DE2064520B2 - In 2-StelIung substituierte 4,5-Diarylimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Präparate mit einem Gehalt an diesen Verbindungen - Google Patents
In 2-StelIung substituierte 4,5-Diarylimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Präparate mit einem Gehalt an diesen VerbindungenInfo
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Description
in welcher
Ri eine Alkylgruppe mit 2—6 Kohlenstoffatomen
oder eine Cyclopropylgruppe, R2 eine Methoxy-,
Methyl-, Hydroxy- oder Methylsulfonylgruppe, und R3 eine Methoxy- oder Methylgruppe, Wasserstoff
oder Chlor bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
2.
Imidazolderivate der Formel I gemäß Anspruch
1. worin Ri Cyclopropyl oder ein verzweigter
Niederalkylrest mit 3—6 Kohlenstoffatomen, R2 eine
Methoxy-, Methylsulfonyl- oder Methylgruppe und R3 Wasserstoff oder eine Methyl- oder Methoxygruppe oder Chlor in p-Stellung bedeutet und ihre
Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man nach an sich bekannten Verfahren a) ein substituiertes Benzil der allgemeinen Formel II,
35
C = O
in welcher R2 und R3 die unter Formel I angegebene
Bedeutung haben, mit der mindestens doppeltmolaren Menge Ammoniak und/oder einem größeren
Oberschuß an Formamid und mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel III,
45
C-R1
(III)
in welcher Ri die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, kondensiert oder b) ein substituiertes
Benzoin der allgemeinen Formel IV,
-C = O
-C-OH
kondensiert oder c) ein Amid der allgemeinen Formel V,
CO CO-R1
—CH-NH
in welcher Ru R2 und R3 die oben angegebene
Bedeutung haben, mit einem Ammoniumsalz einer niederen Alkansäure oder mit Formamid in der
Wärme umsetzt oder d) einen reaktionsfähigen Ester eines substituierten Benzoins der allgemeinen
Formel IV, in welcher R2 und R3 die oben
angegebene Bedeutung haben, mit einem Amidin der allgemeinen Formel VI,
H7N
C-R1
(VI)
(IV)
HN
in welcher Ri die oben angegebene Bedeutung hat,
kondensiert oder e) ein Oxazol der allgemeinen Formel VII,
(VII)
in welcher Ri, R2 und R3 die oben angegebene
Bedeutung haben, mit Ammoniak und/oder Formamid erhitzt, und gewünschtenfalls das erhaltene
Imidazolderivat in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
4. Therapeutische Präparate zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese
sowie zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten,
gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Imidazolderivat der im Anspruch 1 angegebenen
allgemeinen Formel I, in welcher Ri, Rj und R3 die
dort definierte Bedeutung haben, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Additionssalz eines
solchen mit einer anorganischen oder organischen Säure, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff
und gegebenenfalls weiteren Zusatzstoffen.
Gegenstand der Erfindung sind in 2-Stellung substituierte 4,5-Diarylimidazole der allgemeinen Formel I
60
in welcher R* und R3 die oben angegebene
Bedeutung haben, in Gegenwart eines zu dessen Umwandlung in das entsprechend substituierte
Benzil gebräuchlichen Oxydationsmittels mit der mindestens doppeltmolaren Menge Ammoniak und
mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel HI, in welcher Rt die oben angegebene Bedeutung hat,
worin
eine Cyclopropylgruppe, R2 eine Methoxy-, Methyl-,
Hydroxy- oder Methylsulfonylgruppe, und R3 eine Methoxy- oder Methylgruppe, Wasserstoff oder Chlor
bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
Weiterhin betrifft die Erfindung Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische
Präparate.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, ferner antiphlogistische und antipyretische Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem
Index und geringen gastrointestinalen Nebenwirkungen.
Die analgetische Wirksamkeit der nachstehenden der allgemeinen Formel I entsprechenden Imidazolderivate
1—20 wird an der Maus nach der von E. Siegmund,
R. Cadmus und G. Lu, Proc Soc. Exp. BioL Med. 95,729
(1957), beschriebenen Methode nachgewiesen, und mit
den strukturell vorwandten Verbindungen 21 und 22 sowie mit den bekannten anaJgetischen Wirkstoffen
23—26 verglichen.
22 4,5-bis-(p-methoxyphenyI)-imidazo|
(s. Novelli et al, Chem. Abstr. 38,2957,
[1944])
23. Acetylsalizylsäure
24. Flufenaminsäure
25. Oxyphenbutazon
26. Phenylbutazin
Die Versuchsdurchführung erfolgte nach folgender Versuchsmethodik von E. Siegmund et aL (loc. cit):
Durch i. p. Injektionen von 0,25 ml einer 0,02%igen Suspension von Phenylbenzochinon wird eine
»Schmerzreaktion« (Streckbewegung) ausgelöst, deren Anzahl während 5 Minuten gezählt wird. Mäuse, welche
innerhalb von 5 Minuten weniger als 2 Streckbewegungen zeigen, gelten als unempfindlich. Die Präparate
werden 20 Minuten vor der Injektion des Reizstoffes p. o. verabreicht Es wird die Dosis ermittelt, bei welcher
50—60% der Tiere keine Streckbewegungen mehr aufweisen.
1. 2-Isopropyl-4(5)-phenyl-5(4)-(p-methoxyphenyl)-imidazol
2. 2-lsopropyl-4(5)-(p-tolyl)-5(4)-(p-methoxyphenyl)-imidazol
3. 2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol
4. 2-ÄthyI-4,5-bis-(p-methox>pbenyl)-imidazol
5. 2-tert-Butyl-44-bis-(p-toIyl)-imidai.jl
6. 2-tert-Butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol
7. 2-tert-Butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(m-tolyl)-imidazoI
8. 2-tert-Butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(o-toIyl)-imidazol
9. 2-tert-Butyl-4(5)-(p-tolyl)-5(4)-phenylimidazol
10. 2-Cyclopropyl-4,5-bis(p-methoxyphenyl)-imidazol
11. 2-tert-Butyl-4(5Hp-niethoxyphenyl)-5(4)-(m-ChlorphenyI)-imidazol
12. 2-tert-Butyl-4(5)-(p-niethoxyphenyl)-5(4)-{p-chlorphenyI)-imidazol
13. 2-tert-ButyI-4(5)-(p-hydroxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol
14. 2-(2-Methyl-2-pentryl)-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol
15. 2-(l-Äthylpropyl)-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol
16. 2-( !.-Methylpropyl)-4,5-bis-{p-methoxyphenyl)-imidazol
17. 2-tert-Butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(o-chIorphenyl)-imidazol
18. 2-tert-Butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(p-tolyl)-imidazol
19. 2-Cyciopropyl-4(5)-(p-methoxypheny!)-5(4)-phenyl-imidazol
20. 2-tert-Butyl-4(5)-(p-fflesylphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol
21. 2-Isopropyl-4,5-diphenyl-imidazol
(s. Radziszewsky, Chem. Abstr. 4,2265-6 [1910])
Die Ergebnisse des Writhing-Tests sind in Tabelle I zusammengefaßt
Antinociceptive (analgetische) Wirkung der Versuchssubstanzen im Writhing-Test an der Maus (ED50 in
mg/kg per os).
Testverbindung | (Acetylsalizylsäure) | ED50 | |
1 | (Flufenaminsäure) | 15 | |
40 | 2 | (Oxyphenbutazon) | 1,9 |
3 | (Phenylbutazon) | 18 | |
4 | 20 | ||
5 | 18,3 | ||
6 | 5,4 | ||
45 | 7 | 14,2 | |
8 | 14,5 | ||
9 | 17,7 | ||
10 | 19 | ||
50 | il | 11 | |
12 | 6 | ||
13 | 12 | ||
14 | 15 | ||
55 |
15
16 |
16
7 |
|
17 | 12 | ||
18 | 5,4 | ||
19 | 17 | ||
60 | 20 | 10 | |
21 | >200 | ||
22 | 192 | ||
Ei5 | 23 | 165 | |
24 | >250 | ||
25 | 220 | ||
26 | 95 | ||
Von einigen repräsentativen Verbindungen wurde die akute orale Toxizität (DL») bestimmt und mit der der
Vergleichspräparate 23—26 verglichen.
Akute orale Toxizität einiger Test- und Vergleichssubstanzen an der Ratte (LD50 in mg/kg).
Testverbindung
LD50 (in mg/kg)
>5000 3000
$ 2170*) d1 2170*)
$ 595*) c? 595*)
? 655-) c? 631*)
$ 608*) c? 660*)
Die Imidazolderivate der allgemeinen Formel I und
ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzc mit anorganischen und organischen Säuren eignen sich als
Wirkstoffe für oral, rektal oder parenteral anwendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen
verschiedener Genese sowie zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen
Krankheiten.
In den imidazolderivaten der allgemeinen Formel I und den entsprechenden, weiter unten angegebenen
Ausgangsstoffen ist Ri z. B. die
Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,
Selcbutyl-.Tertbutyi, Pentyl-,
Isopentyl-, Tertpentyl-,
Neopentyl-, 1-Methylbutyl-,
1-Äthylpropyl-, Hexyl-, Isohexyl-,
1-MethylpentyI-,
l-Äthylbutyl-,
1,1-Dimethylbutyl oder die
Cyclopropylgruppe.
