Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Imidazolderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, welche die neuen Imidazolderivate enthalten, und deren Anwendung.
Imidazolderivate der allgemeinen Formel I,
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in welcher Rl eine Alkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, R2 eine Methoxy oder Methylgruppe, und R3 eine Methoxy- oder Methylgruppe oder Wasserstoff bedeutet, und deren Säureadditionssalze sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit mit günstigem therapeutischem Index. Die anal tische Wirksamkeit der neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I wird z.B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc.
Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957), beschriebenen Methode nachgewiesen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, die zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon bewirkten Syndroms nötig ist. Die antiphlogistische Wirksamkeit der neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I bei oraler Verabreichung zeigt sich beispielsweise an Ratten im Bolus alba-Oedem-Test gemäss G. Wilhelmi, Jap. J.
Pharmacol. 15, 187 (1965).
Die neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren eignen sich als Wirkstoffe für oral, rektal oder parenteral anwendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese sowie zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten.
In den Imidazolderivaten der allgemeinen Formel I und den entsprechenden, weiter unten angegebenen Ausgangsstoffen ist R1 z.B. die Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Sek.butyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Tert.pentyl-, Neopentyl-, 1 -Methylbutyl-, 1 -Äthylpropyl-, Hexyl-, Isohexyl-, 1-Methylpentyl-, 1 -Äthylbutyl- oder 1,1 -Dimethylbutylgruppe, die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe.
Zur Herstellung der neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze erhitzt man ein Oxazol der allgemeinen Formel II,
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in welcher R1, R2 und R5 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak und/oder Formamid.
Beispielsweise erhitzt man ein Oxazol der allgemeinen Formel II mit einem Gemisch von flüssigem Ammoniak und Formamid im Autoklav auf Temperaturen von ca. 1800 bis 2200C, oder man erhitzt eine Mischung des genannten Oxazols mit Formamid einige Zeit, z.B. eine bis 10 Stunden, auf die Siede- bzw. Zersetzungstemperatur des Formamids.
Die als Ausgangsstoffe dienenden Oxazole der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen. Zu ihrer Herstellung setzt man beispielsweise zunächst entsprechend der Defintion für R2 und R3 substituierte Benzoine Formel III,
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mit Halogeniden von Alkansäuren mit 3-7 Kohlenstoffatomen, oder Cycloalkancarbonsäure mit 4-7 Kohlen stoffatomen zu den entsprechenden Estern um. Letztere lässt man mit einem Ammoniumsalz einer niederen Alkansäure in der Wärme reagieren; beispielsweise kocht man sie mit überschüssigem Ammoniumacetat in Eisessig ca. 2-10 Stunden unter Rückfluss, wobei das gewünschte Oxazol entsteht.
Nach einem weiteren Verfahren erhält man die Oxazole der allgemeinen Formel II, indem man ein Amid der allgemeinen Formel IV
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in welcher R1, R2 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem wasserentziehenden Mittel reagieren lässt. Beispielsweise kocht man die genannten Amide mit Thionylchlorid in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie z.B. Benzol, unter Rückfluss bis zum Aufhören der Chlorwasserstoffentwicklung, oder man lässt kurze Zeit konz. Schwefelsäure bei Temperaturen von 0 C bis Raumtemperatur einwirken.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV stellt man z.B. durch Acylierung von 2-Amino-2-phenyl-acetophenonen, die in einer Phenylgruppe in p-Stellung die Methoxy- oder Methylgruppe und in der andern Phenylgruppe entweder keinen Substituenten oder in beliebiger Stellung die Methoxy- oder Methylgruppe aufweisen, z.B. von 2-Amino-4'-methoxy-2-phenylacetophenon oder 2-Amino-4'- methoxy-2.(p - methoxyphenyl) -acetophenon, mit Alkansäurechloriden mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkancarbonylchloriden mit 4-7 Kohlenstoffatomen, bzw. mit den entsprechenden Acylbromiden oder Anhydriden her.
Ein dritter Zugang zu den Oxazolen der allgemeinen Formel II besteht darin, dass ein Alkansäurenitril mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkancarbonitril mit 4-7 Kohlenstoffatomen mit einem substituierten Benzoin der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel III in welcher R3 und R5 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Mineralsäure umgesetzt wird. Beispielsweise lässt man auf ein äquimolares Gemisch der genannten Ausgangsstoffe konz.
