & Gamble Company 5-(2-imidazolinylamino) benzimidazole compounds useful as alpha-2 adrenoceptor agonists
WO1996004270A1 (en) 1994-08-04 1996-02-15 Synaptic Pharmaceutical Corporation Novel benzimidazole derivatives
US6495583B1 (en) 1997-03-25 2002-12-17 Synaptic Pharmaceutical Corporation Benzimidazole derivatives
RU2012120784A (ru) * 2009-11-12 2013-12-20 Селвита С.А. Соединение, способ его получения, фармацевтическая композиция, применение соединения, способ модулирования или регулирования сериновых/треониновых киназ и средство, модулирующее сериновые/треониновые киназы
US8604217B2 (en) * 2009-11-12 2013-12-10 Selvita S.A. Compound, a process for its preparation, a pharmaceutical composition, use of a compound, a method for modulating or regulating serine/threonine kinases and a serine/threonine kinases modulating agent
US20150203812A1 (en) * 2014-01-20 2015-07-23 Francesco Tombola Inhibitors of Voltage Gated Ion Channels
TWI685338B (zh) * 2017-12-14 2020-02-21 柯瑞 伊里阿斯 Ｊ 使用非可吸收性口服投予之化合物之包括第2型糖尿病、脂肪肝炎及相關病況之人類代謝症候群之預防及治療

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3749789A (en) * 1970-02-27 1973-07-31 Merck & Co Inc Anthelmintic compositions containing benzimidazoles and method of use
FR2116246B1 (de) * 1970-12-01 1974-03-22 Delalande Sa
US3749734A (en) * 1971-07-12 1973-07-31 Merck & Co Inc 1-cyanobenzimidazoles
US3738994A (en) * 1971-08-13 1973-06-12 Merck & Co Inc 2-cyano-polyhalobenzimidazoles
US3760081A (en) * 1972-01-24 1973-09-18 Upjohn Co Method of treatment

Also Published As

Publication number Publication date
FR2160995A1 (de) 1973-07-06
JPS4862762A (de) 1973-09-01
NL7215920A (de) 1973-05-28
DE2257311A1 (de) 1973-06-07
GB1410017A (en) 1975-10-15
AT319938B (de) 1975-01-10
JPS4862764A (de) 1973-09-01
AU4916772A (en) 1974-05-23
FR2160995B1 (de) 1975-10-17
US3935314A (en) 1976-01-27
BE791907A (fr) 1973-05-24
FR2160994A1 (de) 1973-07-06
JPS4862763A (de) 1973-09-01
NL7215919A (de) 1973-05-28
BE791908A (fr) 1973-05-24
FR2160994B1 (de) 1976-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69301618T2 (de) Imidazol-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE2503815C2 (de) Indazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE60202958T2 (de) Stabiles polymorph von flibanserin, industrielles verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung von medikamenten
DE2807392A1 (de) Neue chinazolinverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2122144A1 (de) Aminoketonderivate von Phloroglucin
DE2322880C2 (de) 4-(Imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazole und Verfahren zu deren Herstellung
DE19824175A1 (de) Amino-azol-Verbindungen
DE2238504B2 (de) l-Phenoxy-3-alkylaminopropan-2-ol -Derivate
DD155991A5 (de) Verfahren zur herstellung von imidazolin-derivaten
DE2257312A1 (de) 2-aminobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE69208604T2 (de) Imidazol-Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung als Calcium-Kanal Blocker
DE2461802C2 (de) Pyrazincarboxamidderivate
DE2511891A1 (de) Neue derivate des 2,6-dioxopiperazins, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung
DE2716838A1 (de) Thioharnstoffderivate
EP0799224B1 (de) Chinoxaline und arzneimittel daraus
DE2006895A1 (de) Neue Phenacetylguanidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0018360A1 (de) N-(5-Methoxybentofuran-2-ylcarbonyl)-N'-benzylpiperazin und Verfahren zu dessen Herstellung.
DE69229845T2 (de) 2-Piperazinylbenzimidazolderivate
DE2845857A1 (de) Benzo eckige klammer auf d eckige klammer zu thiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen
DE2106038C3 (de) 2-Imidazolin-2-ylamino-benzo [b] thiophene und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
CH524614A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten
DE2831671A1 (de) Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
DE1545969A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten
EP0037471B1 (de) 1-Aroyl-2-phenylamino-2-imidazoline, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2511802A1 (de) Alkoxyanilide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
OHJ Non-payment of the annual fee