AT397802B - Pyrimidinderivate - Google Patents

Pyrimidinderivate Download PDF

Info

Publication number
AT397802B
AT397802B AT0345187A AT345187A AT397802B AT 397802 B AT397802 B AT 397802B AT 0345187 A AT0345187 A AT 0345187A AT 345187 A AT345187 A AT 345187A AT 397802 B AT397802 B AT 397802B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
general formula
hydrogen
compound
compounds
acid addition
Prior art date
Application number
AT0345187A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA345187A (de
Inventor
Daniel Chem Ing Dr Bozsing
Gyoergyi Chem Ing Dr Kovanyi
Edit Chem Ing Dr Berenyi
Karoly Dr Magyar
Sandor Dr Tuboly
Attila Chem Ing Dr Mandi
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU865514A external-priority patent/HU196763B/hu
Priority claimed from HU551286A external-priority patent/HU197913B/hu
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of ATA345187A publication Critical patent/ATA345187A/de
Application granted granted Critical
Publication of AT397802B publication Critical patent/AT397802B/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

AT 397 802 B
Die Erfindung betrifft neue kondensierte Pyrimidinderivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate, bei der Herstellung der obigen neuen kondensierten Pyrimidinderivaten verwendbare neue Zwischenprodukte und ein Verfahren zur Herstellung davon,
In der britischen Patentschrift Nr. 1 072 414 werden Thiazolo[3,2-d]pyrimidin-Derivate beschrieben, welche auf den Kreislauf wirken und eine sedative, diuretische, cytostatische, bakteriostatische, antiinflammatorische und antipyretische Wirkung ausüben.
Im Artikel Jpn. K. Tokyo Koho 80 64 591 werden Dioxoderivate von Thiazolo[3,2-a]pyrimidinen mit einer immunomodulierenden Wirkung offenbart.
Es ist bekannt, dass eine grundlegende Aufgabe der Verteidigung gegen Infektionskrankheiten in der Erhöhung der Wirksamkeit der Immunoprophylaxis und bei grossen Populationen in der Bildung eines homogenen Immunzustandes besteht. In diesen Bestrebungen bieten Verbindungen, welche die Funktion des Immunsystems stimulieren, eine grosse Hilfe.
Das Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen kondensierten Pyrimidinderivaten mit verbesserten immunostimulanten Eigenschaften.
Gegenstand der Erfindung sind einerseits neue kondensierte Pyrimidinderivate (worin A eine Gruppe -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-oder -CH = CH- bedeutet; FU Wasserstoff, Ci -* Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist; r 0,1, 2, 3 oder 4 ist;
Ri Wasserstoff oder Ci -5 Alkanoyl bedeutet; R2 Wasserstoff oder Ci -5 Alkanoyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a) - C - NH-R (a) \l
S darstellt, worin R Wasserstoff, Ci -* Alkyl, C2-4 Alkenyl, Phenyl oder Phenyl-Ci-3 alkyl bedeutet; und R3 für Wasserstoff steht)
und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon und Hydrate der Verbindungen der allgemeinen Formel I
und deren Säureadditionssaize.
Verbindungen, in welchen Ri, R2 und R3 für Wasserstoff stehen, kommen in zwei tautomeren Formen vor. Dies wird im Schema A veranschaulicht (in den Formeln haben A, R* und r die obige Bedeutung).
Es wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I die zellulare Immunantwort wesentlich steigern, eine immunostimulierende Wirkung ausüben und mit den verwendeten Vakzinen überhaupt keine Inkompatibilität zeigen.
Der Ausdruck "Ci-* Alkyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl usw). Die für R* stehende Phenylgruppe kann gegebenenfalls einen oder mehrere identische oder verschiedene Substituenten tragen (z. B. Halogen, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkoxy usw.).
Unter dem Ausdruck "Ci -s Alkanoyl" sind Säureradikale der entsprechenden aliphatischen Carbonsäuren zu verstehen (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butiryl usw.). Der Ausdruck "C2-* Alkenyl" betrifft geradkettige oder verzweigte olephinisch ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen (z. B. Vinyl, Allyl, Methally! usw.). Die "Phenyl-Ci -3 alkyl-Gruppe" kann z. B. Benzyl oder /S-Phenyläthyl sein. "A" steht für 1,2-Äthylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen oder Vinylen. 2
AT 397 802 B
Eine vorteilhafte Untergruppe der allgemeinen Formel I stellen jene Verbindungen dar, in welchen A eine Gruppe der Formel -CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-bedeutet; (¾ Wasserstoff oder Methyl bedeutet; r = 1; Ri und R3 für Wasserstoff stehen und R2 Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel (a) bedeutet, worin R Äthyl darstellt.
Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden Derivate: 7- Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin; 8- Amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]-thiazin; 8-Amino-6-imino-3-methyl-2H,6H-pyrimido[2,1 -b][1,3]-thiazin; N-Äthyl-N'-{5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidin-7-yl)-thiohamstoff und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren Säureadditionssalze bilden. Zur Salzbildung eignen sich vorteilhaft pharmazeutisch annehmbare Säuren. Von den Säureadditionssalzen können als vorteilhaft die Halogenwasserstoffsalze (z. B. Hydrochloride, Hydrobromide), Carbonate, Bicarbonate, Sulfate bzw. Acetate, Fumarate, Maleate, Zitrate, Askorbinate usw. erwähnt werden.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon sowie von Hydraten der Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze, nach dem man
a) ein 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin der allgemeinen Formel II
(II)
(worin Ri, R2 und R3 die obige Bedeutung haben) mit einem Dihalogenderivat der allgemeinen Formel III
Y
- A - Z (III) (Ra) 4 r umsetzt (worin Y Halogen, vorzugsweise Brom bedeutet und Z für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom steht und A, R* und r die obige Bedeutung haben); oder
b) ein 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin der allgemeinen Formel II mit einer Dihalogenverbindung der allgemeinen Formel III umsetzt und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV) (Vr (worin A, Rt, R2, R3, R4, V und r die obige Bedeutung haben) cyclisiert; oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ri und/oder R2 C1-5 Alkanoyl bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Ri und/oder R2 Wasserstoff bedeutet, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V 3
AT 397 802 B
Rs - COOH (V) (worin Rs Wasserstoff oder Ci-+ Alkyl bedeutet) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt; oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R2 eine Gruppe der allgemeinen Formel (a) bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 Wasserstoff ist, mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel VI R - N = C = S (VI) umsetzt (worin R die obige Bedeutung hat); oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A -CH2-CH2- oder -CH = CH- ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
(VII)
(worin A' eine Gruppe der Formel -CH2-CH2- oder -CH = CH- ist und R4 und r die obige Bedeutung haben) mit Malonsäuredinitril der Formel VIII NC - CH2 - CN (VIII) umsetzt; und erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt und erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon in ein Hydrat überführt.
Nach der Verfahrensvariante a) wird ein 2-Mercapto-4,6-diaminopyrimidin der allgemeinen Formel II mit einem Dihalogenderivat der allgemeinen Formel III umgesetzt. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium eignen sich z. B. Dialkylamide (vorteilhaft Dimethylformamid), Dialkylsulfoxyde (vorteilhaft Dimethylsulfoxyd), aliphatische Alkohole (vorzugsweise Äthanol oder Isopropanol), chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlormethan), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol), aliphatische Äther (z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan), aliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Hexan oder Benzin), aliphatische Ketone (z. B. Aceton oder Methyläthyl-keton) oder Gemische der obigen Lösungsmittel. Das Dimethylformamid hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen. Die Reaktion kann vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels vollzogen werden. Zu diesem Zweck können Alkalicarbonate (z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat), Alkalibicarbonate (z. B. Natrium- oder Kaliumbicarbonat), Alkalihydroxyde (z. B. Natriumoder Kaliumhydroxyd), Erdalkalihydroxyde (z. B. Calciumhydroxyd) oder tertiäre Amine (z. B. Pyridin, Triäthylamin oder andere Trialkylamine) eingesetzt werden. Natrium- und Kalciumcarbonat können besonders vorteilhaft die Rolle des Säurebindemittels spielen.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II und III können entweder in äquimolaren Mengen eingesetzt oder das Dihalogenderivat der allgemeinen Formel III kann in einem Überschuss von etwa 0,ίο,5 Mol verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur hängt von der Reaktionsfähigkeit der verwendeten Ausgangsstoffe ab und liegt zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Man kann vorteilhaft bei etwa 70 °C arbeiten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können im allgemeinen in Form eines Säureadditionssalzes - üblicherweise als Hydrobromid - isoliert werden. Es können jedoch auch andere pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze gebildet werden.
