DE1620034A1 - 2,4-Diamino-6-halogen-7-X-pteridine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

2,4-Diaoino-6-halogen-7-X-pteridine und Verfahren su deren Herstellung

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren sur Herstellung τon 2,4-DiaainopteridlnTerbindungen Bit einen Halögensubetituenten in 6-Ξteilung, die in 7-Steilung entweder un-

substituiert sind oder einen Subatituenten der nachfolgend beschriebenen Art aufweisen· Die nach dem erfindungsgemäs-* sen neuen Verfahren hergestellten Produkte sind neu und bilden ein weiteres Merkaal der Erfindung·

Bisher war die Herstellung von 2,4-Diaminopteridiverbin dungen mit einem 6-Halogensubstituenten unmöglich.

Neue Unterlagen t^⁷ s¹ ***■* ^Νπ1 '

BAD

9038 SS/1642

Überraschenderweise wurde nun gefunden» dues diese neuen und nützlichen 6-HalogeneubBt.-2,4-diaainopteridin-Verbindungen I nach einem neuen Verfahren durch Umsetzung eines 3-Amino-5-X-6-halogenp$rasinonitril8 III ait Guanidin hergestellt werden können. Während der Reaktion wird das aayklische Produkt (3-Amino-5-X-6-halogenpyrassinimidoyl)-guanidin II gebildet» diese Zwischenprodukte werden jedoch im allgemeinen nicht isoliert, sondern in situ erzeugt und zu dem 2_t4-Biamino~5-X-6-halogenpteridin I zyklisiert

Jk J«s

JX

Hai (

NH

+ HH₂-C-NH₂

III

Hai

C-HH-C-NH,

η ν HH HH

II

Hal

Guanidin wird durch Behandlung eines GuanidineElζβ*, wie

2 -909886/1642

BAD

Guanidlnhydroohlorid, mit eliiea Alkeltes niedrigen Alkanols« wie Natrium äthylat« NateitaiS">2»pr©pyla1; oder Kalium- t-butylat, vorteilhaft erweis® In eis©?? des entsprechenden Alkenole, hergestellt« Das 6-halogenpyraBinonitril kann au dieser Iiösiang werden oder das Lösungsmittel kann lueret durch destillation entfernt und die Reaktion ohne Lösungsmittel durchgeführt werden oder es kann zu diesem Zeitpunkt ein anäsraa Lösungsmittel zugegeben werden. Die .Reaktion kami "bsi Umgebungstemperatur oder höherer Temperatur» wie der Rückflußtemperatur dee Lösungsmittels« was die Zyklisierung des azyklischen Zwischenprodukts II zu dem gewünschten Pteridin I erleichtert« durchgeführt werden. Y/ezra die Reaktion eines 3-Amino-5-chlor-(oder brom)-6-halogenpyrazinonitrile mit einer Guanidinlösung eines niedrigen primären oder sekundären Alkanols durchgeführt wird« wird der 5-Chlor-(oder Brom)-Sub8tituent durch Alkoxy ersetzt und das entsprechende 2«4-I)iamino-6-halogen-7-alkoxypteridin wird isoliert. Wenn jedoch ein niedriges tertiäres Alkenol verwendet wird« bleibt die 5-Chlor-(oder Brom)-Gruppe unbeeinflußt und es wird das 2_v4-Diamino-6-halogen-7-ohlor(oder brom)-pteridin erhalten.

Wenn auch als Lösungsmittel für die Pyrasinonitril- und

- 3 . 905886/164 2

uuaniSinreaktiosili teilnehmer i« allgemeinen ein Alkohol verwendet wird, können an seiner Stelle euch andere Lösungsmittel verwendet werden, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder andere sehr polare Lösungsmittel.

Sie bevorzugten nach dem neuen erfindungegemäeeen Verfahren hergestellten Verbindungen sind die 2,4-l)iamino-6-halogen-7-X-pteridine, worin in der 6-Steilung Halogen. Chlor, Brom oder Jod bedeutet und X Wasserstoff, Chlor, Brom, eine niedrigaliphatisohe Gruppe» eine (einkerniges Aryl)-niedrigaliphatisefc Gruppe, eine niedrigaliphatiBohe Oxygruppe, eine (einkerniges Aryl)-niedrigaliphatisohe Oxygruppe, eine niedrigaliphatische Tliiogruppe, eine (einkernige^ Aryl)-nledrigaliphatische Ihiogruppe, eine einkerniges Ary!gruppe (insbesondere Phenyl, alkylsubstltuiertee Phenyl oder halogensubstituiertee Phenyl) oder eine Amlnogruppe der Formel -HRB¹ darstellt, worin R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoffj einkerniges Aryl (insbesondere Phenyl, alkylsubstituiertes Phenyl oder halogensubstituiertes Phenyl), Hiedrigalkyl, eine niedrigeykloaliphatische Gruppe, substituiertes tfiedrigalkyl (worin der oder die Substituentengruppen Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Niedrigzykloalkyl, einkerniges Aryl oder substituiertes einkerniges Aryl, insbesondere Phenyl, Halogen-

4 909886/1S42 bad

phenyl» Niedrigalkylphenyl, Amino, Mono- oder Dialkylamino oder eine heterosyküaohe Gruppe eind /insbesondere einkernige heterosykllsohe Gruppen» wie Puryl, Pyridyl und dergl· J) bedeuten, oder -UHR¹ weist die Struktur

auf, worin η eine ganze Zahl von 4 Me 6 ist.

Ea wurde gefunden, daea die 3~Amina-5-X-6~hal©genpyrazino nitril-Zwischenverbindungen III nach den nachfolgend graphiaoh wiedergegehenen Reaktionen hergestellt wenden könnent

Hai

COBH

IV

309336/16;2

Dae 3-Amino-5-X-6-halo6enpyrazinamid IV bildet bei der Behandlung mit PhoβphorylChlorid oder Thionylchlorid In Anwesenheit von Dimethylformamid» Torteilhafterwsise durch Erwärmen» das entsprechende N»H-Dimethyl-V*-(3-oyano-5-halogen-6-X-2-pyraslnyl)-formamidin T» das in Gegenwart einer starken anorganischen oder organischen Säure (wie Chlorwasserstoff säure» Schwefelsäure» Hethansulfonsäure und dergleichen) unter Bildung des gewünschten 3-Amino-5-X-6-halogenpyraeinonitrlls III hydrolisiert werden kann.

Ss soll klargestellt werden» dass fur den Fall» wenn X in dem Ausgangsamid IV eine Amlnogruppe ist» in dem Zwischenprodukt V X die Bedeutung I«CHH(CH₅J₂ aufweist» in dem Produkt III jedoch eine Aminogruppe ist» da die Hydrolyse sowohl die 3- als auch die 5-Substituenten umfaßt.

Sin Alternativweg su den 3-Amino-5-R^ErÄ-6-halögenpyreainonitrilen HI-B umfasst die Umsetsung einer wie oben hergestellten Iltrilverbindung» insbesondere eines 3-Amino-5-ohlor(oder brom)-6~halogenpyrasinonitril8 HI-A, mit Ammoniak» einem primären oder einem sekundären Amin.

BAD

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(Br)Ol Hal

[T +

CH

KH

IU-A

IH-B

Die Reaktion wird ^ortoilfeaf terweis© la ®"iBee polaren X»ösungamittel, wie Hinstbylf ©srosaido BiiasthyletiXfexid, Sulfolan und derglsiekea durchgeführt» Die Reaktion "kann bei ümgebungetemperatiÄ^ ätissfegefährt w@s>ci@n_s @@ ist jedoch vorteilhaft, die E@akti@E h®t Mkeren Temperatüren₉ wi® 50⁰C bis 12O⁰G, für eine ^elMmzc;^ v@m 10 Minuten Ms sia 6 Stunden durchzuführen.

