KR940002669B1

KR940002669B1 - 피리미딘 유도체

Info

Publication number: KR940002669B1
Application number: KR1019870015441A
Authority: KR
Inventors: 보즈싱 다니엘; 코반이 괴르기이; 베레니 에디트; 마기아르 카롤리; 투볼리 산도르; 만디 아띨라
Original assignee: 에기스 괴기스제르기아르; 팔 벵코 아틸라 만디
Priority date: 1986-12-30
Filing date: 1987-12-30
Publication date: 1994-03-28
Also published as: KR880007545A; IL84988A0; FI875766A; FR2609033B1; PL269811A1; DK692587A; ATA345187A; FI875766A0; AT397802B; CH676599A5; BE1003067A5; GR872084B; YU46483B; FI86637B; PL149618B1; YU241987A; SU1650014A3; FR2609033A1; ES2008945A6; PH24290A

Abstract

내용 없음.

Description

피리미딘 유도체

본 발명은 신규의 축합된 피리미딘 유도체, 이외 제조방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 상기 축합된 피리미딘 유도체의 제조에 유용한 신규의 중간체 및 상기 중간체의 제조방법에 관한 것이다.

영국 특허 제1,072,414호에서는 티아졸(3,2-a) 피리미딘 유도체를 기재하였다. 이들 화합물이 순환기에 작용하며 안정-진정효과, 이뇨효과, 세포성 색전 효과, 정균효과, 항염 및 해열 효과를 갖는 것으로 보고 되어 있다.

일본국 특허 제80,64,591호에서는, 면역 조절효과를 가지는 티아졸로(3,2-a) 피리미딘의 디옥소 유도체를 기재하였다.

감염성 질환의 예방의 기본 목표의 하나는 면역 예방의 효능의 증가 및 다수 대중의 균일 면역 조건의 형성에 있음은 공지되어 있다. 면역계를 자극할 수 있는 화합물은 상기의 노력에 유용한 도움을 준다.

본 발명의 목적은 향상된 면역 자극 활성을 가지는 신규의 축합된 피리미딘 유도체를 제공하는 것이다.

본 발명의 일면으로서, 하기 일반식(Ⅰ)의 신규의 축합된 피리미딘 유도체와 약학적으로 허용되는 그의 산 부가염과 일반식(Ⅰ)의 화합물의 수화물 또는 약학적으로 허용되는 그의 산 부가염을 제공한다.

식중에서, A는 -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- 또는 -CH=CH-를 나타내며 ; R₄는 수소, C_1∼4알킬 또는 임의로 치환된 페닐을 나타내고 ; r은 0,1,2,3 도는 4를 나타내며 ; R₁은 수소 또는 C_1∼5알카노일을 나타내고 ; R₂는 수소, C_1∼5알카노일 또는 일반식(a) :

(식중에서, R은 수소, C_1∼4알킬, C_2∼4알케닐, 페닐 또는 페닐-C_1∼3알킬)의 기를 나타내며 ; R₃는 수소를 나타낸다.

식중에서 R₁, R₂및 R₃가 각각 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 도식 A에 나타낸 바와 같이 두개의 토우토머형으로 존재할 수 있다.

일반식 "A"에서, R₄및 r은 상기 언급한 바와 같다.

일반식 Ⅰ의 신규의 화합물은 상단한 정도로 세포면역 반응을 증가시키며, 세포 자극 효과를 지니며, 사용되는 백신과의 부적합성을 나타내지 않음을 알아내었다.

용어 "C_1∼4알킬"은 직쇄 또는 측쇄의 포화된 지방족 탄화수소기기(예, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 등)를 의미한다. 페닐로서 R₄는 임의로 1종 이상의 동일한 또는 서로 다른 치환기(예, 할로겐, 니트로, 저급알킬 또는 저급알콕시)를 지닌다.

용어 "C_1∼5알카노일"은 산 라디칼로서 이 기는 1∼5의 탄소원자를 가지는 지방족 카르복실산으로부터 유도된다(예. 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등). 용어 "C_2∼4알케닐"은 올레핀계 이중결합을 가지는 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소기를 의미한다(예. 비닐, 알릴, 메탈릴 등). "페닐-C_1∼3알킬기"는 예를들어 베질 또는 β-페닐-에틸이다. "A"는 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌, 1,4-부티렌 또는 비닐을 나타낸다.

식중, A가 -CH₂-CH₂- 또는 -CH₂-CH₂-CH₂-를 나타내며 ; R₄가 수소 또는 메틸을 나타내고 ; r은 1이며 ; R₁및 R₃가 수소를 나타내며 ; R₂가 수소 또는 일반식(a)(식중, R은 에틸을 나타낸다)의 기인 일반식 Ⅰ의 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염은 특히 유용한 약학적 특성을 지닌다.

일반식 Ⅰ의 화합물의 특히 바람직한 대표적인 예는 다음의 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 산 부가염이다 :

7-아미노-5-이미노-2,3-디히드로-5H-티아졸로(3,2-a)피리미딘 ; 8-아미노-6-이미노-3,4-디히드로-2H,6H-피리미도(2,1-b)(1,3)-티아진 ; 8-아미노-6-이미노-3-메틸-2H,6H-피리미도(2,1-b)(1,3)-티아진 ; N-에틸-N'-(5-이미노-2,3-디히드로-5H-티아졸로(3,2-a)피리미딘-7-일)티오우레아.

일반식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염은 무기 또는 유기산으로 형성될 수 있다(예, 히드로클로라이드 또는 히드로브로마이드와 같은 히드로할라이드 ; 카르보네이트, 히드로겐 카르보네이트, 술페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 시트레이트, 아스코르비네이트 등).

본 발명의 다른 측면에 따라,

a) 하기 일반식 Ⅱ의 2-메르캅토-4,6-디아미노 피리미딘 유도체를 하기 일반식 Ⅲ의 디할로 화합물과 반응시키거나 ;

(식중에서, R₁, R₂, R₃, A, R₄은 전술된 바와 같고, Y는 할로겐, 바람직하게는 브롬을 나타내며 ; Z는 할로겐 바람직하게는 염소 또는 브롬을 나타낸다) ; 또는

b) 일반식 Ⅱ의 2-메르캅토-4,6-디아미노피리미딘 유도체를 일반식 Ⅲ의 디할로화합물과 반응시키고, 생성된 하기 일반식 Ⅳ의 화합물을 분리한 후 고리화시키거나 ;

(식중에서, A, R₁, R₂, R₃, R₄, Y 및 r은 전술된 바와 같다) ; 또는

c) 일반식 Ⅰ(식중, R₁및/또는 R₂가 수소를 나타낸다)의 화합물을 하기 일반식 Ⅴ의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체와 반응시키거나 ;

R₅-COOH

(식중에서, R₅는 수소 또는 C_1∼4알킬이다) ; 또는

d) 일반식 Ⅰ(식중, R₂는 수소를 나타낸다)의 화합물을 일반식 Ⅵ의 이소티오시아네이트와 반응시키거나 ;

R-N=C=S

(식중에서, R은 전술된 바와 같다) ; 또는

e) 하기 일반식 Ⅶ의 화합물과 하기 일반식 Ⅷ의 말로닉 디니트릴을 반응시키고, 필요시, 일반식 Ⅱ의 화합물을 약학적으로 허용되는 그의 산 부가염으로 전환시키거나 또는 그의 산 부가염으로부터 일반식 Ⅰ의 염기를 유리시키거나 또는 일반식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 산부가염을 수화물로 변형시킴 :

NC-CH₂-CN

(식중에서 A'는 -CH₂-CH₂- 또는 -CH=CH-를 나타내며, R₄및 r은 전술된 바와 같다)을 특징으로 하는, 일반식 Ⅰ의 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 산 부가염 및 그의 수화물의 제조방법이 제공된다.