Zur Herstellung der eriindungsgc'näßen imidazolderivate
der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze kondensiert man ein substituiertes Benzil der
allgemeinen Formel II,
*) Die Angaben entstammen der Publikation von R. Menasse-Gdynia
et el., Scand. J.Rheumat 1978, supol. 22, S. 5-16
Die erflndungsgemäßen Substanzen 1—20 weisen somit gegenüber den strukturell ähnlichen, aus dem
Stande der Technik bekannten Vergleichssubstanzen 21
und 22 überraschenderweise eine erhebliche höhere analgetische Wirkung auf.
Verglichen mit den für den gleichen Anwendungsbereich gebräuchlichen und bekannten Handelsprodukten
23 bis 26 besitzen die erflndungsgemäßen Verbindungen ebenfalls eine deutlich bis erheblich höhere analgetische
Wirkung.
Die von typischen Vertretern der erfindungsgemäßen
Substanzgruppe ermittelten akuten oralen Toxizitäten an der Ratte lassen darauf schließen, daß diese
Substanzklasse auch insgesamt eine geringere akute Toxizität als die Vergleichssubstanzen 23—26 besitzt.
Die antiphlogistische Wirksamkeit der neuen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I bei oraler
Verabreichung zeigt sich beispielsweise an Ratten im Bolus alba-Oedem-Test gemäß G. Wiihelmi, Jap. J.
Pharmacol. 15,187 (1965).
Zur Bestimmung der antipyretischen Wirkung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in
geeigneten Dosen peroral an Gruppen von Ratten verabreicht, denen 16-18 Stunden zuvor eine Suspension
von 15% Bäckerhefe mit 1% Traganth und 1% Natriumchlorid in dest Wasser in einer Menge von 1 ml
pro 100 g Körpergewicht intramuskulär injiziert worden war. Die durch die Hefe erzeugten Fiebertemperaturen wurden eine Stunde und eine halbe Stunde vor
Verabreichung der Prüfsubstanzen und im Zeitraum von einer halben Stunde bis 5 Stunden nach Verabreichung
der Prüfsubstanzen halbstündlich rektal gemessen und die maximale Temperaturdepression sowie die arithmetische mittlere Temperatursenkung während der 5
Stunden nach der Verabreichung der Prüfsubstanz^n
gegenüber dem Durchschnitt der beiden Messungen vor der Verabreichung als Vergleichsbasis ermittelt
(H)
in welcher R2 und R3 die unter Formel I angegebene
Bedeutung haben, mit der mindestens doppeltmolaren Menge Ammoniak und/oder einem größeren Überschuß an Formamid und einem Aldehyd der allgemeinen
Formel III,
(HI)
« in welcher Ri die unter Formel I angegebene Bedeutung
hat, und führt gewünschtenfalls das erhaltene Imidazolderivat in ein Additionssalz mit einer anorganischen
oder organischen Säure über. Beispielsweise führt man
die Kondensation mit Ammoniak in einer niederen
Alkansäure, insbesondere Essigsäure oder Ameisensäure, oder einer Carbonsäure Ri-COOH, bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durch und setzt das
Ammoniak in großem Überschuß in Form des entsprechenden Alkansäuresalzes ein. Der Aldehyd
kann in zum substituierten Benzil der allgemeinen Formel II im wesentlichen äquimo'arer Menge oder
auch im Überschuß eingesetzt werden, um das im Einzelfall unter Berücksichtigung der Zugänglichkeit
der Ausgangsstoffe und der Reinigung des Endstoffes
günstigste Ergebnis zu erhalten. Die Reaktionsdauer
liegt im allgemeinen zwischen einer und 24 Stunden. Die Reinigung der nach dem vorgenannten oder den
weiteren Verfahren erhaltenen,- freien Imidazolderivate erfolgt beispielsweise durch Umkristatlisation aus
Benzol, Toluol tiler einem niederen Alkanol. Nötigenfalls werden die meist über 1000C schmelzenden
Imidazolderivate anschließend zur Entfernung von Kristall-Lösungsmittel im Hochvakuum bei 1000C und
höher getrocknet. Eine weitere Möglichkeit zur Gewinnung von reinen Imidazolderivaten besteht in der
weiter unten näher angegebenen Umwandlung eines Rohproduktes in ein Säureadditionssalz, gegebenenfalls
Umkristallisation des letzteren und schließlich wieder Freisetzung des Imidazolderivates der allgemeinen
Formel I.
Nach einer Modifikation des vorgenannten Verfahrens erhitzt man ein substituiertes Benzil der allgemeinen
Formel I mit einem größeren Überschuß an Formamid und mit einem Aldehyd der allgemeinen
Formel III auf 180 bis 2000C und führt gewünschtenfalls
das erhaltene Imidazolderivat in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure über. Bei
dieser Verfahrensmodifikation zersetzt sich ein Teil des Formamids zu Ammoniak und ermöglicht damit die
Entstehung der Imidazölderivate der allgemeinen Formel I analog zur erstgenannten Variante. Zur
Durchführung der Reaktion kocht man beispielsweise ein substituiertes Benzil der allgemeinen Formel Il mit
der äquimolaren Menge oder einem Überschuß an
Aldehyd der allgemeinen Formel III in Formamid, dessen Menge ungefähr das 5- bis 25fache der beiden
anderen Reaktionskomponenten beträgt, oder mit einem Gemisch von Formamid und Dimethylformamid
2—6 Stunden unter Rückfluß.
Nach einem zweiten Verfahren stellt man die Imidazölderivate der allgemeinen Formel I und ihre
Säureadditionssalze her, indem man ein substituiertes Benzoin der allgemeinen Formel IV1
(IV)
-= ο
— C OH
in welcher R2 und R3 die unter Formel I angegebene
Bedeutung haben, in Gegenwart eines zu dessen Umwandlung in das entsprechend substituierte Benzil
gebräuchlichen Oxydationsmittels mit der mindestens doppeltmolaren Menge Ammoniak und mit einem
Aldehyd der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel III, in welcher Ri die unter Formel I angegebene
Bedeutung hat, kondensiert und gewünschtenfalls das erhaltene Imidazolderivat in ein Additionssalz mit einer
anorganischen oder organischen Säure überführt. Als Oxydationsmittel dient vorzugsweise ein organisches
Kupfer(n)-salz, wie kupfer(II)-acetat oder -citrat, bei
dessen Verwendung das entstandene Imidazolderivat der allgemeinen Formel I als Kupfersalz ausfällt und
abfiltriert werden kann. Das Ammoniak wird vorzugsweise in größerem Überschuß eingesetzt und die
Oxydation und gleichzeitige Kondensation beispielsweise in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder
Äthanol, bei 30° bis 100°C bzw. der Siedetemperatur des Alkanols durchgeführt Die Reaktionsdauer liegt
vorzugsweise zwischen einer halben Stunde und 10 Stunden, beispielsweise kocht man die Reaktionskomponenten
ca. 4 Stunden in MethanoL Aus dem unmittelbar anfallenden Kupfersalz wird das gewünschte
Imidazolderivat in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff in einem
niederen Alkanol in der Wärme, freigesetzt
Nach einem dritten Verfahren erhält man die Imidazölderivate der allgemeinen Formel I und ihre
Säureadditionssalze, indem man ein Amid der allgemeinen Formel V,
-CO CO-R1
CH-NH
in welcher Ri, R2 und Rj die unter Formel I angegebene
Bedeutung haben, mit einem Ammoniumsalz einer niederen Alkansäure oder mit Formamid in der Wärme
umsetzt und gewünschtenfalls das erhaltene Imidazolderivat in ein Additionssalz mit einer anorganischen
oder organischen Säure überführt. Beispielsweise kocht man ein Amid der allgemeinen Formel V mit
überschüssigem Ammoniumacetat in Eisessig oder überschüssigem Ammoniumformiat in Ameisensäure
eine bis ca. 24 Stunden unter Rückfluß; oder man erhitzt es mit überschüssigem Formamid ca. 2—6 Stunden auf
180° bis 2000C, wobei sich der gewünschte Ringschluß
durch teilweise Zersetzung des Formamids unter Freisetzung von Ammoniak vollzieht. In einzelnen
Fällen erhält man bessere Ausbeuten, wenn man die Kondensation statt mit Ammoniumacetat in Eisessig mit
dem Ammoniumsalz der Alkansäure Ri—COOH in dieser Säure als Reaktionsmedium durchführt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V stellt man z. B. durch Acylierung von 2-Amino-2-phenyl-acetophenonen,
die in einer Phenylgruppe in p-Stellung z. B. die Methoxy- oder Methylgruppe und in der
anderen Phenylgruppe entweder keinen Substituenten oder in beliebiger Stellung z. B. die Methoxy- oder
Methylgruppe aufweisen, ζ. B. von 2-Amino-4'-methoxy-2-phenylacetophenon
oder 2-Amino-4'-methoxy-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon, mit Alkansäurechloriden
mit 3—7 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropancarbonylchloriden bzw. mit den entsprechenden Acylbromiden
oder Anhydriden her.
Ein viertes Verfahren zur Herstellung der Imidazölderivate
der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze besteht darin, daß man einen reaktionsfähigen
Ester eines substituierten Benzoins der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel IV, in der R2 und R3
die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Amidin der allgemeinen Formel VI,
H1N
HN
C-R1
(VI)
in welcher Ri die unter Formel I angegebene Bedeutung
hat, kondensiert und gewünschtenfalls das erhaltene Imidazolderivat in ein Additionssalz mit einer anorganischen
oder organischen Säure überführt Die Kondensation kann durch bloßes Erwärmen der Reaktionskomponenten
in einem inerten Lösungsmittel bei mäßig erhöhten Temperaturen, z. B. durch Kochen in Chloroform,
erfolgen.
