PL149618B1 - Method of obtaining novel derivatives of pyrimidine - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of pyrimidine

Info

Publication number
PL149618B1
PL149618B1 PL1987269811A PL26981187A PL149618B1 PL 149618 B1 PL149618 B1 PL 149618B1 PL 1987269811 A PL1987269811 A PL 1987269811A PL 26981187 A PL26981187 A PL 26981187A PL 149618 B1 PL149618 B1 PL 149618B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
general formula
compound
hydrogen
reaction
carried out
Prior art date
Application number
PL1987269811A
Other languages
English (en)
Other versions
PL269811A1 (en
Inventor
Daniel Bozsing
Lax G Kovanyi
Poldermann E Berenyi
Karoly Magyar
Sandor Tuboly
Attila Mandi
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU551286A external-priority patent/HU197913B/hu
Priority claimed from HU865514A external-priority patent/HU196763B/hu
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of PL269811A1 publication Critical patent/PL269811A1/xx
Publication of PL149618B1 publication Critical patent/PL149618B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

POLSKA RZECZPOSPOLITA LUDOWA OPIS PATENTOWY 149 618
Patent dodatkowy do patentu nr-- rćZYTELNIAl
|1||| Zgłoszono: 87 1·2 30 /p. 269811/ 1 llrrędu Pał»*»**90. 1 1 h : «· □
w Pierwszeństwo: 86 12 30 Węgry Int. Cl.4 C07D 513/04
URZĄD PATENTOWY Zgłoszenie ogłoszono: 88 09 15
PRL Opis patentowy opublikowano: 90 04 30
Twórcy wynalazku: Daniel Bozsing, GyOrgyi Kovanyi z d. Lax, Edit Berenyi z d. Poldermann, Karoly Magyar, Sandor Tuboly, Attila Mandi
Uprawniony z patentu: Egia Gyógyszergyar, Budapeszt /Węgry/
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH POCHODNYCH PIRYMIDYNY
Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupę - CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- lub -CH=CH-, oznacza atom wodoru lub grupę C^-C^-alkanoilową, R2 oznacza atom wodoru, grupę C^-C^-alkanoilową lub grupę o ogólnym wzorze -C/=S/NHR, w którym R oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil, C2-C4-alkenyl, fenyl lub f enylo-C^^-C^-alkil, R^ oznacza atom wodoru a R^ oznacza atom wodoru, C^-C4-alkil lub ewentualnie podstawiony fenyl, zaś r oznacza liczbę zero, 1, 2, 3 lub 4, ewentualnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami bądź wodzianów związków o ogólnym wzorze 1 bądź wodzianów soli addycyjnych z kwasami związków o ogólnym wzorze 1.
W brytyjskim opisie patentowym nr 1 072 414 ujawniono pochodne tiazolo/3,2-a/ pirymidyny. Podano, że związki te wpływają na krążenie 1 mają działanie uspakajająco-trankwilizujące, diuretyczne, cytostatyczne, bakteriostatyczne, przeciwzapalne i przeciwgorączkowe .
Wiadomo, że jednym z podstawowych celów zapobiegania chorobom zakaźnym Je9t zwiększenie skuteczności wywoływania zapobiegawczej odporności i tworzenie jednolitych warunków odporności u dużych populacji. Użyteczne w tych usiłowaniach są związki, zdolne do stymulowania systemu opornościowego organizmu. Celem wynalazku było zapewnienie sposobu wytwarzania nowych skondensowanych pochodnych pirymidyny o zwiększonym działaniu immunoetymulującym. t
Cel ten osiągnięto, opracowując 9posób wytwarzania nowych związków o ogólnym wzorze 1. Związki o ogólnym wzorze 1, w którym R^, R2 i oznaczają każdy atom wodoru mogą występować w dwóch postaciach tautomerycznych, przedstawionych na schemacie 1, na którym A, R4 i r mają wyżej podane znaczenie. Stwierdzono, że nowe związki o ogólnym wzorze 1 zwiększają w znacznym 9topnlu reakcję opornościową komórek, odznaczają się działaniem stymulującym oporność 1 nie wykazują żadnej niezgodności ze stosowanymi szczepionkami.
149 61B
149 618
Określenie C^-C^-alkil oznacza proste lub rozgałęzione, nasycone alifatyczne grupy węglowodorowe /np. metyl, etyl, n-propyl. Izopropyl, n-butyl i podobne/. R4 jako fenyl może ewentualnie być podstawiony jednym lub większą liczbę podstawników /np. takich jak atom chlorowca, grupa nitrowa, niższy alkil lub niższy alkoksyl/.
Określenie grup· C^-Cg-alkanoilowa oznacza rodniki kwasowe pochodzące od alifatycznych kwasów karboksylowych o 1-5 atomach węgla /np. formyl, acetyl, proplonyl, butyryl 1 podobne/. Określenie Cg-C^-alkenyl oznacza proete lub rozgałęzione alifatyczne grupy węglowodorowe zawierające olefinowe podwójne wiązanie /np. winyl, allll, 2-metyloallll 1 podobne/· Określenie fenylo-C^-C^-alkil może oznaczać np. benzyl lub jS -fenyloetyl. Symbol A oznacza etylen-1,2, propylen-l,3, butylen-1,4 lub winyl.
Związki o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupę -CHg-CH^- lub grupę -CH2-CH2-CH2-, R4 oznacza atom wodoru lub metyl, r oznacza 1, R^ 1 R^ oznaczają każdy atom wodoru, a R2 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -C/-S/NHR, w którym R oznacza etyl, 1 ich farmakologicznie dopuszczalne sole, odznaczają elę szczególnie cennymi właściwościami farmakologicznymi. Do szczególnie korzystnych związków o ogólnym wzorze 1 należę: 7-amino-5-imino2,3-dihydro-5H-tiazolo- /3,2-a/ pirymidyna, 8-amino-6-imino-3-metylo-2H, 6H-pirymidyno /2,1-b/ /1,3/-tiazyna i N-etylo-N*-/5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo /3,2-a/ pirymidynylo-7/ tiomocznik oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków o ogólnym wzorze 1 mogę być tworzone z kwasami nieorganicznymi i organicznymi /np. mogę te być chlorowcowodorkl takie jak chlorowodorki lub bromowodorki, węglany, wodorowęglany, siarczany, octany, fumaryny, maleinlany, cytryniany, askorbiniany i podobne/.
Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1 1 ich farmakolglcznle dopuszczalnych soli 1 wodzlanów według wynalazku polega na tym, że pochodną 2-merkapto-4,6-dwuaminopirymidyny o ogólnym wzorze 2, w którym Rj· &2 1 ^3 wyżej podane znaczenie/, poddaje się reakcji ze związkiem dwuchlorowcowym o ogólnym wzorze 3, w którym Y oznacza atom chlorowca, korzystnie bromu, Z oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, a A,
R4 i r mają wyżej podane znaczenie, /lub pochodną 2-merkapto-4,6-dwuaminopirymidyny o ogólnym wzorze 2, w którym R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem dwuchlorowcowym o ogólnym wzorze 3, w którym A, Y, X, R4 i r mają wyżej podane znaczenie/ i cyklizuje się utworzony związek pośredni o ogólnym wzorze 4, w którym R^, R2, Rj, R4, A, Y i r mają wyżej podane znaczenie, po jego wyodrębnieniu, lub związek o ogólnym wzorze 1, w którym R^ i/lub R2 oznaczają atom wodoru poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze R^COOH, w którym R5 oznacza atom wodoru lub C1-C4-alkil, bądź z jego reaktywną pochodną, lub związek o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z izotiocyjanianem o ogólnym wzorze R-N=C=S, w którym R ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie przekształca się otrzymany związek o ogólnym wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub uwalnia się związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady z jego soli addycyjnej z kwasem bądź przekształca się związek o ogólnym wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem w wodzian.
Reakcję pochodnej 2-merkapto-4,6-dwuaminopirymidyny o ogólnym wzorze 2 ze związkiem dwuchlorowcowym o ogólnym wzorze 3 prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym. Jako środowisko reakcji można stosować np. dwualkiloamid /np. dwumetyloformamid/, dwualkilosulfot lenek /korzystnie dwumetylosulfot lenek/, alkohol alifatyczny /np. etanol lub izopropanol/, chlorowany alkohol alifatyczny, chlorowane węglowodory alifatyczne /np. chloroform, czterochlorek węgla, chlorek metylenu/, węglowodór aromatyczny /np. benzen, toluen, ksylen/, eter alifatyczny /np. eter etylowy, tetrahydrofuran, dioksan/, węglowodór alifatyczny /np. heksan lub benzyna/ lub keton aromatyczny /np. aceton lub keton metylowoetylowy/ bądź mieszaninę co najmniej dwóch spośród powyższych rozpuszczalników. Szczególnie korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się dwumetyloformamid. Reakcję można prowadzić w obecności środka wiążącego kwas. W tym celu można stosować np. węglan metalu alkalicznego /np. węglan sodu lub potasu/, wodorowęglan metalu alkalicznego /np. wodorowęglan sodu lub potasu/.
149 618 wodorotlenek metalu alkalicznego /np. wodorotlenek sodu lub potasu/, wodorotlenek metalu ziem alkalicznych /np. wodorotlenek wapnia/ lub trzeciorzędową aminę /np. pirydynę, trójetyloaminę lub inną trójalkiloamlnę/. Szczególnie korzystnymi środkami więżącymi kwas są węglany sodu 1 potasu.
Związki wyjściowe o ogólnych wzorach 213 można 9to9ować w Ilości równomolowej, bądź też można stosować dwuchlorowcowany związek o ogólnym wzorze 3, w lekkim nadmiarze, wynoszącym około 0,1-0,5 mola. Temperatura prowadzenia reakcji zależy od reaktywności związków wyjściowych. Reakcję można prowadzić w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w temperaturze 70°C. Związki o wzorze 1 można zwykle wyodrębniać w postaci soli addycyjnej z kwasem korzystnie w postaci bromowodorku - chociaż można tworzyć również Inne farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. *
Zgodnie ze sposobem według wynalazku 2-merkapto-4,6-dwuamlnoplrymldyny o ogólnym wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem dwuchlorowcowym o ogólnym wzorze 3, 1 otrzymany związek o ogólnym wzorze 4 cyklizuje się po wyodrębnieniu. Reakcję można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku organicznym i w obecności środka więżącego kwas, takich jak wymienione poprzednio. Związki o ogólnym wzorze 4 tworzy alę w niższej temperaturze niż ujawniono w przypadku reakcji związku o ogólnym wzorze 2 ze związkiem o ogólnym wzorze 3. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze 30-50°C, zwłaszcza w temperaturze 40°C 45°C. Z drugiej strony, czas reakcji tworzenia związku o ogólnym wzorze 4 1 zamykania pierścienia jest dłuższy niż w przypadku reakcji związku o ogólnym wzorze 2 ze związkiem o ogólnym wzorze 3. Czas reakcji zależy od aktywności związków wyjściowych 1 od temperatury reakcji i na ogół wynosi 10-20 godzin. Cykllzację związku o ogólnym wzorze 4 można uzyskać w wyższej temperaturze, korzystnie w temperaturze od około 50°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Mieszaninę reakcyjną przerabia się w znany sposób. Acylowania związku o ogólnym wzorze 1, w którym R. i/lub R~ oznaczają atomy wodoru, prowadzi się związkiem o ogólnym 1 wzorze R COOH lub jego reaktywną pochodną. Jako reaktywną pochodną kwasu korzystnie stosuje się odpowiednie bezwodniki, halogenki kwasowe lub estry.Acylowanle prowadzi się w znany sposób. Jeśli acylowanle prowadzi się chlorkiem kwasowym, korzystnie stosuje się też środek więżący kwas, dodawany do mieszaniny reakcyjnej. W tym celu można np. stosować węglany metali alkalicznych, wodorowęglany metali alkalicznych, wodorotlenki metali alkalicznych lub trójetyloaminę. Gdy jako środek acylujący stosuje się bezwodnik kwasowy, Jego nadmiar może stanowić środowisko reakcji bądź też można pracować w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego. Gdy stosuje 9ię wolne kwasy karboksylowe, acylowanle można prowadzić w obecności środka odwadniającego /np. dwucykloheksylokarbodwuimidu/. Acylowanle na ogół prowadzi się w temperaturze od 10° do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w zależności od reaktywności związków wyjściowych.