방법 a)에 따라 일반식 Ⅱ의 2-메르캅토-4,6-디아미노 피리미딘을 일반식 Ⅲ의 디할로 화합물과 반응시킨다. 반응은 불활성 유기 용매 중에서 수행될 수 있다. 반응 매질로서, 예를들어, 디알킬아미드(예, 디메틸포름아미드), 디알킬술폭시드(바람직하게는 디메틸술폭시드), 지방족 알코올(예, 에탄올 또는 이소프로판올), 염소화 지방족 탄화수소(예, 클로로포름, 사염화탄소, 메틸렌 디클로라이드), 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 지방족 에테르(예, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산), 지방족 탄화수소(예, 헥산 또는 페트롤) 또는 지방족 케톤(예, 아세톤 또는 메틸-에틸-케톤) 또는 상기 용매 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.

용매로서 디메틸 포름아미드를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 반응은 산 결합제의 존재하에 수행될 수 있다. 상기 목적을 위하여, 예를들어, 알칼리 탄산염(예, 탄산나트륨 또는 칼륨), 알칼리 탄산수소염(예, 탄산수소나트륨 또는 칼륨), 알칼리 수산화물(예, 수산화나트륨 또는 칼륨), 알칼리 토금속 수산화물(예, 수산화 칼슘) 또는 3급 아민(예, 피리딘, 트리에틸아민 또는 다른 트리알킬아민)을 사용할 수 있다. 산 결합제로서 탄산나트륨 및 탄산칼륨이 특히 바람직하다.

일반식 Ⅱ 및 Ⅲ의 출발물질을 등몰량으로 사용하거나 또는 일반식 Ⅲ의 디할로 화합물을 다소 과량인 약 0.1∼0.5몰로 사용할 수 있다.

반응 온도는 출발 물질의 반응성에 따라 다르다. 일반적으로 실온 내지 반응 혼합물의 비점 사이의 온도에서, 바람직하게는 약 70℃에서 조작한다.

일반식 Ⅰ의 화합물은 일반으로 산 부가염의 형태로 바람직하게는 히드로브로마이드로 단리되지만, 다른 형태의 약학적으로 허용되는 산 무가염으로서 형성될 수도 있다.

본 발명의 제조방법 b)에 따라 일반식 Ⅱ의 2-메르캅토-4,6-디아미노-피리미딘을 일반식 Ⅲ의 디할로 화합물과 반응시키고, 형성된 일반식 Ⅳ의 화합물을 분리후 고리화 시킨다. 반응은 불활성 유기용매 내에서 산 결합제의 존재하에 수행될 수 있다. 불활성 유기용매 및 산 결합제 각각은 방법 a)와 관련하여 나열된 것일 수 있다. 일반식 Ⅳ의 중간체는 방법 a)에서 설명된 것 보다 더 낮은 온도에서 형성된다. 바람직하게는 30∼50℃, 특히 약 40℃에서 조작된다. 한편, 방법 b)의 반응시간(일반식 Ⅳ의 화합물의 형성 및 고리 닫힘)은 방법 a)의 시간보다 더 길다. 반응시간은 사용되는 출발물질의 활성 및 온도에 따라 다르며, 통상 약 10∼20시간이다. 일반식 Ⅳ의 화합물의 고리화는 더 높은 온도, 바람직하게는 약 50℃ 내지 반응 혼합물의 비점 사이의 온도에서 수행된다.

반응 혼합물은 공지된 방법으로 조작된다.

방법 c)에 따라, 일반식 Ⅰ(식중, R₁및/또는 R₂는 수소를 나타낸다)의 화합물은 일빈삭 Ⅴ의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체로 아실화된다. 반응성 산 유도체, 바람직하게는 상응 산 무수물로서, 산 할라이드 또는 에스테르가 사용될 수 있다. 아실화는 공지의 방법으로 수행된다.

아실화가 산클로라이드의 도움으로 수행된다면, 반응 혼합물에 산 결합제를 가하는 것이 바람직하다. 상기 목적을 위해서, 예를들어, 알칼리 탄산염, 알칼리 탄산수소염, 알칼리 수산화물 또는 트리에틸아민을 사용할 수도 있다.

아실화제로서 산 무수물이 사용될 경우, 그의 과량은 반응 매질의 역할을 하거나, 또는 불활성 유기 용매의 존재하에 조작할 수 있다. 일반식 Ⅴ의 유리카르복실산이 사용될 경우, 아실화는 바람직하게는 탈수제(예, 디시클로 헥실 카르보디이미드)의 존재하에 수행된다. 아실화는 출발물질의 반응성에 따라 일반적으로 10℃ 내지 반응 혼합물의 비점 사이의 온도에서 수행된다.

방법 c)의 과정에서 사용된 아실화제의 양에 따라 하나 또는 두개의 아실기가 분자내로 도입된다(즉, 피리미딘 고리에 부착된 아미노 및/또는 이미노기가 아실화된다.)

방법 d)에 따라 일반식 Ⅰ(식중, R₂가 수소를 나타낸다)의 화합물을 일반식 Ⅵ의 이소티오시아네이트와 반응시켜 일반식 Ⅰ(식중, R₂가 일반식(a)의 기를 나타낸다)의 화합물을 수득한다. 반응은 불활성 유기 용매중에서 실온 내지 반응 혼합물의 비점 사이의 온도에서 수행된다. 반응 매질로서 바람직하게는 알칸올(예, 에탄올)을 사용한다. 일반식 Ⅵ의 이소티오시아네이트는 일반식 Ⅰ의 아미노 화합물에 대하여 1∼1.5몰 당량으로 사용된다.

본 발명의 방법 e)에 따라 일반식 Ⅰ(식중, R₁, R₂및R₃가 수소를 나타내며, A는 -CH₂-CH₂- 또는 -CH=CH-이다)의 화합물은 일반식 Ⅶ의 화합물과 일반식 Ⅷ의 말로닉 디니트릴과 반응시켜 제조된다. 반응 매질로서 바람직하게는 지방족 케톤을 제외하고는 방법 a)에서 나열된 용매가 사용될 수 있다. 반응 매질로서 지방족 알코올을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 반응은 바람직하게는 염기성 촉매의 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 목적을 위해서, 바람직하게는 알칼리 알코올레이트(예, 소듐 메틸레이트 또는 소듐 에틸레이트)를 사용할 수 있으나, 방법 a)와 관련하여 나열된 다른 염기도 사용할 수 있다.