Um die Freisetzung der Amidine aus ihren beständigen Hydrochloriden vor der Umsetzung zu vermeiden,
führt man die Umsetzung mit Vorteil in einem Zweiphasensystem, bestehend aus einer Lösung eines
reaktionsfähigen Esters des substituierten Benzoins, z.B. des Bromids, in einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie ζ. B. Chloroform, und aus einer wäßrigen Lösung des Hydrochlorids eines Amidins der
allgemeinen Formel VI durch. Unter Erwärmen und kräftigem Rühren läßt man verdünnte, wäßrige Kalioder Natronlauge in insgesamt doppeltmolarer Menge
zutropfen, um einerseits das Amidin freizusetzen und
andererseits die beim Ringschluß freiwerdende Säure zu bkrjen. Als reaktionsfähige Ester der substituierten
Benzoine der allgemeinen Formet IV kommen insbesondere die Bromide und Chloride, und im weiteren auch
Ester von niederen Alkansulfonsäuren und von Arensuifonsäuren, wie die Methansulfonsäure- und die p-Toluolsulfonsäureester, in Frage. Als Beispiel solcher
Ausgangsstoffe seien die in p-Stellung der einen Phenylgruppe und gegebenenfalls auch in beliebiger
Stellung der anderen Phenylgruppe durch eine Methoxy- oder Methylgruppe substituierten 2-Halogen-2-phenyl-acetophenone, wie das
2-Brom-und
2-Chlor-4'-methoxy-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon,
2-Brom-und
2-Chlor-4'-methoxy-2-phenyl-acetophenon,
2-Brom-und
2-Chlor-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon,
2-Brom-und
2-Chlor-4'-methyl-2-(p-tolyl)-acetophenon,
2-Brom- und
2-Chlor-4'-methyl-2-phenyl-acetophenon sowie
2-Brom- und
2-Chlor-2-(p-tolyl)-acetophenon,
genannt.
Nach einem fünften Verfahren erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man ein
Oxazol der allgemeinen Formel VII,
T ι Γ R'
(VII)
in welcher Ri, R? und R3 die unter Formel I angegebene
Bedeutung haben, mit Ammoniak und/oder Formamid erhitzt Beispielsweise erhitzt man ein Oxazol der
aligemeinen Forme! VII mit einem Gemisch von flüssigem Ammoniak und Formamid im Autoklav auf
Temperaturen von ca. 180° bis 220° C, oder man erhitzt eine Mischung des genannten Oxazols mit Formamid
einige Zeit, z. B. eine bis 10 Stunden, auf die Siede- bzw.
Zersetzungstemperatur des Formamids.
Die als Ausgangsstoffe dienenden Oxazole der allgemeinen Formel VII sind ihrerseits neue Verbindungen. Zu ihrer Herstellung setzt man beispielsweise
zunächst entsprechend der Definition für R? und R3
substituierte Benzoine der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel IV mit Halogeniden von Alkansäuren mit 3—7 Kohlenstoffatomen, oder Cyclopropancarbonsäure zu den entsprechenden Estern um. Letztere
läßt man mit einem Ammoniumsalz einer niederen Alkansäure in der Wärme reagieren; beispielsweise
kocht man sie mit überschüssigem Ammoniumacetat in Eisessig ca. 2—10 Stunden unter Rückfluß, wobei das
gewünschte Oxazol entsteht
Nach einem weiteren Verfahren erhält man die Oxazole der allgemeinen Formel VII, indem man ein
Amid der weiter oben angegebenen allgemeinen
Formel V, in welcher Ri, R2 und R3 die unter Formel I
angegebene Bedeutung haben, mit einem wasserentziehenden Mittel reagieren läßt. Beispielsweise kocht man
die genannten Amide mit Thionylchlorid in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie z. B.
Benzol, unter Rückfluß bis zum Aufhören der Chlorwasserstoffentwicklung, oder man läßt kurze Zeit konz.
Schwefelsäure bei Temperaturen von 00C bis Raumtemperatur einwirken.
Ein dritter Zugang zu den Oxazolen der allgemeinen Formel VII besteht darin, daß ein Alkansäurenitril mit
3—7 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropancarbonitril mit einem substituierten Benzoin der weiter oben
angegebenen allgemeinen Formel IV, in welcher R;> und
R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer Mineralsäure umgesetzt wird. Beispielsweise läßt man auf ein äquimolares Gemisch der
genannten Ausgangsstoffe konz. Schwefelsäure kürzere Zeit bei Temperaturen zwischen 0" bis 30"C, i>uer
Polyphosphorsäure ca. 30 Minuten bis einige Stunden bei ca. 80 bis 120° C einwirken.
Weitere Verfahren zur Herstellung der Oxazole der allgemeinen Formel VII sind die Kondensation von
reaktionsfähigen Estern, insbesondere Halogenwasserstoffsäureestern, von Benzoinen der allgemeinen Formel IV mit Alkansäureamiden mit 3—7 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropancarboxamid durch Erhitzen auf
Temperaturen zwischen ca. 130 und 170° C, sowie die
Umsetzung der genannten reaktionsfähigen Ester von Benzoinen der allgemeinen Formel IV mit den
Zinn(IV)-chlorid-Komplexen der bereits genannten Alkansäurenitrile mit 3—7 Kohlenstoffatomen bzw.
Cyclopropancarbonitril bei Raumtemperatur bis ca. 1000C.
Die nach den erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Imidazolderivate der allgemeinen Formel I werden
anschließend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen
Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines ImidazolJerivats der allgemeinen Formel
I in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder mit einer
Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das
entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann, oder man fügt zu
einem Lösungsmittel mit gutem Lösungsvermögen ein solches mit wesentlich geringerem. Geeignete Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelkombinationen sind z. B.
Methanol, Aceton, Methylethylketon, Äthylacetat bzw. Aceton-Äthanol, Methanol-Äther, Äthanol-Äther oder
Äthylacetat-Äther. Im weiteren kann man auch äquimolare bzw. äquivalente Mengen eines Imidazole
der allgemeinen Formel I und der als Säurekomponente gewünschten Säure in einem der vergenannten
Lösungsmittel lösen und die Lösung im Vakuum eindampfen.
Ferner lassen sich Hydrochloride z. B. durch intensives Schütteln oder Rühren einer organischen Lösung
eines Imidazolderivates der allgemeinen Formel I, z. B. einer Äthylacetatlösung, mit mäßig konzentrierter,
wäßriger Salzsäure und Umkristallisieren der ausgefallenen, rohen Hydrochloride, ζ. B. aus Äthanol, herstellen.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle der
freien Imidazolderivate pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit
solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage
kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig
hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Imidazolderivaten der allgemeinen Formel 1 können z. B. die
xyäthansulfonsäure,
Embonsäure
verwendet werden.
Die Imidazoiderivate der allgemeinen Formel 1 und ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze werden vorzugsweise perura! oder rekiai verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise,
der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Imidazoiderivate oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen
derselben bewegen sich zwischen 0,5 mg/kg und 50 mg/kg für Säugetiere. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder
Ampullen, enthalten vorzugsweise ein Imidazolderivat der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch
annehmbares Säureadditionssalz desselben in einer Menge von 0,25—5 mg/kg Körpergewicht der zu
behandelnden Spezies.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen
10—90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer
solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen,
wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner
Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von
Gleitmitteln, wie Magnesiuva- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragoe-Kernen. Die Dragee-Kerne überzieht man beispielsweise
mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten
können, oder mit einem Lack, der in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelöst ist Diesen Überzügen können Farbstoffe
zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapsein aus Gelatine sowie
weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersteren enthalten den
Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat und
gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S2Os) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist
der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein
können.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung
kommen z.B. Suppositorien in Betracht, weiche aus einer Kombination eines Wirkstoffes mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder
synthetischen Triglyceriden (z. B. Kakaobutter), Polyäthylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoho-
len bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, weiche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen
enthalten.
Als weitere Applikationsformen seien beispielsweise mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Lotions,
Tinkturen und Salben für die perkutane Anwendung genannt.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung einer Anzahl typischer Applikationsformen näher
ίο erläutern:
a) 1000 g 2-Äthyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke
vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb
i) granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g
Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und preßt die
Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht
uiiu 100 nig WiI kSiOiigciiäii, üic gcwufiäCnieiiiaiiä i'iiii
2Ii Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung
versehen sein können. Als Wirkstoffe können z. B. auch 500 g 2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyI-imidazol oder 500 g 2-Cyclopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol verwendet werden, wobei man 10 000
.25 Tabletten von je 150 mg Gewicht und 50 mg Wirkstoffgehalt erhält.
b) 100 g 2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird
so mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol
befeuchtet und durch ein Sieb HI (Ph. HeIv. V) granuliert. Das Granulat wird ca. 14 Stunden getrocknet
und dann durch Sieb IH-IHa geschlagen. Hierauf wird es
mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Dragoe-Kernen gepreßt.
Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g Lacca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g
hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g
Zucker überzogen und getrocknet. Die erhaltenen
Dragees wiegen je 260 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff. Als Wirkstoff kann z. B. die gleiche Menge
2-Äthyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol verwendet werden.
c) 50 g 2-Cyclopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol und 1950 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z, B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt
und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von
2 g gegossen. Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff.
d) 60 g Polyoxyäthylenanhydrosorbit-monostearat, 30 g Anhydrosorbit-monostearat, 150 g Paraffinöl und
120 g Stearylalkohol werden miteinander geschmolzen,
50 g 2-Tertbutyl-4(5)-(p-hydroxyphenyl)-5(4)-phenyl
imidazol (fein pulverisiert) werden zugegeben und
590 ml auf 40° vorgewärmtes Wasser einemuigiert Die
gerührt und in Tuben abgefüllt
der erfindungsgemäßen Imidazoiderivate der allgemeinen Formel I näher. Die Temperaturen sind in
Celsiusgraden angegeben.
