PL149618B1 - Method of obtaining novel derivatives of pyrimidine - Google Patents
Method of obtaining novel derivatives of pyrimidineInfo
- Publication number
- PL149618B1 PL149618B1 PL1987269811A PL26981187A PL149618B1 PL 149618 B1 PL149618 B1 PL 149618B1 PL 1987269811 A PL1987269811 A PL 1987269811A PL 26981187 A PL26981187 A PL 26981187A PL 149618 B1 PL149618 B1 PL 149618B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- hydrogen
- reaction
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- QCAWOHUJKPKOMD-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=CC(N)=NC(S)=N1 QCAWOHUJKPKOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 19
- -1 C 1 -C 4 -alkyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- MDLIQVJXKUYSEE-UHFFFAOYSA-N 4,6-diamino-1h-pyridine-2-thione Chemical class NC1=CC(N)=NC(S)=C1 MDLIQVJXKUYSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 10
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- BATMYWDOUUWCJE-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CN=CN=C1 BATMYWDOUUWCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- VZCFVXZALPZXDN-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;dihydrate Chemical compound [OH3+].[OH3+].[O-]C([O-])=O VZCFVXZALPZXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FPUSHWSGZFQHNU-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-5-imine Chemical compound N=C1CNCS1 FPUSHWSGZFQHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKGNMRKOGWTADH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyrimidine Chemical compound C1C=CNC=N1 OKGNMRKOGWTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N allyl isothiocyanate Chemical compound C=CCN=C=S ZOJBYZNEUISWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N benzyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NCC1=CC=CC=C1 MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UWTUEMKLYAGTNQ-OWOJBTEDSA-N (e)-1,2-dibromoethene Chemical group Br\C=C\Br UWTUEMKLYAGTNQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- SHKKTLSDGJRCTR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethylbenzene Chemical compound BrCC(Br)C1=CC=CC=C1 SHKKTLSDGJRCTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFNJYAKDBJUJAJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromopropane Chemical compound CC(Br)CBr XFNJYAKDBJUJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPUISACQXFVRC-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1SCN=C1 JLPUISACQXFVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPSXAPQYNGXVBF-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutane Chemical compound CCC(C)Br UPSXAPQYNGXVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKNTUAWLGAGFEL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,5-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound CC1SCC=N1 GKNTUAWLGAGFEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- COIWVQMDYLYDEE-UHFFFAOYSA-N 5-imino-2,3-dihydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-amine Chemical compound NC1=CC(=N)N2CCSC2=N1 COIWVQMDYLYDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYNWRTYZXSHSCH-UHFFFAOYSA-N 5-imino-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-amine;hydrate;hydrobromide Chemical compound O.Br.NC1=CC(=N)N2C=CSC2=N1 QYNWRTYZXSHSCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUBNDCRMXSJMPX-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.N1=CN=CC=C1 Chemical compound C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.N1=CN=CC=C1 FUBNDCRMXSJMPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N N-phenylmethylthioformamide Natural products S=CNCC1=CC=CC=C1 QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016720 allyl isothiocyanate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 150000008365 aromatic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003181 biological factor Substances 0.000 description 1
- 230000035584 blastogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 238000013310 pig model Methods 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000009305 pseudorabies Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDBBPWFOPSXQQG-UHFFFAOYSA-N pyrimidine dihydrate Chemical compound O.O.N1=CN=CC=C1 JDBBPWFOPSXQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004954 trialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Description
| POLSKA RZECZPOSPOLITA LUDOWA | OPIS PATENTOWY | 149 618 |
| Patent dodatkowy do patentu nr-- | rćZYTELNIAl | |
| |1||| | Zgłoszono: 87 1·2 30 /p. 269811/ | 1 llrrędu Pał»*»**90. 1 1 h : «· □ |
| w | Pierwszeństwo: 86 12 30 Węgry | Int. Cl.4 C07D 513/04 |
| URZĄD PATENTOWY | Zgłoszenie ogłoszono: 88 09 15 | |
| PRL | Opis patentowy opublikowano: 90 04 30 |
Twórcy wynalazku: Daniel Bozsing, GyOrgyi Kovanyi z d. Lax, Edit Berenyi z d. Poldermann, Karoly Magyar, Sandor Tuboly, Attila Mandi
Uprawniony z patentu: Egia Gyógyszergyar, Budapeszt /Węgry/
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH PIRYMIDYNY
Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupę - CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- lub -CH=CH-, oznacza atom wodoru lub grupę C^-C^-alkanoilową, R2 oznacza atom wodoru, grupę C^-C^-alkanoilową lub grupę o ogólnym wzorze -C/=S/NHR, w którym R oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenyl, fenyl lub f enylo-C^^-C^-alkil, R^ oznacza atom wodoru a R^ oznacza atom wodoru, C^-C4-alkil lub ewentualnie podstawiony fenyl, zaś r oznacza liczbę zero, 1, 2, 3 lub 4, ewentualnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami bądź wodzianów związków o ogólnym wzorze 1 bądź wodzianów soli addycyjnych z kwasami związków o ogólnym wzorze 1.
W brytyjskim opisie patentowym nr 1 072 414 ujawniono pochodne tiazolo/3,2-a/ pirymidyny. Podano, że związki te wpływają na krążenie 1 mają działanie uspakajająco-trankwilizujące, diuretyczne, cytostatyczne, bakteriostatyczne, przeciwzapalne i przeciwgorączkowe .
Wiadomo, że jednym z podstawowych celów zapobiegania chorobom zakaźnym Je9t zwiększenie skuteczności wywoływania zapobiegawczej odporności i tworzenie jednolitych warunków odporności u dużych populacji. Użyteczne w tych usiłowaniach są związki, zdolne do stymulowania systemu opornościowego organizmu. Celem wynalazku było zapewnienie sposobu wytwarzania nowych skondensowanych pochodnych pirymidyny o zwiększonym działaniu immunoetymulującym. t
Cel ten osiągnięto, opracowując 9posób wytwarzania nowych związków o ogólnym wzorze 1. Związki o ogólnym wzorze 1, w którym R^, R2 i oznaczają każdy atom wodoru mogą występować w dwóch postaciach tautomerycznych, przedstawionych na schemacie 1, na którym A, R4 i r mają wyżej podane znaczenie. Stwierdzono, że nowe związki o ogólnym wzorze 1 zwiększają w znacznym 9topnlu reakcję opornościową komórek, odznaczają się działaniem stymulującym oporność 1 nie wykazują żadnej niezgodności ze stosowanymi szczepionkami.
149 61B
149 618
Określenie C^-C^-alkil oznacza proste lub rozgałęzione, nasycone alifatyczne grupy węglowodorowe /np. metyl, etyl, n-propyl. Izopropyl, n-butyl i podobne/. R4 jako fenyl może ewentualnie być podstawiony jednym lub większą liczbę podstawników /np. takich jak atom chlorowca, grupa nitrowa, niższy alkil lub niższy alkoksyl/.
Określenie grup· C^-Cg-alkanoilowa oznacza rodniki kwasowe pochodzące od alifatycznych kwasów karboksylowych o 1-5 atomach węgla /np. formyl, acetyl, proplonyl, butyryl 1 podobne/. Określenie Cg-C^-alkenyl oznacza proete lub rozgałęzione alifatyczne grupy węglowodorowe zawierające olefinowe podwójne wiązanie /np. winyl, allll, 2-metyloallll 1 podobne/· Określenie fenylo-C^-C^-alkil może oznaczać np. benzyl lub jS -fenyloetyl. Symbol A oznacza etylen-1,2, propylen-l,3, butylen-1,4 lub winyl.
Związki o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupę -CHg-CH^- lub grupę -CH2-CH2-CH2-, R4 oznacza atom wodoru lub metyl, r oznacza 1, R^ 1 R^ oznaczają każdy atom wodoru, a R2 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -C/-S/NHR, w którym R oznacza etyl, 1 ich farmakologicznie dopuszczalne sole, odznaczają elę szczególnie cennymi właściwościami farmakologicznymi. Do szczególnie korzystnych związków o ogólnym wzorze 1 należę: 7-amino-5-imino2,3-dihydro-5H-tiazolo- /3,2-a/ pirymidyna, 8-amino-6-imino-3-metylo-2H, 6H-pirymidyno /2,1-b/ /1,3/-tiazyna i N-etylo-N*-/5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo /3,2-a/ pirymidynylo-7/ tiomocznik oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków o ogólnym wzorze 1 mogę być tworzone z kwasami nieorganicznymi i organicznymi /np. mogę te być chlorowcowodorkl takie jak chlorowodorki lub bromowodorki, węglany, wodorowęglany, siarczany, octany, fumaryny, maleinlany, cytryniany, askorbiniany i podobne/.
Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1 1 ich farmakolglcznle dopuszczalnych soli 1 wodzlanów według wynalazku polega na tym, że pochodną 2-merkapto-4,6-dwuaminopirymidyny o ogólnym wzorze 2, w którym Rj· &2 1 ^3 wyżej podane znaczenie/, poddaje się reakcji ze związkiem dwuchlorowcowym o ogólnym wzorze 3, w którym Y oznacza atom chlorowca, korzystnie bromu, Z oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, a A,
R4 i r mają wyżej podane znaczenie, /lub pochodną 2-merkapto-4,6-dwuaminopirymidyny o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem dwuchlorowcowym o ogólnym wzorze 3, w którym A, Y, X, R4 i r mają wyżej podane znaczenie/ i cyklizuje się utworzony związek pośredni o ogólnym wzorze 4, w którym R^, R2, Rj, R4, A, Y i r mają wyżej podane znaczenie, po jego wyodrębnieniu, lub związek o ogólnym wzorze 1, w którym R^ i/lub R2 oznaczają atom wodoru poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze R^COOH, w którym R5 oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil, bądź z jego reaktywną pochodną, lub związek o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z izotiocyjanianem o ogólnym wzorze R-N=C=S, w którym R ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie przekształca się otrzymany związek o ogólnym wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub uwalnia się związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady z jego soli addycyjnej z kwasem bądź przekształca się związek o ogólnym wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem w wodzian.
Reakcję pochodnej 2-merkapto-4,6-dwuaminopirymidyny o ogólnym wzorze 2 ze związkiem dwuchlorowcowym o ogólnym wzorze 3 prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym. Jako środowisko reakcji można stosować np. dwualkiloamid /np. dwumetyloformamid/, dwualkilosulfot lenek /korzystnie dwumetylosulfot lenek/, alkohol alifatyczny /np. etanol lub izopropanol/, chlorowany alkohol alifatyczny, chlorowane węglowodory alifatyczne /np. chloroform, czterochlorek węgla, chlorek metylenu/, węglowodór aromatyczny /np. benzen, toluen, ksylen/, eter alifatyczny /np. eter etylowy, tetrahydrofuran, dioksan/, węglowodór alifatyczny /np. heksan lub benzyna/ lub keton aromatyczny /np. aceton lub keton metylowoetylowy/ bądź mieszaninę co najmniej dwóch spośród powyższych rozpuszczalników. Szczególnie korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się dwumetyloformamid. Reakcję można prowadzić w obecności środka wiążącego kwas. W tym celu można stosować np. węglan metalu alkalicznego /np. węglan sodu lub potasu/, wodorowęglan metalu alkalicznego /np. wodorowęglan sodu lub potasu/.
149 618 wodorotlenek metalu alkalicznego /np. wodorotlenek sodu lub potasu/, wodorotlenek metalu ziem alkalicznych /np. wodorotlenek wapnia/ lub trzeciorzędową aminę /np. pirydynę, trójetyloaminę lub inną trójalkiloamlnę/. Szczególnie korzystnymi środkami więżącymi kwas są węglany sodu 1 potasu.
Związki wyjściowe o ogólnych wzorach 213 można 9to9ować w Ilości równomolowej, bądź też można stosować dwuchlorowcowany związek o ogólnym wzorze 3, w lekkim nadmiarze, wynoszącym około 0,1-0,5 mola. Temperatura prowadzenia reakcji zależy od reaktywności związków wyjściowych. Reakcję można prowadzić w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w temperaturze 70°C. Związki o wzorze 1 można zwykle wyodrębniać w postaci soli addycyjnej z kwasem korzystnie w postaci bromowodorku - chociaż można tworzyć również Inne farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. *
Zgodnie ze sposobem według wynalazku 2-merkapto-4,6-dwuamlnoplrymldyny o ogólnym wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem dwuchlorowcowym o ogólnym wzorze 3, 1 otrzymany związek o ogólnym wzorze 4 cyklizuje się po wyodrębnieniu. Reakcję można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku organicznym i w obecności środka więżącego kwas, takich jak wymienione poprzednio. Związki o ogólnym wzorze 4 tworzy alę w niższej temperaturze niż ujawniono w przypadku reakcji związku o ogólnym wzorze 2 ze związkiem o ogólnym wzorze 3. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze 30-50°C, zwłaszcza w temperaturze 40°C 45°C. Z drugiej strony, czas reakcji tworzenia związku o ogólnym wzorze 4 1 zamykania pierścienia jest dłuższy niż w przypadku reakcji związku o ogólnym wzorze 2 ze związkiem o ogólnym wzorze 3. Czas reakcji zależy od aktywności związków wyjściowych 1 od temperatury reakcji i na ogół wynosi 10-20 godzin. Cykllzację związku o ogólnym wzorze 4 można uzyskać w wyższej temperaturze, korzystnie w temperaturze od około 50°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Mieszaninę reakcyjną przerabia się w znany sposób. Acylowania związku o ogólnym wzorze 1, w którym R. i/lub R~ oznaczają atomy wodoru, prowadzi się związkiem o ogólnym 1 wzorze R COOH lub jego reaktywną pochodną. Jako reaktywną pochodną kwasu korzystnie stosuje się odpowiednie bezwodniki, halogenki kwasowe lub estry.Acylowanle prowadzi się w znany sposób. Jeśli acylowanle prowadzi się chlorkiem kwasowym, korzystnie stosuje się też środek więżący kwas, dodawany do mieszaniny reakcyjnej. W tym celu można np. stosować węglany metali alkalicznych, wodorowęglany metali alkalicznych, wodorotlenki metali alkalicznych lub trójetyloaminę. Gdy jako środek acylujący stosuje się bezwodnik kwasowy, Jego nadmiar może stanowić środowisko reakcji bądź też można pracować w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego. Gdy stosuje 9ię wolne kwasy karboksylowe, acylowanle można prowadzić w obecności środka odwadniającego /np. dwucykloheksylokarbodwuimidu/. Acylowanle na ogół prowadzi się w temperaturze od 10° do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w zależności od reaktywności związków wyjściowych.
Podczas acylowania do cząsteczki wprowadza się jedną lub dwie grupy acylowe /to znaczy acylowaniu ulega grupa aminowa 1/lub iminowa przyłączona do pierścienia pirymidynowego/, w zależności od stosowanej ilości środka acylującego. Zgodnie ze sposobem według wynalazku związek o ogólnym wzoze 1, w którym R^ oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji z izocyjanianem o ogólnym wzorze R-N=C=S, otrzymując związek o ogólnym wzorze 1, w którym R2 ma poprzednio podane znaczenie. Reakcję można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Jako środowisko reakcji korzystnie stosuje się alkanol /np. etanol/. Izocyjanian o ogólnym wzorze R-N«C=S można stosować w ilości 1-1,5 równoważnika molowego w odniesieniu do związku aminowego o ogólnym wzorze 1.
Otrzymane związki o ogólnym wzorze 1 można przekształcać w sole addycyjne z kwasami sposobami znanymi jako takie. I tak, związek o ogólnym wzorze 1 można poddawać reakcji z odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym w obojętnym rozpuszczalniku organicznym. Związki o ogólnym wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami mogą tworzyć wodziany. Wodziany te można otrzymywać albo przez dodanie wody do związku o ogólnym wzorze 1 lub Jego soli addycyjnej z kwasem, bądź też mogą one tworzyć się spontanicznie dzięki higroskopljnym właściwościom bezwodnych związków o ogólnym wzorze 1.
149 618
Wynalazek obejmuje także sposób wytwarzania nowego związku pośredniego o ogólnym wzorze 4, w którym A oznacza grupą o wzorze -CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- lub -CH-CH-, oznacza atom wodoru lub grupę C^-Cg-alkanoilową, R2 oznacza atom wodoru, grupę Cj^-Cg-alkanollową lub grupę o ogólnym wzorze -C/-S/NHR, w którym R oznacza atom wodoru, Cj-C^-alkil, C2-C4-alkenyl, fenyl lub fenylo-C^-C^-alkil, oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, C^-C^alkil lub ewentualnie podstawiony fenyl, Y oznacza atom chlorowca, a r oznacza liczbę O, 1, 2, 3 lub 4, lub Jego soli, polegający na tym, że 2-merkapto-4,6dwuaminopirymldynę o ogólnym wzorze 2, w którym R^, R2 1 R^ mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem dwuchlorowcowym o ogólnym wzorze 3, w którym Y oznacza atom chlorowce, korzystnie bromu a A, R4 i r mają wyżej podane znaczenie, i ewentualnie przekształca się tak otrzymany związek o ogólnym wzorze 4 w jego sól addycyjną z kwasem. Nowe związki pośrednie o ogólnym wzorze 4 można po wyodrębnieniu przekształcać w związki o ogólnym wzorze 1 jak opisano wyżej.