일반식 Ⅶ 및 Ⅷ의 출발물질은 등몰량으로 사용될 수 있거나 또는 일반식 Ⅷ의 말로닉 디니트릴을 0.1 내지 0.5몰의 과량으로 사용할 수 있다.

반응은 사용되는 출발물질의 반응성에 다라 실온 내지 반응 혼합물의 비점 사이의 온도에서 수행된다.

반응 혼합물은 공지의 방법으로 조작된다. 이리하여 수득된 일반식 Ⅰ의 화합물은 공지의 방법에 의해 그의 산 부가염으로 전환될 수 있다. 그리하여, 일반식 Ⅰ의 화합물을 불활성 유기 용매 중에서 상응하는 무기 또는 유기산과 반응시킨다.

일반식 Ⅰ의 화합물은 공지의 방법으로 상기 산부가염을 염기로 처리하여 유리시킬 수 있다.

일반식 Ⅰ의 화합물 및 그의 산부가염은 수화물을 형성할 수 있다. 상기 수화물은 일반식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 산부가염에 물을 가하여 수득할 수 있고, 또한 일반식 Ⅰ의 무수 화합물의 습윤성 때문에 자발적으로 형성될 수도 있다.

본 발명의 다른 측면에 따라, 일반식 Ⅵ의 신규의 중간체 및 그의 산부가염을 제공한다.

(식중에서, A는 -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- 또는 -CH=CH-를 나타내며 ; R₄는 수소, C_1∼4알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고 ; r는 0,1,2,3 또는 4이며 ; R₁은 수소 또는 C_1∼5알카노일을 나타내고 ; R₂는 수소 또는 C_1∼5알카노일 또는 일반식(a) (식중, R은 수소, C_1∼4알킬, C_2∼4알케닐, 페닐 또는 페닐 C_1∼3알킬을 나타낸다)의 기를 나타내며 ; R₃는 수소를 나타내고 ; Y는 할로겐을 나타낸다.)

본 발명의 또다른 측면에 따라, 일반식 Ⅱ(식중, R₁, R₂및 R₃은 전술된 바와 같다)의 2-메르캅토-4,6-디아미노 피리미딘과 일반식 Ⅲ(식중, Y는 할로겐, 바람직하게는 브롬을 나타내며 ; Z는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬이고, A, R₄및 r은 전술된 바와 같다)의 디할로 화합물과 반응시키고, 필요시, 이렇게 수득된 일반식 Ⅳ의 화합물을 그의 산 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하는 일반식 Ⅳ의 화합물 및 그의 염의 제조방법을 제공한다.

일반식 Ⅳ의 신규의 중간체는 방법 b)에서 설명된 바와 같이 제조되고 분리후 일반식 Ⅰ의 화합물로 전환될 수 있다.

출발물질로 사용된 2-메르캅토-4,6-디아미노 피리미딘은 공지된 화합물이며, 변형된 트라우베 합성법[참고 : W.Traube, Ann.331, 64(1904)]으로 제조될 수 있다.

일반식 Ⅲ, Ⅴ, Ⅵ, Ⅶ 및 Ⅷ의 출발물질은 공지된 화합물이며 쉽게 입수 가능한 상품이다.

일반식 Ⅰ의 화합물은 유용한 면역 자극성을 갖는다.

면역계의 외인적인 조절, 그의 기능항진 또는 기능 부전증의 교정은 과거 십여년 동안 최우선의 것이 되었으며, 이어서 면역 과정의 더욱 상세한 인식이 뒤따르게 되었다.

미생물학적 견지에서 면역은 병원체(예, 박테리아, 비루스, 곰팡이 또는 기생충), 또는 그들의 독성 물질에 대한 방어를 의미한다. 언제나 면역의 현재 상태 및 그의 형성은 유전적 특성 외에도 환경의 생리적 효과에 의해서도 영향을 받는다. 면역계의 세포는 엄격하게 정의된 "노동의 분할"에 따라 작용한다. 즉, 일부는 외부물질(항원)을 인식하는 능력을 가지며, 다른 것들은 항체를 생산하거나 또는 반응성 면역구로 분화되고, 또한 세포의 정의된 군 사이의 관계를 협동시키고/거나 조절하는 것들도 발견될 수 있다. 이에 기초하여 면역은 유기체가 외부물질을 인식하며, 엄격히 결정된 세포 상호작용으로 그들에 대하여 면역 반응을 나타낼 수 있다는 사실로 특징 지워질 수 있다.

접촉성 전염병에 대한 예방의 관점에서, 여러가지 약독화된 병원체, 사멸된 병원체 또는 그의 독소를 유기체에 투여했을때 예방 접종에 의해 인위적으로 생성된 소위 "활성 면역"은 극히 중요하다.

면역 예방에서 이용되는 백신의 면역적 효과는 다양하다. 어떤 백신의 경우에는 장기간 면역이 수행될 수 있고, 일부는 1∼2년 동안 방어효과를 나타내며, 이들의 대부분은 단지 수개월 지속되는 면역을 나타낸다.

지난 십여년 동안, 십여년 동안, 면역을 개선 또는 자극시키는 물질의 인식 및 실제적 적용은 유기체의 면역 부전의 교정에 있어서의 성취 및 발전을 이루었으며, 단지 약한 면역 효과만을 가진 백신의 효능을 향상시켰다.

후자의 발전을 커다란 동물군의 면역학적 균질성을 발전시키는 것이 가축이 그의 유전적 능력에 상응하는 일정 수준의 생산을 제조하는 목표를 달성하기 위한 기본적 요구 조건중의 하나인 수의과학 분야에서 극히 중요하다.

몇몇 화합물의 면역 자극 효과를 연구하는 실험 도중에, 본 발명자들은 일반식 Ⅰ의 화합물이 유기체의 세포 방어 능력에 유리하게 영향을 미치며, 이들의 사용은 단지 약한 면역 효과만을 가지는 몇몇 형태의 헤르페스 비루스 백신(예, Aujeszky's 질환에 대해 사용되는 백신)의 면역 효과를 증가시킬 수 있음을 발견하였다.

쥐 및 돼지에 대하여 수행된 모델 시험으로 수득된 일반식 Ⅰ의 화합물의 면역 자극 효과에 관한 결과를 표 1 및 2에 나타낸다.

[표 1]

생쥐에 대한 모델 시험

주의 : 분자는 1주, 3주 및 4주에서 시험 화합물과 배합한 백신으로 처리한 동물로 부터 취한 샘플의 값을 포함하며, 분모는 백신으로만 처리한 동물의 것을 포함한다. 모든 값은 백분율로 나타낸다.

범례 : RCF=면역-로우젤 발달

CT=세포독 작용

[표 2]

돼지에 대한 모델 시험

범례 : 표 1을 보시오.

말초 림프구의 시험관내 반응에 대하여, 다음의 시험방법이 적용된다 :

림프구의 분리

피콜 페이크(Ficoll Paque)에 의하여 항-응고제로서 헤파린 처리한 혈액 시료로부터 백혈구를 분리한다. 10%의 태아 혈청을 함유하는 행스 용액(Hanks Solution) 중에서 세포밀도를 10⁶/㎖로 조정한다. 상기 세포 현탁액으로부터 레이톤-튜브(Leighton tube)중에 각각 1.5㎖씩 계량하고, 시험에 따라 항체와 보체 반응시킨다.