Nach der Verfahrensvariante b) wird ein 2-Mercapto-4,6-diaminopyrimidin der allgemeinen Formel II mit einem Dihalogenverbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel IV nach Isolierung einem Ringschluss unterworfen. Die Reaktion kann in einem inerten 4
AT 397 802 B organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt werden. Es können die bei der Verfahrensvariante a) aufgezählten Lösungsmittel und Säurebindemittel eingesetzt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden bei einer niedrigeren Temperatur, als bei der Verfahrensvariante a) verwendet, gebildet. Dieser Reaktionsschritt kann vorteilhaft bei 30-50 °C, insbesondere bei etwa 40 °C durchgeführt werden. Die Reaktionszeit der Verfahrensvariante b) (Bildung und Ringschluss der Verbindungen der allgemeinen Formel IV) ist länger als dieselbe der Verfahrensvariante a). Die Reaktionsdauer liegt -in Abhängigkeit von der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsstoffe und der Temperatur - zwischen 10 und 20 Stunden. Der Ringschluss der gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann bei erhöhter Temperatur - insbesondere zwischen 50 °C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches - verwirklicht werden.
Das Reaktionsgemisch kann nach an sich bekannten Methoden aufgearbeitet werden.
Nach der Verfahrensvariante c) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Ri und/oder R2 Wasserstoff bedeutet, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt. Als reaktionsfähiges Säurederivat kann vorzugsweise ein Carbonsäureanhydrid, Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureester eingesetzt werden. Die Acylierung kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Verwendet man ein Säurechlorid als Acyiierungsmittel, wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels gearbeitet. Zu diesem Zweck eignen sich z. B. Alkaiicarbonate, Alkalibicarbonate, Alkalihydroxyde oder Triäthylamin. Bei der mit einem Säureanhydrid durchgeführten Acylierung spielt vorzugsweise ein Überschuss des Säureanhydrids die Rolle des Reaktionsmediums. Falls man die Acylierung mit einer freien Carbonsäure der allgemeinen Formel V durchführt, wird zweckmässig ein Dehydratisierungsmittel (z. B. Dicyclohexylcarbodiimid) dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die Reaktionstemperatur der Acylierung liegt - in Abhängigkeit von der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsstoffe - im allgemeinen zwischen 10 °C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. In Abhängigkeit von der Menge des Acylierungsmittels werden bei der Verfahrensvariante c) eine oder zwei Alkanoylgruppe(n) enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten [d.h. die zum Pyrimidinring verknüpfte Aminogruppe und/oder Iminogruppe acyliert wird (werden)].
Nach der Verfahrensvariante d) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzung mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel VI in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, in welcher R2 eine Gruppe der allgemeinen Formel (a) bedeutet. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft Alkanole (z. B. Äthanol) verwendet werden. Das Isothiocyanat kann in einer Menge von 1-1,5 Molen - auf 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel I berechnet - eingesetzt werden.
Nach der Verfahrensvariante e) werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ri, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten und A eine Gruppe der Formel -CH2-CH2- oder -CH = CH- darstellt, so hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII mit Malonsäuredinitril der Formel VIII umsetzt. Als Reaktionsmedium können inerte organische Lösungsmittel dienen. Man kann die bei der Verfahrensvariante a) aufgezählten Lösungsmittel - mit der Ausnahme der aliphatischen Ketone - verwenden. Die aliphatischen Alkohole haben sich als Reaktionsmedium als besonders vorteilhaft erwiesen. Die Reaktion kann erwünsch-tenfalls in Gegenwart eines basischen Katalysators durchgeführt werden. Zu diesem Zweck eignen sich in erster Reihe Alkalialkoholate (wie Natriummethylat oder Natriumäthylat), die bei der Verfahrensvariante a) aufgezählten weiteren Basen können jedoch auch Verwendung finden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln VII und VIII können entweder in äquimolaren Mengen verwendet oder das Malonsäuredinitril kann in einem Überschuss von 0,1-0,5 Mol eingesetzt werden.
Die Reaktionstemperatur liegt - in Abhängigkeit von der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsstoffe -zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Das Reaktionsgemisch kann auf übliche Weise aufgearbeitet werden.
Eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz überführt werden.
Eine Base der allgemeinen Formel I kann aus einem Säureadditionssalz in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze können Hydrate bilden. Die Hydrate können aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder einem Säureadditionssalz davon durch Zugabe von Wasser hergestellt oder auf Grund der hygroskopischen Eigenschaften der wasserfreien Verbindungen spontan gebildet werden. 5
AT 397 802 B
Die als Ausgangsstoff verwendeten 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidine der allgemeinen Formel II sind bekannte Verbindungen und können nach der modifizierten Traube-Synthese hergestellt werden [W. Traube: Ann. 331, 64 (1904)].
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln III, V, VI, VII und VIII sind bekannte Handeisprodukte.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle immunostimulierende Eigenschaften.
Die exogene Regelung der Funktion des Immunsystems, die Korrektion seiner gesteigerten oder mangelhaften Funktion ist nach der besseren Kennenlernung der immunologischen Vorgänge, im letzten Jahrzehnt in den Vordergrund der Forschungen gerückt.
Die Immunität bedeutet in mikrobiologischem Sinne die Geschütztheit des Organismus gegen die Krankheitserreger (Bakterien, Viren, Pilzen, Parasiten) oder gegen die toxischen Stoffen derselben. Die jeweilige Immunität bzw. die Entwicklung derselben kann neben den genetischen Gegebenheiten auch durch umweltbiologische Einwirkungen beeinflusst werden. Die Zellen des Immunosystems arbeiten nach strenger Arbeitsaufteilung. Während die einen die Fremdstoffe (Antigegen) erkennen, erzeugen die anderen Gegenstoffe oder differenzieren sich in reaktionsfähige Immunozyten. Man findet auch solche Zellen, die die Verbindungen zwischen bestimmten Zellengruppen koordinieren bzw. regeln. Aufgrund des Obenangeführten kann die Immunität auch so charakterisiert werden, dass der Organismus die für ihn fremden Stoffe erkennt und auf diese über komplizierte, streng bestimmte Zellenwechselwirkungen eine gezielte Immunantwort zu geben vermag.
Aus dem Gesichtspunkt der Vorbeugung gegen die ansteckenden Krankheiten ist die künstlich, durch Vakzinierung ausgelöste sog. aktive Immunität von ausserordentlich grosser Bedeutung. Hierbei wird eine "gezähmte" (attenuierte) Variante des Krankheitserregers oder der getötete Krankheitserreger bzw. das Toxin desselben dem Organismus zugeführt.
Die in der Immunprophylaxe verwendeten Vakzinen haben eine unterschiedliche immunogene Wirkung. Durch einzelne Vakzinen lässt sich eine Immunität für das ganze Leben bewirken, wogegen ein bedeutender Teil der Vakzinen nur eine Immunität für einige Monate gewährt.
In dem letzten Jahrzehnt führte die Erkennung oder die praktische Anwendung der sog. immunmodul-anten und immunstimulanten Stoffe zu vielversprechenden Ergebnissen und zu einem bedeutenden Fortschritt in der Korrektion der Immundefizienz des Organismus und ferner in der Steigerung der Wirksamkeit der Vakzinen mit schwacher immunogener Wirkung.