Diese Arbeitsweis© femt dta Vorteil_s dass tuenten nicht nm- di@ gleiefe® Bedeiätimg wi©. Sie ©laes be-

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echriebenen S - und 1 -teiapp®n aufwsisesi können, eondsrn auoh Hydroxyalkjlg Polyhydroxyalkyl und Äiiino bedeuten können.

Ein weiteres? Alternäti¥w©g kann bus- Herstellung der 3-5-X-6-,jodpyraainonltrIIe (Verbindung IXI₉ worin Halogen Jod bedeutet) angewendet.«erden» Diese Arbeitsweise umfaßt

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die katalytische Hydrierung eines 3-Amino-5-X-6-öhlor(oder brom)-pp?aisinonitrile unter Verwendung eines Palladiiuaauf-Aktivkohle-Katalyaatorö in Gegenwart τοπ MagnesiuB-ozid unter Bildung des entsprechenden 3-Amino-5-X-pyrazino« nitrile· Ein !lösungsmittel, wie ein niedriges Alkenol, ist vorteilhaft. Die Jodlerung des 3-Amino-5-X-pyrazlnonitrils unter Verwendung von Jod und Queckeilber-II-acetat in einem !Lösungsmittel, wie wäserigem Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise unter Erhitzen auf 50 bis 100⁰C für eine Zeitdauer von 5 bis 30 Minuten liefert das gewünschte 3-Amino-5-X-6-jodpyra£inonitrllo

Die 3-Amino-5-X -ö-halogenpyrazinamid-Zwischenprodukte IV-A (worin X die oben für X angegebenen Bedeutungen uesitst, mit Ausnahme von Niedrigalkoxy und Niedrigalkylmeroapto), werden vorteilhafterweiee durch die Umsetzung des entsprechenden Alkyl -3-a.Bino;
Ammoniak hergestellt.

chenden Alkyl-3-amino-5-X -6-hälogenpyrazinoät£ VI mit

VI' IV-A

8 909886/1642 bad oriqimal

Sie Umsetzung kann-unter Verwendung τοη .flüssig©»Aasoniak bei Temperaturen von etwas waterhalb fGgsbimget@sp®?atur feie 8u etwas oberhalb Usgebungeteaperatigr duretogetliitt werden« AlterttatiT kann der Beter in efcie» inerten £emu!ganltM. gelöst und Auoniakgae unter der Oberfläche üsx- W&vmg sugeleitet werden· Bei lst@m nit eines 5*0iii®r« ©deg Bron» subetituenten begünstigen niedrige Seap@ratiaren und die Anwendung Ton flüssigen AaniGniak und eine» nieh%p®%ms®n Löeungeaittel die Bildung des gewQneonten Amido XV^A₉ während höhere Temperaturen und polare liäBnngsüittel die Bildrog des

Die

IV-B (worin X^w Hiadrigalkfa^, Üiedrigal^lthi« mS H¹H²Bfbedeuten) können duroh di® Vae®tsung eines i-Aiaifio-5-ofelor-(oder broa|-6«halogenpyrasinaaids IT-O ait eineis geeigneten Reagens TII hergestellt werden«

(Br)Cl, Hai * ^ COHH₂

IV-C IV-B

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Wenn das Reagens VII ein niedriges Alkenol (ROH) oder ein niedriges Alkylmeroaptan (RSR) 1st und eine Base wie SrI-äthylamin cd«r Pyrldln in einem lösungsmittel wie Dimethylformamid ©der Birnethylauifoxid verwendet wird» ist das Produkt oic 3-Amino-5-niedrlgalkoxy-(oder nledrlgalkylthio)-6-halogenpyra2in&oild. Die Reaktion kann auch unter Verwendung von ROM oder ISH iurehgeführt werden» wobei M ein Alkali-Detail bedeutet. Wenn ROM verwendet wird» kann ROH als !lösungsmittel Anwendung finden· Wenn beider Umsetzung in einen lösungsmittel, wie Birne thylsulfoxid oder Dimethylformamid, das Reagans VII E¹R²IH 1st, stellt das Produkt ein 3-Amino-5-R R*H-6-lialogenpyrasinamid dar· Es 1st gewöhnlich vorteilhaft, diese Reaktionen oberhalb umgebungstemperatur, beispielsweise bei 50⁰C bis sur Hückf l· ^temperatur des Lösungsmittel® s durohsuführen*

Die neuen 2,4-3>lamino-6-halogen-7-X-pteridittprodukte der vorliegenden Erfindung besltsen diuretlsohe und saluretisohe Sigeneohaf ten und sind bei der Behandlung von Ödemen und anderen Zuständen brauchbar, die mit einer -anomalen PlUsslgkeitsretention und/oder Elektrolytretentlon, insbesondere von Hatrium und Chlorionen, verbunden sind. Da die Produkte bei ovaler und parenteraler Verabreichung wirksam sind, kön-

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BAD GKsSa-

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nen sie in jeder Üblichen geeigneten Dosierungeform verabreicht werden. Beispielsweise können sie mit Lactose gemischt, eingekapselt und oral verabreicht werden· Ton besonderer Bedeutung sind die 2,4-Diamino<»6-halog<8n-7« (amino oder substo-amino)-pteridin¥erbindungan» die ausgeprägte diuretische und saluretisehe Eigenschaften besitzen. Wenn auch die Dosierung in Abhängigkeit wm Alter und vom Zustand des Pati©nt@n und dem epeeiellen verwendeten Produkt variiert, so rufen doch im allgemeinen wirksame Dosierungen im Bereich ewisohen etwa *?Q - 1000 ^g pro Tag oder mehr den gewünschten Iffekt hervor«

Sie folgenden Beispiele so11@e &&q Irfindimg weiter veranschaulichen» ohne sie au

Beispiel 1 Stufe A: Herstellung; des g^Amino-6-ohlorpyraginamida

25 g (0,133 M©1) M@t&^l-3-amino-6-ohlorpyraBinoat werden in 500 ml konzentriertem Ammoniuoihydroxyd suependiert und dasii. auf dem Dampfbad t Stunde unter Rühren erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und das Produkt wird durch FIl-

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trleren entfernt, mit Wasser gewasohen und getrocknet. Die Auebeute an 3-Amlno-6-chlorpyrazinamid beträgt 20 g (88 #) F = 222 - 225⁰C Umkristallisieren aus einer Mischung von Alkohol und Wasser gibt Material mit einem F ■ 231 - 232⁰C

Analyse C₅H₅^

berechnet: C 34,80 H 2,92 H 32,47 # gefunden: 35,28 3,38 32,55 ^CJ>

Stufe Bi Herstellung des NjH-Dimethyl-H'-O-cyano-S-ohlor-2-pyrazIny1)-formamldina„

Eine Suspension von 17,2 g (0,1 Mol) 3-Amino~6-ohlorpyrazinamid in 170 al Dimethylformamid wird mit 17 ml Phoephorylchlorld behandelt. Die Temperatur der Mischung steigt spontan, wonach sie 10 Minuten auf einem Dampfbad gerührt wirdo Nach dem Abkühlen wird die Mischung in Eiewasser (1 Liter) gegossen und anschliessend mit Ammoniunhydroxyd neutralisiert ο Die Ausbeute an W,N-Dimethyl-N^t-(3-cyano-5-chlor-2-pyrazinyD-formamidin beträgt 14,2 g (69 £), 7 * 110 - 114⁰C. Umkristallisieren aus Cyolohexan gibt Material mit einem F = 117 - 119⁰C.