면역 로우젤 발달(RCF)

적절한 전처리후, 양 적혈구 세포의 3% 용액을 보이벤(Boiven)의 항원으로 흡수시킨다. 상기 처리된 적혈구 세포 0.1㎖를 레이톤-튜브에 가하고, 16시간 저장후, 로우젤-발달 세포의 비율을 착색된 제제중에서 현미경적으로 평가한다.

세포독 작용(CT)

시험을 알로제닉 시스템(allogenic system)에서 수행한다. 10⁶/㎖ 세포 밀도의 림프구 현탁액 0.1㎖를 양적혈구 세포의 현탁액에 가하고, 항원으로 감작시킨다. 세포독성 능력의 값은 16시간 배양후의 용혈에 기준하여 540㎚에서 스페콜(Spekol)장치로 측정한다. 반응의 정도는 대조군과 비교된 백분율로 나타낸다.

표의 데이타로부터 알 수 있듯이, 시험 화합물은 림프구의 배자 발생에 주요한 영향을 미치지 않으며, 이들은 면역-유도기에서 RCF의 8∼11% 상승 및 CT값의 10∼12%의 증가로 나타내질 수 있는 세포 면역반응의 유효성을 증가시킨다. 정기 간행물 "미래의 약물(Drugs of Future)"(1984. 9 591)에 설명된 화합물 TEI-3096의 효과에 대해 일반식 Ⅰ의 화합물의 효과를 비교해 볼때, 차이점은, 전자는 T억제 세포만을 활성화시키나, 일반식 Ⅰ의 화합물은 T-사멸 림프구의 활성 및 다른 소위 림프구-K 세포의 활성을 향상시킨다는 사실에 있으며, 이것은 이 자체가 세포 면역계의 세포 독성 능력을 증가시킴을 나타내는 것이다.

본 발명의 또 다른 측면에 따라, 적절한 불활성 고체 또는 액체 약학담체와 혼합된 1종 이상의 일반식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그의 산 부가염 또는 일반식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 염의 수화물을 활성 성분으로 함유하는 약학 조성물이 제공된다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 면역계에 작용하는 조성물의 제조에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 이리하여 백신 및 일반식 Ⅰ의 화합물은 유기체내의 여러부위로 도입될 수 있다. 백신내에 혼입된 형태로 일반식 Ⅰ의 화합물을 사용할 수도 있다.

본 발명은 하기의 실시예로 더욱 상세히 설명되며, 하기 실시예가 보호의 범위를 한정시키지 않는다.

일반식 Ⅰ의 화합물의 1일 용량은 넓은 범위로 변화한다. 돼지에 대하여 1일 비경구 용량은 통상 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 30㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.3∼15㎎/㎏, 특히 약 1∼2㎎/㎏에 달한다. 상기 성분이 바람직하게는 백신 내로 혼입되며, 근육내 주사된다. 상기 용량은 단지 참고로 제시한 것으로 투여 용량은 상기 범위의 이상 또는 이하일 수 있다.

Ⅰ. 일반식 Ⅳ의 화합물

[실시예 1]

E-2-(2-브로모-비닐)-티오-4,6-디아미노-피리미딘

2-메르캅토-4,6-디아미노-피리미딘 14.2g(0.1몰), 1,2-디브로모-에틸렌(시스+트랜스) 20.4g(0.11몰), 디메틸 포름아미드 200㎖와 탄산칼륨 13.8g(0.1몰)의 혼합물을 45℃에서 17시간동안 교반시키고, 반응 혼합물을 물 1000㎖에 붓는다. 침전된 결정을 여과하고 물로 세척한 후 건조시킨다. 이렇게하여 목적 화합물 11.0g을 수득하는데, 수율은 44.5%이고 융점은 184∼186℃이다.

원소분석 C₆H₇BrN₄S=247.12

계산치(%) : C ; 29.16, H ; 2.85, N ; 22.67, S ; 12.97, Br- ; 32.34

실측치(%) : C ; 29.99, H ; 3.00, N ; 21.91, S ; 12.83, Br- ; 32.32

Ⅱ.일반식 Ⅰ의 화합물

[실시예 2]

7-아미노-5-이미노-2,3-디히드로-5H-티아졸(3,2-a)-피리미딘-히드로브로마이드(EGIS 화합물 4523)

2-메르캅토-4,6-디아미노-피리미딘 14.2g(0.1몰), 에틸렌 브로마이드(1,2-디브로모-에틸렌) 21.6g(0.115몰), 디메틸 포름아미드 200㎖와 탄산칼륨 13.8g(0.1몰)의 혼합물을 70℃에서 5시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전된 생성물을 여과하고 물로 세척한뒤 건조시킨다. 이렇게하여 목적 화합물을 23.6g 수득하는데 수율은 95%, 융점은 300℃이상이다.

원소분석 : C₆H₉BrN₄S=249.136

계산치(%) : C ; 28.93, H ; 3.64, N ; 22.49, S ; 12.87, Br- ; 32.07

실측치(%) : C ; 28.88, H ; 3.68, N ; 22.66, S ; 12.70, Br- ; 32.08

[실시예 3]

8-아미노-6-이미노-3,4-디히드로-2H,6H-피리미도(2,1-b)(1,3)티아진-히드로브로마이드

방법 A

2-메르캅토-4,6-디아미노-피리미딘 14.2g(0.1몰)과 1,3-디브로모-프로판 23.2g(0.115몰)을 실시예 1과 유사한 방법으로 반응시킨다. 반응 혼합물을 실시예 1에서 설명한 바와 같이 처리한다. 이렇게 하여 목적 화합물 23.7g을 수득하는데, 수율은 90%이고, 융점은 300℃이상이다.

원소분석 C₇H₁₁BrN₄S=263.163

계산치(%) : C ; 31.95, H ; 4.21, N ; 21.29, S ; 12.18, Br- ; 30.36

실측치(%) : C ; 32.38, H ; 4.24, N ; 21.10, S ; 12.04, Br- ; 30.76

방법 B

2-메르캅토-4,6-디아미노-피리미딘 14.2g(0.1몰)과 1,3-클로로-브로모-프로판 15.8g(0.1몰)을 실시예 1과 유사한 방법으로 반응시킨다. 반응 혼합물을 실시예 1에서 설명한 바와같이 처리한다. 이렇게하여 목적 화합물 17.1g을 수득하는데, 수율은 65%이고, 융점은 300℃이상이다.