Letzteres hat auf dem Gebiet der Veterinärmedizin eine besondere Bedeutung, da die Gestaltung der immunologischen Homogenität grosser Tierpopulationen die Voraussetzung dafür ist, dass man mit den Tierbeständen ein den genetischen Gegebenheiten derselben entsprechendes Produktionsniveau erreichen kann.
Bei mit der Untersuchung der immunostimulanten Wirkung einzelner Verbindungen verbundenen Versuchen haben wir erkannt, das die Verbindungen der allgemeiner Formel (I) das zellulare Verteidigungsvermögen des Organismus vorteilhaft beeinflussen und - zweckmässig angewendet - die immunogene Wirkung einzelner Herpesvirus-Vakzinen mit schwacher immunogener Wirkung (z. B. der Vakzine gegen die Aujeszky-Krankheit) steigern können.
Die sich auf die immunostimulante Wirkung der Verbindungen der allgemeiner Formel (I) beziehenden, bei an Mäusen bzw. Schweinen durchgeführten Modellversuchen erhaltenen Resultate sind in den Tabellen Nr. 1 und Nr. 2 enthalten.
Tabelle Nr. 1
Modellversuch mit Mäusen Testverbindung 0.1 mg/Maus Vakzine Zahl der Tiere RCF CT Beispiel 2 Ay.att. 80 6-20/4-12 18-8/8-6 Ay.inakt. 80 3-17/3-9 7-16/6-8 Beispiel 5 Ay.att. 50 5-15/5-10 8-5/7-4 Beispiel 7 Ay.att. 50 7-21/5-11 18-10/7-4 Beispiel 3 Bl9 160 12-23/6-12 21-6/9-6 Biespiel 12 Ay.att. 50 4-20/3-10 14-6/6-4 6
AT 397 802 B
Anmerkung: Im Zähler stehen die in den in der 1. bzw. 3. oder 4. Woche entnommenen Proben der unter Verwendung der mit der Verbindung kombinierten Vakzine behandelten Tiere in Prozenten ausgedrückt. Im Nenner stehen die entsprechenden Werte der nur mit Vakzine behandelten Tiere
Zeichenerklärung: RCF = Immunrosettenbildung CT = Zytotoxische Reaktionen
Tabelle Nr. 2
Modellversuch mit Schweinen Testverbindung Vakzine Zahl der Tiere RCF CT Beispiel 2 Attenuiert 10 14-24/6-14 18-13/5-11 5 mg/Schwein Inaktiv 10 5-26/4-15 5-21/4-11
Zeichenerklärung: wie bei Tabelle Nr. 1 Für die In-vitro-Reaktionen der peripheren Lymphozyten wurde folgende Prüfmethode angewandt: Separierung der Lymphozyten:
Aus den gegen Gerinnen mit Heparin behandelten Blutproben wurden die weissen Blutzellen mit Ficoll Paque separiert. Die Zellendichte wurde in einer 10 % foetales Serum enthaltenden Hanks-Lösung auf 106/ml eingestellt. Von den Zellensuspensionen wurden je 1,5 ml in Leighton-Röhren eingemessen und dann durch die den Untersuchungen entsprechenden Antigenen ergänzt.
Immunrosettenbildung (RCF):
Eine 3%ige Lösung der roten Blutzellen von Schafen liess man, nach entsprechender Vorbehandlung, durch das Boivensche Antigen adsorbieren. Von den auf diese Weise behandelten roten Blutzellen wurde 0,1 ml in die Leighton-Röhren gegeben. Nach 16 Stunden wurde der Anteil der rosettenbildenden Zellen in gefärbten Präparaten mikroskopisch ausgewertet.
Zytotoxische Reaktionen (CT):
Die Untersuchungen wurden in einem allogenen System durchgeführt. Zu der Suspension der roten Blutzellen von Schafen, die mit Antigen "empfindlich" gemacht wurde, wurde 0,1 ml Lymphozytensuspension mit einer Zellendichte von 108 ml gegeben. Die Werte der zytotoxischen Kapazität wurden aufgrund der nach einer inkubationsdauer von 16 Stunden erfolgten Hämolyse bestimmt, die an einem Spekol-Gerät bei 540 nm gemessen wurde. Die Grösse der Reaktion wird, auf die Kontrollpräparate bezogen, in Prozenten ausgedrückt.
Wie aus den Angaben der Tabellen hervorgeht, beeinflussen die Testverbindungen die Blastogenese der Lymphozyten im wesentlichen nicht, sie steigern dagegen die Effektivität der zellularen Immunreaktionen, was nach ihrer Anwendung im immuninduktiven Abschnitt mit dem 8-11%igen Anstieg der RCF-Werte und dem 10-12%igen Anstieg der CT-Werte gemessen werden kann.
Weiters wurde die stimulierende Wirkung der Verbindung 7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-ajpyrimidinhydrobromid ("EGIS 4523") auf die Immunoenität der Virenvakzinen IBR, Marek, New Castle, weiterhin von Bovin adeno und Toga (BD) untersucht.
Die Wirkung der verschiedenen Dosen der mit den einzelnen Vakzinen vermischten Verbindung "EGIS 4523" wurde teils an Mäuse-, teils an Hühnchenmodellversuchen untersucht. Den Versuchstieren wurden zu den in den Tabellen angegebenen Zeitpunkten Blutproben entnommen, und es wurden die in vitro Reaktionen der separierten Lymphozyten (LST, RCF, CT, PHA) sowie die Konzentration der in den Blutseren nachweisbaren Antikörper (VN, HAG) bestimmt. 7
AT 397 802 B
Die mit den Vakzinen IBR (Boviphyl-IBR), Bivalenter Bovin Adenovirus sowie Vedevac erhaltenen LST-, RCF- und CT-Werte sind in dar Tabelle 3 angeführt.
Die Ergebnisse betreffend die Vakzinen von Marek und La Sota (gegen Hühnerpest) sind in Tabelle 4 angeführt.
Aus den Ergebnissen können folgende Schlussfolgerungen gezogen werden:
Die den Vakzinen IBR, Adeno und Vedevac zugegebene Verbindung "EGIS 4523" (Dosis: C,5 mg/Maus): - erhöht den LST-Wert um 10 -10 -12 % und den RCF-Wert um 11 - 7 - 8 %, erhöht die cytotoxische Kapazität der lymphoiden Zellen im Vergleich zu den Parametern der Kontrolltiere (nur mit Vakzin behandelten Tiere) um 12 - 9 - 9 %.
Die Konzentration der im Blutserum erscheinenden virenneutralisierenden Antikörper erhöhte sich auf das Vierfache des IBR-Vakzins und auf das Zweifache des Adeno-Vakzins.