Analyse C₃H₃ClNc:

berechnet: C 45,83 H 3,84 N 33,41 $> gefunden: 45,84 3,65 33,49 #

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BAD Of?!Q!NAL

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Stufe Ci Herateilung dee 3-Amino-6-ohlorpyrazinonltrlle

Eine Lösung Ton 4 g (0,02 KoI) H,F-Dimethyl-E?-(3-cyano-5-chlor-2-pyrazinyl)-foraamldin in 100 ml 5->iger wässriger Chlorwasserstoff säure wird 10 Minuten auf einem Dampfbad erhitzte Während des Erhitaens scheidet sich ein gelber Fest stoff ab. Die Reaktionsmlsohung wird gekühlt und das 3-Amino 6-ohlorpyrazlnonitril wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 2,8 g (95 56), F- 151 - 153⁰O. Umkristallisieren aus Cyolohexan ergibt reines Material mit einem P« 151 - 153⁰C

Analyse CeH-ClH.t

bereohnets C 38,86 H 1,96 H 36,25 £ gefunden! 39,33 2,24 36,73 *

Stufe Dt Herstellung des 2.4-Diamino-6-chlorpteridlns

920 mg (0,04 g-Atom) Natrium werden in 50 ml Methanol gelöet, es werden 4,0 g (0,043 Mol) Guanidinhydrochlorld hinzugefügt und die Misohung wird unter wasserfreien Bedingungen 15 Minuten am Rückfluß gehaltene Die Misohung wird gekühlt, filtriert und es werden 2,0 g (0,013 Mol) 3-Amino-6-ohlorpyrazinonitril zugegeben und die Misohung wird 15 Minuten am Rückfluß gehalten« Der sich abscheidende gelbe Feststoff wird durch Filtrieren entfernt und getrocknet. Die Ausbeute

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Deträgt 1,9 g (75 *), F * 295⁰C (Zersetzung). Das Produkt wird in 100 ml Wasser suspendiert» durch die Zugabe der minimalen Menge verdünnter Chlorwasserstoffsäure gelöet und es wird filtriert. Bas Piltrat wird durch die Zugabe von verdünntem Ammonlumhydroxid gegen Lackmuepapier basisch ge· macht. Das gefällte 2,4-Biamino-6-ohlorpteridln wird duroh Filtrieren abgetrennt, mit Wasser und anechliessend mit Äthanol gewaschen und getrocknet, F = 295⁰C (Zersetzung).

Analyse C₆H₅GlF₆X

berechnet} C 36,66 H 2,56 ff 42,75 £ gefunden: 36,76 2,65 42,33 ¥>

Beispiel 2

2.4-Diamino-6-brompteridin

Stufe At Herstellung dee 3-Aalno-6-brompyra8inonitrils

11,1 g (0,093 Mol) 3-Aminopyrazinonitril werden unter Erwärmen auf 60⁰C in 92 ml Essigsäure gelöst und eine Lösung von 16 g (0,2 g-Atom) Brom in 7 ml Essigsäure wird zugegeben» Sie Misohung wird 15 Minuten gerührt und dann gekühlt und in 300 ml Eiswasser gegossen. Der sich abscheidende Feststoff wird duroh Filtrieren entfernt, mit Wasser gewasohen und getrocknet, wobei sich 15,7 g (85 >) Produkt

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909886/1642 bad ητ!Γ*

mit einem P = 170 - 174⁰G ergeben. Naoh Umkristallisieren, zuerst aus Benzol und dann aus Äthanol, hat das 3-Amino-6-brompyrazinonitril einen F = 181 - 183⁰C.

Analyse C₅H₅BrN₄S

berechnet: C 30,18 H 1,52 H 28,15 # gefunden! 30,44 1,69 28,40$

Stufe Bt Herstellung des 2.4»3)iaflino»6~hrompteridins 920 mg (0,04 g-Atom) Natrium werden in 35 ml Methanol gelöst, 4,0 g (0,043 Mol) GuanidinhydrochXorid werden hinzugefügt und die Mischung wird 30 Minuten @m Rückfluß gehalten» Hach Abkühlen und Filtrieren wird das Flli;rat mit 2,0 g (0,01 Mol) 3~Amino-6-l>rompyrazinonitril behandelt und die Mischung wird 30 Minuten am EückfluB gehalten« Die Reakticmsmiaohung wird gekühlt, mit 75 ml Wasser verdünnt und der Feststoff wird durch Filtrieren entfernt ₉ die Ausbeute beträgt 1,2 g (50 #), F = > 300⁰C₀ Dar Feststoff wird in 75 ml Wasser suspendiert und es wird die minimale Menge verdünnter Chlorwasserstoff» säure hinzugegeben, die notwendig ist, um die Lösung zu bewirken. Die Lösung wird mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert«, Das Pil trat wird mit 5-#igem !fatriumhydroxid gegen Lackmuspapier schwach basisch gemacht und das niedergeschlagene 2₉4-Diamino-6-brompteridin wird durch Filtrieren

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abgetrennt» nit Wap β er gewaeohen und getrooknet und hat einen P · > 300⁰C·

Analyse GgHcBrHgJ

berechnet: 0 29,82 H 2,08 N 34,77 £ gefunden! 30,29 2,45 34,58 *

Beispiel 3

2.4-Diamino-6« jodpteridin

Stufe A: Herstellung dee 3-Amino-6-Jodpyrttzinonitrila

Ersetzt man das Methyl-3-anlno-6-chlorpyrazinoat von Beispiel 1, Stufe A, durch eine äquimolare Menge Methyl-3-amino-6-jjodpyraelnoat und folgt im wesentlichen der gleichen Arbeitsweise wie in Stufe A von Beispiel 1 beschrieben, so wird das 3-Amlno-6-jodpyraBinamld erhalten. Dieses Produkt ergibt, wenn es mit Dimethylformamid und Fhosphorylohlorid unter Verwendung äquivalenter Reaktionsteilnehmermengen behandelt und im wesentlichen der gleichen Arbeltsweise, wie in Stufe B von Beispiel t beschrieben, gefolgt wird, das . N,N-Dimethyl-H·-(3-eyano-5-3od-2-pyrazinyl)-formamid, das nach der Hydrolyse mit Chlorwasserstoffsäure, wie in Stufe C von Beispiel 1 beschrieben, das 3-Amlno-6-jodpyrazinonitril ergibt.

-1G-

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Stufe B: Herstellung des 2.4-Diamino-6-.1OdPtCrIdins

Ersetzt man das in Stufe D von Beispiel 1 verwendet© 3-Amino-6-chlorpyrazinonitril durch eine äquinolare Menge 3-Aoino-6-jodpyraainonitril und folgt im wesentlichen der gleichen Arbeitsweise wie in Stufe D von Beispiel 1 beschrieben, so wird das 2,4-Diamino-6-jodpteridin erhalten«

Beispiel 4

2.4-Diamino-6.7-diohlorp teridin Stufe A; Herstellung des 3-J

Sin Autoklar aus rostfreiem Stahl wird mit 11,1 g (0,05 Mol) Methyl^-anino-S^-diohlorpyraeinoat und 100 ml flüssigem Ammoniak besohickt und wird 24 Stunden bei 25⁰C gehalten. Das Ammoniak wird abgetrieben und das Produkt wird aus dem Autoklaven mit 2OQ ml Methanol gespült» Die Methanol-unlöe-Iiehe Fraktion (4,0 g) wird aus 40 ml Dimethylformamid umkristallisiert, wobei sich das.reine 3-Amino-5,6-aiohlorpyrazinamid mit einem P · 291»5 - 293,5⁰C ergibt.