원소분석 : C₇H₁₁BrN₄S=263.163

계산치(%) : C ; 31.95, H ; 4.21, N ; 21.29, S ; 12.18, Br- ; 30.36

실측치(%) : C ; 33.18, H ; 4.52, N ; 21.28, S ; 12.10, Br- ; 30.85

[실시예 4]

7-아미노-2-페닐-5-이미노-2,3-디히드로-5H-티아졸로(3,2-a)피리미딘-히드로브로마이드

2-메르캅토-4,6-디아미노-피리미딘 14.2g(0.1몰), (1,2-디브로모-에틸)-벤젠 30.4g(0.115몰), 디메틸포름아미드 200㎖와 탄산칼륨 13.8g(0.1몰)의 혼합물을 45℃에서 6시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전을 여과시켜 물로 세척한 후 건조시킨다. 이렇게 하여 목적 화합물 26.0g을 수득하는데, 수율은 80%이고 융점은 300℃이상이다.

원소분석 : C₁₂H₁₃BrN₄S=325.235

계산치(%) : C ; 44.32, H ; 4.03, N ; 17.23, S ; 9.85, Br- ; 24.57

실측치(%) : C ; 44.52, H ; 4.04, N ; 17.10, S ; 9.81, Br- ; 25.05

[실시예 5]

8-아미노-6-이미노-3-메틸-2H,6H-피리미도(2,1-b)(1,3)-티아진-히드로브로마이드

2-메르캅토-4,6-디아미노-피리미딘 14.2g(0.1몰)과 2-메틸-1,3-클로로-브로모-프로판 19.7g(0.115몰)을 실시예 1과 유사한 방법으로 반응시킨다. 반응 혼합물을 실시예 1에서 설명한 바와 같이 처리한다. 이렇게 하여 목적 화합물 18g을 수득하는데, 수율은 65%이고 융점은 300℃이상이다.

원소분석 : C₇H₁₃BrN₄S=277.19

계산치(%) : C ; 34.67, H ; 4.73, N ; 20.21, S ; 11.57, Br- ; 28.83

실측치(%) : C ; 34.68, H ; 4.80, N ; 19.96, S ; 11.40, Br- ; 29.39

[실시예 6]

7-아미노-5-이미노-3-(또는 2-)메틸-2H, 5H-티아졸로(3,2-a)피리미딘-히드로브로마이드

2-메르캅토-4,6-디아미노-피리미딘 14.2g(0.1몰)과 1,2-디브로모-프로판 23.2g(0.115몰)을 실시예 1과 유사한 방법으로 반응시킨다. 반응 혼합물을 실시예 1에서 설명한 바와 같이 처리한다. 이렇게 하여 목적 화합물 15.8g을 수득하는데, 수율은 60%이고 융점은 300℃이상이다.

원소분석 : C₇H₁₁BrN₄S=263.163

계산치(%) : C ; 31.95, H ; 4.21, N ; 21.29, S ; 12.18, Br- ; 30.36

실측치(%) : C ; 32.50, H ; 4.47, N ; 21.24, S ; 11.97, Br- ; 30.79

[실시예 7]

N-에틸-N'-[5-이미노-2,3-디히드로-5H-티아졸로(3,2-a)피리미딘-7-일]-티오우레아-히드로클로라이드

7-아미노-5-이미노-2,3-디히드로-5H-티아졸로(3,2-a) 피리미딘-히드로-카르보네이트-디히드레이트 26.5g(0.1몰)과 에탄올 140㎖의 현탁액에 에틸 이소시아네이트 11.3g(0.13몰)을 첨가한다. 반응 혼합물을 90분 동안 가열 비등시킨 후, 냉각시켜 침전을 여과하고 에탄올로 세척하고 건조시킨다. 이렇게 하여 N-에틸-N'-[5-이미노-2,3-디히드로-5H-티아졸로(3,2-a)피리미딘-7-일]-티오우레아 23g을 수득하는데 수율은 90%이다.

상기의 염기 12.8g(0.05몰)을 80㎖의 아세톤에 용해시키고 등몰양의 염화수소를 함유하는 에탄올을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 한시간동안 교반시키고, 여과하여 아세톤으로 세척한 후 건조시킨다. 이렇게 하여 목적 화합물(염) 14.6g을 수득하는데 수율은 100%이고 융점은 360℃이상이다.

원소분석 : C₉H₁₄CLN₅S₂=291.826

계산치(%) : C ; 37.04, H ; 4.83, N ; 24.00, S ; 21.97, Br- ; 12.15

실측치(%) : C ; 37.88, H ; 4.93, N ; 23.70, S ; 21.95, Br- ; 12.10

[실시예 8]

7-아미노-5-이미노-2,3-디히드로-5H-티아졸로(3,2-a)-피리미딘-히드로카르보네이트-디히드레이트

탄산수소나트륨 224g과 물 2500㎖의 용액에 7-아미노-5-이미노-2,3-디히드로-5H-티아졸로(3,2-a)-피리미딘-히드로브로마이드 24.9g(0.1몰)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간동안 교반시켜 여과하여 물로 세척한 후 건조시킨다. 이렇게 하여 목적 화합물 17.2g을 수득하는데 수율은 75%이고 융점은 146∼148℃이다.

원소분석 : C₇H₁₃N₄O₅S=265.266

계산치(%) : C ; 31.70, H ; 4.94, N ; 21.12, S ; 12.09

실측치(%) : C ; 32.68, H ; 4.70, N ; 20.69, S ; 12.18

[실시예 9]

8-아미노-6-이미노-3,4-디히드로-2H,6H-피리미도(2,1-b)티아진-히드로카르보네이트디히드레이트

8-아미노-6-이미노-3,4-디히드로-2H,6H-피리미도(2,1-b)티아진-히드로브로마이드 26.3g(0.1몰) 실시예 8과 유사한 방법으로 처리한다. 이렇게 하여 목적 화합물 17g을 수득하는데, 수율은 70%이고 융점은 196∼198℃이다.

원소분석 : C₈H₁₃N₄O₅S=279.293

계산치(%) : C ; 34.40, H ; 5.41, N ; 20.06, S ; 11.48

실측치(%) : C ; 35.65, H ; 5.52, N ; 19.57, S ; 11.32

[실시예 10]

7-아미노-5-이미노-2,3-디히드로-5H-티아졸로(3,2-a)-피리미딘-디아세테이트

7-아미노-5-이미노-2,3-디히드로-5H-티아졸로(3,2-a)피리미딘-히드로카르보네이트-디히드레이트 5.3g(0.02몰)을 30㎖ 아세트산 내에서 6시간동안 교반시킨다. 용액을 증발시키고, 잔류결정을 에탄올에 현탁시키고 생성된 슬러리를 여과하여 건조시킨다. 이렇게 하여 목적 화합물 3.6g을 수득하는데, 수율은 59.5%이고 융점은 158∼160℃이다.

원소분석 : C₁₁H₁₈N₄O₄S=320.351

계산치(%) : C ; 43.70, H ; 6.00, N ; 18.53, S ; 10.60

실측치(%) : C ; 43.68, H ; 5.97, N ; 18.17, S ; 10.56

[실시예 11]

7-아미노-5-이미노-5H-티아졸로(3,2-a)피리미딘-히드로브로마이드-히드레이트

E-2-(2-브로모-비닐)티오-4,6-디아미노-피리미딘 12.35g(0.05몰)와 디메틸포름아미드 50㎖의 용액을 150℃에서 20분동안 교반시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 침전을 여과하여, 이소프로판올로 세척한 후 건조시킨다. 이렇게 하여 목적 화합물 9.5g을 수득하는데, 수율은 72%이고 융점은 300℃이상이다.