Schwefelsäure kürzere Zeit bei Temperaturen zwischen 0 bis 300C, oder Polyphosphorsäure ca. 30 Minuten bis einige Stunden bei ca. 80 bis 1200 einwirken.
Weitere Verfahren zur Herstellung der Oxazole der allgemeinen Formel II sind die Kondensation von reaktionsfähigen Estern, insbesondere Halogenwasserstoffsäureestern, von Benzoinen der allgemeinen Formel III mit Alkansäureamiden mit 3-7 oder Cycloalkancarboxamiden mit 4-7 Kohlenstoffen durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen ca. 130 und 1700C, sowie die Umsetzung der genannten reaktionsfähigen Ester von Benzoinen der allgemeinen Formel III mit den Zinn(IV) -chlorid-Komplexen der bereits genannten Alkansäurenitrile mit 3-7 bzw. Cycloalkancarbonitrile mit 4-7 Kohlenstoffatomen bei Raumtemperatur bis ca. 1000C.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines Imidazolderivates der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann, oder man fügt zu einem Lösungsmittel mit gutem Lösungsvermögen ein solches mit wesentlich geringerem. Geeignete Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelkombinationen sind z.B. Methanol, Aceton, Methyl äthylketon, Äthylacetat bzw.
Aceton-Äthanol, Methanol Äther, Äthanol-Äther oder Äthylacetat-Äther. Im weiteren kann man auch äquimolare bzw. äquivalente Mengen eines Imidazols der allgemeinen Formel I und der als Salzkomponente gewünschten Säure in einem der vorgenannten Lösungsmittel lösen und die Lösung im Vakuum eindampfen.
Ferner lassen sich Hydrochloride z.B. durch intensives Schütteln oder Rühren einer organischen Lösung eines Imidazolderivates der allgemeinen Formel I, zum
Beispiel einer Äthylacetatlösung, mit mässig konzentrierter, wässriger Salzsäure und Umkristallisieren der ausgefallenden, rohen Hydrochloride, z.B. aus Äthanol, her stellen.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der freien Imidazolderivate pharmazeutisch annehmbare
Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit sol chen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommen den Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von
Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Imidazolderivaten der allge meinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, l,8-Hydroxyäthan- sulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citro nensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumar säure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenyl essigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditions salze werden vorzugsweise peroral oder rektal verab reicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zu stand ab. Die täglichen Dosen der freien Imidazolderivate oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 0,5 mg/kg und 50 mg/kg für Säugetiere. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Drgees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise ein Imidazolderivat der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben in einer Menge von 0,25 bis 5 mg/kg Körpergewicht der zu behandelnden Spezies.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 10-90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff zum Beispiel mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen.
Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersteren enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na.2S5G5) oder Ascorbinsäure.
In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (z.B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten.
Als weitere Applikationsformen seien beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions, Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung genannt.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung einer Anzahl typischer Applikationsformen näher erläutern: a) 1000 g 2.Äthyl.4,5.bis.(p-methoxyphenyl)-imidazol werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffel stärke, 60 g Talk und 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.
Als Wirkstoffe können z.B. auch 500 g 2-Tert.butyl-4(5) -(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol oder 500 g 2-Cyclopropyl -4,5- bis - (p-methoxyphenyl)-imidazol verwendet werden, wobei man 10000 Tabletten von je
150 mg Gewicht und 50 mg Wirkstoffgehalt erhält.
b) 100 g 2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imid- azol werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Ph. Helv. V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb III-IIIa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragée-Kernen gepresst. Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 260 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.