Analyse C₅H₄Ol₂H₄O:

berechnet* C 29,07 H 1,95 V 27,06 £ gefunden* 29,58 1,87 27,36 £

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Stufe B: Herstellung dee N.N-Dinethyl-H^f~(3-oyano-5,6-dichlor-2-pyrazinyl)-formanidins

Eine Suspension von 22 g (0,106 Mol) 3-Amino-5_v6-dlohlor~ pyrazinamid In 220 al Dimethylformamid wird gerührt und mit 22 Bl Phoephorylchlorid behandelt«. Die Temperatur steigt spontan auf 65⁰C, wonach auf 80⁰C erhitzt und dann 10 Minuten unter Erhitzen gerührt wird» Die Lösung wird gekühlt und in 500 al Wasser gegossen, wobei sieh 12,5 g (48 ?*) H,I-Dimethyl-N' - (3-oyanö-5,6->diohlor>2-pyra8inyl) -formamidin ait einen f · 116 - 118⁰C ergeben. Haoh UBkristallisieren aus Methyloyclohexan beträgt der F - 117 - 119⁰C

Analyse g₇₂₅

berechnet: C 39,35 H 2,89 H 28,70 1> gefunden: 38,76 3,05 28, 94 £

Stufe C: Herstellung deB 3-Amino-5.6-dichlorpyrazinonitrile

Eine Lösung von 2,5 g (0,01 Mol) Ν,ϊ-Dimethyl-N^f-(3-cyano-5,6rdiohlor-2-pyrazinyl)-foraamidin in einer Lösung von 100 ml Wasser und 10 ml ön-Chlorwasserstoffsäure wird auf dem Dampfbad erhitzt und 1 Std. gerührt. Die Mischung wird gekühlt und der blaß-gelbe Feststoff wird durch Filtrieren gewonnen. Die-Ausbeute beträgt 1,85 g (95 *)» F - 213 - 215°C Haoh dem Umkrietallisieren sue Benzol hat das 3-Amino-5,6-dichlor-

1A BAD

" Vb)8-8e/ 164 2

pyrazlnonltril den gleichen Ϊ ~ 213 - 215⁰O.

Analyee ₅₂₄₄

bereohneti C 31,74 H 1,06 V 29,64 # gefunden! 31,83 1,34 .29,41 f>

Stufe Dt Here teilung dee 2.4-Dlamino-6«7-dichlorpteridlne

0,46 g (0,02 g-Atom) Natriur werden in 100 ml t-Butanol gelöst, 1,91 g (0,02 Mol) Guanidinhydrochlorid werden hinzugefügt und die Miaohung wird 30 Minuten aa Rückfluß gehalten und dann filtriert. Das t-Butanol wird von dem Filtrat entfernt und das zurückbleibende Guanidin wird mit 3,78 g (0,02 Mol) 3-Amino-5»6-diohlorpyrazinonltril behandelt. Die Reaktionemieohung wird kurzzeitig auf 6O⁰C erhitzt, um voll ständige Homogenität zu gewährleisten und wird dann bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt·«, Sie Zugabe von 100 ml Wasser schlagt das Produkt nieder, das duroh Filtrieren gewonnen, getrocknet und duroh Auflösen in verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure und Fällen mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxid gereinigt wird«, Das Produkt hat einen F » 5 ⁰

Analyse CgH₄HgCIp*

berechnet« C 31,19.'H 1,74 i» gefunden: 31 »53 2,09 1°

- ¹S(TQ8867 164 2

QO

Beispiel 5

2.4-»Piamino-6-broB-7-ohlorpteridin

Stufe At Herstellung dee Methyl-J-amino-ö-brompyrazinoat-4-oxids

Bine Lösung von 4»6 g (0,02 Mol) Methyl-3-anino-6-brompyrazinoat und 3,4 g (0,02 Mol) m-Chlorperbensoesäure in 75 al Chloroform wird 1 Stunde unter Rüokfluß gehalten und dann gekühlt. Der eich abscheidende Feststoff wird durch Filtrieren gewonnen und aus Äthanol uokrietallieiert, wobei eich 5,0 g (98 5*) Methyl-3-^>enino-6-brofflpyra2inoat-4-oxid mit eines F ■ 200 - 202⁰C ergebene

Analyse CgHgV.O-Brs

bereohnett 0 29,05 H 2,44 H 16,94 £ gefunden! 29,12 2,27 17,12 £

Stufe Bt Herstellung des Methyl-3-aaino-5~ohlor-6-brompyraginoats

2,0 g (0,008 Mol) Uethyl-3-aaino-6-brompyraf!inoat-4-oii(i werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, 2,0 ml Phoephorylohlorid werden hinsugegeben und die Reaktionsmieohung wird 30 Minuten stark gerührt und dann in 100 ml Wasser gegossen. Aus der klaren Löeung scheiden sich nach mehrstündigem Stehen rötliche Kristalle ab, die aus Acetonitril umkristalll-

- 20 -

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eiert werden, wobei eich 1,5 g (71 ^) Methyl-3-amino-5-chlor-6-brompyrazinoat mit einem F » 225 - 228⁰C ergeben·

Analyse C₆H₅H-O₂BrCIt

berechnet1 C 27,04 H 1,89 H 15,77 * gefunden« 27,38 2,21 15»93 #

Stufe C: Herstellung dee 3-Amlno-5-ohlor-6-broDipyrazinO" nitrlle - .

Ersetzt man das in Stufe A von Beispiel 4 verwendete Methyl-3-amino-5,6-diohlorpyrazinoat durch eine äquimolare Menge Methyl-3-amino-5-ohlor-6-brorapyraBinoat und folgt in weeentlichen den gleiohen Arbeitsweisen und verwendet äquivalente Reaktionsteilnehmermengen wie in den Stufen A bis C von Beispiel 4 beeehrleben, so wird nacheinander 3-Amino~5-chlor-6-brompyraBinamid, H,I-Dinethyl-H'-(3-oyano-5-brom-6-chlor-2-pyra8inyl)-formamidin und 3-Amino-5-chlor-6-brompyrasinonltril gebildete

j·

Stufe Dt Herstellung des 2,4-Diaoino-6-brom-7-ohlorpteridins

Dieses Produkt wird hergestellt, indem im wesentlichen der gleiohen Arbeitsweise, wie in Beispiel 4, Stufe S, beschrieben, gefolgt wird, mit der Ausnahme, dass anstelle des 3-

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Amino-5t6-ciiohlorpyrazinonitrile das 3-Amino-5-chlor-6-brompyrazinonitril verwendet wird·

Beispiel 6

2.4-Diamlno-6.7-dibrompteridln

Stufe Ai Herstellung des Methyl-3-amino-5,6-dibrompyrazinoats

Ersetzt man das in Stufe B von Beispiel 5 verwendete Phosphorylchlorid durch eine äquimolare Menge Phosphorylbromid und folgt im wesentlichen der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 5, Stufe B, beschrieben, so wird das Methyl-3-aaino-5,6-dibrompyrazinoat erhalten.

Stufe Bi Herstellen/? des 2«4—diamino—6«7—dibrompteriding

Ersetzt man das in Beispiel 4, Stufe A, verwendete Me thy1-3-aaino-5,6-diohlorpyrazinoat durch eine äquiaolare Menge Methyl-3-amino-5,6-dibroapyrazinoat und folgt im wesentlichen den gleichen Arbelteweisen und verwendet äquivalente Reagens- und Heaktionsteilnehnermengen, wie in Beispiel 4, Stufe A bis D, beschrieben, wird nacheinander 3-Amino-5,6-dibroapyrasinamidf H,H-Diaethyl-N'-(3-cyano-5,6-dibroa-2-pyrazinyD-formaaidin, 3-Amino-5,6-dibroapyrazinonitril und

_-22a BAD ORIGINAL

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2,4-Diamino-6,7-dibrompteridin gebildet·

Beiepiel 7 2.4»Diamino»6-ohlor-7-bromDteridin

Stufe Ai Herstellung des Methyl~3-anino-6-ohlorpyrazinoat-4-oxids .

Eine Suspension von 3»8 g (0,02 Mol) Methyl-3-amino-6-ohlorpyraainoat und 3,4 g (0,02 Mol) ii-Chlorperbensoeeäure in 50 ml Culoroform wird bei Raumtemperatur gerührt, bis eine Lösung erhalten wird (15 Minuten). Sann wird die Mischung 1 Stunde am Rückfluß gehaltenο Der eich beim Kühlen abscheidende Feststoff wird durch Filtrieren gewonnen, die Ausbeute beträgt 3,0 g (75 5*). Naoh dem Umkristallisieren aus Methanol hat das Produkt einen F β 200— 202⁰C.