원소분석 : C₆H₉BrN₄OS=265.135

계산치(%) : C ; 27.18, H ; 3.42, N ; 21.18, S ; 12.09, Br- ; 30.14

실측치(%) : C ; 27.27, H ; 3.31, N ; 20.32, S ; 11.75, Br- ; 30.84

[실시예 12]

7-아세틸아미노-5-아세틸이미노-2,3-디히드로-5H-티아졸로(3,2-a) 피리미딘-히드로클로라이드

7-아미노-5-이미노-2,3-디히드로-5H-티아졸로(3,2-a)피리미딘-히드로카르보네이트-디히드레이트 26.5g(0.1몰)과 아세트산 무수물 260㎖의 혼합물을 1시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전을 여과한다. 이렇게 하여 7-아세틸아미노-5-아세틸아미노-2,3-디히드로-5H-티아졸로(3,2-a)피리미딘 17.7g을 수득하는데 수율은 70%이다.

상기 염기 12.6g(0.05몰)을 210㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고 등몰양의 염화수소를 함유하는 이소프로판올을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시켜, 여과하여 에틸 아세테이트로 세척한 후 건조시킨다. 이렇게 하여 목적염 13.0g을 수득하는데, 수율은 90%이고 융점은 360℃이상이다.

원소분석 : C₁₀H₁₃CIN₄O₂S₂=288.752

계산치(%) : C ; 41.59, H ; 5.54, N ; 19.40, S ; 11.10, Br- ; 12.28

실측치(%) : C ; 42.22, H ; 4.60, N ; 19.25, S ; 10.96, Br- ; 12.42

[실시예 13]

7-아미노-5-이미노-2,3-디히드로-5H-티아졸로(3,2-a)피리미딘-히드로브로마이드(EGIS 화합물 4523)

2-아미노-티아졸린 10.21g(0.1몰), 말로닉 디니트릴 6.61g(0.1몰), 트리메틸아민 10.12g(0.1몰)과 에탄올 125㎖의 혼합물을 실온에서 2일동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 정화시키고 빙수로 냉각 시키면서 48% 브롬화 수소를 가하여 pH를 6으로 조정한다. 이렇게 하여 목적 화합물 18g을 수득하는데, 수율은 72%이고 융점은 300℃이상이다.

원소분석 : C₉H₉BrN₄S=249.136

계산치(%) : C ; 28.93, H ; 3.64, N ; 22.49, S ; 12.87, Br- ; 32.07

실측치(%) : C ; 29.23, H ; 3.70, N ; 22.46, S ; 12.85, Br- ; 32.30

[실시예 14]

7-아미노-5-이미노-2,3-디히드로-5H-티아졸로(3,2-a)피리미딘

2-아미노-티아졸린 10.21g(0.1몰), 말로닉 디니트릴 6.61g(0.1몰), 디메틸 포름아미드 200㎖의 혼합물을 155℃에서 20분 동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여, 정화시키고 증발시킨다. 유상 잔류물을 아세토니트릴로 부터 결정화하고 여과한다. 이렇게 하여 목적 화합물 5.1g을 수득하는데 수율은 30%이고 융점은 300℃이상이다.

원소분석 : C₆H₈N₄S=168.218

계산치(%) : C ; 42.84, H ; 4.79, N ; 33.31, S ; 19.06

실측치(%) : C ; 42.81, H ; 4.69, N ; 33.29, S ; 19.03

[실시예 15]

9-아미노-7-이미노-2,3,4,5-테트라히드로-7H-티아제피노(1,3)(3,2-a)피리미딘-히드로브로마이드

2-메르캅토-4,6-디아미노-피리미딘 14.2g(0.1몰), 1,4-디브로모-부탄 24.8g(0.15몰), 디메틸포름아미드 200㎖와 탄산칼륨 13.8g(0.1몰)의 혼합물을 80℃에서 11시간 동안 교반시킨다. 침전된 무기염을 여거시키고 반응 혼합물을 정화, 증발시키고 10℃로 냉각시킨다. 침전된 생성물을 여과시키고, 이소프로판올로 세착한 후 건조시킨다. 이렇게 하여 목적 화합물 23.3g을 수득하는데, 수율은 84%이다. 필요하다면, 생성물을 10배량의 50%에탄올 수용액으로 부터 재결정시킬 수 있다. 융점 : 283∼284℃

원소분석 : C₈H₁₃BrN₄S=277.19

계산치(%) : C ; 34.66, H ; 4.73, N ; 20.21, S ; 11.57, Br- ; 28.83

실측치(%) : C ; 34.65, H ; 4.76, N ; 19.58, S ; 11.35, Br- ; 28.19

[실시예 16]

N-알릴-N'-[5-아미노-2,3-디히드로-5H-티아졸로(3,2-a)피리미딘-7-일]-티오우레아

200㎖의 에탄올 중에 녹인 7-아미노-5-이미노-2,3-디히드로-5H-티아졸로(3,2-a)피리미딘-히드로카르보네이트-디히드레이트 26.5g(0.1몰)과 알릴 이소티오시아네이트 14.87g(0.15몰)의 혼합물을 끊는점까지 한시간 반 동안 가열시킨다. 반응이 완결되면, 반응 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 생성물을 여과하여 냉에탄올로 세척한 후 건조시킨다. 이렇게 하여 목적 화합물 25.75g을 수득하는데, 수율은 96.32%이다. 디메틸포름아미드와 물의 4 : 1 혼합물 420㎖로 부터 생성물을 재결정시켜 생성물 21.4g을 수득하는데 융점은 225∼226℃이다.

원소분석 : C₁₀H₁₃N₅S₂=267.38

계산치(%) : C ; 44.92, H ; 4.90, N ; 26.19, S ; 23.98

실측치(%) : C ; 45.70, H ; 5.10, N ; 26.25, S ; 23.30

100㎖이 이소프로판올 중의 상기 염기 13.37g(0.05몰)의 현탁액에 등몰량의 염화수소를 함유하는 이소프로판올의 혼합물을 교반하면서 10℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반시키고, 여과하여 약간의 냉이소프로판올로 세척한 후 건조시킨다. 이렇게 하여 목적 화합물의 히드로클로라이드 15.19g을 수득하는데, 수율은 100%이고, 융점은 186∼187℃이다.

원소분석 : C₁₀H₁₄CIN₅S₂=303.84

계산치(%) : C ; 39.53, H ; 4.64, N ; 23.05, S ; 21.11, Cl^-; 11.67

실측치(%) : C ; 39.47, H ; 4.58, N ; 22.95, S ; 21.15, Cl^-; 11.70

[실시예 17]

N-페닐-N'-[5-이미노-2,3-디히드로-5H-티아졸로(3,2-a)피리미딘-7-일]-티오우레아

7-아미노-5-이미노-2,3-디히드로-5H-티아졸로(3,2-a)피리미딘-히드로카르보네이트-디히드레이트 26.5g(0.1몰)과 페닐 이소티오시아네이트 20.3g(0.15몰)의 혼합물을 실시예 16에서 설명한 바와 같이 35분 동안 반응시킨다. 반응 혼합물이 처리된다. 목적화합물 30g을 수득하는데, 수율은 98.88%이다. 필요하다면 생성물은 에탄올로 부터 재결정시킬 수 있다.