Als Wirkstoff kann z.B. die gleiche Menge 2-Äthyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol verwendet werden.
c) 50 g 2.Isopropyl.4,5-bis-(p-methoxyphenyl).imid.
azol und 1950 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z.B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2 g gegossen. Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff.
d) 60 g Polyoxyäthylenanhydrosorbit-monostearat, 30 g Anhydrosorbit-monostearat, 150 g Paraffinöl und 120 g Stearylalkohol werden miteinander geschmolzen, 50 g 2-Äthyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol (fein pulverisiert) werden zugegeben und 590 ml auf 400 vorgewärmtes Wasser einemulgiert. Die Emulsion wird bis zum Erkalten auf Raumtemperatur gerührt und in Tuben abgefüllt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
9,27 g (0,03 Mol) 2-Äthyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)- -oxazol werden zusammen mit 97 g flüssigem Ammoniak und 64 g Formamid im Autoklav während 5 Stunden auf 2000 erhitzt. (Der Innendruck steigt bis 185 atü).
Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung neutralgewaschen und anschliessend mit 10 ml 1-n. Salzsäure geschüttelt. Das unlösliche Hydrochlorid des gewünschten Imidazols wird abgenutscht, aus Äthanol umkristallisiert (Smp. 195-1970), in Äthylacetat suspendiert und mit wässrigem Ammoniak geschüttelt.
Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei das 2-Äthyl-4,5-bis -(p-methoxyphenyl)-imidazol vom Smp. 170-1720 erhalten wird.
In analoger Weise erhält man folgende Imidazole, wenn man anstelle des 2.Äthyl.4,5.bis.(p-methoxyphe- nyl)-oxazols 0,03 Mol der entsprechenden Oxazole verwendet: 2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl) -imidazol. Smp.
195-1960 (aus Äthylacetat), aus 9,69 g 2-Isopropyl-4,5 -bis- (p-methoxyphenyl)-oxazol: 2.Isobutyl.4,5.bis-(p.methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 166 bis 1680 (aus Benzol), aus 10,11 g 2-Isobutyl-4,5-bis-(p -methoxyphenyl)-oxazol ; 2.Tert.butyl-4,5.bis(p.methoxyphenyl).imidazol, Smp. 167 bis 1680 (aus Benzol), aus 10,11 g 2-Tert.butyl-4,5-bis-(p -methoxyphenyl) -oxazol; 2-Hexyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 1451470 (aus Toluol), aus 10,95 g 2-Hexyl-4,5-bis-(p-meth oxyphenyl) - oxazol; 2.Cyclopropyl.4,5-bis-(p.methoxyphenyl).imidazol, Smp.
189.1910 (aus Toluol), aus 9,61 g 2-Cyclopropyl-4,5-bis -(p-methoxyphenyl)-oxazol; 2-Isopropyl-4(5) -(p-methoxyphenyl) -5(4)-phenyl-imid- azol. Smp. 189-1910 (aus Toluol, aus 8,79 g 2-Isopropyl -4-(p.methoxyphenyl).5.phenyl-oxazol; 2-Tert.butyl-4(5) -(p-methoxyphenyl) -5(4) -phenyl-imidazol, Smp. 193.1940 (aus Toluol), aus 9,21 g 2-Tert.bu- tyl.4.(p-methoxyphenyl) -5-phenyl-oxazol; 2-Cyclopropyl-4(5) .(p-methoxyphenyl).5(4).phenyl.imid- azol, Smp. 192-1930 (aus Toluol), aus 8,73 g 2-Cyclopropyl-4-(p-methoxyphenyl) -5-phenyl-oxazol; 2-Tert.butyl-4,5-bis-(p-tolyl)-imidazol, Smp. 204.2060 (aus Toluol), aus 9,15 g 2-Tert.butyl-4,5-bis.(p.tolyl).
-oxazol.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Oxazole werden beispielsweise wie folgt hergestellt: a) Das Gemisch aus 13,60 g (0,05 Mol) p-Anisoin, 10 ml Triäthylamin und 100 ml abs. Benzol wird bei 400 Anfangsstemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 6,5 g (0,07 Mol (Propionylchlorid in 20 ml abs. Benzol versetzt. Die Innentemperatur steigt dabei bis ca. 700.