Podczas acylowania do cząsteczki wprowadza się jedną lub dwie grupy acylowe /to znaczy acylowaniu ulega grupa aminowa 1/lub iminowa przyłączona do pierścienia pirymidynowego/, w zależności od stosowanej ilości środka acylującego. Zgodnie ze sposobem według wynalazku związek o ogólnym wzoze 1, w którym R^ oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji z izocyjanianem o ogólnym wzorze R-N=C=S, otrzymując związek o ogólnym wzorze 1, w którym R2 ma poprzednio podane znaczenie. Reakcję można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Jako środowisko reakcji korzystnie stosuje się alkanol /np. etanol/. Izocyjanian o ogólnym wzorze R-N«C=S można stosować w ilości 1-1,5 równoważnika molowego w odniesieniu do związku aminowego o ogólnym wzorze 1.
Otrzymane związki o ogólnym wzorze 1 można przekształcać w sole addycyjne z kwasami sposobami znanymi jako takie. I tak, związek o ogólnym wzorze 1 można poddawać reakcji z odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym w obojętnym rozpuszczalniku organicznym. Związki o ogólnym wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami mogą tworzyć wodziany. Wodziany te można otrzymywać albo przez dodanie wody do związku o ogólnym wzorze 1 lub Jego soli addycyjnej z kwasem, bądź też mogą one tworzyć się spontanicznie dzięki higroskopljnym właściwościom bezwodnych związków o ogólnym wzorze 1.
149 618
Wynalazek obejmuje także sposób wytwarzania nowego związku pośredniego o ogólnym wzorze 4, w którym A oznacza grupą o wzorze -CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- lub -CH-CH-, oznacza atom wodoru lub grupę C^-Cg-alkanoilową, R2 oznacza atom wodoru, grupę Cj^-Cg-alkanollową lub grupę o ogólnym wzorze -C/-S/NHR, w którym R oznacza atom wodoru, Cj-C^-alkil, C2-C4-alkenyl, fenyl lub fenylo-C^-C^-alkil, oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, C^-C^alkil lub ewentualnie podstawiony fenyl, Y oznacza atom chlorowca, a r oznacza liczbę O, 1, 2, 3 lub 4, lub Jego soli, polegający na tym, że 2-merkapto-4,6dwuaminopirymldynę o ogólnym wzorze 2, w którym R^, R2 1 R^ mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem dwuchlorowcowym o ogólnym wzorze 3, w którym Y oznacza atom chlorowce, korzystnie bromu a A, R4 i r mają wyżej podane znaczenie, i ewentualnie przekształca się tak otrzymany związek o ogólnym wzorze 4 w jego sól addycyjną z kwasem. Nowe związki pośrednie o ogólnym wzorze 4 można po wyodrębnieniu przekształcać w związki o ogólnym wzorze 1 jak opisano wyżej.
Stosowane jako związki wyjściowe 2-merkapto-4,6-dwuaminopirymidyny są związkami znanymi i można je wytwarzać w zmodyfikowanej syntezie Traubego /W. Traube, Ann. 331, 64 /1904//.
Związki wyjściowe o wzorze 3, o wzorze RgCOOH, o wzorze R-N»C«S, są związkami znanymi 1 łatwo dostępnymi w handlu. Sak wspomniano poprzednio, związki o ogólnym wzorze 1 odznaczają się cennymi właściwościami immunostymulującymi. Zewnętrzne regulowanie systemu odpornościowego 1 poprawienie jego nadczynności lub niedoczynności wyszło na jaw w ostatniej dekadzie po dokładniejszym poznaniu procesów immunologicznych.
W sensie mikrobiologicznym, odporność oznacza ochronę organizmu przed patogenami /takimi jak bakterie, wirusy, grzyby lub pasożyty/, lub wobec wydzielanych przez nie substancji toksycznych. Zawsze na bieżący stan odporności i jej powstawania, oprócz właściwości genetycznych, wpływają także biologiczne czynniki środowiska. Komórki układu odpornościowego pracują według ściśle określonego podziału pracy, to znaczy niektóre z nich mają zdolność rozpoznawania substancji obcych /antygeny/, inne produkują przeciwciała lub zostają zróżnicowane na immunocyty o różnej reaktywności, a niektóre z nich mogą również koordynować i/lub regulować wzajemne stosunki pomiędzy określonymi grupami komórek. Na tej podstawie odporność można również scharakteryzować w ten sposób, że organizm rozpoznają substancje dla niego obce i Jest zdolny do wytworzenia wobec nich reakcji odpornościowej przez ściśle określone wzajemne oddziaływanie komórek. Z punktu widzenia profilaktyki wobec chorób zaraźliwych, bardzo ważna Jest tak zwana odporność aktywna wywołana sztucznie przez zaszczepienie, podczas którego osłabiony szczep patogenów, zabite patogeny lub ich toksyny wprowadza się do organizmu.
Wpływ szczepionek stosowanych w immunoprofilaktyce na nadanie odporności Jest bardzo różny. W przypadku niektórych szczepionek można osiągnąć odporność na całe życie, niektóre z nich zapewniają ochronę na 1-2 lat a bardzo znaczna ich część wywołuje odporność trwającą tylko kilka miesięcy. Poznanie i praktyczne zastosowanie w ciągu ostatnich dziesięciu lat materiałów modyfikujących i stymulujących odporność dało obiecujące efekty i postęp w odniesieniu do korygowania braku odporności organizmu i zwiększenia skuteczności szczepionek wywołujących tylko słabą odporność. To ostatnie osiągnięcie jest szczególnie ważne w dziedzinie weterynarii, gdzie rozwinięcie odpornościowej identyczności wielkich populacji zwierząt jest jednym z podstawowych wymogów dla osiągnięcia celu, jakim jest to, że żywy inwentarz powinien dawać poziom produkcji odpowiadający jego zdolnościom genet ycznym·
Podczas badania działania immunostymulującego pewnych związków stwierdzono, że związki o ogólnym wzorze 1 korzystnie wpływają na zdolność ochronną komórek organizmu i przy praktycznym stosowaniu mogą zwiększać efekt odpornościowy wywołany przez pewne rodzaje szczepionek przeciw wirusowi herpes, mających tylko słabe działanie odpornościowe /takich jak np. szczepionka używana do zapobiegania chorobie Aujeszkyego. Wyniki działania immunostymulu j ącego związków o ogólnym wzorze 1, otrzymane w próbach modelowych prowadzonych na myszach 1 świniach przedstawiono w tablicach 112.