융점 : 209∼210℃

원소분석 : C₁₃H₁₃N₅S₂=303.413

계산치(%) : C ; 51.46, H ; 4.32, N ; 23.08, S ; 21.14

실측치(%) : C ; 51.37, H ; 4.41, N ; 22.29, S ; 21.04

실시예 16에서 설명된 바와 같이 상기 염기 15.17g(0.05몰)로부터 히드로클로라이드를 형성시킨다. 수율 16.99g(100%), 융점 : 178∼178℃

원소분석 : C₁₃H₁₄CIN₅S₂=339.913

계산치(%) : C ; 45.94, H ; 4.15, N ; 20.60, S ; 18.87, Cl^-; 10.43

실측치(%) : C ; 45.89, H ; 4.10, N ; 20.57, S ; 18.85, Cl^-; 10.39

[실시예 18]

N-벤질-N'-[5-아미노-2,3-디히드로-5H-티아졸로(3,2-a) 피리미딘-7-일]-티오우레아

7-아미노-5-아미노-2,3-디히드로-5H-티아졸로(3,2-a) 피리미딘-히드로카르보네이트-디히드레이트 26.5g(0.1몰)과 벤질 이소시아네이트 22.4g(0.15몰)의 혼합물을 실시예 17에서 설명한 바와 같이 반응시킨다. 반응 혼합물을 처리한 후 목적 화합물 31.2g을 수득하는데, 수율은 98.8%이다. 필요하다면 생성물을 에탄올로부터 재결정시킬 수 있다. 융점 210∼211℃

원소분석 : C₁₄H₁₅N₅S₂=317.440

계산치(%) : C ; 52.97, H ; 4.77, N ; 22.06, S ; 20.20

실측치(%) : C ; 52.63, H ; 4.65, N ; 21.27, S ; 20.17

실시예 16에서 설명된 바와 같이 상기 염기 15.87g(0.05몰)로부터 히드로클로라이드를 형성시킨다. 수율 17.69g(100%), 융점 210∼202℃

원소분석 : C₁₄H₁₆CIN₅S₂=353.898

계산치(%) : C ; 47.52, H ; 4.56, N ; 19.79, S ; 18.12, Cl^-; 10.02

실측치(%) : C ; 47.48, H ; 4.53, N ; 19.74, S ; 17.94, Cl^-; 9.97

[실시예 19]

N-알릴-N'-[6-아미노-3,4-디히드로-2H,6H-피리미도(2,1-b)(1,3) 티아진-8-일]-티오우레아

8-아미노-6-아미노-3,4-디히드로-2H,6H-피리미드 (2,1-b)(1,3) 티아진-히드로카르보네이트-디히드레이트 27.9g(0.1몰)과 알릴 이소티오시아네이트 14.87g(0.15몰)의 혼합물을 실시예 14에서 설명한 바와 같이 반응시킨다. 반응 혼합물이 처리된다. 이렇게 하여 목적 화합물 28.0g을 수득하는데, 수율은 99.5%이다. 필요하다면, 생성물을 에탄올로부터 재결정 시킬 수 있다. 융점 : 196∼197℃

원소분석 : C₁₁H₁₅N₅S₂=281.407

계산치(%) : C ; 46.95, H ; 5.37, N ; 24.89, S ; 22.79

실측치(%) : C ; 47.39, H ; 5.41, N ; 24.70, S ; 22.69

실시예 16에서 설명된 바와 같이 상기 염기 14.07g(0.05몰)로부터 히드로클로라이드를 형성시킨다. 수율 15.8g(100%), 융점 : 175∼176℃

원소분석 : C₁₁H₁₆CIN₅S₂=317.907

계산치(%) : C ; 41.56, H ; 5.07, N ; 22.03, S ; 20.17, Cl^-; 11.15

실측치(%) : C ; 41.52, H ; 4.95, N ; 21.97, S ; 19.98, Cl^-; 11.21

[실시예 20]

N-페닐-N'-[6-아미노-3,4-디히드로-2H,6H-피리미도 (2,1-b)(1,3) 티아진-8-일]-티오우레아

8-아미노-6-이미노-3,4-디히드로-2H,6H-피리미드 (2,1-b) 티아진-히드로카르보네이트-디히드레이트 27.9g(0.1몰)과 페닐 이소티오시아네이트 20.3g(0.1몰)의 혼합물을 실시예 16에서 설명한 바와 같이 2시간 동안 반응시킨다. 반응 혼합물이 처리된다. 이렇게 하여 목적 화합물 31.68g을 수득하는데, 수율은 99.81%이다. 융점 : 215∼216℃

원소분석 : C₁₄H₁₅N₅S₅=317.44

계산치(%) : C ; 52.97, H ; 4.76, N ; 22.06, S ; 20.20

실측치(%) : C ; 51.68, H ; 4.67, N ; 21.67, S ; 20.23

실시예 16에서 설명된 바와 같이 상기 염기 15.87g(0.05몰)을 히드로클로라이드로 전환시킨다. 수율 17.06g(100%), 융점 : 157∼158℃

원소분석 : C₁₄H₁₆CIN₅S₂=353.898

계산치(%) : C ; 47.52, H ; 4.56, N ; 19.79, S ; 18.12, Cl^-; 10.02

실측치(%) : C ; 47.85, H ; 4.59, N ; 19.63, S ; 17.98, Cl^-; 9.89

[실시예 21]

N-벤질-N'-[6-아미노-3,4-디히드로-2H,6H-피리미도 (2,1-b)(1,3) 티아진-8-일]-티오우레아

8-아미노-6-아미노-3,4-디히드로-2H,6H-피리미드 (2,1-b) 티아진-히드로카르보네이트-디히드레이트 27.9g(0.1몰)과 벤질 이소시아네이트 22.4g(0.15몰)의 혼합물을 실시예 16에서 설명한 바와 같이 45분 동안 반응시킨다. 반응 혼합물이 처리된다. 이렇게 하여 목적 화합물 32.98g을 수득하는데, 수율은 99.5%이다. 필요하다면 생성물을 에탄올로부터 재결정시킬 수 있다. 융점 210∼211℃

원소분석 : C₁₅H₁₇N₅S₂=331.466

계산치(%) : C ; 54.35, H ; 5.17, N ; 21.13, S ; 19.35

실측치(%) : C ; 54.28, H ; 5.07, N ; 20.98, S ; 19.22

상기 염기 16.57g(0.05몰)을 염산염으로 전환시킨다. 수율 18.35g(100%), 융점 : 189∼190℃

원소분석 : C₁₅H₁₈CIN₅S₂=367.924

계산치(%) : C ; 48.97, H ; 4.93, N ; 19.03, S ; 17.43, Cl^-; 9.64

실측치(%) : C ; 48.67, H ; 5.03, N ; 18.97, S ; 16.93, Cl^-; 9.43

비루스 백신 IBR, 마레크, 뉴캐슬, 및 보빈 아데노 및 토가(BVD)의 면역성에 대한 EGIS 화합물 4523의 자극 효과에 대한 시험결과.