Die mit den Vakzinen Marek und Phylavac vermischte Verbindung "EGIS 4523" (Dosis: 3 mg/Hühnchen): - erhöht den LST-Wert (8-8 %) sowie den RCF-Wert (11 -10 %) und die cytotoxische Kapazität um 8 beziehungsweise 16 %. 8 5 10 15 20 o CD > 'Φ TJ 'Φ > Ό C 3 O c v n <
Dl, O K 25 30 35 40 45 50 C 0 M C © E H N Ä B > 6- co £ PO ©
Φ B E C £ Φ tt in « h Φ Ό
Φ αa. 3 H CS c N X σ >
AT 397 802 B Φ £ W O 0 e o so h c © 3 u "C C 0 CrfH — £ CS a n κ Ο Φ 0> «Η Φ £ <0 m s SS < O £ O o > ·* CVJ H o o o • C\i & «M o -4 • t-i 0 Kl κι S Φ N. (“i -4 H • * CD w 0 K) 0 0 i Ol K> • « 0 o H 0 O f* 31 Ol Kl • 0 TT o H N Or i-4 Ή *4 N 0 0 vü Kl 0 0) 0 m *•4 0J H H CVI H H CM i-H I 1 1 » 1 1 1 I 1 0 H 0 0 0 H 0 o 0 0 0 0 >-4 N fv w N H »4 «M H CM ni r4 1 1 1 1 | 1 1 1 1 N 0 ® tf> N 01 0 0 m B CD CD i Ώ a 3 3 3 3 3 3 ffl CD ® CD S CD s s ε s s s N N N N so SC SO SO ε ε e ε 1 E 1 r~< lf\ in ΙΓΝ in *- * *» * o O o o o O o o O o o o 3 o o 0 0 0 0 0 0 0 0 0 s £ O α £ o o £ ü *—X B B B +» 3 +» 3 3 Kt O ® +» β iS « s •14 a •rt'x rt 's. Φ > r4 > H < J •H i-4 ·<"* E •r* E D s E 4» 0 4» ( > c X OJ c -SC CM 3 Φ CM 0 CD “ Φ O • *3 •fr* •k e co TJ c o Ό 4* o M Η*«—o < *r4 > cc W Die LST- und RCP-Werte kennzeichnen die in der 1. und 5. Woche erhaltenen Ergebnisse 9 55 5
AT 397 802 B 10 15 20 25 oJS o >>, £ tU Ό e 3 as φ u ®s c ® c
fc U CS CO <j 30 e £ ® e-· s > c « s 35
S ® s tt •H S £« M (B 40 « α & s h ö 45 50 N Ai £
£ O o s in E4 O . CM 1-CtO 03CM 33 tn c« »H •HJSCO OkH 300 α>ω *4 « 3 c ® i-4£ £ o ® s K£ cs 05 2 1 4 Η Λ H 0 0-4 9 1 2 ^4 6 7 9 9 1 3 N H O s 0 0 1 3 o 0 0 o o o N «o in o in in -4 CM -1 —* CM —* i i i 1 1 1 4 5 4 io m cm vD N ^ oi to in —1 CM —4 Η « rt i i i ι ι i IO tft CM 5 S 4 05 05 3) 05 ε ε ι ε ε ι r-i PO -4 10 1 O O O Ο ο Ο m in in in in in o . b c a b c o α a > ® m H r-i α SO £ £ tu O JB α 60 c 3 £ H Ai h C c e o N
Wenn die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Wirkung der in der Zeitschrift "Drugs of the Future" (1984 9, 591) beschriebenen Verbindung TEI-3096 verglichen wird, zeigt sich 55 folgender Unterschied. Während die letztgenannte bekannte Verbindung nur die Suppressor-T-Zellen aktiviert, steigern die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Aktivität der T-Killer-Lymphozyten und anderer sog. Lymphozid-K-Zellen, was in der Zunahme der zytotoxischen Kapazität des zellularen Immunsystems zum Ausdruck kommt 10
AT 397 802 B
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin immunstimulierende Präparate, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionsalz oder Hydrat davon und inerte pharmazeutische Träger enthalten.
Die erfindungsgemässen immunostimulanten Präparate können nach an sich bekannten Verfahren der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden. Es können die bei der Herstellung der auf das Immunsystem wirkenden pharmazeutischen Präparate bekannten Methoden Verwendung finden. Die Vakzine und die immunostimulierend wirkende Verbindung der allgemeinen Formel I können an verschiedenen Stellen des Körpers in den Organismus eingeführt werden. Der Wirkstoff der allgemeinen Formel I kann jedoch auch in die Vakzine eingebettet verwendet werden.
Die tägliche Dosis der erfindungsgemässen Wirkstoffe kann innerhalb von breiten Grenzen variiert werden. Die tägliche parenterale Dosis an Schwein beträgt im allgemeinen etwa 0,1-30 mg/kg, vorteilhaft etwa 0,3-15 mg/kg, insbesondere etwa 1-2 mg/kg. Der Wirkstoff kann z. ß. vorzugsweise in die Vakzine eingearbeitet in den Muskel verabreicht werden. Die obigen Dosen sind rein informativen Charakters und die tatsächlich zu verabreichende Dosis kann sowohl unterhalb als auch oberhalb des angegebenen Intervalls liegen.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin neue Verbindungen der allgemeinen Formel IV und Säureadditionssalze davon, welche wertvolle Zwischenprodukte sind (worin A eine Gruppe -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder -CH = CH- bedeutet; FU Wasserstoff, Ci -φ Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist; r 0,1, 2, 3 oder 4 ist;
Ri Wasserstoff oder Ci -5 Alkanoyl bedeutet; R2 Wasserstoff oder Ci -5 Alkanoyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a) darstellt, worin R Wasserstoff, Ci-φ Alkyl, C2-4 Alkenyl, Phenyl oder Phenyl-Ci-3 alkyl bedeutet; R3 für Wasserstoff steht; und Y Halogen bedeutet).
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV und Säureadditionssalzen davon, nach dem man ein 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin (worin Ri, R2 und R3 die obige Bedeutung haben) mit einer Dihalogenverbindung der allgemeinen Formel III umsetzt (worin Y Halogen, vorteilhaft Brom, bedeutet und Z für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, steht und A, βφ und r die obige Bedeutung haben) und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt.
Das obige Verfahren kann unter den, bei der ersten Stufe der Verfahrensvariante b) beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
I. Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV
Beispiel 1 E-2-(2-Bromvinyl)-thio-4,6-diamino-pyrimidin
Ein Gemisch von 14,2 g (0,1 Mol) 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin, 20,4 g (0,11 Mol) 1,2-Dibrom-äthylen (cis+trans), 200 ml Dimethylformamid und 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat wird bei 45 °C 17 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 1000 ml Wasser gegossen.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 11,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 44,5 %, F.: 184-186 °C. 11
AT 397 802 B C6H7BrN<.S = =247,12 Elementaranalyse gerechnet gefunden C 29,16 % 29,99 % H 2,85 % 3,00 % N 22,67 % 21,91 % S 12,97% 12,83 % Br 32,34 % 32,32 % II. Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I Beispiel 2 7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidin-hydromid
Ein Gemisch von 14,2 g (0,1 Mol) 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin, 21,6 g (0,115 Mol) Äthylendibro-mid, 200 ml Dimethylformamid und 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat wird bei 70 °C 5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühit, das ausgeschiedene Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 23,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 95 %, F.: über 300 °C. C6H9BrN+S = =249,136 Elementaranalyse gerechnet gefunden C 28,93 % 28,88 % H 3,64 % 3,68 % N 22,49 % 22,66 % S 12,87% 12,70 % Br“ 32,07 % 32,08 % LDso (Maus; oral; CMC-Suspension): > 2000 mg/kg
Beispiel 3
8-Amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido-[2,1-b][1,3]thiazin-hydrobromid Methode A 14,2 g (0,1 Mol) 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin und 23,2 g (0,115 Mol) 1,3-Dibrom-propan werden auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 23,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 90 %, F.: über 300 °C. C7HiiBrNtS = 263,163 Elementaranalyse gerechnet gefunden C 31,95% 32,38 % H 4,21 % 4,24 % N 21,29% 21,10% S 12,18% 12,04% Br“ 30,36 % 30,76 % 12
AT 397 802 B
Methode B 14,2 g (0,1 Mol) 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin und 15,8 g (0,1 Mol) 1,3-Chlor-brom-propan werden auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 17,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 65 %, F.: über 300 °C. C7HnBrN*S = 263,163 Elementaranalyse gerechnet gefunden C 31,95% 33,18 % H 4,21 % 4,52 % N 21,29 % 21,28% S 12,18% 12,10 % Br 30,36 % 30,85 %
Beispiel 4 7-Amino-2-phenyl-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-hydrobromid
Ein Gemisch von 14,2 g (0,1 Mol) 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin, 30,4 g (0,115 Mol) (1,2-Dibrom-äthyl)-benzol, 200 ml Dimethylformamid und 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat werden bei 45 °C 6 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das ausgeschiedene Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 26,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 80 %, F.: über 300 °C.