149 618
Tablica 1 Próby modelowe na myszach
Badany związek w dawce 0,1 mg/kg ciała myszy Szczepionka Liczba zwierząt RCF CT
Zwięzek z przy- Ay osłabiona 80 6-20/4-12 18-8/8-6
kładu II Ay nieczynna BO 3-17/3-9 7-16/6-8
Zwlęzek z przykładu VI Ay osłabiona 50 5-15/5-10 8-5/7-4
Zwięzek z przykładu VIII Ay osłabiona 50 7-21/5-11 18-10/7-4
Zwięzek z przykładu III B19 160 12-23/6-12 21-6/9-6
Zwięzek z przykładu XIII Ay oełabiona 50 4-20/3-10 14-6/6-4
Uwaga: licznik zawiera wartości dla próbek pobranych od zwierząt traktowanych szczepionką w połączeniu z badanym związkiem w 1-szym,
3-cim i 4-tym tygodniu, zaś mianownik podaje te same wartości dla zwierząt traktowanych samą szczepionką; wszystkie wartości wyrażono w procentach.
Tablica 2 Próby modelowe na świniach
Badany związek Szczepionka Liczba zwierząt RCF CT
Związek z przy- osłabiona 10 14-24/6-14 18-13/5-11
kładu II
5 mg/świnię nieczynna 10 5-26/4-15 5-21/4-11
Oo badania odczynów in vitro limfocytów obwodowych stosowano następujące metody badania. Wydzielanie limfocytów. Z próbek krwi traktowanych heparyną jako antykoagulantem metodą Ficall Paque wydziela się leukocyty. Nastawia się gęstość komórek w roztworze Hanksa zawierającym 10% surowicy płodowej na 106/ml. Z zawiesin komórek odmierza się po 1,5 ml każdej zawiesiny do probówek Leightona i następnie uzupełnia antygenami zgodnie z próbami. Rozwinięcie immunorozet /RCF/. Po odpowiedniej obróbce wstępnej 3% roztwór czerwonych komórek krwi owczej adsorbuje się z użyciem antygenów Bolvena. Do probówek Leightona dodaje się po 0,1 ml tak potraktowanych czerwonych komórek krwi i po 16 godzinach inkubacji określa się pod mikroskopem w wybarwionych preparatach stosunek komórek rozwijających rozety.
Reakcje cytotoksyczne /CT/. Próbę prowadzi się w układzie allogenicznym. Do zawiesiny czerwonych komórek krwi owczej, uczulonych antygenami, dodaje się 0,1 ml zawiesiny
149 618 limfocytów o gęstości komórek ΙΟθ/ml.Wartości pojemności cytotoksycznej określa się na podstawie hemolizy, następującej po inkubacji w ciągu 16 godzin i którą mierzy się na przyrządzie Spekol przy 540 mm. Wielkość odczynu wyraża się procentowo w odniesieniu do próby kontrolnej. Jak podano w tablicach 112 badane związki niewpływają znacząco na blastogenezę limfocytów, natomiast zwiększają skuteczność komórkowych reakcji odpornościowych, które mogą być wykazywane w fazie immuno-induktywnej, zwiększając o 8-11% wartość RCF 1 o 10-12% wartość CT.
Przy porównaniu działania związków o ogólnym wzorze 1 z działaniem związków oznaczonych symbolem TS1-3096, opisanym w czasopiśmie Drugs of Futura /1884, 9, 591/ widać, że różnica między nimi polega na tym, że podczas gdy te ostatnie aktywują tylko komórki T-supreeorów, to związki o ogólnym wzorze 1 zwiększają akt.ywność limfocytów zabijających T, a także innych komórek, tak zwanych limfocytów K, co przejawia się w zwiększaniu pojemności cytotoksycznej komórkowego układu odpornościowego. Przeprowadzono także próby działania stymulującego, wywieranego przez bromowodorek 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo /3,2-a/ pirymidyny /związek z przykładu II/ na lmmunogenność szczepionek wirusowych IBR, Marek, New Castle, a ponadto bovin adeno 1 toga /BVD/. Wpływ różnych dawek bromowodorku 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/3,2-a/pirymidyny, zmieszanego z poszczególnymi szczepionkami badano w próbach modelowych, prowadzonych częściowo na myszach a częściowo na kurczakach.Próbki krwi pobierano od badanych zwierząt w okresych podanych w tablicach 3141 określano reakcje in vitro /LST, RCF, CT, ΙΉΑ/, wydzielonych limfocytów Jak również ilość antyciała dającego się wykryć w osoczu krwi /VN, HAG/.
Wartości LST, RCF i CT, otrzymane dla szczepionek IBR /Boviphyl-IBR/, Blvalent Βονίη Adenovlrus jak również Vedeac podano w tablicy 3. Wyniki dla szczepionki Marek i szczepionki La Sota /przeciwko pomorowi drobiu/ podano w tablicy 4.
Tablica 3
Wyniki uzyskane przy użyciu szczepionek IBR, Adeno i Vedevac
Szczepionka Grupy Liczba myszy Dawka* LST RCF CT 2
1 2 3 4 5 tydzień
IBR a 50 0,1 mg/mysz 7-20 5-17 5 4 4 1 4
unieczynniona b 50 0,5 mg/mysz 6-26 11-26 4 6 18 6 2
/0,2 ml/mysz/ c 50 — 8-16 5-15 0 0 5 3 1
Adeno a 50 0,1 mg/mysz 5-17 6-16 1 1 3 14 0
unieczynniona b 50 0,5 mg/mysz 7-26 9-23 2 6 8 3 0
/0,2 ml/mysz/ c 50 — 9-16 5-16 0 0 3 7 0
1 2 4 8 12 tydzień
Vsde a 50 0,5 mg/mysz 6-21 9-19 1 9 8 7 0
osłabiona b 50 0,5 mg/mysz 9-27 11-26 4 9 9 11 2
/0,2 ml/mysz/ c 50 6-17 5-18 1 3 3 1 0
M
Dawka bromowodorku 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/3,2-a/pirymidyny Wartości LST i RCF przedstawiają wyniki uzyskane w pierwszym i piątym tygodniu.