Stosowane jako związki wyjściowe 2-merkapto-4,6-dwuaminopirymidyny są związkami znanymi i można je wytwarzać w zmodyfikowanej syntezie Traubego /W. Traube, Ann. 331, 64 /1904//.
Związki wyjściowe o wzorze 3, o wzorze RgCOOH, o wzorze R-N»C«S, są związkami znanymi 1 łatwo dostępnymi w handlu. Sak wspomniano poprzednio, związki o ogólnym wzorze 1 odznaczają się cennymi właściwościami immunostymulującymi. Zewnętrzne regulowanie systemu odpornościowego 1 poprawienie jego nadczynności lub niedoczynności wyszło na jaw w ostatniej dekadzie po dokładniejszym poznaniu procesów immunologicznych.
W sensie mikrobiologicznym, odporność oznacza ochronę organizmu przed patogenami /takimi jak bakterie, wirusy, grzyby lub pasożyty/, lub wobec wydzielanych przez nie substancji toksycznych. Zawsze na bieżący stan odporności i jej powstawania, oprócz właściwości genetycznych, wpływają także biologiczne czynniki środowiska. Komórki układu odpornościowego pracują według ściśle określonego podziału pracy, to znaczy niektóre z nich mają zdolność rozpoznawania substancji obcych /antygeny/, inne produkują przeciwciała lub zostają zróżnicowane na immunocyty o różnej reaktywności, a niektóre z nich mogą również koordynować i/lub regulować wzajemne stosunki pomiędzy określonymi grupami komórek. Na tej podstawie odporność można również scharakteryzować w ten sposób, że organizm rozpoznają substancje dla niego obce i Jest zdolny do wytworzenia wobec nich reakcji odpornościowej przez ściśle określone wzajemne oddziaływanie komórek. Z punktu widzenia profilaktyki wobec chorób zaraźliwych, bardzo ważna Jest tak zwana odporność aktywna wywołana sztucznie przez zaszczepienie, podczas którego osłabiony szczep patogenów, zabite patogeny lub ich toksyny wprowadza się do organizmu.
Wpływ szczepionek stosowanych w immunoprofilaktyce na nadanie odporności Jest bardzo różny. W przypadku niektórych szczepionek można osiągnąć odporność na całe życie, niektóre z nich zapewniają ochronę na 1-2 lat a bardzo znaczna ich część wywołuje odporność trwającą tylko kilka miesięcy. Poznanie i praktyczne zastosowanie w ciągu ostatnich dziesięciu lat materiałów modyfikujących i stymulujących odporność dało obiecujące efekty i postęp w odniesieniu do korygowania braku odporności organizmu i zwiększenia skuteczności szczepionek wywołujących tylko słabą odporność. To ostatnie osiągnięcie jest szczególnie ważne w dziedzinie weterynarii, gdzie rozwinięcie odpornościowej identyczności wielkich populacji zwierząt jest jednym z podstawowych wymogów dla osiągnięcia celu, jakim jest to, że żywy inwentarz powinien dawać poziom produkcji odpowiadający jego zdolnościom genet ycznym·
Podczas badania działania immunostymulującego pewnych związków stwierdzono, że związki o ogólnym wzorze 1 korzystnie wpływają na zdolność ochronną komórek organizmu i przy praktycznym stosowaniu mogą zwiększać efekt odpornościowy wywołany przez pewne rodzaje szczepionek przeciw wirusowi herpes, mających tylko słabe działanie odpornościowe /takich jak np. szczepionka używana do zapobiegania chorobie Aujeszkyego. Wyniki działania immunostymulu j ącego związków o ogólnym wzorze 1, otrzymane w próbach modelowych prowadzonych na myszach 1 świniach przedstawiono w tablicach 112.
149 618
Tablica 1 Próby modelowe na myszach
| Badany związek w dawce 0,1 mg/kg ciała myszy | Szczepionka | Liczba zwierząt | RCF | CT |
| Zwięzek z przy- | Ay osłabiona | 80 | 6-20/4-12 | 18-8/8-6 |
| kładu II | Ay nieczynna | BO | 3-17/3-9 | 7-16/6-8 |
| Zwlęzek z przykładu VI | Ay osłabiona | 50 | 5-15/5-10 | 8-5/7-4 |
| Zwięzek z przykładu VIII | Ay osłabiona | 50 | 7-21/5-11 | 18-10/7-4 |
| Zwięzek z przykładu III | B19 | 160 | 12-23/6-12 | 21-6/9-6 |
| Zwięzek z przykładu XIII | Ay oełabiona | 50 | 4-20/3-10 | 14-6/6-4 |
Uwaga: licznik zawiera wartości dla próbek pobranych od zwierząt traktowanych szczepionką w połączeniu z badanym związkiem w 1-szym,
3-cim i 4-tym tygodniu, zaś mianownik podaje te same wartości dla zwierząt traktowanych samą szczepionką; wszystkie wartości wyrażono w procentach.
Tablica 2 Próby modelowe na świniach
| Badany związek | Szczepionka | Liczba zwierząt | RCF | CT |
| Związek z przy- | osłabiona | 10 | 14-24/6-14 | 18-13/5-11 |
| kładu II | ||||
| 5 mg/świnię | nieczynna | 10 | 5-26/4-15 | 5-21/4-11 |
Oo badania odczynów in vitro limfocytów obwodowych stosowano następujące metody badania. Wydzielanie limfocytów. Z próbek krwi traktowanych heparyną jako antykoagulantem metodą Ficall Paque wydziela się leukocyty. Nastawia się gęstość komórek w roztworze Hanksa zawierającym 10% surowicy płodowej na 106/ml. Z zawiesin komórek odmierza się po 1,5 ml każdej zawiesiny do probówek Leightona i następnie uzupełnia antygenami zgodnie z próbami. Rozwinięcie immunorozet /RCF/. Po odpowiedniej obróbce wstępnej 3% roztwór czerwonych komórek krwi owczej adsorbuje się z użyciem antygenów Bolvena. Do probówek Leightona dodaje się po 0,1 ml tak potraktowanych czerwonych komórek krwi i po 16 godzinach inkubacji określa się pod mikroskopem w wybarwionych preparatach stosunek komórek rozwijających rozety.
Reakcje cytotoksyczne /CT/. Próbę prowadzi się w układzie allogenicznym. Do zawiesiny czerwonych komórek krwi owczej, uczulonych antygenami, dodaje się 0,1 ml zawiesiny
149 618 limfocytów o gęstości komórek ΙΟθ/ml.Wartości pojemności cytotoksycznej określa się na podstawie hemolizy, następującej po inkubacji w ciągu 16 godzin i którą mierzy się na przyrządzie Spekol przy 540 mm. Wielkość odczynu wyraża się procentowo w odniesieniu do próby kontrolnej. Jak podano w tablicach 112 badane związki niewpływają znacząco na blastogenezę limfocytów, natomiast zwiększają skuteczność komórkowych reakcji odpornościowych, które mogą być wykazywane w fazie immuno-induktywnej, zwiększając o 8-11% wartość RCF 1 o 10-12% wartość CT.
Przy porównaniu działania związków o ogólnym wzorze 1 z działaniem związków oznaczonych symbolem TS1-3096, opisanym w czasopiśmie Drugs of Futura /1884, 9, 591/ widać, że różnica między nimi polega na tym, że podczas gdy te ostatnie aktywują tylko komórki T-supreeorów, to związki o ogólnym wzorze 1 zwiększają akt.ywność limfocytów zabijających T, a także innych komórek, tak zwanych limfocytów K, co przejawia się w zwiększaniu pojemności cytotoksycznej komórkowego układu odpornościowego. Przeprowadzono także próby działania stymulującego, wywieranego przez bromowodorek 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo /3,2-a/ pirymidyny /związek z przykładu II/ na lmmunogenność szczepionek wirusowych IBR, Marek, New Castle, a ponadto bovin adeno 1 toga /BVD/. Wpływ różnych dawek bromowodorku 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/3,2-a/pirymidyny, zmieszanego z poszczególnymi szczepionkami badano w próbach modelowych, prowadzonych częściowo na myszach a częściowo na kurczakach.Próbki krwi pobierano od badanych zwierząt w okresych podanych w tablicach 3141 określano reakcje in vitro /LST, RCF, CT, ΙΉΑ/, wydzielonych limfocytów Jak również ilość antyciała dającego się wykryć w osoczu krwi /VN, HAG/.