Ci 2 Hi 3 BrN* S = 325,235 Elementaranalyse gerechnet gefunden C 44,32 % 44,52 % H 4,03 % 4,04 % N 17,23 % 17,10 % S 9,85 % 9,81 % Br 24,57 % 25,05 %
Beispiel 5 8-Amino-6-imino-3-methyl-2H,6H-pyrimido-[2,1-b][1,3]thiazin-hydrobromid 14,2 g (0,1 Mol) 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin und 19,7 g (0,115 Mol) 2-Methyl-1,3-chlor-brom-propan werden in analoger Weise zum Beispiel 2 umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 18 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 65 %, F.: über 300 °C. C8Hi3BrN*S = 277,19 Elementaranalyse gerechnet gefunden C 34,67 % 34,68 % H 4,73 % 4,80 % N 20,21 % 19,96 % S 11,57% 11,40% Br" 28,83 % 29,39 % 13
AT 397 802 B
Beispiel 6 7-Amino-5-imino-3-(oder 2)-methyl-2H,5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrobromid 14,2 g (0,1 Mol) 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin und 23,2 g (0,115 Mol) 1,2-Dibrom-propan werden in analoger Weise zum Beispiel 2 umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 15,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 60 %, F.: über 300 °C. C7H11 BrhUS =263,163 Elementaranalyse gerechnet gefunden C 31,95% 32,50 % H 4,21 % 4,47 % N 21,29% 21,24% S 12,18% 11,97% Br“ 30,36 % 30,79 %
Beispiel 7 N-Äthyl-N'-(5-imino-2,3-dihydro-5H-thia2olo-[3,2-a3pyrimidin-7-yl)thioharnstoff-hydrochlorid
Einer Suspension von 26,5 g (0,1 Mol) 7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydro-carbonat-dihydrat in 140 ml Äthanol werden 11,3 g (0,13 Mol) Äthylisothiocyanat zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten lang zum Sieden erhitzt, danach abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Es werden 23 g des N-Äthyl-N'-(5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazoio[3,2-a]pyrimidin-7-yl)-thioharnstoffes erhalten, Ausbeute 90 %. Einer Lösung von 12,8 g (0,05 Mol) der obigen Base und 80 ml Aceton wird eine äquivalente Menge von Chlorwasserstoff enthaltendem Äthanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit Aceton gewaschen und getrocknet. Es werden 14,6 g der im Titel genannten Salzes erhalten, Ausbeute 100 %, F.: über 360 °C. C9 Hi * CIN5 S2 = 291,826 Elementaranalyse gerechnet gefunden C 37,04 % 37,88 % H 4,83 % 4,93 % N 24,00 % 23,70 % S 21,97 % 21,95 % CI 12,15% 12,10%
Beispiel 8 7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidin-hydrocarbonat-dihydrat
Einer Lösung von 224 g Natriumbicarbonat und 2500 ml Wasser werden 24,9 g (0,1 Mol) 7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrobromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann abfiltriert. Das Produkt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 17,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 75 %, F.: 146-148 °C. 14
AT 397 802 B C7 Hl 3 N* Os S=265,266 Elementaranalyse gerechnet gefunden C 31,70% 32,68 % H 4,94 % 4,70 % N 21,12% 20,69 % S 12,09 % 12,18%
Beispiel 9 8-Amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido-[2,1-b][1,3]thiazin-hydrocarbonat-dihydrat
Die im Titel genannte Verbindung wird aus 26,3 g (0,1 Mol) 8-Amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido-[2,1-b][1,3]thiazin-hydrobromid in analoger Weise zum Beispiel 8 hergestellt. Ausbeute 17 g (70 %). F.: 196-198 °C. C8 Hi 5 N* Os S = 279,293 Elementaranalyse gerechnet gefunden C 34,40 % 35,65 % H 5,41 % 5,52 % N 20,06 % 19,57% S 11,48% 11,32%
Beispiel 10 7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidin
Ein Gemisch von 5,3 g (0,02 Mol) 7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrocarbo-nat-dihydrat und 30 ml Essigsäure wird 6 Stunden lang gerührt. Die Lösung wird eingedampft, die zurückgebliebenen Kristalle werden in Äthanol aufgenommen, filtriert und getrocknet. Es werden 3,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 59,5 %, F.: 158-160 °C.
Ci 1 H-ι e N*04.S=320,351 Elementaranalyse gerechnet gefunden C 43,70 % 43,68 % H 6,00 % 5,97 % N 18,53 % 18,17% S 10,60 % 10,56 %
Beispiel 11 7-Amino-5-imino-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrobromid-hydrat
Eine Lösung von 12,35 g (0,05 Mol) E-2-(2-Bromvinyl)-thio-4,6-diamino-pyrimidin und 50 ml Dimethylformamid wird bei 150 °C 20 Minuten lang gerührt. Die Lösung wird auf 0 °C gekühlt, der Niederschlag filtriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Es werden 9,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 72 %, F.: über 300 °C. 15
AT 397 802 B C6 H9 BrN*OS = 265,135 Elementaranalyse gerechnet gefunden C 27,18 % 27,27 % H 3,42 % 3,31 % N 21,18% 20,32 % S 12,09 % 11,75% Br 30,14 % 30,84 %
Beispiel 12 7-Acetylamnio-5-acetylimino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrochlorid
Ein Gemisch von 26,5 g (0,1 Mol) 7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrocarbo-nat-dihydrat und 260 ml Essiganhydrid wird eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das ausgeschiedene Produkt filtriert und getrocknet. Es werden 17,7 g des 7-Acetylamino-5-acetylimlno-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidins erhalten, Ausbeute 70 %. 12,6 g (0,05 Mol) der obigen Base werden in 210 ml Äthylacetat mit einer äquivalente Menge von Chlorwasserstoff enthaltendem Isopropanol umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Athylacetat gewaschen und getrocknet. Es werden 13,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 90 %.
Ci o Hi 3 CIN402S = 288,752 Elementaranalyse gerechnet gefunden C 41,59 % 42,22 % H 4,54 % 4,60 % N 19,40 % 19,25 % S 11,10% 10,96% er 12,28 % 12,42%
Beispiel 13 7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidin-hydrobromid
Ein Gemisch von 10,21 g (0,1 Mol) 2-Amino-thiazoiin, 6,61 g (0,1 Mol) Malonsäuredinitril, 125 ml Äthanol und 10,12 g (0,1 Mol) Triäthylamin wird bei Raumtemperatur 2 Tage lang reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wird geklärt und der pH-Wert unter Kühlen mit Eiswasser durch Zugabe von 48 %-igem Bromwasserstoff auf 6 eingestellt. Es werden 18 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 72 %, F.: über 300 °C. CGHgBrNtS = 249,136 Elementaranalyse gerechnet gefunden C 28,93 % 29,23 % H 3,64 % 3,70 % N 22,49 % 22,46 % S 12,87 % 12,85% Br“ 32,07 % 32,30 % 16
AT 397 802 B
Beispiel 14 7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidin
Ein Gemisch von 10,21 g (0,1 Mol) 2-Amino-thiazolin, 6,61 g (0,1 Mol) Malonsäuredinitril und 200 ml Dimethylformamid wird 20 Minuten lang bei 155 °C reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, geklärt und eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert und getrocknet. Es werden 5,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 30 %, F.: über 300 °C.