149 618
Tablica 4
Wyniki uzyskane dla szczepionek Marek i Phylavac
Szczepionka Grupa Liczba kurcząt □awka* LST RCF 1 2 CT 5 tydzień
3 4
a 50 i ®g 3-16 4-17 0 0 6 0 2
Marek b 50 3 mg 5-22 5-26 0 5 27 10 1
c 50 2-14 4-15 0 0 9 1 4
a 50 1 mg 5-19 3-18 0 0 9 9 1
Phylavac b 50 3 mg 5-23 5-25 · 0 1 11 11 3
c 50 4-15 2-15 0 3 3 2 1
* Bromowodorek 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/3,2-a/pirymidyny
Wartości LST 1 RCF przedstawiają wyniki uzyskane w pierwszym i piątym tygodniu
Na podstawie przedstawionych wyników można wyciągnąć następujące wnioski. Dawka bromowodorku 7-amino-5-imino-2,3-dlhydro-5H-tiazolo/3,2-a/plrymidyny, wynosząca 0,5 mg/ mysz podana ze szczepionkami IBR, Adeno 1 Vedevac zwiększa wartości LST odpowiednio o 10, 10 1 12%, a pojemność cytotoksyczną komórek tkanek chłonnych o 12, 9 i 9% w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi /traktowanymi 9amą szczepionką/. Ilość przeciwciał neutralizujących działanie wirusa, pojawiających 9ię w osoczu krwi wzrasta czterokrotnie w przypadku szczepionki IBR i drukrotnle w przypadku szczepionki adeno. Dawka bromowodorku 7-amino5-imlno-2,3-dlhydro-5H-tiazolo/3,2-a/plrymidyny wynosząca 3 mg/kurczę, podana w mieszaninie ze szczepionką Marek 1 ze szczepionką Phylavac zwiększa wartość LST, odpowiednio, o 8 i 8% oraz wartości RCF odpowiednio o 11 i 10% oraz pojemność cytotoksyczną odpowiednio o 8 i 18%.
Związki o ogólnym wzorze 1 stosuje się w postaci środków farmakologicznych, zawierających jako substancję czynną co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze,1 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól bądź wodzian związku o ogólnym wzorze 1 lub jego sól, w mieszaninie z odpowiednimi stałymi lub ciekłymi nośnikami farmakologicznymi. Środki te można sporządzać w sposób znany do wytwarzania środków działających na układ odpornościowy. I tak, szczepionkę i związek o ogólnym wzorze 1 można wprowadzać do organizmu w różnych miejscach. Można też stosować związek o ogólnym wzorze 1, w postaci połączonej ze szczepionką.
Dzienna dawka związków o ogólnym wzorze 1 waha się w szerokich granicach. Dawka dzienna podawana pozajelitowo wynosi zwykle od około 0,1 mg/kg do około 30 mg/kg ciała, korzystnie około 0,3-15 mg/kg, zwłaszcza około 1-2 mg/kg ciała świni. Substancję czynną korzystnie można wprowadzać do szczepionki i wstrzykiwać domięśniowo. Podane wyżej dawki mają charakter orientacyjny i podawana dawka może być wyższa lub niższa od podanego zakresu. Wynalazek jest bliżej zilustrowany następującymi przykładami, nie ograniczającymi jego zakresu. Przykład I dotyczy wytwarzania związku objętego ogólnym wzorem 4, a przykłady ΙΙ-ΧΧΙΙ - związków o ogólnym wzorze 1.
Przykład I. Wytwarzanie E-2-/2-bromowinylo/-tio-4,6-dwuaminopirymidyny /związek objęty ogólnym wzorem 4/. Mieszaninę 14,2 g /0,1 mola/ 2-merkapto-4,6-dwuaminopirydyny, 20,4 /0,11 mola/ 1,2-dwubromoetylenu /cis + trans/, 200 ml dwumetyloformamidu i 13,8 g /0,1 mola/ węglanu potasu miesza się w ciągu 17 godzin w temperaturze 45°C, po czym mieszaninę reakcyjną wylewa się do 1000 ml wody. Odsącza się wytrącone kryształy, przemywa wodą i suszy, otrzymując 11,0 g pożądanego związku /wydajność 44,5%/ o temperaturze topnienia 184-186°C. Analiza elementarna dla C6H7BrN4S o masie cząsteczkowej 247,12 Obliczono: C - 29,16%; H - 2,85%; N - 22,67%; S - 12,97%; Br - 32,34;
Znaleziono: C - 29,99%; H - 3,00%; N - 21,91%; S - 12,83%; Br - 32,32.
149 618
Przykład II. Wytwarzania bromowodorku 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tlazolo/ /3,2-a/pirymidyny. Mieszaninę 14,2 g /0,1 mola/ 2-merkapto-4,6-dwuaminopirymidyny, 21,6 g /0,115 mola/ bromku etylenu /1,2-dwubromoetylenu/, 200 ml dwumetyloformamidu i 13,8 g /0,1 mola/ węglanu potasu miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze 70°C. Mieszaninę reakcyjną ochładza się, odsącza wytrącony produkt, przemywa wodą i suszy, otrzymując 23,6 g pożądanego związku/wydajność 93%/ o temperaturze topnienia powyżej 300°C. Ola C^HgBrN^S o masie cząsteczkowej 245, 138 uzyskuje się następujące wyniki analizy elementarnej:
Obliczono: C 28,93%; H 3,64%; N 22,49%; S 12,87%; Br 32,07%;
Znaleziono :C 28,88%; H 3,68%; N 22,66%; S 12,70%; Br 32,08%
Przyk ład III. Wytwarzanie bromowodorku 5-amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-piryraidyno/2,l-b//l,3/tiazyny. Postępując jak w przykładzie I, poddaje się reakcji 14,2 g /0,1 mola/ 2-merkapto-4,6-dwuaminopirymidyny i 23,2 g /0,113 mola/ 1,3-dwubromopropanu♦ Mieszaninę reakcyjną przerabia się jak opisano w przykładzie I, otrzymując 23,7 g pożądanego związku /wydajność 90%/ o temperaturze topnienia powyżej 300°C. Ola CyH^^BrN^S o masie cząsteczkowej 263,163 uzyskuje się następujące wyniki analizy elementarnej: Obliczono: C 31,95%; H 4,21%; N 21,25%; S 12,18%; Br 30,36%;
Znaleziono: C 32,38%; H 4,24%; N 21,10%; S 12,84%; Br 30,76%