Wartości LST, RCF i CT, otrzymane dla szczepionek IBR /Boviphyl-IBR/, Blvalent Βονίη Adenovlrus jak również Vedeac podano w tablicy 3. Wyniki dla szczepionki Marek i szczepionki La Sota /przeciwko pomorowi drobiu/ podano w tablicy 4.
Tablica 3
Wyniki uzyskane przy użyciu szczepionek IBR, Adeno i Vedevac
| Szczepionka | Grupy | Liczba myszy | Dawka* | LST | RCF | CT 2 | ||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 tydzień | ||||||
| IBR | a | 50 | 0,1 mg/mysz | 7-20 | 5-17 | 5 | 4 | 4 | 1 | 4 |
| unieczynniona | b | 50 | 0,5 mg/mysz | 6-26 | 11-26 | 4 | 6 | 18 | 6 | 2 |
| /0,2 ml/mysz/ | c | 50 | — | 8-16 | 5-15 | 0 | 0 | 5 | 3 | 1 |
| Adeno | a | 50 | 0,1 mg/mysz | 5-17 | 6-16 | 1 | 1 | 3 | 14 | 0 |
| unieczynniona | b | 50 | 0,5 mg/mysz | 7-26 | 9-23 | 2 | 6 | 8 | 3 | 0 |
| /0,2 ml/mysz/ | c | 50 | — | 9-16 | 5-16 | 0 | 0 | 3 | 7 | 0 |
| 1 | 2 | 4 | 8 | 12 tydzień | ||||||
| Vsde | a | 50 | 0,5 mg/mysz | 6-21 | 9-19 | 1 | 9 | 8 | 7 | 0 |
| osłabiona | b | 50 | 0,5 mg/mysz | 9-27 | 11-26 | 4 | 9 | 9 | 11 | 2 |
| /0,2 ml/mysz/ | c | 50 | 6-17 | 5-18 | 1 | 3 | 3 | 1 | 0 |
M
Dawka bromowodorku 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/3,2-a/pirymidyny Wartości LST i RCF przedstawiają wyniki uzyskane w pierwszym i piątym tygodniu.
149 618
Tablica 4
Wyniki uzyskane dla szczepionek Marek i Phylavac
| Szczepionka | Grupa | Liczba kurcząt | □awka* | LST | RCF | 1 | 2 | CT | 5 tydzień | |
| 3 | 4 | |||||||||
| a | 50 | i ®g | 3-16 | 4-17 | 0 | 0 | 6 | 0 | 2 | |
| Marek | b | 50 | 3 mg | 5-22 | 5-26 | 0 | 5 | 27 | 10 | 1 |
| c | 50 | 2-14 | 4-15 | 0 | 0 | 9 | 1 | 4 | ||
| a | 50 | 1 mg | 5-19 | 3-18 | 0 | 0 | 9 | 9 | 1 | |
| Phylavac | b | 50 | 3 mg | 5-23 | 5-25 · | 0 | 1 | 11 | 11 | 3 |
| c | 50 | 4-15 | 2-15 | 0 | 3 | 3 | 2 | 1 |
* Bromowodorek 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/3,2-a/pirymidyny
Wartości LST 1 RCF przedstawiają wyniki uzyskane w pierwszym i piątym tygodniu
Na podstawie przedstawionych wyników można wyciągnąć następujące wnioski. Dawka bromowodorku 7-amino-5-imino-2,3-dlhydro-5H-tiazolo/3,2-a/plrymidyny, wynosząca 0,5 mg/ mysz podana ze szczepionkami IBR, Adeno 1 Vedevac zwiększa wartości LST odpowiednio o 10, 10 1 12%, a pojemność cytotoksyczną komórek tkanek chłonnych o 12, 9 i 9% w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi /traktowanymi 9amą szczepionką/. Ilość przeciwciał neutralizujących działanie wirusa, pojawiających 9ię w osoczu krwi wzrasta czterokrotnie w przypadku szczepionki IBR i drukrotnle w przypadku szczepionki adeno. Dawka bromowodorku 7-amino5-imlno-2,3-dlhydro-5H-tiazolo/3,2-a/plrymidyny wynosząca 3 mg/kurczę, podana w mieszaninie ze szczepionką Marek 1 ze szczepionką Phylavac zwiększa wartość LST, odpowiednio, o 8 i 8% oraz wartości RCF odpowiednio o 11 i 10% oraz pojemność cytotoksyczną odpowiednio o 8 i 18%.
Związki o ogólnym wzorze 1 stosuje się w postaci środków farmakologicznych, zawierających jako substancję czynną co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze,1 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól bądź wodzian związku o ogólnym wzorze 1 lub jego sól, w mieszaninie z odpowiednimi stałymi lub ciekłymi nośnikami farmakologicznymi. Środki te można sporządzać w sposób znany do wytwarzania środków działających na układ odpornościowy. I tak, szczepionkę i związek o ogólnym wzorze 1 można wprowadzać do organizmu w różnych miejscach. Można też stosować związek o ogólnym wzorze 1, w postaci połączonej ze szczepionką.
Dzienna dawka związków o ogólnym wzorze 1 waha się w szerokich granicach. Dawka dzienna podawana pozajelitowo wynosi zwykle od około 0,1 mg/kg do około 30 mg/kg ciała, korzystnie około 0,3-15 mg/kg, zwłaszcza około 1-2 mg/kg ciała świni. Substancję czynną korzystnie można wprowadzać do szczepionki i wstrzykiwać domięśniowo. Podane wyżej dawki mają charakter orientacyjny i podawana dawka może być wyższa lub niższa od podanego zakresu. Wynalazek jest bliżej zilustrowany następującymi przykładami, nie ograniczającymi jego zakresu. Przykład I dotyczy wytwarzania związku objętego ogólnym wzorem 4, a przykłady ΙΙ-ΧΧΙΙ - związków o ogólnym wzorze 1.
Przykład I. Wytwarzanie E-2-/2-bromowinylo/-tio-4,6-dwuaminopirymidyny /związek objęty ogólnym wzorem 4/. Mieszaninę 14,2 g /0,1 mola/ 2-merkapto-4,6-dwuaminopirydyny, 20,4 /0,11 mola/ 1,2-dwubromoetylenu /cis + trans/, 200 ml dwumetyloformamidu i 13,8 g /0,1 mola/ węglanu potasu miesza się w ciągu 17 godzin w temperaturze 45°C, po czym mieszaninę reakcyjną wylewa się do 1000 ml wody. Odsącza się wytrącone kryształy, przemywa wodą i suszy, otrzymując 11,0 g pożądanego związku /wydajność 44,5%/ o temperaturze topnienia 184-186°C. Analiza elementarna dla C6H7BrN4S o masie cząsteczkowej 247,12 Obliczono: C - 29,16%; H - 2,85%; N - 22,67%; S - 12,97%; Br - 32,34;
Znaleziono: C - 29,99%; H - 3,00%; N - 21,91%; S - 12,83%; Br - 32,32.