Analyse

berechnet: C 35,40 H 2,97 H 20,64 gefunden: 35,71 3tU 20,82

Stufe B: Herstellung des pyrazinoats

Sleses Produkt wird wie in Beispiel 5, Stufe B, beschrieben hergestellt mit der Ausnahme, dass Methyl-3-amino-6-brora-

- 23 ■«.

H9886/1642

pyrazinoat-4-oiid.und Phoaphorylohlorid duroh eine äquimolare Menge Methyl-3-amino-6-ohlorpyrazinoat-4-oxid und Phosphorylbromid ereetet werden·

Stufe 0« Herstellung des 2,4-Diamino-6-ohlor-7-brom-PtaridIne

Dieses Produkt wird hergestellt, indem man im wesentlichen der gleiohen Arbeitsweise, wie in Beispiel 1, Stufe A bis D, beschrieben, folgt, mit der Ausnahme» dass das in Stufe A von Beispiel 1 verwendete M6thyl>3-amino-6-ohlorpyraeinoat duroh eine äquimolare Menge Methyl-3-amino-5-brom-6~ohlorpyraEinoat ersetzt wird. Folgt man den in Stufe A bis D von Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweisen, so werden naoheinander 3-Amino-5-brom-6-ohlorpyra&inafflid» H,H-Dimethyl-N·-(3-oyano~5-ohlor-6-brom-2-pyraElnyl)-formamidin, 3-Amino-5-brom-6-ohlorpyrazinonitril und 2,4-Diamino-6-ohlor-7-brompteridin erhalten.

Beispiel 8

2.4-Diamino~6-ohlor~7»iBOpropoxypteridin

460 mg (0,02 g-Atom) Hatriuk werden in 50 ml Isopropanol gelöst und 1,91 g (0,02 Mol) Uuanidinhydroohlorid werden dann

- 24 -

909886/1642

■' «Γ ■.···■ — -

zugegeben und die Mischung wird 30 Minuten am Rückfluß gehalten., Nach Abkühlen und filtrieren wird das Piltrat mit 2,0 g (0,0106 Mol) 3-ArainQ-5,6-dichlorpyrazinonitril aus Beispiel 4, Stufe C, behandelt. Sie Mischung wird 2 Stunden gerührt und dann 30 Minuten am Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen wird die Reaktionsmisohung in 200 ml Wasser gegossen und der sich abscheidende Feststoff wird duroh Filtrieren entfernt, wobei sich 1,4 g (52 £) ^,^-Diamino-e-chlor-?- · isopropoxypteridln mit einem F =» 233 - 235⁰C (Zersetzung) ergeben. Nach, dem Umkristallisieren aus Benzol hat das Produkt einen F = 238 - 240⁰C.

Analyse CgH^ClHOgt

berechnet! 0 42,40 H 4,35 H 32,95 * gefunden! 42,65 4,25 33,23 ^

Beispiel 9

2■4-Diamino-6-ohlor-7-methorypteridin

Stufe A: Herstellung des 3-Amino-5-methoxy-6-chlorpyrasinamids

2,3 g (0,1 Mol) HatriuB werden in 100 al Methanol gelöst und die Lösung wird bei vermindertem Druck sur Trockene einge-

- 25 -.

309886/164 2 . bad ofl

if,

dampft. Dae feete Hatriununethylat wird in Dimethylformamid gelöst und 20,7 & (0,1 Mol) 3-Amino-5,6-diohlorpyrazinamid (aus Beispiel 4, Stufe A) werden auge,;eben und die Mieohung wird 30 Minuten unter Ruhren auf einem Dampfbad erhitzt. Das Lösungsmittel wird duroh Destillation hei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird in Wasser suspendiert, filtriert, mit Wasser gewaschen und aas Isopropylalkohol umkristallisiert.

Stufe Bt Herstellung des 2,4-Diamino-6-cklor-7-methoxypteridins

Dieses Produkt wird wie in Beispiel 4, Stufa B bie D, beschrieben hergestellt»mit der Ausnahme, dast das in Stufe B verwendete 3-Amino-5»6-diohlorpyrazinamid durch eine äquinolaxe Menge 3-AjBino-5-»ethoxy-6-ohlorpyrazlnaBid ersetzt wird. Folgt man im wesentlichen den gleichen Arbeite« weisen, wie in Beispiel 4, Stufe B bis D, beschrieben, so wird nacheinander N,H-Di«ethyl-I'-(3-oyano-5-ohlor-6-■ethojy-2-pyraeinyl)-fornaJBidin, 3-ABino-5-»ethoxy-6-chloirpyrazinonitril und 2_v4-Dianlho*6-chlor-7-vethO3qrpteridin erhaltene

- 26 -

BAD ORiQfMAL

909886/1642

Beispiel 10 Stufe Ai Herstellung des 3-Amlno-5-methoxypyraEinonitrllB

Eine Misohung von 12,9g (0,07 Mol) 3-Amino-5-methoxy-6-chlorpyrazinonitril (aus Beispiel 9)» 9 β eines Katalysators, der 5 * Palladium auf Aktivkohle enthält, 4,0 g (0,1 Mol) Magnesiumoxid und 250 al Methanol wird 10 Stunden bei Raumtemperatur bei einem Anfangedruok yon 2,11 kg/om² (30 psi) in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt« Der Druckabfall zeigt eine Absorption von 0,07 Mol Wasserstoff an* Die Misohung wird filtriert, die Feststoffe werden mit siedendem Methanol extrahiert und die vereinigten Filtrate werden bei vermindertem Brück aur Trockene eingedampft· Das zurückbleibende S-Amino-S-methoxypyraeinonitril wird durch Umkristallisieren aus einer Beneol/Cyolohexan-Misohung gereinigt»

Stufe Bt Herstellung des 3-Amino-5-methoxy-6-3odpyrai5inonitrila

Eine Suspension von 14,9 g (0,1 Mol) 3-Amino-5-methoxypyrazinonitril in 300 ml Wasser wird auf 7O⁰C erhitzt. 32 g (0,1 Mol) Queoksilber-II-acetat und eine Lösung von 25 g (0,1 Mol) Jod in 2Ö0 ml warmem Dioxan werden schnell hinzu-

- 27 -

- 9*9886/164

gefügt und die Mischung wird 5 Minuten unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt, dann abkühlen gelassen und mit einer wässrigen Lösung von Kaliumiodid (500 ml die 75 g KJ enthält) behandelt« Das sich abscheidende feste 3-Amino-5-methoxy-6-jodpyrazinonitril wird durch Filtrieren entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Stufe Ct Herstellung des 2,4-Diamino-6-Jod-7-methoxypteridins

Ersetzt man das 3-Amino-5,6-dichlorpyrazinonitrii von Beispiel 4, Stufe D, durch eine äquimolare Menge 3-Amino-5-methoxy-6-jodpyrazinonitril und folgt im wesentlichen der gleichen Arbeitsweise wie in Seispiel 4, Stufe D, beschrieben, wird das 2,4-Diamino-6-Jod-7-methoxypteridin erhalten.

Beispiel 11

2-4-Diamino-6-ohlor—7-methylthlopterldin

Diese Verbindung wird wie in Beispiel 9» Stufe A und B, be· schrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass eine äquivalente Menge des Hatriumsalses des Methylaercaptane für das Hatriummethylat in Stufe A eingesetzt wird. So werden der Reihenfolge nach die Produkte 3-Amino-5-methylthio-6-chlor-

²⁸ " - -BAD

909886/1642

pyrazinamid, Ν,N-Dimethyl-N*-(3-oyano-5-ohlor-6-methylthio 2-pyrazinyl)-formamidin, 3-Amino-5-methylthio-6-chlorpyrazinonitril und 2,4-Diamino-6-ohlor-7-methylthiopteridin erhalten.