Elementaranalyse gerechnet gefunden C 42,84 % 42,81 % H 4,79 % 4,69 % N 33,31 % 33,29 % S 19,06 % 19,03 %
Beispiel 15 9-Amino-7-imino-2,3,4,5-tetrahydro-7H-thiazepino-[1,3-a][3,2-a]pyrimidin-hydrobromid
Ein Gemisch von 14,2 g (Ο,ΤΜοΙ) 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin, 24,8 g (0,15 Mol) 1,4-Dibrom-butan, 200 ml Dimethylformamid und 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat wird 11 Stunden lang bei 80 °C erhitzt. Das ausgeschiedene anorganische Salz wird filtriert, das Filtrat nach Klärung eingeengt und auf 10 °C gekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Es werden 23,3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 84 %. Das Produkt kann nötigenfalls aus einer 10-fachen Menge von 50 %-igem wässrigem Äthanol umkristallisiert werden. F.: 283-284 °C. C8Hi3BrN<.S = 277,19 Elementaranalyse gerechnet gefunden C 34,66 % 34,65 % H 4,73 % 4,76 % N 20,21 % 19,58% S 11,57% 11,35% Br" 28,83 % 28,19%
Beispiel 16 N-Allyl-N'-(5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidin-7-yl)-thioharnstoff
Ein Gemisch von 26,5 g (0,1 Mol) 7*Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrocarbo-nat-dihydrat (Beispiel 8), 14,87 g (0,15 Mol) Allylisothiocyanat und 200 ml Äthanol wird anderthalb Stunden lang unter Sieden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf 10 °C gekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit gekühltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Es werden 25,75 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 96,32 %. Nach Umkristallisierung aus 420 ml einer 4:1 Mischung von Dimethylformamid und Wasser werden 21,4 g der bei 225-226 °C schmelzenden Titelbase erhalten. 17
AT 397 802 B
Ci o Hi 3 Ns S2 = 267,38 Elementaranalyse gerechnet gefunden C 44,92 % 45,70 % H 4,90 % 5,10 % N 26,19% 26,25 % S 23,98 % 23,30 % 13,37 g (0,05 Mol) der obigen Base werden in 100 ml Isopropanol suspendiert, worauf bei 10 °C unter Rühren eine äquivalente Menge Chlorwasserstoff enthaltendes Isopropanol tropfenweise zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt, das ausgeschiedene Produkt filtriert, mit ein wenig gekühltem Isopropanol gewaschen und getrocknet. Es werden 15,1 g des Salzes der im Titel genannten Verbindung erhalten, F.: 186-187 °C, Ausbeute 100 %. C10H14.CIN5S2 =303,84 Elementaranalyse gerechnet gefunden C 39,53 % 39,47 % H 4,64 % 4,58 % N 23,05 % 22,95 % S 21,11 % 21,15% er 11,67% 11,70%
Beispiel 17 N-Phenyl-N'-(5-irnino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-f3,2-a3pyrimidin-7-yl)-thiohamstoff
Ein Gemisch von 26,5 g (0,1 Mol) 7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrocarbo-nat-dihydrat und 20,3 g (0,15 Mol) Phenylisothiocyanat wird auf die im Beispiel 16 beschriebene Weise 15 Minuten lang umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 30 g der im Titel genannten Verbindung in Form der freien Base erhalten, Ausbeute 98,88 %. Das Produkt kann nötigenfalls aus Äthanol umkristallisiert werden. F.: 209-210 °C. C13H13N5S2 =303,413 Elementaranalyse gerechnet gefunden C 51,46 % 51,37% H 4,32 % 4,41 % N 23,08 % 22,29 % S 21,14% 21,04% LDso (Maus; oral; CMC-Suspension): > 1000 mg/kg
Aus 15,17 g der obigen Base (0,05 Mol) wird in analoger Weise zum Beispiel 16 das Hydrochlorid gebildet. Ausbeute 16,99 g (100 %). F.: 178-179 °C. 18
AT 397 802 B
Ci 3 hi 4 CINs S2 = 339,913 Elementaranalyse gerechnet gefunden C 45,94 % 45,89 % H 4,15% 4,10% N 20,60 % 20,57 % S 18,87% 18,85% er 10,43% 10,39%
Beispiel 18 N-Benzyl-N'-(5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-7-yl)-thioharnstoff
Ein Gemisch von 26,5 g (0,1 Mol) 7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrocarbo-nat-dihydrat und 22,4 g (0,15 Mol) Benzylisothiocyanat wird in analoger Weise zum Beispiel 17 umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 31,2 g der im Titel genannten Verbindung in Form der freien Base erhalten, Ausbeute 98,8 %. Die Base kann nötigenfalls aus Äthanol umkristallisiert werden. F.: 210-211 °C.
Cu Hi 5 Ns S2 =317,440 Elementaranalyse gerechnet gefunden C 52,97 % 52,63 % H 4,77 % 4,65 % N 22,06 % 21,27% S 20,20 % 20,17% LDso (Maus; oral; CMC-Suspension): > 1000 mg/kg
Aus 15,87 g (0,05 Mol) der obigen Base wird in analoger Weise zum Beispiel 16 das Hydrochlorid gebildet. Ausbeute 17,69 g (100 %). F.: 201-202 °C.
Cu Hi s CINs S2 = 353,898 Elementaranalyse gerechnet gefunden C 47,52 % 47,48 % H 4,56 % 4,53 % N 19,79% 19,74% S 18,12 % 17,94% er 10,02% 9,97 %
Beispiel 19 N-Allyl-N'-(6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido-[2,1-b][1,3]thiazin-8-yl)-thioharnstoff
Ein Gemisch von 27,9 g (0,1 Mol) 8-Amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-hydro-carbonat-dihydrat (Beispiel 9) und 14,87 g (0,15 Mol) Allylisothiocyanat wird auf die im Beispiel 16 beschriebene Weise umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 28,0 g der im Titel genannten Verbindung in Form der freien Base erhalten, Ausbeute 99,5 %. Das Produkt kann erwünschten-falls aus Äthanol umkristallisiert werden. F.: 196-197 °C. 19
AT 397 802 B
Ci 1 Hi s Ns S2 = 281,407 Elementaranalyse gerechnet gefunden C 46,95 % 47,39 % H 5,37 % 5,41 % N 24,89 % 24,70 % S 22,79 % 22,69 %
Aus 14,07 g (0,05 Mol) der obigen Base wird in analoger Weise zum Beispiel 16 das Hydrochlorid gebildet, Ausbeute 15,8 g (100 %).F.: 175-176 °C.
CiiHisCINsS2= 317,907 Elementaranalyse gerechnet gefunden C 41,56 % 41,52% H 5,07 % 4,95 % N 22,03 % 21,97% S 20,17% 19,98% CI- 11,15 % 11,21 %
Beispiel 20 N-Phenyl-N'-(6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido-[2,1-b][1,3]thiazin-8-yl)-thioharnstoff
Ein Gemisch von 27,9 g (0,1 Mol) 8-Amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-hydro-carbonat-dihydrat und 20,3 g (0,15 Mol) Phenylisothicyanat wird in analoger Weise zum Beispiel 16 2 Stunden lang umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 31,68 g der im Titel genannten Verbindung in Form der freien Base erhalten, Ausbeute 99,81 %. Das Produkt kann nötigenfalls aus Methanol umkristallisiert werden, F.: 215-216 °C.
Ci+H,s Ns S2 =317,44 Elementaranalyse gerechnet gefunden C 52,97 % 51,68% H 4,76 % 4,67 % N 22,06 % 21,57% S 20,20 % 20,23 %
Aus 15,87 g (0,05 Mol) der obigen Base wird in analoger Weise zum Beispiel 16 das Hydrochlorid gebildet. Ausbeute 17,60 g (100 %).F.: 157-158 °C.
Cu Hi s CIN5S2= 353,898 Eiementaranalyse gerechnet gefunden C 47,52 % 47,85 5 H 4,56 % 4,59 % N 19,79 % 19,63 % S 18,12% 17,98% CI 10,02 % 9,89 % 20

Claims (25)

  1. AT 397 802 B Beispiel 21 N-Benzyl-N*-(6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimldo-[2,1-b][1,3]thiazin-8-yl)-thiohamstoff Ein Gemisch von 27,9 g (0,1 Mol) 8-Amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin-hydro-carbonat-dihydrat und 22,4 g (0,15 Mol) Benzylisothiocyanat werden in analoger Weise zum Beispiel 16 45 Minuten lang umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 32,98 g der im Titel genannten Verbindung in Form der freien Base erhalten, Ausbeute 99,5 %, F.: 210-211 °C. Ci s Hi 7 Ns S2 = 331,466 Elementaranalyse gerechnet gefunden C 54,35 % 54,28 % H 5,17% 5,07 % N 21,13% 20,98 % S 19,35 % 19,22 % Aus 16,57 g (0,05 Mol) der obigen Base wird in analoger Weise zum Beispiel 16 das Hydrochlorid gebildet. Ausbeute 18,35 g, 100 %. F.: 189-190 °C. Ci 5 Hi 8 CIN5 S2 = 367,924 Elementaranalyse gerechnet gefunden C 48,97 % 48,67 % H 4,93 % 5,03 % NI 19,03% 18,97 % S 17,43% 16,93% CI“ 9,64 % 9,43 % Patentansprüche 1. Kondensierte Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel I
    (worin A eine Gruppe -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder -CH = CH- bedeutet; FU Wasserstoff, Ci Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist; r 0,1,2, 3 oder 4 ist; Ri Wasserstoff oder Ci -5 Alkanoyl bedeutet; R2 Wasserstoff oder Ci -5 Alkanoyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a) - C - NH-R (a) I S 21 AT 397 802 B darstellt, worin R Wasserstoff, C1-4. Alkyl, C2-4 Alkenyl, Phenyl oder Phenyl-Ci-3 alkyl bedeutet; und R3 für Wasserstoff steht) und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon und Hydrate der Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalzen.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin A eine Gruppe der Formel -CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-bedeutet; R* Wasserstoff oder Methyl bedeutet; r = 1; Ri und R3 für Wasserstoff stehen und R2 Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel (a) bedeutet, worin R Äthyl darsteilt.