Das Gemisch aus 13,5 g (0,050 Mol) p-Anisil, 3,96 g
(0,055 Mol) Isobutyraldehyd, 27,0 g (035 MoI) Ammoniumacetat und 130 ml Eisessig wird 15 Stunden unter
Rückfluß gekocht und anschließend unter kräftigem
14
Rühren in ein Gemisch aus 350 g Eis und 270 ml konz.
wäßriger Ammoniaklösung gegossen. Der Kristallbrei wird mit Äthylacetat extrahiert und die organische
Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung neutralgewaschen,
mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert
und im Hochvakuum bei 100° getrocknet. Man erhält das 2-IsopropyU4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol
als weiße Kristalle vom Smp. 195-196°. Ausbeute 8,8 g, 55% der Theorie.
Analog erhält man die nachstehenden lmidazolderivate,
wenn man anstelle des Isobutyraldehyds 0,055 Mol der entsprechenden Aldehyde einsetzt:
2-Äthy|-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 170-172" (aus Toluol), mit
3,19 g Propionaldehyd;
2-Propyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 180—182° (aus Äthylacetat), mit 3,96gButyraidehyd;
2-Propyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 180—182° (aus Äthylacetat), mit 3,96gButyraidehyd;
2-Butyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 175—176° (aus Äthylacetat), mit
4,73 g Valeialdehyd;
2-Isobutyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol,
Smp. 166—168° (aus Benzol), mit 4,73 g Isovaleraldehyd;
2-Tert.butyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 167-168° (aus Benzol),mit
4,73 g Pi valaldehyd;
2-Pentyl-4,5-bis-(p-methjxyphenyl)-imidazol,
Smp. 137-138° (ausÄthylacetat), mit 5,50 g Hexanal;
2-Hexyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyI)-imidazol, Smp. 145—147° (aus Toluol), mit
6,27 g Heptanal;
2-(l,l-Dimethylbutyl)-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol,
Smp. 120—12Γ (ausToluol-Petroläther),mit
6,27 g 2,2-Dimethylvaleraldehyd;
2-Cyclopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyI)-imidazol,
Smp. 189-191° (aus Toluol), mit
3,85 g Cyclopropancarboxaldehyd. Ebenfalls analog erhält man folgende Imidazole durch
Kondensation von 0,050 Mol der genannten, substituierten Benzile mit 0,055 Mol der genannten Aldehyde:
2-Äthyi-4(5Hp-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol,
Smp. 161 — 163° (aus Toluol), aus 12,0 g 4-Methoxybenzil und
3,19 g Propionaldehyd;
2-lsopropyl-4(5)-{p-methoxyphenyI)-5(4)-pheny! -imidazo!,
Smp. 189—191° (aus Toluol), aus 12,0 g 4-Methoxybenzil und
3,96 g Isobutyraldehyd;
2-Butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4J-phenyl-imidazol,
Smp. 162-163° (aus Äthanol), aus 12,0 g 4-Methoxybenzil und
4,73gValeraldehyd;
2-Cyclopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazoI,
Smp. 192—193° (aus Toluol), aus 12,0 g 4-Methoxybenzil und
335 g Cyclopropancarboxaldehyd; 2-Tert.butyl-4,5-bis-(p-tolyl)-imidazol, Smp. 204—206° (aus Toluol), aus 113 g p-Tolil und 4,73 g Pivalaldehyd;
Smp. 161 — 163° (aus Toluol), aus 12,0 g 4-Methoxybenzil und
3,19 g Propionaldehyd;
2-lsopropyl-4(5)-{p-methoxyphenyI)-5(4)-pheny! -imidazo!,
Smp. 189—191° (aus Toluol), aus 12,0 g 4-Methoxybenzil und
3,96 g Isobutyraldehyd;
2-Butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4J-phenyl-imidazol,
Smp. 162-163° (aus Äthanol), aus 12,0 g 4-Methoxybenzil und
4,73gValeraldehyd;
2-Cyclopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazoI,
Smp. 192—193° (aus Toluol), aus 12,0 g 4-Methoxybenzil und
335 g Cyclopropancarboxaldehyd; 2-Tert.butyl-4,5-bis-(p-tolyl)-imidazol, Smp. 204—206° (aus Toluol), aus 113 g p-Tolil und 4,73 g Pivalaldehyd;
2-Isopropyl-4(5)-(p-tolyl)-5(4)-phenylimidazol,
Smp. 209 - 210° (aus Toluol), aus
11,2 g 4-Methylbenzil und
3,96 g Isobutyraldehyd; 2-Tert.butyl-4(5)-(p-tolyl)-5(4)-phenylimidazol,
Smp. 154-156° (aus Toluol), aus
11,2 g 4-Methylbenzil und
4,73 g Pivalaldehyd; 2-lsopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(p-tolyl)-imidazol,
Smp. 200-201°, aus 12,7 g 4-Methoxy-4'-methylbenzil und
3,96 g Isobutyraldehyd; 2-(l-Methylpropyl)-4,5-bis(p-methoxyphenyl)-imidazol,
Smp.l7O-171°,aus i3,5gp-Anisii und
4,73 g 1-Methylbutyraldehyd;
2-(l-Äthylpropyl)-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol,
Smp. 168-169°, aus 13,5gp-Anisilund
5,5 g 1-Äthylbutyraldehyd;
2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5{4)-(o-chlorphenyl)-imidazol,
Smp. 188-190°, aus 13,7 g4-Methoxy-2'-chlorbenzil und
4,73 Pivalaldehyd; 2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5{4)-(m-chlorphenyl)-imidazoI,
Smp. 169-171°, aus 13,7 g 4-Methoxy-3'-chlorbenzil und
4,73 g Pivalaldehyd; 2-Tert.butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(p-chlorphenyl)-imidazol,
Smp. 148-150°, aus 13,7 g4-Methox; 4'-chlor-benzil und
4,73 g Pivalaldehyd; 2-Isopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(m-chlorphenyl)-imidazol.
Smp. 167-170°, aus 13,7 g4-Methoxy-3'-chlorbenzil und
3,96 g Isobutyraldehyd; 2-Tert-butyl-4{5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(p-to!y!)-imidazo!,
Smp. 171 -173° (aus Toluol), aus
12,7 g 4-Methoxy-4'-methyi-benzil (siehe b) unten) und
4,73 g Pivalaldehyd; 2-Tcrt-buty!-4(5)-{p-methoxypheny!r
5(4)-(m-tolyl)-imidazol, Smp. 185—187° (aus Toluol), aus
12,7 g4-Methoxy-3'-methylbenzil (siehe a) und b) unten) und
4,73 g Pivalaldehyd; 2-Tert-butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(o-tolyl)-imidazoI,
Smp. 156—158° (aus Toluol), aus 12,7 g 4-Methoxy-2'-methyl-benzil
(siehe a) und b) unten) und 4,73 g Pivalaldehyd.
Die für die letzten drei Imidazole benötigten, substituierten Benzile werden wie folgt hergestellt:
a) Das Gemisch aus 50,0 g (03 Mol) (m-Tolyl)-acetylchlorid,
39,0 g (036 Mol) Anisol und 195 ml Schwefelkohlenstoff wird bei -2 bis 10° innerhalb
Minuten portionenweise mit 48 g pulverisiertem Aluminiumchlorid versetzt. Die rote Mischung wird 20
Minuten bei 0 bis 10° und anschließend 90 Minuten bei
20—25° gerührt Dann wird sie 15 Minuten unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und auf ein Gemisch aus
500 g Eis und 1OG ml 5 j-Salzsäure gegossen, stehengelassen
und nach 2 Stunden mit Benzol extrahiert Die organische Phase wird mit 5 η-Salzsäure und gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Das erhaltene 4'-Meth- ι ο
oxy-2-(m-tolyl)-acetophenon schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 64—66°.
Analog wird unter Verwendung von 50,0 g (03 Mol) (o-Tolyl)-acetylchlorid das 4'-Methoxy-2n(o-tolyl)-acetophenon
vom Smp. 38—90° (aus Äthanol) hergestellt ι s
b) Die lösung von 24,0 g (0,10 Mol) 4'-Methoxy-2-(mtolylj-acetophenon
in 250 ml Dimethylsulfoxid und 7,5 ml konz. Bromwasserstoff wird 10 Stunden bei
70—80° gerührt und anschließend auf 3 Liter Wasser gegossen. Die gelbe Suspension wird mit Äthylacetat
extrahiert; die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft Man erhält das 4-Metfv
oxy-3'-methylbenzil vom Smp. 55—57° (aus Äthanol).
Analog werden hergestellt:
4-Methoxy-4'-methyIbenzil,
Smp. 108—110° (aus Äthanol), ausgehend von
24,0 g 4'-Methoxy-2-(p-tolyl)-acetophenon
<Smp. 90-90,5° [aus Äthanol],
vgL J. Amer. Chem. Soc. 76,3712-3722 [1954]);
4-Methoxy-2'-methylbenziL
Smp. 111 — 113° (aus Äthanol), ausgehend von
24,0 g 4'-Methoxy-2-(o-tolyl)-acetophenon.
24,0 g 4'-Methoxy-2-(o-tolyl)-acetophenon.
Beispiel 2 }.