Przyk ład IV. Wytwarzanie bromowodorku 8-amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pirymidyno/2,l-b//l,3/tiazyny. Postępując jak w przykładzie I, poddaje się reakcji 14,2 g /0,1 mola/ 2-merkapto-4,6-dwuaminopirymidyny i 15,8 g /0,1 mola/ 1,3-chlorobromopropanu. Mieszaninę reakcyjną przerabia się jak opisano w przykładzie I, otrzymując 17,1 g pożądanego związku /wydajność 65%/ o temperaturze topnienia powyżej 300°C. Ola ^7HnBrN4S o masie cząsteczkowej 263,163 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej: Obliczono: C 31,95%; H 4,21%; N 21,29%; S 12,18%; Br 30,36%;
Znaleziono: C 33,18%; H 4,52%; N 21,28%; S 12,10%; Br 30,85%;
Przykład V. Wytwarzanie bromowodorku 7-amino-2-fenylo-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/3,2-a/pirymidyny. Mieszaninę 14,2 g /0,115 mola/ 2-merkapto-4,6-dwuaminopirymidyny, 30,4 g /0,115 mola/ /1,2-dwubromoetylo/benzenu, 200 ml dwumetyloformamidu i 13,8 g /0,1 mola/ węglanu potasu miesza się w temperaturze 45°C w ciągu 6 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną ochładza się, odsącza wytrącony osad, przemywa go i suszy, otrzymując 26,0 g pożądanego związku /wydajność 80%/ o temperaturze topnienia powyżej 300°C. Dla ci2H13BrN4S o masie cząsteczkowej 325,235 uzyskuje się następujące wyniki analizy elementarnej: Obliczono: C 44,32%; H 4,03%; N 17,23%; S 9,85%; Br 24,57%;
Znaleziono: C 44,52%; H 4,04%; N 17,10%; S 9,81%; Br 25,05%;
Przykład VI. Wytwarzanie bromowodorku 8-amino-6-imino-3-metylo-2H,6H-pirymidyno/2,l-b//l,3/tiazyny. Postępując jak w przykładzie I, poddaje się reakcji 14,2 g /0,1 mola/ 2-merkapto-4,6-dwuarainopirymidyny i 19,7 g /0,115 mola/ 2-metylo-1,3-chlorobromopropanu, przerabiając mieszaninę reakcyjną Jak w przykładzie I i otrzymując 18 g pożądanego związku /wydajność 65%/ o temperaturze topnienia powyżej 300°C.
Dla CgH^3BrN4S o masie cząsteczkowej 277,19 uzyskuje się następujące wyniki analizy elementarnej :
Obliczono: C 34,67%; H 4,73%; N 20,21%; S 11,57%; Br 28,33%;
Znaleziono: C 34,68%; H 4,80%; N 19,96%; S 11,40%; Br 29,39%;
Przykład VII. Wytwarzanie bromowodorku 7-amino-5-imino-3-/lub -2-/metylo2H,5H-tiazolo/3,2-a/pirymidyny. Postępując jak w przykładzie I, 14,2 g /0,1 mola/ 2-merkapto-4,6-dwuaminopirymidyny poddaje się reakcji z 23,2 g /0,115 mola/ 1,2-dwubromopropanu, przerabiając mieszaninę reakcyjną jak opisano w przykładzie I i otrzymując 15,8 g pożądanego związku /wydajność 60%/ o temperaturze topnienia powyżej 300°C. Dla c7HnBrN4s o masie cząsteczkowej 263,163 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej: Obliczono: C 31,95%; H 4,21%; N 21,29%; S 12,18%; Br 30,36%;
Znaleziono: C 32,50%; H 4,47%; N 21,24%; S 11,97%; Br 30,79%;
149 618
Przykład VIII. Wytwarzanie chlorowodorku N-etylo-N*-/5-imino-2,3-dihydro-5Htiazolo/3,2-a/pirymidynylo-7/-tiomocznika. Do zawiesiny 26,5 g /0,1 mola/ dwuwodzianu wodorowęglanu 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/3,2-a/pirymidyny i 140 ml etanolu dodaje się 11,3 g /0,13 mola/ izocyjanianu etylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa elę w ciągu 90 minut we wrzeniu, po czym ochładza, odsącza się wytrącony osad, przemywa go wodą 1 suszy, otrzymując 23 g /wydajność 90%/N-etylo-N*-/5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/3,2-a/piTymidyny lo-7/t iomocznika . Otrzymany związek w postaci wolnej zasady rozpuszcza się w ilości 12,8 g /0,05 mola/w 80 ml acetonu, po czym dodaje się etanol zawierający równomolową ilość chlorowodoru· Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, sączy,przemywa acetonem i suezy. Otrzymuje się w ten sposób 14,6 g /wydajność 100%/ pożądanego związku w postaci soli o temperaturze topnienia powyżej 360°C. Ola c9h14cin5s2 o masie cząsteczkowej 291,826 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej: Obliczono: C 37,04%; H 4,83%; N 24,00%; S 21,97%; Cl 12,15%;
Znaleziono: C 37,88%; H 4,93%; N 23,70%; S 21,95%; Cl 12,10%;
Przykład IX. Wytwarzanie dwuwodzianu wodorowęglanu 7-amino-5-imino-2,3-dihydro 5H-tiazolo/3,2-a/pirymidyny. Do roztworu 224 g wodorowęglanu sodu w 2500 ml wody dodaje się 24,9 g /0,1 mola/ bromowodorku 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/3,2-a/pirymidyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 8 godzin w temperaturze pokojowej, sączy, przemywa wodą i suszy, otrzymując 17,2 g /wydajność 75%/ pożądanego związku o temperaturze topnienia 146-148°C. Dla C7Hi3N4°5S 0 masie cząsteczkowej 265,266 uzyskuje się następujące wyniki analizy elementarnej :
Obliczono: C 31,70%; H 4,94%; N 21,12%; S 12,09%;
Znaleziono: C 32,68%; H 4,70%; N 20,69%; S 12,18%;
Przykład X. Wytwarzanie dwuwodzianu wodorowęglanu 8-amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pirymidyno/2,1-b/tiazyny. 26,3 g /0,1 mola/ bromowodorku 8-amino-6-imino-3,4-dihydro 2H,6H-pirymidyno/2,1-b/tiazyny traktuje się jak opisano w przykładzie IX, otrzymując 17 g pożądanego związku /wydajność 70%/ o temperaturze topnienia 196-198°C. Ola C8H15N4°5S o masie cząsteczkowej 279,293 uzyskuje się następujące wyniki analizy elementarnej: Obliczono: C 34,40%; H 5,41%; N 20,06%; S 11,48%;
Znaleziono: C 33,65%; H 5,52%; N 19,57%; S 11,32%;
Przykład XI. Wytwarzanie dwuoctanu 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo /3,2-a/pirymidyny. W 30 ml kwasu octowego miesza się w ciągu 6 godzin 5,3 g /0,02 mola/ dwuwodzianu wodorowęglanu 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo-/3,2-a/pirymidyny.