각각의 백신과 혼합한 EGIS 화합물 번호 4523의 다른 용량에 대한 효과는 일부는 생쥐, 일부는 병아리에서 행한 모델 시험에서 조사된다. 표에 나타낸 기간에 시험 동물로부터 혈액 샘플을 취하여 분리된 림프구의 체외반응(LST, RCF, (T.PHA)) 이외에 혈청(VN, HAG)내외 추적할 수 있는 항체의 양을 측정한다.

IBR(보비필-IBR), 2가의 소의 아데노비루스 뿐 아니라 베데악(Vedeac) 백신을 사용하여 수득한 LST, RCF 및 CT 값을 표 3에 나타내었다.

(병아리의 플라크에 대한) 백신 마레크(Marek)와 백신 라 소타(La Sota)에 관한 결과는 표 4에 나타내었다.

이러한 결과로부터 다음과 같은 결과를 얻을 수 있다 : IBR, 아데노 및 베데박 백신에 대하여 EGIS 화합물 번호 4523을 0.5㎎/생쥐로 사용하면 : -(단순히 백신으로만 처리한) 표준동물의 파라미터에 비하여 LST 값은 10-10-12%, RCF 값은 11-7-8% 증가하고 임파세포의 세포 독성 능력은 12-9-9% 증가한다.

혈청내에 나타난 비루스-중화 항체의 약은 IBR 백신에 의해 4배가 되었으며 아데노백신에 의해 2배가 되었다.

마레크 미치 피랄백(phylavac) 백신과 혼합된 EGIS 화합물 번호 4523(3㎎/병아리의 용량)은 -LST 값(8-8%)과 RCF 값(11-10%)을 증가시켰으며 세포독성 능력을 8-18% 증가시킨다.

[표 3]

IBR-아데노-베데박 백신을 사용하여 수득한 결과

LST 및 RCF값은 1주와 5주에 수득한 결과를 나타낸다.

[표 4]

마데크 및 필라박 백신을 사용하여 수득한 결과

LST 및 RCF값은 1주와 5주에 수득한 결과를 나타낸다.

Claims

하기 일반식 Ⅰ의 축합된 피리미딘 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염과 일반식 Ⅰ의 화합물 및 그의 산부가염의 수화물.

식중에서, A는 -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- 또는 -CH=CH-를 나타내며 ; R₄는 수소, C_1∼4알킬 또는 임의로 치환된 페닐을 나타내고 ; r은 0,1,2,3 또는 4를 나타내며 ; R₁은 수소 또는 C_1∼5알카노일을 나타내고 ; R₂는 수소, C_1∼5알카노일 또는 일반식(a) :

(식중에서, R은 수소, C_1∼4알킬, C_2∼4알케닐, 페닐 또는 페닐-C_1∼3알킬임)의 기를 나타내며 ; R₃는 수소를 나타낸다.
제1항에 있어서, 식중에서, A가 -CH₂-CH₂- 또는 -CH₂-CH₂-CH|₂-를 나타내며, R₄가 수소 또는 메틸을 나타내고 ; r이 1이며 ; R₁및 R₃가 수소를 나타내고, R|₂는 수소 또는 일반식 (a)(식중 R이 에틸을 나타낸다)의 기임을 특징으로 하는 일반식 Ⅰ의 축합된 피리미딘 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염과 일반식 Ⅰ의 화합물 및 그의 산부가염의 수화물.
제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 일반식 Ⅰ의 화합물 및 약학적으로 허용되는 그의 산부가염 임을 특징으로 하는 화합물 : 7-아미노-5-이미노-2,3-디히드로-5H-티아졸로 (3,2-a) 피리미딘 ; 8-아미노-6-이미노-3,4-디히드로-2H,6H-피리미도 (2,1-b)(1,3)-티아진 ; 8-아미노-6-이미노-3-메틸-2H,6H-피리미도 (2,1-b)(1,3)-티아진 ; N-에틸-N'-(5-이미노-2,3-디히드로-5H-티아졸로 (3,2-a) 피리미딘-7-일) 티오우레아.
하기 일반식(Ⅱ)의 2-메르캅토-4,6-디아미노피리딘 유도체를 하기 일반식(Ⅲ)의 디할로 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하고, 필요시 이를 그의 약학적으로 허용되는 산부가염으로 변환시키거나 또는 그의 산부가염으로부터 일반식(Ⅰ)의 염기를 유리시키거나 또는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산부가염을 수화물로 변환시킴을 특징으로 하는, 일반식(Ⅰ)의 축합된 피리미딘 유도체, 그의 약학적으로 허용되는 산부가염 및 일반식(Ⅰ)의 화합물과 그의 산부가염의 수화물의 제조방법.

(식중에서, A는 -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- 또는 -CH=CH-를 나타내며 ; R₄는 수소, C_1∼4알킬 또는 임의로 치환된 페닐을 나타내고 ; r은 0,1,2,3 또는 4를 나타내며 ; R₁은 수소 또는 C_1∼5알카노일을 나타내고 ; R₂는 수소, C_1∼5알카노일 또는 일반식(a) :

(식중에서, R은 수소, C_1∼4알킬, C_2∼4알케닐, 페닐 또는 페닐 -C_1∼3알킬임)의 기를 나타내며 ; R₃는 수소를 나타내고 ; Y는 할로겐, 바람직하게는 브롬을 나타내며 ; Z는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬을 나타낸다.)
활성 성분으로서, 적절한 불활성 고체 또는 액체 담체와 혼합된 1종 이상의 하기 일반식 Ⅰ의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 산부가염 또는 그의 수화물을 함유함을 특징으로 하는 면역 자극용 약학 조성물.

(식중에서, A는 -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- 또는 -CH=CH-를 나타내며 ; R₄는 수소, C_1∼4알킬 또는 임의로 치환된 페닐을 나타내고 ; r은 0,1,2,3 또는 4를 나타내며 ; R₁은 수소 또는 C_1∼5알카노일을 나타내고 ; R₂는 수소, C_1∼5알카노일 또는 일반식(a) :

(식중에서, R은 수소, C_1∼4알킬, C_2∼4알케닐, 페닐 또는 페닐 -C_1∼3알킬임)의 기를 나타내며 ; R₃는 수소를 나타낸다.)
하기 일반식 Ⅳ의 화합물 및 그의 산부가염.

(식중에서, A는 -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- 또는 -CH=CH-를 나타내며 ; R₄는 수소, C_1∼4알킬 또는 임의로 치환된 페닐을 나타내고 ; r은 0,1,2,3 또는 4를 나타내며 ; R₁은 수소 또는 C_1∼5알카노일을 나타내고 ; R₂는 수소, C_1∼5알카노일 또는 일반식(a) :

(식중에서, R은 수소, C_1∼4알킬, C_2∼4알케닐, 페닐 또는 페닐 -C_1∼3알킬임)의 기를 나

타내며 ; R₃는 수소를 나타내고 ; Y는 할로겐을 나타낸다.)