149 618
Przykład II. Wytwarzania bromowodorku 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tlazolo/ /3,2-a/pirymidyny. Mieszaninę 14,2 g /0,1 mola/ 2-merkapto-4,6-dwuaminopirymidyny, 21,6 g /0,115 mola/ bromku etylenu /1,2-dwubromoetylenu/, 200 ml dwumetyloformamidu i 13,8 g /0,1 mola/ węglanu potasu miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze 70°C. Mieszaninę reakcyjną ochładza się, odsącza wytrącony produkt, przemywa wodą i suszy, otrzymując 23,6 g pożądanego związku/wydajność 93%/ o temperaturze topnienia powyżej 300°C. Ola C^HgBrN^S o masie cząsteczkowej 245, 138 uzyskuje się następujące wyniki analizy elementarnej:
Obliczono: C 28,93%; H 3,64%; N 22,49%; S 12,87%; Br 32,07%;
Znaleziono :C 28,88%; H 3,68%; N 22,66%; S 12,70%; Br 32,08%
Przyk ład III. Wytwarzanie bromowodorku 5-amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-piryraidyno/2,l-b//l,3/tiazyny. Postępując jak w przykładzie I, poddaje się reakcji 14,2 g /0,1 mola/ 2-merkapto-4,6-dwuaminopirymidyny i 23,2 g /0,113 mola/ 1,3-dwubromopropanu♦ Mieszaninę reakcyjną przerabia się jak opisano w przykładzie I, otrzymując 23,7 g pożądanego związku /wydajność 90%/ o temperaturze topnienia powyżej 300°C. Ola CyH^^BrN^S o masie cząsteczkowej 263,163 uzyskuje się następujące wyniki analizy elementarnej: Obliczono: C 31,95%; H 4,21%; N 21,25%; S 12,18%; Br 30,36%;
Znaleziono: C 32,38%; H 4,24%; N 21,10%; S 12,84%; Br 30,76%
Przyk ład IV. Wytwarzanie bromowodorku 8-amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pirymidyno/2,l-b//l,3/tiazyny. Postępując jak w przykładzie I, poddaje się reakcji 14,2 g /0,1 mola/ 2-merkapto-4,6-dwuaminopirymidyny i 15,8 g /0,1 mola/ 1,3-chlorobromopropanu. Mieszaninę reakcyjną przerabia się jak opisano w przykładzie I, otrzymując 17,1 g pożądanego związku /wydajność 65%/ o temperaturze topnienia powyżej 300°C. Ola ^7HnBrN4S o masie cząsteczkowej 263,163 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej: Obliczono: C 31,95%; H 4,21%; N 21,29%; S 12,18%; Br 30,36%;
Znaleziono: C 33,18%; H 4,52%; N 21,28%; S 12,10%; Br 30,85%;
Przykład V. Wytwarzanie bromowodorku 7-amino-2-fenylo-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/3,2-a/pirymidyny. Mieszaninę 14,2 g /0,115 mola/ 2-merkapto-4,6-dwuaminopirymidyny, 30,4 g /0,115 mola/ /1,2-dwubromoetylo/benzenu, 200 ml dwumetyloformamidu i 13,8 g /0,1 mola/ węglanu potasu miesza się w temperaturze 45°C w ciągu 6 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną ochładza się, odsącza wytrącony osad, przemywa go i suszy, otrzymując 26,0 g pożądanego związku /wydajność 80%/ o temperaturze topnienia powyżej 300°C. Dla ci2H13BrN4S o masie cząsteczkowej 325,235 uzyskuje się następujące wyniki analizy elementarnej: Obliczono: C 44,32%; H 4,03%; N 17,23%; S 9,85%; Br 24,57%;
Znaleziono: C 44,52%; H 4,04%; N 17,10%; S 9,81%; Br 25,05%;
Przykład VI. Wytwarzanie bromowodorku 8-amino-6-imino-3-metylo-2H,6H-pirymidyno/2,l-b//l,3/tiazyny. Postępując jak w przykładzie I, poddaje się reakcji 14,2 g /0,1 mola/ 2-merkapto-4,6-dwuarainopirymidyny i 19,7 g /0,115 mola/ 2-metylo-1,3-chlorobromopropanu, przerabiając mieszaninę reakcyjną Jak w przykładzie I i otrzymując 18 g pożądanego związku /wydajność 65%/ o temperaturze topnienia powyżej 300°C.
Dla CgH^3BrN4S o masie cząsteczkowej 277,19 uzyskuje się następujące wyniki analizy elementarnej :
Obliczono: C 34,67%; H 4,73%; N 20,21%; S 11,57%; Br 28,33%;
Znaleziono: C 34,68%; H 4,80%; N 19,96%; S 11,40%; Br 29,39%;
Przykład VII. Wytwarzanie bromowodorku 7-amino-5-imino-3-/lub -2-/metylo2H,5H-tiazolo/3,2-a/pirymidyny. Postępując jak w przykładzie I, 14,2 g /0,1 mola/ 2-merkapto-4,6-dwuaminopirymidyny poddaje się reakcji z 23,2 g /0,115 mola/ 1,2-dwubromopropanu, przerabiając mieszaninę reakcyjną jak opisano w przykładzie I i otrzymując 15,8 g pożądanego związku /wydajność 60%/ o temperaturze topnienia powyżej 300°C. Dla c7HnBrN4s o masie cząsteczkowej 263,163 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej: Obliczono: C 31,95%; H 4,21%; N 21,29%; S 12,18%; Br 30,36%;
Znaleziono: C 32,50%; H 4,47%; N 21,24%; S 11,97%; Br 30,79%;
149 618
Przykład VIII. Wytwarzanie chlorowodorku N-etylo-N*-/5-imino-2,3-dihydro-5Htiazolo/3,2-a/pirymidynylo-7/-tiomocznika. Do zawiesiny 26,5 g /0,1 mola/ dwuwodzianu wodorowęglanu 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/3,2-a/pirymidyny i 140 ml etanolu dodaje się 11,3 g /0,13 mola/ izocyjanianu etylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa elę w ciągu 90 minut we wrzeniu, po czym ochładza, odsącza się wytrącony osad, przemywa go wodą 1 suszy, otrzymując 23 g /wydajność 90%/N-etylo-N*-/5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/3,2-a/piTymidyny lo-7/t iomocznika . Otrzymany związek w postaci wolnej zasady rozpuszcza się w ilości 12,8 g /0,05 mola/w 80 ml acetonu, po czym dodaje się etanol zawierający równomolową ilość chlorowodoru· Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, sączy,przemywa acetonem i suezy. Otrzymuje się w ten sposób 14,6 g /wydajność 100%/ pożądanego związku w postaci soli o temperaturze topnienia powyżej 360°C. Ola c9h14cin5s2 o masie cząsteczkowej 291,826 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej: Obliczono: C 37,04%; H 4,83%; N 24,00%; S 21,97%; Cl 12,15%;
Znaleziono: C 37,88%; H 4,93%; N 23,70%; S 21,95%; Cl 12,10%;
Przykład IX. Wytwarzanie dwuwodzianu wodorowęglanu 7-amino-5-imino-2,3-dihydro 5H-tiazolo/3,2-a/pirymidyny. Do roztworu 224 g wodorowęglanu sodu w 2500 ml wody dodaje się 24,9 g /0,1 mola/ bromowodorku 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/3,2-a/pirymidyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 8 godzin w temperaturze pokojowej, sączy, przemywa wodą i suszy, otrzymując 17,2 g /wydajność 75%/ pożądanego związku o temperaturze topnienia 146-148°C. Dla C7Hi3N4°5S 0 masie cząsteczkowej 265,266 uzyskuje się następujące wyniki analizy elementarnej :
Obliczono: C 31,70%; H 4,94%; N 21,12%; S 12,09%;
Znaleziono: C 32,68%; H 4,70%; N 20,69%; S 12,18%;
Przykład X. Wytwarzanie dwuwodzianu wodorowęglanu 8-amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pirymidyno/2,1-b/tiazyny. 26,3 g /0,1 mola/ bromowodorku 8-amino-6-imino-3,4-dihydro 2H,6H-pirymidyno/2,1-b/tiazyny traktuje się jak opisano w przykładzie IX, otrzymując 17 g pożądanego związku /wydajność 70%/ o temperaturze topnienia 196-198°C. Ola C8H15N4°5S o masie cząsteczkowej 279,293 uzyskuje się następujące wyniki analizy elementarnej: Obliczono: C 34,40%; H 5,41%; N 20,06%; S 11,48%;
Znaleziono: C 33,65%; H 5,52%; N 19,57%; S 11,32%;
Przykład XI. Wytwarzanie dwuoctanu 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo /3,2-a/pirymidyny. W 30 ml kwasu octowego miesza się w ciągu 6 godzin 5,3 g /0,02 mola/ dwuwodzianu wodorowęglanu 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo-/3,2-a/pirymidyny.
Roztwór odparowuje się, pozostałe kryształy zawiesza się w etanolu, po czym zawiesinę odsącza się i suszy, otrzymując 3,6 g pożądanego związku/wydajność 59,5%/ o temperaturze topnienia 158-160°C. Dla cnHi8N4°4S 0 109919 cząsteczkowej 320,351 uzyskuje się następujące wyniki analizy elementarnej:
Obliczono: C 43,70%; H 6,00%; N 18,53%; S 10,60%;
Znaleziono: C 43,68%; H 5,97%; N 18,17%; S 10,56%.