Das Gemisch aus 11,5 g (0,048 Mol) 4-Methoxybenzil,
5,45 g (0,063 Mol) Pivalaldehyd, 50,0 g (0,65 Mol) Ammoniumacetat und 100 ml Eisessig wird während 15
Stunden unter Röckfluß gekocht und anschließend unter kräftigem Rühren in ein Gemisch aus 300 g Eis und
240 ml konz. wäßriger Ammoniaklösung gegossen. Der Kristallbrei wird mit Äthylacetat extrahiert, die
organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung neutralgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft Der Rückstand wird aus Toluol kristall]-
siert und im Hochvakuum bei 110° getrocknet, wobei das 2-TertbutyI-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenylimidazol vom Smp. 193—194° erhalten wird.
Ein Gemisch aus 4,0 g (0,015 Mol) p-Anisil, 1,08 g
(0,015 Mol) Isobutyraldehyd und 100 ml Formamid wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend in
200 ml Wasser gegossen. Der dunkle Niederschlag wird abgenutscht und in Chloroform aufgenommen. Der
unlösliche Anteil wird abfiltriert und die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft Nach Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man das 2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol vom Smp. 195 — 196°.
50,0 g (0,18 Mol) p-Anisoin werden unter Erwärmen in 750 ml Methanol gelöst Bei 30—35° werden 36,6 g
(0,18 Mol) Kupfer(II)-acetat-monohydrat zugegeben, gefolgt von 14,4 g (0,20 Mol) Isobutyraldehyd. 375 ml
konz. wäßrige Ammoniaklösung werden nun innerhalb 10 Minuten zugetropft, dann wird die Lösung 3 Stunden
unter Rückfluß gekocht und heiß filtriert Das als Nutschgut erhaltene Kupfersalz des gewünschten
Imidazols wird zweimal mit je 50 ml heißem Methanol gewaschen und anschließend in 1000 ml 80%igem
Äthanol suspendiert Die äthanolische Suspension wird bei 80° mit Schwefelwasserstoff gesättigt Nach 3
Stunden Rühren bei 80° wird die heiße Suspension zur Entfernung des Kupfersulfide genutscht Das Filtrat
wird eingedampft, der Rückstand aus Äthylacetat
umkristallisiert und im Hochvakuum bei 100° getrocknet Das erhaltene 2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol
schmilzt bei 195—196°.
Analog stellt man aus 0,18 Mol der entsprechend substituierten Benzoine und 0,20 Mol der entsprechenden
Aldehyde her:
2-Äthyl-4,5-bis-{p-methoxyphenyl)-imidazol,
Smp. 170—172° (aus Toluol), ausgehend von
50 g Anisoin und 11,6 g Propionaldehyd;
2-PropyI-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-iniidazol,
Smp. 180—182° (aus Äthylacetat), ausgehend von
50 g p-Anisoin und 14,4 g Butyraldehyd;
2-ButyI-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-iinidazol,
ausgehend von
50 g p-Anisoin und 17,2 g Valeraldehyd;
2-IsobatyJ-4^-bis-(p-methoxyphenyI)-imidazol,
50 g p-Anisoin und 17,2 g Isovaleraldehyd;
2-Pentyl-4,5-bis-(p-niethoxyphenyl)-iinidazol,
ausgehend von
50 g p-Anisoin und 20,0 g Hexanal; 2-CycIopropyl-4,5-bis-(p-methoxypehnyl)-
imidazol,
50 g p-Anisoin und
14,0 g Cyclopropancarboxaldehyd; 2-Isopropyl-4{5)-{p-methoxyphenyl)-
5(4)-phenyl-imidazol,
43,2 g 4-Methoxybenzoin und
14,4 g Isobutyraldehyd;
2-Butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-
5(4)-phenyl-imidazoI,
43,2 g 4-Methoxybenzoin und
17,2 g Valeraldehyd;
2-TeftbutyI-4(5)-(p-methoxyphenyl)-
5(4)-phenyI-imidazol,
43,2 g 4-Methoxy-benzoin und
17,2 g Pivalaldehyd;
2-Cyclopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-
5(4)-phenyl-imidazoI,
43,2 g 4-Methoxy-benzoin und
14,0 g Cyclopropancarboxaldehyd; 2-Tertbutyl-4,5-bis-(p-tolyl)-imidazol,
424 g p-Toluoin und 17,2 g Pivalaldehyd;
ΤΒ^4(5ΗάΙ)
^(Ηρ
5(4)-phenyl-imidazol,
Smp. 190—192°, ausgehend von 41,0 g4'-Hydroxybenzoin und
17,2 g Pivalaldehyd;
2-TertbutyI-4(5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-(p-chlorphenyl)-imidazol,
909 536/71
49,8 g 4-Methoxy-4'-chlor-benzoin und
17,2 g Pivalaldehyd;
2-Tertbutyl-4(5)-(p-methylsulfonylphenyl)-
5(4)-phenyI-imidazol,
52,2 g 4-Methylsulfcnylbenzoin und
17^g Pivalaldehyd.
Das als Ausgangsstoff zuletzt genannte 4-Methylsulfonylbenzoin erhält man wie folgt: ι ο
g (0,227 Mol) 2-Brom-4'-methylsulfonyl-2-phenylacetophenon wird zusammen mit 80 g Natriumacetat
und 900 ml Eisessig 5 Stunden unter Rückfluß gekocht Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer
eingedampft, in Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird kurz mit
η-Natronlauge geschüttelt, anschließend mit eiskalter verd. Salzsäurelösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird aus Athylacetat/Äther/Petroläther umkristallisiert, Smp.
116-119°.
7,10 g (0,020 Mol) N-[4-Methoxy-a-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-valeraniid (vgL a)] werden mit 13,1g
(0,17 Mol) Ammoniumacetat in 60 ml Eisessig 14 Stunden unter Rückfluß gekocht Dann wird die braune
Lösung auf 120 ml konz. Ammoniak und 120 g Eis gegossen und mit Äthylacetat extrahiert Die organische
Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird aus
Äthylacetat kristallisiert, wobei man 531 g (79% der
Tliecsrie) 2-Butyl-4^-bis-(p-methoxyphenyI)imidazoI
vom Smp. 175—176° erhält
Analog erhält man unter Verwendung von 0,020 MoI der entsprechenden Amide (vgl. a)) die folgenden
Imidazole:
2-ÄthyI-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol,
Smp. 170— 172° (aus Toluol), aus
6,54 g N-[4-Methoxy-<x-(p-methoxyphenyl)-phenacylj-propionamid;
2-Isopropyl~4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol,
Smp. 195—196° (aus Äthylacetat), aus 6,82 g N-[4-Methoxy-«-(p-methoxyphenyI)-phenacyfj-isobutyramid;
2-Isobutyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol,
Smp. 166—168° (aus Benzol), aus 7,10 g N-[4-Methoxy-«-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-isovaleramid;
2-Hexyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 145-147° (aus Toluol), aus
7,66 g N-[4-Methoxy-«-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-heptanamid;
2-(l,l-DimethylbutyI)-43*bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol,
Smp. 120—121° (aus Toluol-Petroläther), aus
7,66 g N-r4-Methoxy-«-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-2,2-dimethyl-valeramid; w)
2-Cyclopropyl-43-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol,
Smp. 189— 19Γ (aus Toluol), aus
6,78 g N-[4'Methoxy-«-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-cyclopropancarboxamid;
2-Äthyl-4(5)-(p-niethoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol,
Smp. 161-163° (aus Toluol), aus
J5
40
45
50
55
5,94 g N-(4-Methoxy-«-phenyl-phenacyl)-
propionamid;
2-IsopropyI-4(5)-(p-methoxyphenyl)-
5{4)-phenyl-imidazol,
6,22 g N-(4-Methoxy-Ä-phenyl-phenacyl)-
isobutyramid;
2-Tert-butyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-
5(4)-phenyl-imidazol,
6,50 g N-(4-Methoxy-«-phenyI-phenacyl)-
pivalamid;
2-Cyclopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-
5(4)-phenyl-imidazol,
6,18 g N-(4-Methoxy-a-phenyl-phenacyl)-
cyclopropancarboxamid;
2-Tertbutyl-4,5-bis-(p-tolyl)-imidazoI,
6,46 g N-[4-Methyl-«-(p-tolyl)-phenacyl-
pivalamid:
2-Tertbutyl-44-bis-(p-methoxyphenyl)-
imidazol,
7,10 g N-[4-Methoxy-«-(p-methoxyphenyI)-
phenacyfj-pivalamid;
2-Tert-butyl-4(5)-(p-methyIsulfonylphenyl)-
5(4)-phenylimidazol,
Smp. 215-217°, aus
7.1 g N-(4-Methylsulfonyl-«-pheny!-phenacyr)-pivalamid;
2-Tertbutyl-4(5)-(p-hydroxyphenyl)-
5(4)-phenyl-imidazol,
Smp. 190—192°,aus
6^2 g N-(4-Hydroxy-«-phenyl-phenacyl)-
pivalamid;
2-Tertbutyl-4(5)-(p-niethoxyphenyl)-
5(4)-(p-chloφheny!)-imidazol,
Smp. 148-150°, aus
7.2 g N-[4-methoxy-«-(p-chlorphenyl)-phenacyl-pivalamid.
Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt:
a) 11 g (0,036 Mol) 2-Amino-4'-methoxy-2-(p-methoxyphenyl>-acetophenon-hydrochiorid (nach G. Drefahl
und M. Hartmann, Ann. 589, 82—90 [1954], durch Reduktion von p-Anisü-monoxim hergestellt) werden in
ml abs. Benzol suspendiert Nach Zugabe von 4,0 g (0,04 Mol) Triethylamin werden 4,72 g (0,04 Mol)
Valerylchlorid in 10 ml abs. Benzol innerhalb 15 Minuten unter EiskUhlung derart zugetropft, daß die
Innentemperatur 20° nicht Übersteigt Nach weiteren 10 Minuten werden nochmals 4,0 g (0,04 Mol)Triäthylamin
zugetropft Die Suspension wird 14 Stunden bei 20—25° gerührt, anschließend mit Wasser versetzt und mit
Äthylacetat verdünnt Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser, 2 n-Natriumcarbonatlösung,
gesättigter Natricumchloridlösung und 2n-Salzsäure gewaschen. Der nach erneutem Neutralwaschen mit
gesättigter Natriumchloridlösung, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen erhaltene Rückstand wird aus
Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene N'(4-Methoxy*a<
(p-methoxyphenyl)-phenacylj-valeramid schmilzt bei 90-92°; Ausbeute 7,5 g. 59% der Theorie. Zur
Weiterverarbeitung kann ansteile des kristallisierten Produktes auch der Eindampfrückstand verwendet
werden.
Analog erhält man die nachstehenden Amide durch Acylierung von 11,0 g (0,036 Mol) 2-Amino-4'-methoxy-
2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon-hydrochlorid 0,040 Mol der entsprechenden Säurechloride:
N-[4-Methoxy-«-(p-methoxypheny!)-phenacy|]-propionamid,
Smp. 100—102° (aus Benzol), mit 3,70 g Propionylchlorid;
N-[4-Methoxy-«-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-isobutyramid,
Smp. 125—127° (aus Benzol), mit 4,26 g Isobutyrylchlorid;
N-[4-Methoxy-Ä-(p-methoxyphenyI)-phenacyl]-isovaleramid,
Smp. 104—106° (aus Benzol), mit 4,82 g Isovalerylchlorid;
N-[4-Methoxy-«-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-heptanamid,
Smp. 98— 100° (aus Äthanol-Äther), mit 5^4 g Heptanoylchlorid;
N-[4-Methoxy-a-(p-methoxyphenyl)-phcnacyl]-2^-dbnethy)valeramid,
Smp. 75—TT" (aus Benzol-Cyclohexan), mit
534 g22-Dimethyl-valerylchlorid;
N-[4-Methoxy-«-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-cyclopropancarboxamid,
Smp. 136—139° (aus Äthanol), mit 4,18 gCycIopropancarbonylchlorid.
Analog erhält man auch die folgenden Amide durch Acylierung von 10,0 g (0,036 Mol) 2-Amino-4'-methoxy-2-phenylacetophenon-hydrochIorid (vgl. b) und c) unten)
mit 0,040 Mol der entsprechenden Säurechloride:
N-(4-Methoxy-«-phenyl-phenacyl)-propionamid,
Smp. 99—102- (aus Äthylacetat-Petroläther), mit
3,70 g Propionylchlorid,
N-(4-Methoxy-«-phenyl-pbinacyl)-isobutyramid
(Rohprodukt) mit 4,26 g Isobutyt" thlorid;
N-(4-Methoxy-«-phenyI-phenacyl)-pivalamid-(Rohprodukt) mit 4,82 g Pivalylchlorid;
N-^-Methoxy-a-phenyl-phenacylJ-cycIopropancarboxamid,
Smp. 155—157° (aus Benzol), mit
4,18 gCycIopropancarbonylchlorid. Ebenfalls analog erhält man:
N-[4-Methyl-«-(p-tolyl)-phenacyl]-pivalamid
(Rohprodukt) unter Verwendung von 932 g (0,036 Mol) 2-Amino-4'methyl-2-(p-tolyl)-acetophenon-hydrochlorid
(vgl. b) und c)) und 4,82 g Pivalylchlorid;
N-[4-Methoxy-«-(p-methoxyphenyl)-phenacyl]-pivalamid,
Smp. 99—101° (aus Äthanol),
unter Verwendung von
11,0 g 2- Amino-4'-methoxy-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon-hydrochloridund
4,82 g Pivalylchlorid;
N'-(4-Methylsulfonyl-«-phenyI-phenacyl)-pivalamid,
Smp. 155—157° (aus Toluol), unter Verwendung
von 12,0 g 2-Amino-4'-methylsuIfonyl-2-phenylacetophenon-hydrochlorid und 5,2 g Pivaloylchlorid, wobei das entsprechende Aminoketonhydrochlorid wie folgt erhalten wird: 144 g
(0,053 Mol) 4'-MethylsulfonyU2-phenyl-acetophenon werden in 450 ml Äthylendichlorid
gelöst, auf 35° erwärmt und inert 20 Minuten mit einer Lösung von 8,5 g Brom in 20 ml Äthylendichlorid tropfenweise versetzt
Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 20— 25°C nachgerührt und anschließend am Rotationsverdampfer
eingedampft Der Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert Man erhält das 2-Brom-4'-methylsulfonyI-2-phenyl-acetophenon als weiße Kristalle vom Smp.
158—160°. (Analog wird erhalten: 2-Brom-4'-methylsulfonyl-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon, Smp.
126-129°, ausgehend von 5,0 g 4'-Methylsulfonyl-2-(pmethoxyphenyl)-acetophenon und 2,64 g Brom.) 7,0 g
(0,02 Mol) J'-BronH'-methylsulfonyl^-phenjl-acetophenon werden mit 2,94 g (0,02 Mol) Hexamethyltate-
tramin in 100 ml Äthylendichlorid 24 Stunden bei 20—25° gerührt Der weiße Niederschlag wird abgenutscht Das Nutschgut wird in 80 ml abs. Alkohol
aufgenommen, mit 20 ml konz. Salzsäure versetzt und 2 Stunden bei 20—25° und dann 3 Stunden bei 0—5°
geröhrt Die weißen Kristalle werden abfiltriert, in
Wasser aufgenommen und mit 2 n-Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt Die weiße Suspension wird mit
Äther extrahiert Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und mit ätherischer SaIz
säurelösung versetzt, wobei das gewünschte 2-Ami-
no^'-methylsulfonyl^-phenyl-acetophenon-hydrochlorid als weiße Kristalle vom Smp. 212—214 ausfällt
Die Aminoketon-hydrochloride werden wie folgt hergestellt:
b) In eine Suspension von 34,0 g (0,15 Mol) 4'-Methoxy-2-phenyl-acetophenon in 800 ml Äther wird
bei 20—25° Chlorwasserstoff eingeleitet Nach 30 Minuten werden 19,5 ml frisch destilliertes Butylnitrit
innerhalb 25 Minuten zugetropft Nach weiteren 4
Stunden wird die Chlorwasserstoffeinleitung beendet,
das Reaktionsgemisch ca. 15 Stunden stehengelassen und dann nitriert Das Filtrat wird dreimal mit
eisgekühlter 2 η-Natronlauge ausgezogen. Die wäßrige alkalische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure unter
Eiskühlung neutralisiert und dann mit Äthylacetat extrahiert Die organische Phase wird mit gesättigter
Natriumchloridlösung neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird
aus Äthanol kristallisiert, wobei das 4'-Methoxy-2-oxi
mino-2-phenyI-acetophenon vom Smp. 116—118° er
halten wird.
Analog wird das 4'-Methyl-2-oximino-2-(p-toIyl)-acetophenon von 33,7 g (0,15 Mol) 4'-Methyl-2-(p-tolyl)-acetophenon hergestellt
c) Die Lösung von 34,0 g (0,133 Mol) 4'-Methoxy-2-oximino-2-phenyl-acetophenon in 300 ml Äthanol und
100 ml Dioxan wird bei 20—25° innerhalb 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 146,4 g Zinn(II)-chlorid in 288 ml konz. Salzsäure versetzt Das
Reaktionsgemisch wird eine Woche bei 20—25° gerührt und anschließend auf ein Gemisch aus 2 kg Eis und 2,5
Liter 5 η-Natronlauge gegossen. Die weiße Mischung wird mit Äther extrahiert und die organische Phase mit
gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Mit ätherischer Chlorwasserstofflösung fällt man aus der filtrierten organischen
Phase das Hydrochlorid des 2-Amino-4'-methoxy*2*phenyl-acetophenons, Smp. 234—236° (aus Äthanol).
Analog erhält man das 2-Amino-4'-methyl-2-(p-tolyl)-acetophenon-hydrochlorid ausgehend von 33,7 g (0,133
Mol)4'-MethyI-2-oximino-2-(p-tolyl)-acetophenon.
Zu einer Lösung von 8,38 g (0,025 Mol) 2-Brom-4'-methoxy-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon in 40 ml
Chloroform werden 3,68 g (0,03 Mol) Isobutyramidinhydrochlorid in 15 ml Wasser gegeben. Unter starkem
Rühren und Einleiten von Stickstoff wird die Emulsion
bei 15—20° mit der Lösung von 2,9 g (0,06 Mol) Kaliumhydroxyd in 15 ml Wasser tropfenweise versetzt
4,5 Stunden unter Rückfluß gekocht und noch heiß in einen Scheidetrichter gegossen. Die untere organische
Phase wird abgetrennt, mit 2 n-Natriumcarbonatlösung
und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert und im
Hochvakuum bei 100° getrocknet, wobei das 2-lsopropyI-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazoI vom Smp.
195—196 erhalten wird.