Beispiel 12

2.4-Diamino-6-ohlor-7-äthvlthiopterldln

Biese Verbindung wird wie in Beiepiel 9, Stufe A und B, beschrieben hergestellt» mit der Ausnahme, dass eine äquivalente Menge des Natriumsalzes des Ä thy !.mercaptane anstelle des in Stufe A verwendeten Natriummethylate eingesetzt wird. So werden der Reihenfolge nach die Produkte 3-Atnino-5-&thylthio-6-»ohlorpyrazlnamid, N,N-Dimethyl-H'-(3-oyano-5-chlor-6-äthylthio-2-pyraBinyl)-formamidln, 3-Amino-5-äthylthio-6-ohlorpyrazlnonitril und 2,4-Diamino-6-ohlor-7-äthylthlopteridln erhalten.

Beispiel ί^

2. i-Diamlno-o-ohlor^-hydroxyp terldin

Stufe A: Herstellung des 2«4-Diamino-6«7-dichlorpteridina

0,46 g (0,02 g-Atom) Natrium werden In 100 ml t-Butanol ge-

909B86/1642

löst, 1,91 g (0,02 Hol) Guanidinhydrochlorid werden hinzugefügt und die Misohung wird 30 Hinuten am Rückfluß gehalten und dann filtriert. Dae t-Butanol wird vom FiItrat entfernt und daa zurückbleibende Guanidin wird mit 3,78 g (0,02 Hol) 3-Amino-5,6-diohlorpyrazinonitril (aus Beispiel 4, Stufe G) behandelt. Die Reaktionsmisohung wird kurzzeitig auf 6O⁰C erhitzt, um vollständige Homogenität zu gewährleisten, und wird dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sie Zugabe τοπ 100 ml Wasser fällt das Produkt, das durch filtrieren gewonnen, getrocknet und durch Auflösen in verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure und Fällen mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxid gereinigt wird. Das Produkt hat einen P »> 300⁰C.

Analyse CgH^NgCl₂*

bereohnet: C 31,19 B 1,74 £ gefunden: 31,53 2,09 *

Stufe Bt Herstellung des 2_t4-Diamino-6-ohlor-7-hydroacy-

pteridins .

2,31 g (0,01 Hol) 2,4-Diaoino-6,7-dichlorpteridin werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und 902 g (0,011 Mol) Hatriumacetat werden hinzugegeben und die Mischung wird unter Rühren 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das.Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt,

- 5° *" - BAD C=MQINAL

909886/1642

3/

der Rückstand in Wasser suspendiert, 10 ml (0,01 Mol) InNatriumhydroxid werden zugegeben und die Mischung wird unter Rühren erhitzt, um die Auflösung zu bewirken. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat wird mit Essigsäure angesäuert. Das ausfallende 2,4-Diamino-6-ohlor-7-hydroxypteridin wird durch Filtrieren entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknete

Beispiel 14

2.4-Diamino-6-ohlor-7-meroaptopteridin

Diese Verbindung wird wie in Beispiel 13, Stufe B, beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass eine Mischung von 2,4 g (0,01 Mol) Natriumsulfidmonohydrat und 2,5 g Schwefel in 20 ml Methanol, die 30 Minuten am Rückfluß gehalten worden ist, anstelle des Natriumaoetats und Dirnethylformamids verwendet werden.

Beispiel 15

2.4-Diamino-6-ohlor-7-benzyloxypteridin

Dieses Produkt wird in der gleichen Weise, wie in Beispiel 8 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, dass anstelle des

$.09 8 86/1642 _BAD

Ieopropanole Benzylalkohol verwendet wird.

Dieses Produkt kann auch näoh der in Beispiel 9 beschriebe nen Arbeitsweise hergestellt werden, indem das in Stufe A verwendete Methanol durch eine äquivalente Menge Benzylalkohol ersetzt wird«

Beispiel 16

2.4-Diamino-6-brom-»7~phenylpteridln

Dieses Produkt wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 1, Stufe A bis D hergestellt, mit der Ausnahme, dass das in Stufe A von Beispiel 1 verwendete Methyl-3-amino-6-ohlorpyrazinoat durch eine äquimolare Menge Methyl-3-amino-5-phenyl-6-brompyrazinoat ersetzt wird₀ Folgt man den in Stufe A bis D von Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweisen, so werden nacheinander 3**Amino-5-phenyl-6-brompyrazinamid, N, N-Dime thyl-H · - (3-ey ano-5-brom-6-phenyl-2-pyrazinyl) -f ormamidin, 3-Amino-5-phenyl-6-brompyrazinonitril und 2,4-Diamino-6-brom-7-phenylpteridin erhalten·

909886/1642

BeJBPiel 17 2«4-Diamino-6-brom-7-methylpteridin

Dieses Produkt wird gemäss'der Arbeitsweise von Beispiel 1, Stufe A bis D hergestellt, mit der Ausnahme, dass das in Stufe A von Beispiel 1 verwendete Methyl-3-amino-6-ohlorpyrazinoat durch eine äquimolare Menge Methyl-3-amino-5-methyl-6-brompyrazinoat ersetzt wird. Folgt man den in Stufe A bis D von Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweisen, so werden nacheinander 3-Amino-5-methyl-6-brompyrazinamid,<';XjV-Dimethy1-ΙΓ ·-(3-oyano-5-brom-6-methyl-2-pyrazinyl)-formamidin, 3-Amino-5-methyl-6-brompyrazinonitril und 2,4-Diamino-6-brom-7-methylpteridin gebildet.

Beispiel 18

2.4.7-Iriamino-6-ohlorpteridin "

Stufe At Herstellung des 3.5-Diamino-6-ohlorpyrazinonitrils

Eine Lösung von 10,0 g (0,05 Hol) 3-Amino-5»6-dichlorpyrazinonitril (aus Beispiel 4, Stufe U) in 50 ml Dimethylsulfoxid wird unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt, während Ammoniakgas unter der Oberfläche der Lösung eingeleitet wirdο Die Zugabe dauert 30 Minuten, wonach die Lösung ge-

- 53 -

909886/1642 bad OR»M-

kühlt und in 150 ml Wasser gegossen wird. Der sich abscheidende Feststoff wird duroh Filtrieren entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich 5,1 g (60 ^) 3,5-Diamino-6-ohlorpyrazinonitril mit einem F » 295⁰C ergeben. Nach Umkristallisieren aus Wasser bleibt der Schmelzpunkt unverändert.

Analyse CeH

berechnet: C 35,41 H 2,42 N 41,30 5» gefunden: 35,69 2,30 41,10 54

Stufe B: Herstellung des 2.4.7-Triamino~6-ohlorpteridins

69O mg (0,03 g-Atom) Natrium werden in 100 ml Isopropanol gelöst, dann werden 2,86 g (0,031 Mol) uuanidinhydrochlorid zugegeben und die Mischung wird 30 Minuten am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird gekühlt, filtriert und 2,6 g (0,015 Mol) StS-Diamino-o-chlorpyraainonitril in 300 ml Isopropanol werden zu dem Filtrat gegeben. Die lösung wird 1 Stunde am Rückfluß gehalten und gekühlt. Der sich abscheidende Feststoff wird durch Filtrieren entfernt, mit Wasser gewasohen und getrocknet, wobei sich 3,0 g (92 #) 2,4,7-Triamino-6-chlorpteridin mit einem F =>310⁰C ergeben. Die Reinigung wird durch Auflösen in verdünnter wässriger Chlorwaeserstoffsäure und ansohliessender Fällung mit ver-

"— 34 —

909886/1642 bad oriq.nau

dUnntem wässrigem Natriumhydroxyd durohgefUhrt. Analyse (J₆H₆OlH₇:

bereohnet: ü 34,09 U 2,86 N 46,42 gefunden: 34,03 3,16 46,35

Beispiel 19

2.4.7-Iriamino-6-brompteridin

Stufe A: Herstellung des 3.5-Diamlno-6~brompyraginonitrilB

Dieses Produkt wird nach der in Beispiel 18, Stufe A, beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, wobei das 3-Amino-5,6-diohlorpyrazinonitril durch eine äquimolare Menge 3-Amino-S-chlor-o-brompyrazinonitril aus Beispiel 5» Stufe C, ersetzt wirdo