Przyk ład XII. Wytwarzanie wodzianu bromowodorku 7-amino-5-imino-5H-tiazolo /3,2-a/pirymidyny. Roztwór 12,35 g /0,05 mola/ Ε-2/2-bromowinylo/tio-4,6-dwuaminopirymidyny i 50 ml dwumetyloformamldu miesza się w ciągu 20 minut w temperaturze 150°C, po czym oziębia się go do temperatury 0°C, odsącza wytrącony osad, przemywa go izopropanolem i suszy, otrzymując 9,5 g pożądanego związku /wydajność 72%/ o temperaturze topnienia powyżej 300°C. Ola C6HgBrN40S o masie cząsteczkowej 265,135 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej :
Obliczono: C 27,18%; H 3,42%; N 21,18%; S 12,09%; Br 30,14%;
Znaleziono: C 27,27%; H 3,31%; N 20,32%; S 11,75%; Br 30,84%.
Przyk ład XIII. Wytwarzanie chlorowodorku 7-acetyloamino-5-acetyloimino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/3,2-a/-pirymidyny. Mieszaninę 26,5 g /0,1 mola/ dwuwodzianu wodorowęglanu 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-3H-tiazolo/3,2-a/pirymidyny i 260 ml bezwodnika octowego ogrzewa się w ciągu jednej godziny w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym ochładza się mieszaninę reakcyjną 1 odsącza wytrącony osad. Otrzymuje się w ten sposób
149 618
17,7 g /wydajność 70%/ 7-acetyloamino-5-acetyloimino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/3,2-a/pirymidyny. Otrzymany związek w postaci wolnej zasady w Ilości 12,6 g /0,05 mola/ rozpuszcza slą w 210 ml octanu etylu, po czym dodaje slą lzopropanol zawierający równomolową Ilość chlorowodoru. Mieszaniną reakcyjną mleaza slą w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, odsącza, przemywa octanem etylu 1 suszy, otrzymując 13,0 g pożądanej soli /wydajność 90%/ o temperaturze topnienia powyżej 300°C. Dla ciqhi3c1N4°2S o masie cząsteczkowej 288,752 w wyniku analizy elementarnej otrzymuje slą następujące wyniki:
Obliczono: C 41,59%; H 5,54%; N 19,40%; S 11,10%; Cl’ 12,28%;
Znaleziono: C 42,22%; H 4,60%; N 19,25%; S 10,96%; Cl’ 12,42%.
Przykład XIV. Wytwarzanie bromowodorku 9-amino-7-imino-2,3,4,5-tetrahydro-7H-tlazeplno/l,3//3,2-a/plrymldyny. Mieszaninę 14,2 g /0,1 mola/ 2-markapto-4,6-dwuaminopirymldyny, 28,8 g /0,15 mola/ 1,3- lub 1,4-dwubromobutanu, 200 ml dwumatyloformamldu i 13,8 g /0,1 mola/ węglanu potasu miesza się w ciągu 11 godzin w temperaturze 60°C. Odsącza się wytrąconą sól nieorganiczną a przesącz pozostawia do uzyskania klarowności, odparowuje 1 ochładza do temperatury 10°C. Odsącza się wytrącony produkt, przemywa go izopropanolem suszy, otrzymując 23,3 g pożądanego związku /wydajność 84%/· Deśll to potrzebne,produkt ten przekrystalizowuje się z 10-krotnej ilości 50% wodnego roztworu etanolu, uzyskując produkt o temperaturze topnienia 283-284°C. Ola CgH^BrN^S o masie cząsteczkowej 277,19 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej:
Obliczono: C 34,65%; H 4,73%; N 20,21%; S 11,57%; Br 28,83%;
Znaleziono: C 34,65%; H 4,76%; N 19,58%; S 11,35%; Br 28,19%.
Przykład XV. Wytwarzanie N-allilo-N*-/5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/3,2-a/ pirymidynylo-7/tiomocznika. Mieszaninę 26,5 g /0,1 mola/ dwuwodzlanu wodorowęglanu 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/3,2-a/pirymidyny i 14,87 g /0,15 mola/ lzotiocyjanianu allilu w 200 ml etanolu ogrzewa się w ciągu 1,5 godziny w 200 ml etanolu. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury 10°C, odsącza się produkt, przemywa go zimnym etanolem i suszy. W ten sposób otrzymuje się 25,75 g pożądanego związku /wydajność 96,32%/. Po krystalizacji z 420 ml z mieszaniny 4:1 dwuraetyloformamidu z wodą otrzymuje się 21,4 g produktu o temperaturze topnienia 225-226°C. Ola o masie cząsteczkowej 267,38 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej:
Obliczono: C 44,92%; H 4,90%; N 26,19%; S 23,98%;
Znaleziono: C 45,70%; H 5,10%; N 26,25%; S 23,30%.
Do zawiesiny 13,37 g /0,05 mola/ otrzymanego związku w postaci wolnej zasady w 100 ml izopropanolu wkrapla się, mieszając, w temperaturze 10°C mieszaninę izopropanolu zawierającą równomolową ilość chlorowodoru. Mieszaninę reakcyjną miesza się w tej temperaturze w ciągu godzin, odsącza, przemywa niewielką Ilością zimnego izopropanolu i suszy, otrzymując 15,19 g chlorowodorku pożądanego związku /wydajność 100%/ o temperaturze topnienia 186187°C. Dla ciqhi4C^N5S2 0 ma3ie cząsteczkowej 303,84 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej :
Obliczono: C 39,53%; H 4,64%; N 23,05%; S 21,11%; Cl’ 11,67%;
Znaleziono: C 39,47%; H 4,58%; N 22,95%; S 21,15%; Cl’ 11,70%.
Przykład XVI. Wytwarzanie N-fenylo-N*-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/3,2-a/ pirymidynylo-7/tiomocznik. Mieszaninę 26,5 g /0,1 mola/ dwuwodzlanu wodorowęglanu 7-amino5-imino,2,3-dihydro-5H-tiazolo/3,2-a/pirymidyny i 20,3 g /0,15 mola/ izocyjanianu fenylu poddaje się reakcji w ciągu 35 minut jak opisano w przykładzie XV i przerabia Jak opisano w tym przykładzie, otrzymując 30 g pożądanego związku/wydajność 98,88%/. Produkt, jeśli trzeba, można przekrystalizować z etanolu. Ma on również temperaturę topnienia 209-210°C.
Dla ^ΐ3Ηΐ3Ν582 0 masie cząsteczkowej 303,413 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej :
Obliczono: C 51,46%; H 4,32%; N 23,08%; S 21,14%;
Znaleziono: C 51,37%; H 4,41%; N 22,29%; S 21,04%.
Z 15,17 g /0,05 mola/ otrzymanego związku w postaci wolnej zasady, postępując jak w przykładzie XV, otrzymuje się 16,99 g /wydajność 100%/ chlorowodorku o temperaturze topnienia 178-179°C.
149 618
Dla ci3H^4C^N5S2 0 ma9ie cząsteczkowej 339,913 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej :
Obliczono: C 45,94%; H 4,15%; N 20,60%; S 18,87%; Cl’ 10,43%;
Znaleziono: C 45,89%; H 4,10%; N 20,57%; S 18,95%; Cl’ 10,39%.
Przyk ład XVII. Wytwarzanie N-benzylo-N*-/5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/ /3,2-a/pirymidynylo/tiomocznika. Mieszaninę 26,5 g /0,1 mola/ dwuwodzianu wodorowęglanu 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/3,2-a/pirymidyny i 22,4 g /0,15 mola/ izocyjanianu benzylu poddaje się reakcji Jak opisano w przykładzie XVI. Po przerobieniu mieszaniny reakcyjnej, otrzymuje się 31,2 g pożądanego związku /wydajność 98,8%/. W miarę potrzeby, produkt można przekryetalizować z etanolu, otrzymując próbkę związku o temperaturze topnienia 210-211°C. Dla ci4Hi5N5S2 0 ma9ie cząsteczkowej 317,440 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej :
Obliczono: C 52,97%; H 4,77%; N 22,06%; S 20,20%;
Znaleziono: C 52,63%; H 4,65%; N 21,27%; S 20,17%.
Z 15,87 g /0,03 mola/ związku otrzymanego w postaci wolnej zasady wytwarza się chlorowodorek jak opisano w przykładzie XV, w ilości 17,69 g /wydajność 100%/ w temperaturze topnienia 201-202°C. Dla ci4Hi6ClN5S2 0 masia cząsteczkowej 353,898 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej :
Obliczono: C 47,52%; H 4,56%; N 19,79%; S 18,12%; Cl’ 10,02%;
Znaleziono: C 47,48%; H 4,53%; N 19,74%; S 17,94%; Cl* 9,97%.