Roztwór odparowuje się, pozostałe kryształy zawiesza się w etanolu, po czym zawiesinę odsącza się i suszy, otrzymując 3,6 g pożądanego związku/wydajność 59,5%/ o temperaturze topnienia 158-160°C. Dla cnHi8N4°4S 0 109919 cząsteczkowej 320,351 uzyskuje się następujące wyniki analizy elementarnej:
Obliczono: C 43,70%; H 6,00%; N 18,53%; S 10,60%;
Znaleziono: C 43,68%; H 5,97%; N 18,17%; S 10,56%.
Przyk ład XII. Wytwarzanie wodzianu bromowodorku 7-amino-5-imino-5H-tiazolo /3,2-a/pirymidyny. Roztwór 12,35 g /0,05 mola/ Ε-2/2-bromowinylo/tio-4,6-dwuaminopirymidyny i 50 ml dwumetyloformamldu miesza się w ciągu 20 minut w temperaturze 150°C, po czym oziębia się go do temperatury 0°C, odsącza wytrącony osad, przemywa go izopropanolem i suszy, otrzymując 9,5 g pożądanego związku /wydajność 72%/ o temperaturze topnienia powyżej 300°C. Ola C6HgBrN40S o masie cząsteczkowej 265,135 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej :
Obliczono: C 27,18%; H 3,42%; N 21,18%; S 12,09%; Br 30,14%;
Znaleziono: C 27,27%; H 3,31%; N 20,32%; S 11,75%; Br 30,84%.
Przyk ład XIII. Wytwarzanie chlorowodorku 7-acetyloamino-5-acetyloimino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/3,2-a/-pirymidyny. Mieszaninę 26,5 g /0,1 mola/ dwuwodzianu wodorowęglanu 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-3H-tiazolo/3,2-a/pirymidyny i 260 ml bezwodnika octowego ogrzewa się w ciągu jednej godziny w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym ochładza się mieszaninę reakcyjną 1 odsącza wytrącony osad. Otrzymuje się w ten sposób
149 618
17,7 g /wydajność 70%/ 7-acetyloamino-5-acetyloimino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/3,2-a/pirymidyny. Otrzymany związek w postaci wolnej zasady w Ilości 12,6 g /0,05 mola/ rozpuszcza slą w 210 ml octanu etylu, po czym dodaje slą lzopropanol zawierający równomolową Ilość chlorowodoru. Mieszaniną reakcyjną mleaza slą w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej, odsącza, przemywa octanem etylu 1 suszy, otrzymując 13,0 g pożądanej soli /wydajność 90%/ o temperaturze topnienia powyżej 300°C. Dla ciqhi3c1N4°2S o masie cząsteczkowej 288,752 w wyniku analizy elementarnej otrzymuje slą następujące wyniki:
Obliczono: C 41,59%; H 5,54%; N 19,40%; S 11,10%; Cl’ 12,28%;
Znaleziono: C 42,22%; H 4,60%; N 19,25%; S 10,96%; Cl’ 12,42%.
Przykład XIV. Wytwarzanie bromowodorku 9-amino-7-imino-2,3,4,5-tetrahydro-7H-tlazeplno/l,3//3,2-a/plrymldyny. Mieszaninę 14,2 g /0,1 mola/ 2-markapto-4,6-dwuaminopirymldyny, 28,8 g /0,15 mola/ 1,3- lub 1,4-dwubromobutanu, 200 ml dwumatyloformamldu i 13,8 g /0,1 mola/ węglanu potasu miesza się w ciągu 11 godzin w temperaturze 60°C. Odsącza się wytrąconą sól nieorganiczną a przesącz pozostawia do uzyskania klarowności, odparowuje 1 ochładza do temperatury 10°C. Odsącza się wytrącony produkt, przemywa go izopropanolem suszy, otrzymując 23,3 g pożądanego związku /wydajność 84%/· Deśll to potrzebne,produkt ten przekrystalizowuje się z 10-krotnej ilości 50% wodnego roztworu etanolu, uzyskując produkt o temperaturze topnienia 283-284°C. Ola CgH^BrN^S o masie cząsteczkowej 277,19 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej:
Obliczono: C 34,65%; H 4,73%; N 20,21%; S 11,57%; Br 28,83%;
Znaleziono: C 34,65%; H 4,76%; N 19,58%; S 11,35%; Br 28,19%.
Przykład XV. Wytwarzanie N-allilo-N*-/5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/3,2-a/ pirymidynylo-7/tiomocznika. Mieszaninę 26,5 g /0,1 mola/ dwuwodzlanu wodorowęglanu 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/3,2-a/pirymidyny i 14,87 g /0,15 mola/ lzotiocyjanianu allilu w 200 ml etanolu ogrzewa się w ciągu 1,5 godziny w 200 ml etanolu. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury 10°C, odsącza się produkt, przemywa go zimnym etanolem i suszy. W ten sposób otrzymuje się 25,75 g pożądanego związku /wydajność 96,32%/. Po krystalizacji z 420 ml z mieszaniny 4:1 dwuraetyloformamidu z wodą otrzymuje się 21,4 g produktu o temperaturze topnienia 225-226°C. Ola o masie cząsteczkowej 267,38 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej:
Obliczono: C 44,92%; H 4,90%; N 26,19%; S 23,98%;
Znaleziono: C 45,70%; H 5,10%; N 26,25%; S 23,30%.
Do zawiesiny 13,37 g /0,05 mola/ otrzymanego związku w postaci wolnej zasady w 100 ml izopropanolu wkrapla się, mieszając, w temperaturze 10°C mieszaninę izopropanolu zawierającą równomolową ilość chlorowodoru. Mieszaninę reakcyjną miesza się w tej temperaturze w ciągu godzin, odsącza, przemywa niewielką Ilością zimnego izopropanolu i suszy, otrzymując 15,19 g chlorowodorku pożądanego związku /wydajność 100%/ o temperaturze topnienia 186187°C. Dla ciqhi4C^N5S2 0 ma3ie cząsteczkowej 303,84 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej :
Obliczono: C 39,53%; H 4,64%; N 23,05%; S 21,11%; Cl’ 11,67%;
Znaleziono: C 39,47%; H 4,58%; N 22,95%; S 21,15%; Cl’ 11,70%.