  3. 3. Eine der folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I:
  4. 7- Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimldin;
  5. 8- Amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,l-b][1,3]-thiazin; 8-Amino-6-imino-3-methyl-2H,6H-pyrimido[2,1 -b][1,3]-thiazin; N-Äthyl-N'-(5-iminO'2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-yl)thioharnstoff und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I (worin A eine Gruppe -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder -CH = CH- bedeutet; FU Wasserstoff, Ci Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist; r 0,1,2, 3 oder 4 ist; Ri Wasserstoff oder Ci -5 Alkanoyl bedeutet; R2 Wasserstoff oder Ci -5 Alkanoyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a) darstellt, worin R Wasserstoff, C1-4. Alkyl, C2-4 Alkenyl, Phenyl oder Phenyl-Ci-3 alkyl bedeutet; und R3 für Wasserstoff steht) und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon und Hydraten der Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin der allgemeinen Formel II NHR1
    (II) (worin Ri, R2 und R3 die obige Bedeutung haben) mit einem Dihalogenderivat der allgemeinen Formel III Y - A - Z (III)
    umsetzt (worin Y Halogen, vorzugsweise Brom, bedeutet und Z für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, steht und A, R* und r die obige Bedeutung haben); oder b) ein 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin der allgemeinen Formel II mit einer Dihalogenverbindung der allgemeinen Formel III umsetzt und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel IV 22 (IV) AT 397 802 B
    n^\ΑΛ Y-A-S^Nk^NR-R I
    (worin A, Ri, R2, R3, FU, Y und r die obige Bedeutung haben) cyciisiert; oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ri und/oder R2 Ci -5 Alkanoyl bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Ri und/oder R2 Wasserstoff bedeutet, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V Rs - COOH (V) (worin Rs Wasserstoff oder Ci-4 Alkyl bedeutet) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt; oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R2 eine Gruppe der allgemeinen Formel (a) bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 Wasserstoff ist, mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel VI R - N = C = S (VI) umsetzt (worin R die obige Bedeutung hat); oder e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A -CH2-CH2- oder -CH = CH-ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
    (VII) (worin A' eine Gruppe der Formel -CH2-CH2- oder -CH = CH- ist und FL und r die obige Bedeutung haben) mit Malonsäuredinitril der Formel VIII NC - CH2 - CN (VIII) umsetzt; und erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt und erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssaiz davon in ein Hydrat überführt.
  6. 5. Verfahren nach Anspruch 4a), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III in Gegenwart eines Säurebindemittels durchführt.
  7. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säurebindemittel ein Alkalicarbonat, Alkalibicarbonat, Alkalihydroxyd, Erdalkalihydroxyd oder tertiäres Amin - vorzugsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat - verwendet.
  8. 7. Verfahren nach Anspruch 4a, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel durchführt. 23 AT 397 802 B
  9. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes Lösungsmittel ein Dialkylamid, Dialkylsulfoxyd, einen aliphatischen Alkohol, chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, aromatischen Kohlenwasserstoff, aliphatischen Äther, aliphatischen Kohlenwasserstoff oder ein aliphatisches Keton oder ein Gemisch der obigen Lösungsmittel - vorzugsweise Dimethylformamid - verwendet.
  10. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 4a) oder 5-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt.
  11. 10. Verfahren nach Anspruch 4b), dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss der Verbindung der allgemeinen Formel IV unter Erwärmen, vorzugsweise bei Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchführt.
  12. 11. Verfahren nach Anspruch 4c), dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V ein Carbonsäureanhydrid, Carbonsäurehalogenid oder einen Ester verwendet.
  13. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung mit einem Säurechlorid in Gegenwart eines Säurebindemittels durchführt.
  14. 13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung mit einem Säureanhydrid durchführt und als Reaktionsmedium einen Überschuss des Säureanhydrids verwendet.
  15. 14. Verfahren nach den Ansprüchen 11-13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung unter Erwärmen bei einer Temperatur zwischen 10 °C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt.
  16. 15. Verfahren nach Anspruch 4d), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt.
  17. 16. Immunstimulierende Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I (worin Ri, R2, R3, R*, A und r die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditonssalz davon oder ein Hydrat einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Säureadditionssalzes davon und geeignete feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten.
  18. 17. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I oder pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen oder Hydraten davon zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten mit immunstimulierender Wirkung.
  19. 18. Verbindungen der allgemeinen Formel IV (worin A eine Gruppe -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder -CH = CH- bedeutet; R4 Wasserstoff, Ci -4 Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist; r 0,1, 2, 3 oder 4 ist; Ri Wasserstoff oder Ci -5 Alkanoyl bedeutet; R2 Wasserstoff oder Ci -5 Alkanoyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a) darstellt, worin R Wasserstoff, Ci -4 Alkyl, C2-4 Alkenyl, Phenyl oder Phenyl-Ci -3 alkyl bedeutet; und R3 für Wasserstoff steht und Y Halogen bedeutet) und Säureadditionssalze davon.
  20. 19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV (worin A, Ri, R2, R3, R4, r und Y die im Anspruch 18 angegebene Bedeutung haben) und Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin (worin Ri, R2 und R3 die obige Bedeutung haben) mit einer Dihalogenverbindung der allgemeinen Formel III umsetzt (worin Y Halogen, vorteilhaft Brom bedeutet und Z für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom steht und A, R4 und r die 24 AT 397 802 B obige Bedeutung haben) und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt.
  21. 20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines Säurebindemittels durchführt.
  22. 21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säurebindemittel ein Alkalicarbonat, Alkalibicarbonat, Alkalihydroxyd, Erdalkalihydroxyd oder tertiäres Amin - vorzugsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat - verwendet.
  23. 22. Verfahren nach einem der Ansprüche 19-21, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.
  24. 23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes Lösungsmittel ein Dialkylamid, Dialkylsulfoxyd, einen aliphatischen Alkohol, chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, aromatischen Kohlenwasserstoff, aliphatischen Äther, aliphatischen Kohlenwasserstoff oder ein aliphatisches Keton oder ein Gemisch der obigen Lösungsmittel - vorzugsweise Dimethylformamid - verwendet.