In analoger Weise erhält man folgende Imidazole,
wenn man anstelle des Isobutyramidin-hydrochlorid 0,03 Mol der entsprechenden Amidin-hydrochloride
verwendet:
2-Äthyl-4,5-bis-(p-methcxyphenyl)-imidazol,
Smp. 170—172° (aus Toluol), mit 3,26 g Propionamidin-hydrochlorid;
2-Isobutyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol,
Smp. 166—168° (aus Benzol), mit 4,10 g Isovaleramidin-hydrochlorid;
2-Kexyl-4^-bis-(p-methoxyphenyl)-iKiidazol,
Smp. 145—147° (aus Toluol), mit 434 g Heptanamidin-hydrochlorid;
2-CycIopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol,
Smp. 189—191° (aus Toluol), mit
3.62 g Cyclopropancarboxamidin-hydrochlorid.
Ebenfalls analog erhält man die nachstehenden
Imidazole:
2-Isopropyl-4{5)-(p-methoxyphenyl)-5(4)-phenyl-imidazol,
Smp. 189—191° (aus Toluol), ausgehend von
7.63 g (0,025 Mol)
2-Brom-4'-methoxy-2-phenyl-acetophenonund
3,68 g (0,030 Mol) Isobutyramidin-hydrochlorid;
2-TertbutyI-4(5)-(p-methoxyphenyl)-
5{4)-phenyl-imidazol,
7jP3g (0,025 Mol)
2-Brom-4'-methoxy-2-phenyl-acetophenon
oder der gleichen Menge
2-Brom-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenonund
4,10 g (0,030 Mol) Pivalamidin-hydrochlorid; 2-CycIopropyI-4(5)-(p-methoxyphenyl)-
5(4)-phenyl-imidazol,
7,63 g (0,025 Mol)
2-Brom-4'-methoxy-2-phenyl-acetophenonund
3,62 g (0,030 NbI)
Cyclopropancarboxamidin-hydrochlorid; 2-Tertbutyl-4,5-bis-(p-tolyl)-imidazoI,
7,58 g (0,025 Mol)
2-Brom-4'-methyl-2-(p-tolyl)-acetophenonund
4,10 g (0,030 Mol) Pivalamidin-hydrochlorid; 2-Tertbutyl-4(5)-(p-methylsulfonylphenyl)-
5(4)-phenylimidazol,
833 g (0,025 Mol)
2-Brom-4'-fflethylsulfonyl-2-pheflyl
acetophenon und
4,10 g (0,030 Mol) Pivalamidin-hydrochlorid; 2-Tert.butyl-4(5)-(p-hydroxyphenyl)-
5(4)-phenyI-imidazol,
Smp. 190—192°, ausgehend von
I)
2-Brom-4'-hydroxy-2-phenyl-acetophenünund
4,10 g (0,030 Mol) Pivalamidin-hydrochlorid;
2-Tertbutyl-4(5)-(p-methoxyphenyI)-
5(4)-(m-chlorphenyl)-imidazol,
Smp. 169—171°C, ausgehend von
8,48 g (0,025 Mol)2-Brom-4'-methoxy-2-
(m-chlorphenyl)-acetophenon und
4,10 g (0,030 Mol) Pivalamidin-hydrochlorid; 2-Tert.butyl-4(5)-(p-methyIsuIfonylphenyl)-5(4)-(p-methoxyphenyI)-imidazol
vom Smp. 205—207°, ausgehend von
9,6 g (0,025 Mol)
2-Brom-4'-methylsulfonyl-2-(p-methoxy-
phenyl)-acetophenon und
l-i 4,10 g (0,030 Mol) Pivalamidin-hydrochlorid.
9,27 g (0,03 Mol) 2-Äthyl-4,5-b:s-(p-methoxypheny])-oxazol werden zusammen mit 97 g flüssigem Ammoniak
und 64 g Formamid im Autoklav während 5 Stunden auf
200° erhitzt (Der Innendruck steyt bis 185 atü). Nach
dem Erkalten wird das Reaküorcgrrniseh in Wasser
gegossen und mit Äthylacetat extrahiert Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchlorid
lösung neutralgewaschen und anschließend mit 10 ml
η-Salzsäure geschüttelt Das unlösliche Hydrochloric) des gewünschten Imidazols wird abgenutscht, aus
Äthanol umkristallisiert (Smp. 195—197°), in Äthylacetat suspendiert und mit wäßrigem Ammoniak geschüt-
telt Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert wobei das
2-Äthyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyI)-imidazol vom Smp.
170— 172° erhalten wird.
in analoger Weise erhält man folgende Imidazole, wenn man anstelle des 2-Äthyl-4,5-bis-{p-methoxyphenyl)-oxazols 0,03 Mol der entsprechenden Oxazole
verwendet:
2-IsopropyI-4,5-bis-{p-methoxyphenyl)-im'dazol,
9,69 g 2-Isopropyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol;
2-Isobutyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazoI,
Smp. 166—168° (aus Benzol), aus 10,11 g2-Isobutyl-4,5-bis-(p-methoxy-
phenyl)-oxazol;
2-Tertbutyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyI)-
imidazol,
Smp. 167—168° (aus Benzol), aus
w 10,11 g 2-Tertbutyl-4,5-bis-{p-methoxy-
phenyl)-oxazol;
2-Hexyl-4^-i)is-(p-methoxyphenyl)-imidazoI,
10,95 g 2-Hexyl-4,5-bis-{p-methoxyphenyl)-oxazol;
2-Cyclopropyl-4I5-bis-(p-methoxyph<;nyl)-
imidazol,
9,61 g 2-CyclopropyI-44-bis-(p-methoxyphenylj-nazol;
2-IsopropyI-4(5)-(p-'nethoxyphenyl)-
5(4)-phenyl-imidazol,
8,79 g 2-Isopropyl-4-(p-methoxyphenyl)-5-phenyl-oxazol;
2-TertbutyI-''i5)-(p-niethoxyphenyl)-
5(4)-phenyl-imidazol,
in
ι ->
9,21 g 2-Tertbutyl-4-(p-methoxyphenyl)-
5-phenyl-oxazol;
2-Cyclopropyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-
5(4)-phenyl-imidazol,
8,73 g 2-Cyclopropyl-4-(p-methoxyphenyl)-
5-phenyl-oxazol;
2-Tertbutyl-43-bis-(p-tolyl)-iinidazol,
9,15 g 2-Tertbutyl-43-bis-(p-toIyl)-oxazoI;
2-Tertbutyl-4(5)-(p-methylsuifonylphenyl)-
5(4)-phenylimidazol,
Smp.215-217°,aus
10,65 g 2-Tertbutyl-4-(p-methylsulfonyl-
phenyl)-5-phenyl-oxazol;
2-Tertbutyl-4(5)-(p-hydroxyphenyl)-
5(4)-phenyIimidazol,
Smp. 190-192°, aus
8,49 g 2-TertbutyI-4-(p-hydroxyphenyl)-
5-phenyl-oxazol; 2»
2-Tertbutyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-
5(4)-(p-chlorphenyl)-imidazol;
Smp. 148-150°, aus
10,45 g 2-Tertbutyl-4-(p-methoxyphenyl)-
5-(p-chloφhenyl)-oxazol. 2i
Die als Ausgangsstoffe benötigten Oxazole werden beispielsweise wie folgt hergestellt:
a) Das Gemisch aus 13,60 g (0,05 Mol) p-Anisoin, ml Triäthylamin und 100 ml abs. Benzol wird bei 40°
Anfangstemperatur tropfenweise mit einer Lösung von jo
6,5 g (0,07 Mol) Propionylchlorid in 20 ml abs. Benzol versetzt. Die Innentemperatur steigt dabei bis ca. 70°.
Die Suspension wird 5 Stunden bei 50° gerührt, dann mit ml Wasser versetzt und eine Stunde bei 20—25°
gerührt. Dann fügt man 100 ml Äthylacetat zu und 3ri
wäscht das Gemisch nacheinander mit 2 n-Salzsäure, Wasser, 2 n-Natriumcarbonatlösung und gesättigter
Natriumchloridlösung. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und dann
eingedampft, wobei der rohe p-Anisoin-propionsäure- «to ester zurückbleibt
b) Der nach a) erhaltene rohe p-Anisoin-propionsäureester wird mit 25 g Ammoniumacetat und 100 ml
Eisessig 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die heiße Reaktionslösung wird anschließend auf ein Gemisch aus
g Eis und 200 ml konz. wäßriger Ammoniaklösung gegossen und hierauf mit Äthylacetat extrahiert Die
organische Phase wird mit 2 η-Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert so
wobei man das 2-Äthyl-43-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol vom Smp. 83—8o'° erhält Anstelle der umkristallisierten Substanz kann auch das Rohprodukt weiterverarbeitet werden.