Stufe Bt Herstellung des 2.4.7-Triamino-6-brompteridlnB

Dieses Produkt wird wie in Beispiel 18, Stufe B, beschrieben hergestellt, indem das 3»5-Diamino-6-ehlorpyrazinonitril durch eine äquimolare Menge 3,S-Diamino-ö-brompyrazinonitril ersetzt wird«

- 35 -

.,909886/1642

Beispiel 20 · 2.4» 7-Triamlno-6-.1 odpt eridin

Stufe A: Herstellung dee 5.5-Diaminopyrazinonitrils

Eine Mischung von 11,9 g (0,07 Mol) 3»5-Diamino-6-ohlorpyrazinonitril aus Beispiel 18, Stufe A, 9 g eines Katalysators, der 5 i* Palladium auf Aktivkohle enthält, 4,0 g (0,1 Aöl)Magnesiumoxid und 250 ml Methanol wird 18 Stunden bei Raumtemperatur bei einem Anfangedruck von 2,11 kg/om² (30 psi) in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt· Der Druckabfall zeigt eine Absorption von 0,07 Mol Wasserstoff an. Die Mischung wird filtriert und die Feststoffe werden mit einer siedenden Lösung von 500 ml 2-Propanol und 250 ml Waeser extrahiert. Das Methanolfiltrat und der 2-Propanol/Waeeer-Extrakt werden vereinigt und im Vakuum auf ein Volumen von 50 ml konzentriert und. gekühlt. Das eich

abscheidende 3f5~Dlaainopyrazinonitril wird durch Filtrieren entfernt, getrocknet und aus einer Mischung von 2-Propanol und Wasser umkristallisiert.

Stufe Bt Herstellung des 3»5-Dianino-6-»Jodpyrazinonitrils

Eine Suspension von 13,4 g (0,1 tiol) 3,5-Diaminopyrazinonitril in 3.00 ml Wasser wird auf 70⁰C erhitzt, dann werden 3,2 g (0,1 Mol) Queckeilbar-II-acetat und eine Lösung von

" ³⁶ " - .bad

909886/1642

25 g (0,1 Mol) Jod in 200 ml warmem Dioxan sohneil hinzugegeben. Die Mischung wird unter Rühren 5 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit 300 ml einer wässrigen Kaliumiodidlöeung, die 75 g Kaliumjodid enthalt, behandelt₀ Aus der roten lösung fällt rasch ein kristallines Produkt aus, das durch Filtrieren abgetrennt, getrocknet und aus einer Mischung von 2-Propanol und Wasser umkriställisiert wird.

Stufe Ci Herstellung des 2.4.7-Triamino-6-3odpterldlns

Dieses Produkt wird wie in Beispiel 18, Stufe B, beschrieben, hergestellt, indem das 3»5-Diamino~6-ohlorpyrazinonitril duroh eine äquimolare Menge 3,5-Diamino-6-jodpyraBinonitril ersetzt wird.

Beispiel 21

2.4-Diamino-6-ohlor-7-äthylaminopteridin

Stufe Ai Herstellung des 3-Amino-5~*thylamino-6-ohlorpyrazinonitrila

5,0 g (0,0265 Mol) 3-Amino-5»6-dichlorpyraEinonitril aus Beispiel 4, Stufe 0, werden in 50 ml Birnethyleulfoiyd bei 65⁰O gelöst, dann werden 3,5 ml (0,05 Mol) 70-£igea wässrl-

- 37 > 909886/1642

se

gea Äthylamin hinzugefügt und di® Lösung wird 15 Hinuten bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Kühlen wird sie in 150 ml Wasser gegossen und der sich abscheidende Feststoff wird durch Filtrieren entfernt» mit Wasser gewasohen und getrocknet, wobei sich 3,2 g (62 #) Produkt mit einem 7 « 100 - 105⁰U ergeben. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mieohung von Wasser und Iaepropanol hat das 3-Amino-5-äthylamino-6-ohlorpyrazlnonltrll einen F = 107 - 109⁰C.

Analyse C₇H₈GlN₅I

bereohnets C 42,55 H 4,14 R 35,45 1° gefunden« 42,21 3*92 35,34 i*

Stufe B: Herstellung des 2,4-Biamino-6-chlor-7-äthylaminopteridins

460 mg (0,02 g-Atom) Hatrium werden in 50 ml Isopropanol gelöst. Sann werden 1,91 g (0,02 Mol) Guanidinhydrochlorid zugegeben und die Misohung wird 30 Minuten am Rückfluß gehalten. Sie Mischung wird gekühlt, filtriert und dann werden 2,0 g (0,01 Mol) S-Aaino-S-äthylamino-e-chlorpyrazinonitril zu dem FiItrat gegeben. Sie Mischung wird 1 Stunde am Rückfluu gehalten und gekühlt* Ser sich abscheidende Feststoff wird durch Filtrieren entfernt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich 1,9 g (7ö #) 2,4-Siamino-

- 38 -

909886/1642

e-ohlor-T-äthylaminopteridin mit einem F = 256 - 259⁰C ergeben. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bleibt der Schmelzpunkt des Produkte unverändert.

Analyse CgH₁₀ClN,,:

berechnet! C 40,10 H 4,21 H 40,90 £ gefunden: 40,12 4,17 40,69 £

Beispiel 22

2_B Diamlno-S-chlor-T-anilinopterldln

Strafe At Herstellung des 3-Amino-5-anilino-6-chlorpyraBino «-«. nitrile .

Eine Lösung von 10 g (0,053 Mol) 3-Atnino-5,6-diohlorpyr^-inonitril aus Beispiel 4» Stufe 0_e v',9 g (0₈i6 Mol) AnUiM₀ 13,7 g (0,116 Mol) Anilinhydroohlorid und 100 si! Dimethyl eulfoxyd wird 3 Stunden auf 65⁰C erhitzt, dann gekühlt un& mit 100 ml Wasser verdünnt» Der sich abscheidende Feststoff wird durch Filtrieren entfernt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Metnyloyolohexan gewaschen. Fach dem Umkristallisieren aus Isopropanol wird das 3-Amino-5-anilino-6-chlorpyrazinonitril erhalten.

— 39 -

909886/1642

Stufe Bt Herstellung des a^-Diamlno-e-ohlor^-anilinopteridins

Dieses Produkt wird im wesentlichen nach der gleichen Arbeitsweise» wie in Beispiel 21» Stufe B» besohrieben» hergestellt» mit der Ausnahme» dass das dort verwendete 3-Amino-5-ätnylamino-6-ohlorpyraElnonitril duroh eine äquimolare Menge J-Anino-S-anilino-S-ohlorpyraeinonitril ersetet wird.

Beispiel 23

2.4-Diamino-6-chlor-7-D-methylanilinopteridin

Stufe At Herstellung des 3-Amino-5-p*iiethylanllino-6-ohlorpyraeinonitrils

Dieses Produkt wird nach der in Beispiel 22» Stufe A» besohriebenen Arbeitsweise hergestellt» mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Anilin und Anllinhydrochlorld duroh Ϊ äquimolare Mengen p-Toluidin und p-Toluidinhydroohlorld ersetzt werden.

Stufe Bt Herstellung des 2_f4-Diamino-6-ohlor-7-p-nethylanilinopteridine

Dieses Produkt wird im wesentlichen gemäss der gleichen Ar-

- 40 -

909886/1642

beitsweise wie in Beispiel 21, Stufe B, beeehrleben, hergestellt, mit der Ausnahme, dass das dort verwendete 3-Amino-S-äthylamino-ö-chlorpyrazinonitril durch eine äquimolare Menge 3-Amino*5-p-methylanilino-6-ohlorpyrazinonitril ersetzt wird.