  25. 24. Verfahren nach einem der Ansprüche 19-23, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei 0-50 °C - vorzugsweise bei 40-45 °C - durchführt. 25
AT0345187A 1986-12-30 1987-12-30 Pyrimidinderivate AT397802B (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU865514A HU196763B (en) 1986-12-30 1986-12-30 Process for production of piramidine-derivatives
HU551286A HU197913B (en) 1986-12-30 1986-12-30 Process for producing thiazolo-, thiazino- and thiazepinopyrimidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA345187A ATA345187A (de) 1993-11-15
AT397802B true AT397802B (de) 1994-07-25

Family

ID=26317840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT0345187A AT397802B (de) 1986-12-30 1987-12-30 Pyrimidinderivate

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4921854A (de)
KR (1) KR940002669B1 (de)
CN (1) CN1024277C (de)
AT (1) AT397802B (de)
AU (1) AU597770B2 (de)
BE (1) BE1003067A5 (de)
CA (1) CA1324788C (de)
CH (1) CH676599A5 (de)
DE (1) DE3743935A1 (de)
DK (1) DK692587A (de)
ES (1) ES2008945A6 (de)
FI (1) FI86637C (de)
FR (1) FR2609033B1 (de)
GB (1) GB2199581B (de)
GR (1) GR872084B (de)
IL (1) IL84988A0 (de)
NL (1) NL8703148A (de)
PH (1) PH24290A (de)
PL (1) PL149618B1 (de)
SE (1) SE8705196L (de)
SU (1) SU1650014A3 (de)
YU (2) YU46433B (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4921854A (en) * 1986-12-30 1990-05-01 Egis Gyogyszergyar Condensed thiazolopyrimidine, pyrimido-thiazine or thiazepine pyrimidine compounds
DE102004035808A1 (de) * 2004-07-21 2006-03-16 Kasch, Helmut, Dr. Ammoniumsalze und Ammoniumsalz-Mineralsalzchlatrate als Transport- und Wirkform für pharmazeutische-medizinische und als Phasentransfermittel für chemische Anwendungen
WO2017100593A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Luc Therapeutics Thienopyrimidinone nmda receptor modulators and uses thereof
ES2821010T3 (es) 2015-12-09 2021-04-23 Cadent Therapeutics Inc Moduladores heteroaromáticos del receptor NMDA y usos de los mismos
JP7332472B2 (ja) * 2016-12-22 2023-08-23 ノバルティス アーゲー Ｎｍｄａ受容体モジュレーターおよびその使用
JP7319369B2 (ja) 2018-08-03 2023-08-01 ノバルティス アーゲー ヘテロ芳香族ｎｍｄａ受容体モジュレーターおよびその使用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2032686A1 (de) * 1970-07-02 1972-01-20 Dr Karl Thomae GmbH, 7950 Biberach Verfahren zur Herstellung von neuen 2 Aminoalkylamino thieno eckige Klammer auf 3,2 d eckige Klammer zu Pynmidinen
DE3146300A1 (de) * 1981-11-17 1983-08-25 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Thiazolo- und (1,3)thiazino(3,2-b)(1,2,4)triazine, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese enthaltende mittel mit selektiver herbizider wirkung
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
US4485107A (en) * 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
US4548938A (en) * 1981-07-15 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0049902A3 (de) * 1980-10-15 1982-09-01 Teijin Limited Thiazol(3,2-a)pyrimidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
GB8300728D0 (en) * 1983-01-12 1983-02-16 Erba Farmitalia Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives
FR2574408B1 (fr) * 1984-12-12 1987-01-30 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation d'isomeres optiques de thiazolo(3,2-a) pyrimidines, les nouveaux isomeres ainsi obtenus, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et les intermediaires pour mettre en oeuvre ce procede
US4921854A (en) * 1986-12-30 1990-05-01 Egis Gyogyszergyar Condensed thiazolopyrimidine, pyrimido-thiazine or thiazepine pyrimidine compounds

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2032686A1 (de) * 1970-07-02 1972-01-20 Dr Karl Thomae GmbH, 7950 Biberach Verfahren zur Herstellung von neuen 2 Aminoalkylamino thieno eckige Klammer auf 3,2 d eckige Klammer zu Pynmidinen
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
US4548938A (en) * 1981-07-15 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one compounds
DE3146300A1 (de) * 1981-11-17 1983-08-25 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Thiazolo- und (1,3)thiazino(3,2-b)(1,2,4)triazine, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese enthaltende mittel mit selektiver herbizider wirkung
US4485107A (en) * 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones

Also Published As

Publication number Publication date
PH24290A (en) 1990-05-29
PL269811A1 (en) 1988-09-15
YU4989A (en) 1989-08-31
IL84988A0 (en) 1988-06-30
GB8730297D0 (en) 1988-02-03
FI875766A (fi) 1988-07-01
SE8705196D0 (sv) 1987-12-30
SU1650014A3 (ru) 1991-05-15
YU241987A (en) 1989-08-31
KR940002669B1 (ko) 1994-03-28
KR880007545A (ko) 1988-08-27
DK692587D0 (da) 1987-12-30
FR2609033B1 (fr) 1994-09-09
FI86637C (fi) 1992-09-25
NL8703148A (nl) 1988-07-18
GR872084B (en) 1988-04-27
YU46433B (sh) 1993-10-20
CN87105992A (zh) 1988-08-10
FI875766A0 (fi) 1987-12-30
DK692587A (da) 1988-07-01
SE8705196L (sv) 1988-07-01
FI86637B (fi) 1992-06-15
FR2609033A1 (fr) 1988-07-01
CA1324788C (en) 1993-11-30
DE3743935A1 (de) 1988-07-14
GB2199581B (en) 1990-07-18
US4921854A (en) 1990-05-01
ES2008945A6 (es) 1989-08-16
YU46483B (sh) 1993-10-20
CH676599A5 (de) 1991-02-15
GB2199581A (en) 1988-07-13
AU597770B2 (en) 1990-06-07
BE1003067A5 (fr) 1991-11-12
AU8314487A (en) 1988-06-30
ATA345187A (de) 1993-11-15
PL149618B1 (en) 1990-03-31
CN1024277C (zh) 1994-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD203052A5 (de) Verfahren zur herstellung von 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxy-methyl)-guanin, dessen salzen und bestimmten benzylderivaten desselben
DE1470053A1 (de) 5,6-disubstituierte (3-Aminopyrazinoyl)-guanidinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
AT397802B (de) Pyrimidinderivate
DE2505297A1 (de) Neue 2-arylamino-2-imidazolinderivate und ein verfahren zu deren herstellung
DE3026214A1 (de) Salicylsaeure-derivate, ihre pharmazeutisch vertraeglichen salze und verfahren zu ihrer herstellung
DE2920182A1 (de) Salze von thiazolyliden-oxo-propionitrilen, insektizide mittel enthaltend diese salze sowie verfahren zu ihrer herstellung
DE2521523A1 (de) Lactamverbindungen und konjugate
EP0454060A1 (de) 3-(Mercaptoalkyl)-chinazolin-2,4(1H,3H)-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen
DE3337925C2 (de) N-(6-Aminopurinyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, Verfahren zu dessen Herstellung und seine Verwendung
EP0003788B1 (de) Glucofuranosyl-nitrosoharnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutischen Präparate
EP0085275A1 (de) Substituierte Thiazolidinylester von Mineralsäuren
CH646875A5 (de) Verfahren zur gewinnung eines interferons und interferon hergestellt nach diesem verfahren.
DD279676A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen kondensierten pyrimidinderivaten
DE2421930A1 (de) Neue 2-(1,3-diaza-2-cycloalken-2ylamino)chinazoline und verfahren zu ihrer herstellung
DE1695414A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten
DE2609574B2 (de) 1-(4-fluor-3-trifluormethylthio- phenyl)-piperazin, dessen salze, verfahren zu dessen herstellung und arzneimittel
DE2242375C3 (de) 1,4-Disubstituierte 6-Nitro-2(1 H(-chinazolinone
DE2116252A1 (de) Dihydrotnazine, ihre Saureadditions salze und N Acyldenvate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe ent halten
DE1620034A1 (de) 2,4-Diamino-6-halogen-7-X-pteridine und Verfahren zu deren Herstellung
DE2411276A1 (de) Pyrimidinone und verfahren zu deren herstellung
DE1770326A1 (de) Neue Chinolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DD298784A5 (de) 3-(mercaptoalkyl)chinazolin-2,4(1h,3h)-dione, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen
DE2617198A1 (de) 6-n-propoxybenzthiazol-2-methylcarbamat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel
DE1795309B2 (de) 2,4-Diamino-6-acylamino-chinazolinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0193066A1 (de) Neue Ketosultame und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
ELJ Ceased due to non-payment of the annual fee