Przyk ład XVIII. Wytwarzanie N-allilo-N*-/6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pirymidyno/2,l-b//l,3/tiazynolo-8/tiomocznika. Mieszaninę 27,9 g /0,1 mola/ dwuwodzianu wodorowęglanu 8-amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pirymidyno/2,l-b//l,3/tiazyny i 14,87 g /0,15 mola/ izotiocyjanianu allilu poddaje eię reakcji jak opisano w przykładzie XV. Po przerobieniu mieszaniny reakcyjnej otrzymuje się 28,0 g pożądanego związku /wydajność 99,5%/, który po przekrystalizowaniu o ile to potrzebne, z etanolu, ma temperaturę topnienia 196-197°C. Dla cnHi5N5S2 0 masie cząsteczkowej 281,407 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej:
Obliczono: C 46,95%; H 5,37%; N 24,89%; S 22,79%;
Znaleziono: C 47,39%; H 5,41%; N 24,70%; S 22,69%.
Z 14,07 g /0,05 mola/ otrzymanego związku w postaci wolnej zasady postępując jak w przykładzie XV wytwarza się chlorowodorek, w ilości 15,8 g /wydajność 100%/ o temperaturze topnienia 175-176°C. Dla C1^H1^ClN^S2 o masie cząsteczkowej 317,907 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej:
Obliczono: C 41,56%; H 5,07%; N 22,03%; S 20,17%; Cl’ 11,15%;
Znaleziono: C 41,52%; H 4,95%; N 21,97%; S 19,98%; Cl’ 11,21%.
Przykład XIX. Wytwarzanie N-fenylo-N*-/6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pirymidyno/2,l-b//l,3/tiazynylo-8/-tiomocznika. Mieszaninę 27,9 g /0,1 mola/ dwuwodzianu wodorowęglanu 8-amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pirymidyno/2,l-b//l,3/tiazyny i 20,3 g /0,15 mola/ izotiocyjanianu fenylu poddaje się w ciągu 2 godzin reakcji jak opisano w przykładzie XV. Po przerobieniu mieszaniny reakcyjnej otrzymuje się 31,68 g pożądanego związku /wydajność 99,81%/ o temperaturze topnienia 215-216°C. Dla θΐ4Η^5Ν5θ2 0 masie cząsteczkowej 317,44, otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej:
Obliczono: C 52,97%; H 4,76%; N 22,06%; S 20,20%;
Znaleziono: C 51,68%; H 4,67%; N 21,57%; S 20,23%.
Postępując jak w przykładzie XV, 15,87 g /0,05 mola/ otrzymanego związku w postaci wolnej zasady przekształca się w 17,60 g chlorowodorku /wydajność 100%/ o temperaturze topnienia 157-158°C. Dla ε14Η1β0ΐΝς52 o masie cząsteczkowej 353,898 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej:
Obliczono: C 47,52%; H 4,56%; N 19,79%; S 18,12%; Cl 10,02%;
Znalziono: C 47,85%; H 4,59%; N 19,63%; S 17,98%; Cl 9,89%.
149 618
Przykład XX. Wytwarzanie N-benzylo-N*-/6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-piryraidyno/2,l-b//l,3/tiazynylo-8/-tlomocznlka. Mieszaninę 27,9 g /0,1 mola/ dwuwodzianu wodorowęglanu 8-amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pirymidyno/2,l-b/ /1,3/tiazyny i 22,4 g /0,15 mola/ izotiocyjanianu benzylu poddaje się w ciągu 45 minut reakcji jak opisano w przykładzie XV. Po przerobieniu mieszaniny reakcyjnej otrzymuje się 32,98 g pożądanego związku /wydajność 99,5%/, który po przekrystalizowaniu, o ile to potrzebne, z etanolu topnieje w temperaturze 210-211°C. Dla C15H17N5S2 o masie cząsteczkowej 331,466 uzyskuje się następujące wyniki analizy elementarnej:
Obliczono: C 54,35%; H 5,17%; N 21,13%; S 19,35%;
Znaleziono: C 54,28%; H 5,07%; N 20,98%; S 19,22%.
Otrzymany związek w postaci wolnej zasady przekształca, się w ilości 16,57 g /0,05 mola/ w chlorowodorek, otrzymując 18,35 g produktu /wydajność 100%/ o temperaturze topnienia 189-190°C. Dla ci5Hi8ClN5S2 ° ·β3ΐβ cząsteczkowej 367,924 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej:
Obliczono: C 48,97%; H 4,93%; N 19,03%; S 17,43%; Cl’ 9,64%;
Znaleziono: C 48,67%; H 5,03%; N 18,97%; S 16,93%; Cl 9,43%.
Claims (12)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupę -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2- lub - CH«CH-, R^ oznacza atom wodoru lub grupę C^-C^-alkanollową, R2 oznacza atom wodoru, grupę C^-C^-alkanoilową lub grupę o ogólnym wzorze -C/«S/NHR, w którym R oznacza atom wodoru, C^-C^-alkil, C2-C4-alkenyl, fenyl lub fenylo-C^-C^-alkil, R^ oznacza atom wodoru, a R4 oznacza atom wodoru,C1-C4 alkil lub ewentualnie podstawiony fenyl, zaś r oznacza liczbę zero, 1, 2, 3 lub 4, ewentualnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjanych z kwasami bądź wodzianów związków o ogólnym wzorze 1 bądź wodzianów soli addycyjnych z kwasami związków o ogólnym wzorze 1, znamienny tym, że pochodną 2-merkapto-4,6-dwuaminopirydyny o ogólnym wzorze 2, w którym R^, R2 i R^ mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem dwuchlorowcowym o ogólnym wzorze 3, w którym Y oznacza atom chlorowca, korzystnie bromu, Z oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, a A, R4 i r mają wyżej podane znaczenie; lub pochodną 2-merkapto-4,6-dwuaminopirymidyny o ogólnym wzorze 2, w którym R^, R2 i mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem dwuchlorowcowym o ogólnym wzorze 3, w którym A, Y, Z, R4 i r mają wyżej podane znaczenie i cyklizuje się utworzony związek pośredni o ogólnym wzorze 4, w którym R^, R2, R3« R4' A, Y i r mają wyżej podane znaczenie, po jego wyodrębnieniu;! ewentualnie związek o ogólnym wzorze 1, w którym R^ i/lub R2 oznaczają atom wodoru poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze R^COOH, w którym R^ oznacza atom wodoru lub C^-C4-alkil, bądź z jego reaktywną pochodną; ewentualnie związek o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z izotiocyjanianem o ogólnym wzorze R-N-C=S, w którym R ma wyżej podane znaczenie; i ewentualnie przekształca się otrzymany związek o ogólnym wzorze 1 w Jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub uwalnia się związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady z Jego soli addycyjnej z kwasem bądź przekształca się związek o ogólnym wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem w wodzian.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję związku o ogólnym wzorze 2 ze związkiem dwuchlorowcowym o ogólnym wzorze 3 prowadzi się w obecności środka więżącego kwas.
- 3. Sposób według zastrz· 2, znamienny tym, że jako środek więżący kwas stosuje się węglan metalu alkalicznego, wodorowęglan metalu alkalicznego, wodorotlenek metalu alkalicznego, wodorotlenek metalu ziem alkalicznych lub trzeciorzędową aminę, a korzystnie węglan sodu lub potasu.149 618
- 4. Sposób według zastrz. 1, albo 2, znamienny tyra, że reakcję prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się dwualkiloamid, dwualkllosulfot lenek, alkohol alifatyczny, chlorowany alkohol alifatyczny, węglowodór aromatyczny, eter alifatyczny, węglowodór alifatyczny, keton alifatyczny lub mieszaninę dwóch lub większej liczby tych rozpuszczalników, a korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się dwumetyloformamid.
- 6. Sposób według zastrz. 1, albo 2, znamienny t y m, że reakcję prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję tworzenia związku o ogólnym wzorze 4 prowadzi się w warunkach lekkiego ogrzewania, korzystnie w temperaturze 30-50°C, zwłaszcza w temperaturze 40-45°C.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, źe jako reaktywną pochodną kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze R^COOH stosuje się jego bezwodnik, halogenek lub ester.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że acylowanie halogenkiem kwasowym kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze R^COOH prowadzi się w obecności środka wiążącego kwas.
- 10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że acylowanie prowadzi się bezwodnikiem kwasu karboksyloweg o o ogólnym wzorze R^COOH stosuje się nadmiar tego bezwodnika jako środowisko reakcji.