Die Suspension wird 5 Stunden bei 500 gerührt, dann mit 50 g Wasser versetzt und eine Stunde bei 20-250 gerührt. Dann fügt man 100 ml Äthylacetat zu und wäscht das Gemisch nacheinander mit 2-n. Salzsäure, Wasser, 2-n. Natriumcarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft, wobei der rohe p-Anisoin-propionsäureester zurückbleibt.
b) Der nach a) erhaltene rohe p-Anisoin-propionsäureester wird mit 25 g Ammoniumacetat und 100 ml Eisessig 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die heisse Reaktionslösung wird anschliessend auf ein Gemisch aus 250 g Eis und 200 ml konz. wässriger Ammonialdösung gegossen und hierauf mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 2-n. Salzsäure und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert, wobei man das 2-Äthyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazo vom Smp. 83-850 erhält. Anstelle der umkristallisierten Substanz kann auch das Rohprodukt weiterverarbeitet werden.
Analog a) und b) werden erhalten: 2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol, Smp. 80810 (aus Äthanol), ausgehend von 13,60 g (0,05 Mol) p-Anisoin und 7,5 (0,07 Mol) Isobutyrylchlorid; 2-Isobutyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol (Rohprodukt) ausgehend von 13,60 g (0,05 Mol) p-Anison und 8,5 g (0,07 Mol) Isovalerylchlorid; 2.Tert.butyl-4,5.bis.(p.methoxyphenyl).oxazol, Smp. 79810 (aus Petroläther), ausgehend von 13,60 g (0,05 Mol) p-Anisoin und 8,5 g (0,07 Mol) Pivaloylchlorid; 2-Hexyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl) -oxazol (Rohprodukt) ausgehend von 13,60 g (0,05 Mol) p-Anisoin und 10,4 g (0,07 Mol) Heptanoylchlorid; 2.Cyclopropyl.4,5.bis.(p.methoxyphenyl)-oxazol, Smp.
113-1140 (aus Methanol), ausgehend von 13,60 g (0,05 Mol) p-Anisoin und 7,4 g (0,07 Mol) Cyclopropancarbonylchlorid; 24sopropyl.4.(p.methoxyphenyl)-5-phenyl.oxazol, Smp.
58-590 aus (Petroläther), ausgehend von 12,10 g (0,05 Mol) 4-Methoxybenzoin und 7,5 g (0,07 Mol) Isobutyrylchlorid, 2-Tertbutyl-4-(p-methoxyphenyl).5.phenyl.oxazol (Rohprodukt) ausgehend von 12,10 g (0,05 Mol) 4-Methoxybenzoin und 8,5 g (0,07 Mol) Pivaloylchlorid; 2-Cyclopropyl-4-(p-methoxyphenyl)-5.phenyl.oxazol (Rohprodukt) ausgehend von 12,10 g (0,05 Mol) 4-Meth oxybenzoin und 7,4 g (0,07 Mol) Cyclopropancarbonylchlorid; 2-Tert.butyl-4,5-bis-(p-tolyl)-oxazol, Smp. 128-1300 (aus Petroläther), ausgehend von 12,0 g (0,05 Mol) p-Toluoin und 8,5 g (0,07 Mol) Pivaloylchlorid.
Beispiel 2
Eine Lösung von 30,84 g (0,10 Mol) 2-Äthyl-4,5-bis -(p-methoxyphenyl)-imidazol in 900 ml Aceton wird bei 20-250C mit 9,61 g (6,5 ml, 0,10 Mol) Methansulfonsäure versetzt und anschliessend ca. 15 Stunden gerührt. Die weissen Kristalle werden abgenutscht. Nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther schmilzt das erhaltene 2-Äthyl- -4,5- bis-(p.methoxyphenyl).imidazol-methansulfonat bei 149-1510.
Beispiel 3
15,0 g 2.Isopropyl.4,5.bis.(p-methoxyphenyl)-imid.
azol werden in 400 ml Äthylacetat und 100 ml Äther aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird im Scheidetrichter mit 70 ml 2-n. Salzsäure geschüttelt. Hierauf wird das ausgefallene Hydrochlorid abgenutscht und das Nutschgut ca. 6 Stunden im Hochvakuum bei 800 getrocknet, aus abs. Äthanol-Äther umkristallisiert und nochmals im Hochvakuum bei 1100 getrocknet. Das erhaltene 2.Isopropyl.4,5.bis.(p.methoxyphenyl) -imidazol- -hydrochlorid schmilzt bei 264-2670.