Beispiel 24 .

2 .4-Diamino--6-chlor-7-p-ohloraniiinopteridin

Stufe Ai Herstellung des 3->Amino->5-p-chloranilino-6-onlorpyrazinonitrils

Dieses Produkt wird nach der in Beispiel 22, Stufe A, beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Anilin und Anilinhydroohlorid duroh äquimolare Mengen p-Chloranilin und p-Chloranilinhydrochlorid ersetzt werden»

Stufe B: Herstellung des 2,4-Diajttino-6-chlor-7-p-ohloranilinopteridina __«__-.

Dieses Produkt wird in wesentlichen gemäße der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 21, Stufe B_y beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, dass das dort verwendete 3-Amino-5-äthylamino-6-ohlorpyraainonitril durch eine äquimolare

- 41 809886/1642 _BAD

Menge 3-Amino-5-p-ohloranilino-6-chlorpy?azinonitril ersetzt wird.

Die Tabelle I gibt andere 2>4~DIamino-6~ohlor-7-RR¹H~ pteridine wieder, die naoh der in Beispiel 21, Stufe A und B₁ beschriebenen yjrbeitsweise hergestellt werden, sit der Ausnahme, dass das in Beispiel 21, Stufe A, verwendete Äthylaoin durch eine äquimolare Menge der in der Tabelle angegebenen RR HH-Verbindung ersetzt wird« Sie veränderlichen Reste R und R des Aminreaktionsteilnehnere bleiben während der Reaktion unverändert und sind in den RR H-Gruppen in der 5-Stellung der Zwischenprodukte Pyrazinonitril (A) und Pyrasiniaidoylguanidin (B) sowie in den RR N-öruppen in der 7-Steilung des Pteridinendprodukts (C) die gleichen und sind in der Tabelle I in den rait R und R ilbersohriebenen Spalten identifiziert_o

- 42 -

90 9 8 8 6/1642 bad original

+RR¹NH

Ol

+Guanidin —>

G-HH-C-NH₀ nit «

HB HB

U)

(B)

(0)

Bei- R spiel	Isopropyl	R1	Pyrazinonitril Pterldln (C)	U>	Aub- beute	F(0C)	ANALYSE	C	B	•	H	gefunden	C	H	I	35 i 70
	Allyl		Pyrazinonitril Pteridin (C)	U)			berechnet	45,46 42,60	4,76 4,77	33,12 38,65	44,81 42,84	4,81 4,65	33, 38,	• 56 ,74
25	Methyl	H	Pyrazinonitril Pteridin (C)	U)	32 79	126-8 233-5	45,79 42,92	3,85 4,00	33,42 38,96	46,01 43,21	3,89 4,03	33 38	,62 ,86
26	Äthyl	H	Pyrazinonitril Pteridin (C)	U)	56 83	103-5 245-7	42,55 ) 40,10	4,14 4,21	35,45 40,90	42,68 40,32	4,10 4,22	35 40	31,24 36,48
27	Methyl		79 66	119-20 263(Zm*	114-6 47,90 268-71 <Zer&)44,95	5,36 5,28	31,05 36» 67	47,98 45,13	5,36 5,38
28 hu	Äthyl		70

CD K> O O Ca)

Andere nach den in Beispiel 21, Stufe A und B, beschriebenen Arbeitsweisen hergestellte 2,^l*-Diamino-6-chlor-7-(8ub8t.-amino)-pteridin-Verbindungen sind in der folgenden Tabelle II angegeben. In jedem Beispiel wird das 3-Amino-5,6-dichlorpyrazinonitril mit dem benötigten Amin RR¹NH 10 bis 30 Minuten in einen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder Äthanol, auf SO - 100⁰G erhitzt, um ψ das entsprechende 3-Amino-5-NRR*-pyrazinonitril herzustellen,

das mit einer 2-Propanol-Lösung von Guanidin am Rückfluß gehalten wird, um geaAss der in Beispiel 21 beschriebenen Arbeitsweise das entsprechende 2,H-Diamino-6-chlor-7-NRR*-pteridin zu liefern»

Die folgende Tabelle II gibt weitere 2,4-Diamino-6-chlor-7-(subst.-amino)-pteridine wieder, die Beispiele für Produkte sind, die durch Ersatz des in Beispiel 21, Stufe A, verwendeten Ethylamine durch äquivalente Kengen des entsprechenden Amins und des in Beispiel 21, Stufe B verwendeten 3-Amino-S-athylaminopyrazinonitrils durch Äquivalente Mengen des entsprechenden 3-AmInO-S-SUbSt.-aminopyrazinonitrils hergestellt werden kOnnen.

90 9 886/1642

^BAD orjqjnal Tabelle II

Gl Cl

NH,

CN

+ RR¹NH-* Cl

CN

Guanidin

C-NHC-NH

ti »

NH NH

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Tabelle II (Fortsetzung)

Beispiel	R	Benzyl	E1	Tetramethylen
29	2,2,2-Trifluoräthyl	Wasserstoff	Hexamethylen
30	Uyolopropylmethyl	H
31	Cyolotoutyl	η
32	p-Methylbenzyl	N
33	2-Hydroxyäthyl	N
34	4-Byridylme thyI	If
35	2-Furylmethyl	η
36	Methyl	η
37	n-Propyl	Allyl
38	p-Chlorbenzyl	η-Butyl
39	2-Aminoäthyl	Wasserstoff
40	2-Dimethylaminoäthyl	η
41	Propargyl	Il
42	Methyl	η
43	Methozy	η
44	η
45
46

- 46 -

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   Halogei

   Halogen Chlor, Bros oder Jod und X Wasserstoff, Halogen, eine nledrig»allphatisohe Oxy gruppe, eine (ein kerniges Aryl)-niedrig-ali]&fetifeiigi^a Oxygruppe, eine nie· rig-aliphatlsohe Thlogruppe, ©ine (einkernige® Aryl)-niedrig-allphatische Thlogruppe, eine niedrig^&liphatlsohe Gruppe» einkerniges Aryl und -N^^l bedeuten» worin R und R jeweils Wasserstoff, nledrig-Alkozy, niedrigalkyl, Halogen-niedrig-alkyl, Hydroxy-niedrig-alkyl, niedrig-Cyoloalkyl-nledrig-alkyl, (einkerniges Aryl)-niedrlgalkyl, niedrig-alkyl-substituiertes Aryl-nledrig-alkyl, (einkerniges Halogenaryl)-nledrig-alkyl, Anlno-niedrig* alkyl, Puryl-niedrig-alkyl, Fyrldyl-nledrlg-alkyi und einkerniges Aryl darstellen, oder worin -N<^1 die Gruppe

   Unterlagen (Λ«. 7 |1 Abe. a Nr. l Satt 3 des Änderuna*·· v. 4.9.1Ä671

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   BAD ORIGINAL

   N (CHp)_n bedeutet, worin η eine Zahl von 4 bis 6 ist.

   2. 2,4-Dianino-6,7-di chlorpteridin.

   3, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemüse Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass «an ein

   ψ 3"Amino-5-X-6-halogenpyrazinonitril der allgemeinen Formel

   ¹^i

   Halogen —^_M^^· CN

   worin Halogen und H die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit Guanidin umsetzt.

   4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels durchführt.

   5ο Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines Alkohols durchführt«.

   Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-Anino-5-X-6«halogenpyrÄzinonitril zu einer Lösung von Guanidin in einem sekunderen Alkohol hinzufügt.

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   987*

   7· Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass man das J-Araino-S-X-e-halogenpyrazinonitril zu einer Lösung von Guanidin In einem tertiären Alkohol hinzufügt.

   8. Arzneimittelwirkstoff« bestehend aus einer Verbindung gemüse Ansprüchen 1 und 2. ä

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