2-Isopropyl-43-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazoI,
13,60 g (0,05 Mol) p-Anisoin und
73 g(0,07 MoI) Isobutyrylchlorid; 2-Isobutyl-43-bis-(p-methoxyphenyI)-oxa?.oI
(Rohprodukt) ausgehend von
13,60 g (0,05 Mol) p-Anisoin und
8,5 g (0,07 Mol) Isovalerylchlorid;
2-Tertbutyl-43-bis-(p-niethoxyphenyl)-oxazoL
13,60 g (0,05 Mo!) p-Anisoin und
8,5 g(0,07 Mol) Pivaloylchlorid;
2-Hexyl-43-bis-(p-methoxyphenyI)-oxazol
(Rohprodukt) ausgehend von
13,60 g (0,05 Mol) p-Anisoin und
10,4 g (0,07 Mol) Heptanoylchlorid;
2-Cyclopropyl-43-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol,
Smp. 113—114" (aus Methanol), ausgehend von
13,60 g (0,05 Mol) p-Anisoin und
7.4 g(0,07 MolJCyclopropancarbonylchlorid;
2-Isopfopyl-4-(p-methöxyphenyl)-5-phenyl-oxazol,
Smp. 58—59° (aus Petroläther) ausgehend von
12,10 g (0,05 Möl)4-Methoxybenzoin und
73 g(0,07 Mol) Isobutyrylchlorid;
2-Tert.butyl-4-(p-methoxyphenyl)-5-phenyl-o)iazol (Rohprodukt) ausgehend von
12,10 g (0,05 Mol)4-Methoxybenzoin und
8.5 g (0,07 Mol) Pivaloylchlorid;
2-Cyclopropyl-4-(p-methoxyphenyl)-
5-phenyl-oxazol
(Rohprodukt) ausgehend von
12,10 g (0,05 Mol) 4-Methoxybenzoin und
7.4 g(0,07 MolJCyclopropancarbonylchlorid;
2-Tert.butyl-43-bis-(p-tolyl)-oxazol,
Smp. 128—130° (aus Petroläther), ausgehend von
12,0 g (0,05 Mol) p-Toluoin und
8.5 g (0,07 Mol) Pivaloylchlorid;
2-Tert.butyl-4-(p-methylsulfonylphenyl)-
5-phenyl-oxazol,
ausgehend von
143 <? (0,05 Mol)4-Methylsulfonylbenzoin und
83 g Pivaloylchlorid;
2-Tert.butyl-4-(p-hydroxyphenyl)-
5-phenyl-oxazol,
ausgehend von
11,4 g (0,05 Mol) 4- Hydroxybenzoin und
17,0 g Pivaloylchlorid;
2-Tertbutyl-4-(p-methoxyphenyl)-
5-(p-chlorphenyl)-oxazol,
ausgehend von
13,8 g (0,05 Mol)4-Methoxy-4'-chlor-benzoiin
und
83 g Pivaloylchlorid.
Eine Lösung von 30,84 g (0,10 Mol) 2-ÄthyI-43-bis-(pmethoxyphenyl)-imidazol in 900 ml Aceton wird bei
20-25° mit 9,61 g (63 ml, 0,10 Mol) Methansulfonsäure
versetzt und anschließend ca. 15 Stunden gerührt Die weißen Kristalle werden abgenutscht Nach Umkristaiiisatjon aus Äthanol-Äther schmilzt das erhaltene
2-Äthyl-43-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol-methansulfonat bei 149-151°.
15,0 g 2-IsopropyI-43-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol werden in 400 ml Äthylacetat und 100 ml Äther
aufgenommen und Filtriert Das Filtrat wird im
Scheidetrichter mit 70 ml 2 η-Salzsäure geschüttelt Hierauf wird das ausgefallene Hydrochlorid abgenutscht und das Nutschgut ca. 6 Stunden im Hochvakuum bei 80° getrocknet, aus abs. Äthanol-Äther
umkristallisiert und nochmals im Hochvakuum bei 110° getrocknet Das erhaltene 2-Isopropyl-43-nos-(pmethoxyphenyl)-imidazol-hydrochlorid schmilzt bei
264-267°.
Das Gemisch aus 5ß g (0,02 Mol) 4-MetbyIsulfonylbenziL 1,7 g (0,02 Mol) Pivalaldehyd, 10,0 g (0,13 Mol)
Ammoniumacetat und 50 ml Eisessig wird während 15
Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend unter kräftigem Rühren auf 150 g Eis gegossen. Die gelbe
Lösung wird mit wäßriger Ammoniaklösung schwach alkalisch gestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die
organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird aus
Toluol umkristallisiert und am Hochvakuum bei 110° get/jcknet wobei das 2-Tertbutyl-4(5)-[p-(methylsulfonyl)-phenyl]-5(4)-phenyl-imidazol vom Smp. 215—217°
erhalten wird.
Analog erhält man:
2-Isopropyl-4(5)-[p-(methylsulfonyl)-phenyl]-
5(4)-phenyl-imidazol,
5,8 g (0,02 Mol)4-Methylsulfonylbenzil und
1,4 g (0,02 Mol) Isobutyraldehyd.
Beispiel 11
Das Gemisch äüs 4,5 g (0,02 Mo!) 4-hiydrGxybcnz;!,
1,72 g (0,02 Mol) Pivalaldehyd, 10,0 g (0,13 Mol) Ammoniumacetat und 60 ml Eisessig wird während 18
Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend unter kräftigem Rühren in ein Gemisch aus 150 g Eis und
120 ml konz. wäßriger Ammoniaklösung gegossen. Die Kristallbrei wird mit Äthylacetat extrahiert, die
organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung neutralgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft Der Rückstand wird aus Äthylacetat-Petroläther kristallisiert und am Hochvakuum bei 110°
getrocknet wobei das 2-Tertbutyl-4(5)-(p-hydroxy-pheny.)-5(4)-phenyl-imidazol vom Smp. 190—192° erhalten
wird.
Analog erhält man:
2-Tertbutyl-4(5)-(p-methoxyphenyl)-
5(4)-(p-hydroxyphenyl)-imidazol,
ausgehend von 5,1 g(0,02 Mol)
4-Hydroxy-4'-methoxybenzil und
1,72 g(0,02 Mol) Pivalaldehyd;
2-TertbutyI-4(5)-(p-hydroxyphenyl)-
5(4Hm-tolyl)-imidazol,
ausgehend von 43 g (0,02 Mol)
4-Hydroxy-3'-methylbenzil und
1,72 g(0,02 Mol) Pivalaldehyd;
2-Tertbutyl-4(5)-(p-hydroxyphenyl)-
5(4)-(m-chlorphenyl)-imidazol)
ausgehend von 5,2 g (0,02 Mol)
4-Hydroxy-3'-chlorbenzil und
1,72 g(0,02 Mol) Pivalaldehyd.
Die Ausgangsstoffe für die beiden zuletzt genannten Verbindungen erhält man wie folgt:
Das Gemisch aus 9,5 g 4-Methoxy-3'-chlorbenzil,
50 ml Eisessig und 100 ml 48% Bromwasserstoff wird 20
Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend auf Wasser gegossen. Die so erhaltene Suspension wird mit
Äther extrahiert Die organische Phase wird dreimal mit 2 n-Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird
aus Äther/Petroläther umkristallisiert Das so gereinigte 4-Hydroxy-3'-chlor-benzil schmilzt bei 154-155°.
Analog erhält man, ausgehend von 14,5 g 4-Methoxy-3'-methyl-benzil das 4-Hydroxy-3'-methylbenzil, Smp.
120-121° (aus Äther/Petroläther).
Das Gemisch aus 1,0 g 4-Methylsulfonyl-4'-methoxybenzol, 03 g Pivalaldehyd, 2,0 g Ammoniumacetat und
30 ml Eisessig wird während 14 Stunden unter Rückfluß gekocht und anschließend unter kräftigem Rühren auf
100 g Eis gegossen. Die gelbe Lösung wird mit Ammoniak schwach alkalisch gestellt und mit Äthylacer>
tat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wird aus Alkohol/Cyclohexan umkristallisiert und am Hochvakuum bei 110° getrocknet, wobei
das 2-Tcrt.büty! 4{5)-[p-{methy!su!fony!)-pheny!>
5(4)-(p-methoxyphenyl)-imidazol vom Smp. 205—207° er halten wird.
a)4'-Methylthio-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon
2> Das Gemisch aus 50g Thioanisol, 92,5 g 4-Methoxyphenylessigsäurechlorid und 360 ml Tetrachloräthan
wird inert 30 Minuten bei 0—5° portionenweise mit 69,4 g Aluminiumchlorid versetzt. Zunächst wird das
Reaktionsgemisch 7 Stunden bei 0—5° gerührt, dann 10
ίο Stunden bei 20—25°. Die schwarze Masse wird
anschließend auf ein Gemisch aus Eis und konz. Salzsäure gegossen, gut verrührt und über Nacht
stehengelassen. Die organische, untere Phase wird dann abgetrennt und am Rotationsverdampfer eingedampft.
r> Der Rückstand wird in kochendem Alkohol gelöst und unter Rühren langsam abgekühlt Die Lösung wird vom
sich zunächst ausscheidenden dunklen öl abgetrennt. Beim weiteren Abkühlen erhält man das kristalline
4'-Methylthio-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon vom
Smp. 121-123°.
b)4'-Methylsulfonyl-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon
nyl)-acetophenon, 100 ml Eisessig und 10 ml 30% Wasserstoffperoxid wird 22 Stunden bei 20—25°
gerührt und anschließend auf 700 ml Wasser gegossen. Die weißen Kristalle werden abgenutscht und aus
wenig Alkohol umkristallisiert Smp. 162—163°.
c)4-Methylsulfonyl-4'-methoxybenzil
Das Gemisch aus 1,5 g 4-Methylsulfonyl-2-(p-methoxyphenyl)-acetophenon, 0,6 g Selendioxid und 30 ml
Eisessig wird 26 Stunden unter Rückfluß gekocht anschließend heiß filtriert und auf 800 ml Wasser
gegossen, die so erhaltenen Kristalle werden abgenutscht getrocknet und aus Alkohol/Pentan umkristallisiert Das 4-Methylsulfonyl-4'-methoxy-benzil schmilzt
bei 131-133-.
Claims (1)
1. In 2-SteHung substituierte 4,5-Diarylimidazole
der allgemeinen Formel I
Ri
(D
-N
10
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