- 11. Sposób według zastrz. 8 albo 9 albo 10, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze od 10°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
- 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję z izotiocyjanianem prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaninyY-A-Z (R«)rWzór 3NHR,149 618ΝΗΑ^ΠΐSchematPracownia Poligraficzna UP RP. Nakład 100 egz. Cena 1500 zł
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU865514A HU196763B (en) | 1986-12-30 | 1986-12-30 | Process for production of piramidine-derivatives |
| HU551286A HU197913B (en) | 1986-12-30 | 1986-12-30 | Process for producing thiazolo-, thiazino- and thiazepinopyrimidine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL269811A1 PL269811A1 (en) | 1988-09-15 |
| PL149618B1 true PL149618B1 (en) | 1990-03-31 |
Family
ID=26317840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1987269811A PL149618B1 (en) | 1986-12-30 | 1987-12-30 | Method of obtaining novel derivatives of pyrimidine |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4921854A (pl) |
| KR (1) | KR940002669B1 (pl) |
| CN (1) | CN1024277C (pl) |
| AT (1) | AT397802B (pl) |
| AU (1) | AU597770B2 (pl) |
| BE (1) | BE1003067A5 (pl) |
| CA (1) | CA1324788C (pl) |
| CH (1) | CH676599A5 (pl) |
| DE (1) | DE3743935A1 (pl) |
| DK (1) | DK692587A (pl) |
| ES (1) | ES2008945A6 (pl) |
| FI (1) | FI86637C (pl) |
| FR (1) | FR2609033B1 (pl) |
| GB (1) | GB2199581B (pl) |
| GR (1) | GR872084B (pl) |
| IL (1) | IL84988A0 (pl) |
| NL (1) | NL8703148A (pl) |
| PH (1) | PH24290A (pl) |
| PL (1) | PL149618B1 (pl) |
| SE (1) | SE8705196L (pl) |
| SU (1) | SU1650014A3 (pl) |
| YU (2) | YU46433B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4921854A (en) * | 1986-12-30 | 1990-05-01 | Egis Gyogyszergyar | Condensed thiazolopyrimidine, pyrimido-thiazine or thiazepine pyrimidine compounds |
| DE102004035808A1 (de) * | 2004-07-21 | 2006-03-16 | Kasch, Helmut, Dr. | Ammoniumsalze und Ammoniumsalz-Mineralsalzchlatrate als Transport- und Wirkform für pharmazeutische-medizinische und als Phasentransfermittel für chemische Anwendungen |
| WO2017100593A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Luc Therapeutics | Thienopyrimidinone nmda receptor modulators and uses thereof |
| DK3386591T3 (da) | 2015-12-09 | 2020-09-28 | Cadent Therapeutics Inc | Heteroaromatic nmda receptor modulators and uses thereof |
| AU2017382339B2 (en) | 2016-12-22 | 2024-02-15 | Novartis Ag | NMDA receptor modulators and uses thereof |
| BR112021001967A2 (pt) | 2018-08-03 | 2021-04-27 | Cadent Therapeutics, Inc. | moduladores de receptor nmda heteroaromáticos e usos dos mesmos |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2032686A1 (de) * | 1970-07-02 | 1972-01-20 | Dr Karl Thomae GmbH, 7950 Biberach | Verfahren zur Herstellung von neuen 2 Aminoalkylamino thieno eckige Klammer auf 3,2 d eckige Klammer zu Pynmidinen |
| EP0049902A3 (en) * | 1980-10-15 | 1982-09-01 | Teijin Limited | Novel thiazolo(3,2-a)pyrimidines, derivatives thereof, processes for production thereof, and pharmaceutical use thereof |
| US4443451A (en) * | 1981-07-15 | 1984-04-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives |
| US4548938A (en) * | 1981-07-15 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 5-H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one compounds |
| DE3146300A1 (de) * | 1981-11-17 | 1983-08-25 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Thiazolo- und (1,3)thiazino(3,2-b)(1,2,4)triazine, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese enthaltende mittel mit selektiver herbizider wirkung |
| US4485107A (en) * | 1982-11-01 | 1984-11-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones |
| GB8300728D0 (en) * | 1983-01-12 | 1983-02-16 | Erba Farmitalia | Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives |
| FR2574408B1 (fr) * | 1984-12-12 | 1987-01-30 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation d'isomeres optiques de thiazolo(3,2-a) pyrimidines, les nouveaux isomeres ainsi obtenus, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et les intermediaires pour mettre en oeuvre ce procede |
| US4921854A (en) * | 1986-12-30 | 1990-05-01 | Egis Gyogyszergyar | Condensed thiazolopyrimidine, pyrimido-thiazine or thiazepine pyrimidine compounds |
-
1987
- 1987-12-22 US US07/136,420 patent/US4921854A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-23 DE DE19873743935 patent/DE3743935A1/de not_active Withdrawn
- 1987-12-28 CH CH5083/87A patent/CH676599A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-29 CN CN87105992A patent/CN1024277C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-29 PH PH36314A patent/PH24290A/en unknown
- 1987-12-29 YU YU241987A patent/YU46433B/sh unknown
- 1987-12-29 NL NL8703148A patent/NL8703148A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-12-30 BE BE8701500A patent/BE1003067A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-12-30 GR GR872084A patent/GR872084B/el unknown
- 1987-12-30 FR FR878718366A patent/FR2609033B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-30 KR KR1019870015441A patent/KR940002669B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-12-30 DK DK692587A patent/DK692587A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-12-30 CA CA000555670A patent/CA1324788C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-30 SE SE8705196A patent/SE8705196L/xx not_active Application Discontinuation
- 1987-12-30 PL PL1987269811A patent/PL149618B1/pl unknown
- 1987-12-30 AT AT0345187A patent/AT397802B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-30 FI FI875766A patent/FI86637C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-30 AU AU83144/87A patent/AU597770B2/en not_active Ceased
- 1987-12-30 ES ES8703764A patent/ES2008945A6/es not_active Expired
- 1987-12-30 IL IL84988A patent/IL84988A0/xx unknown
- 1987-12-30 SU SU874203951A patent/SU1650014A3/ru active
- 1987-12-30 GB GB8730297A patent/GB2199581B/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-11 YU YU4989A patent/YU46483B/sh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4171363A (en) | 1,2,3-Thiadiazole process | |
| US4000275A (en) | Immunosuppressants | |
| US3669969A (en) | BENZIMIDAZO {8 2,1-b{9 {0 QUINALOZIN-12-(6H)ONES | |
| IE46652B1 (en) | 4-amino-6,7-dimethoxy-2(4-(1,2,3-thiadiazole carbonyl)-pioerazin-1-yl)quinazolines | |
| HUT66655A (en) | Process for preparing substituted diamino-phthalimides and analogues and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3631089A (en) | 2-acetyl or aroyl xanthic acid phenyl esters | |
| PL149618B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of pyrimidine | |
| US4863927A (en) | 1-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils | |
| US3642778A (en) | Benzimidazo(1 2-d)(1 4)benzodiazepin-6(5h)-ones | |
| US3046276A (en) | S-triazolo-[2, 3-c] pyrimidine derivatives | |
| US2863864A (en) | Chchjconh- | |
| IE50098B1 (en) | Thiazolo(2,3-b)benzo(and azabenzo)thiazole derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ278692B6 (en) | Process for preparing condensed pyrimidine derivatives | |
| JPH0114235B2 (pl) | ||
| JPH05125059A (ja) | ３‐（メルカプトアルキル）‐キナゾリン‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ジオン、その製造方法および製薬調合物 | |
| US3528989A (en) | 3-aminoalkyl derivatives of 2,1-benzisothiazoline | |
| US3772287A (en) | Pyrrylvinylthiazolium derivatives | |
| CS197255B2 (en) | Method of producing basicly substituted 2-alkoxycarbonyl-amino-benzimidazol-5/6/-ylphenyl esters and ketones | |
| US4075210A (en) | Pyrazolo[1,5-a]pyrido[4,3-d]pyrimidin-9(4H)-one and derivatives thereof | |
| AU2947789A (en) | Pyrimidine and purine 1,2-butadiene-4-ols as anti-retroviral agents | |
| US3316276A (en) | N-(3-pyrrolidinyl)-phthalimide derivatives | |
| US3458525A (en) | Spiro(indoline-3,2'-thiazolidine)-2-one and derivatives | |
| GB2127809A (en) | Certain beta -oxo- alpha -carbamoyl- pyrrolepropionitriles | |
| US3668205A (en) | Benzylamino quinazolinyl formamidine compounds | |
| SE448234B (sv) | Derivat av 1,2,4-oxadiazin, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande dem |