Przykład XVI. Wytwarzanie N-fenylo-N*-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/3,2-a/ pirymidynylo-7/tiomocznik. Mieszaninę 26,5 g /0,1 mola/ dwuwodzlanu wodorowęglanu 7-amino5-imino,2,3-dihydro-5H-tiazolo/3,2-a/pirymidyny i 20,3 g /0,15 mola/ izocyjanianu fenylu poddaje się reakcji w ciągu 35 minut jak opisano w przykładzie XV i przerabia Jak opisano w tym przykładzie, otrzymując 30 g pożądanego związku/wydajność 98,88%/. Produkt, jeśli trzeba, można przekrystalizować z etanolu. Ma on również temperaturę topnienia 209-210°C.
Dla ^ΐ3Ηΐ3Ν582 0 masie cząsteczkowej 303,413 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej :
Obliczono: C 51,46%; H 4,32%; N 23,08%; S 21,14%;
Znaleziono: C 51,37%; H 4,41%; N 22,29%; S 21,04%.
Z 15,17 g /0,05 mola/ otrzymanego związku w postaci wolnej zasady, postępując jak w przykładzie XV, otrzymuje się 16,99 g /wydajność 100%/ chlorowodorku o temperaturze topnienia 178-179°C.
149 618
Dla ci3H^4C^N5S2 0 ma9ie cząsteczkowej 339,913 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej :
Obliczono: C 45,94%; H 4,15%; N 20,60%; S 18,87%; Cl’ 10,43%;
Znaleziono: C 45,89%; H 4,10%; N 20,57%; S 18,95%; Cl’ 10,39%.
Przyk ład XVII. Wytwarzanie N-benzylo-N*-/5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/ /3,2-a/pirymidynylo/tiomocznika. Mieszaninę 26,5 g /0,1 mola/ dwuwodzianu wodorowęglanu 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo/3,2-a/pirymidyny i 22,4 g /0,15 mola/ izocyjanianu benzylu poddaje się reakcji Jak opisano w przykładzie XVI. Po przerobieniu mieszaniny reakcyjnej, otrzymuje się 31,2 g pożądanego związku /wydajność 98,8%/. W miarę potrzeby, produkt można przekryetalizować z etanolu, otrzymując próbkę związku o temperaturze topnienia 210-211°C. Dla ci4Hi5N5S2 0 ma9ie cząsteczkowej 317,440 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej :
Obliczono: C 52,97%; H 4,77%; N 22,06%; S 20,20%;
Znaleziono: C 52,63%; H 4,65%; N 21,27%; S 20,17%.
Z 15,87 g /0,03 mola/ związku otrzymanego w postaci wolnej zasady wytwarza się chlorowodorek jak opisano w przykładzie XV, w ilości 17,69 g /wydajność 100%/ w temperaturze topnienia 201-202°C. Dla ci4Hi6ClN5S2 0 masia cząsteczkowej 353,898 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej :
Obliczono: C 47,52%; H 4,56%; N 19,79%; S 18,12%; Cl’ 10,02%;
Znaleziono: C 47,48%; H 4,53%; N 19,74%; S 17,94%; Cl* 9,97%.
Przyk ład XVIII. Wytwarzanie N-allilo-N*-/6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pirymidyno/2,l-b//l,3/tiazynolo-8/tiomocznika. Mieszaninę 27,9 g /0,1 mola/ dwuwodzianu wodorowęglanu 8-amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pirymidyno/2,l-b//l,3/tiazyny i 14,87 g /0,15 mola/ izotiocyjanianu allilu poddaje eię reakcji jak opisano w przykładzie XV. Po przerobieniu mieszaniny reakcyjnej otrzymuje się 28,0 g pożądanego związku /wydajność 99,5%/, który po przekrystalizowaniu o ile to potrzebne, z etanolu, ma temperaturę topnienia 196-197°C. Dla cnHi5N5S2 0 masie cząsteczkowej 281,407 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej:
Obliczono: C 46,95%; H 5,37%; N 24,89%; S 22,79%;
Znaleziono: C 47,39%; H 5,41%; N 24,70%; S 22,69%.
Z 14,07 g /0,05 mola/ otrzymanego związku w postaci wolnej zasady postępując jak w przykładzie XV wytwarza się chlorowodorek, w ilości 15,8 g /wydajność 100%/ o temperaturze topnienia 175-176°C. Dla C1^H1^ClN^S2 o masie cząsteczkowej 317,907 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej:
Obliczono: C 41,56%; H 5,07%; N 22,03%; S 20,17%; Cl’ 11,15%;
Znaleziono: C 41,52%; H 4,95%; N 21,97%; S 19,98%; Cl’ 11,21%.
Przykład XIX. Wytwarzanie N-fenylo-N*-/6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pirymidyno/2,l-b//l,3/tiazynylo-8/-tiomocznika. Mieszaninę 27,9 g /0,1 mola/ dwuwodzianu wodorowęglanu 8-amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pirymidyno/2,l-b//l,3/tiazyny i 20,3 g /0,15 mola/ izotiocyjanianu fenylu poddaje się w ciągu 2 godzin reakcji jak opisano w przykładzie XV. Po przerobieniu mieszaniny reakcyjnej otrzymuje się 31,68 g pożądanego związku /wydajność 99,81%/ o temperaturze topnienia 215-216°C. Dla θΐ4Η^5Ν5θ2 0 masie cząsteczkowej 317,44, otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej:
Obliczono: C 52,97%; H 4,76%; N 22,06%; S 20,20%;
Znaleziono: C 51,68%; H 4,67%; N 21,57%; S 20,23%.
Postępując jak w przykładzie XV, 15,87 g /0,05 mola/ otrzymanego związku w postaci wolnej zasady przekształca się w 17,60 g chlorowodorku /wydajność 100%/ o temperaturze topnienia 157-158°C. Dla ε14Η1β0ΐΝς52 o masie cząsteczkowej 353,898 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej:
Obliczono: C 47,52%; H 4,56%; N 19,79%; S 18,12%; Cl 10,02%;
Znalziono: C 47,85%; H 4,59%; N 19,63%; S 17,98%; Cl 9,89%.
149 618
Przykład XX. Wytwarzanie N-benzylo-N*-/6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-piryraidyno/2,l-b//l,3/tiazynylo-8/-tlomocznlka. Mieszaninę 27,9 g /0,1 mola/ dwuwodzianu wodorowęglanu 8-amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pirymidyno/2,l-b/ /1,3/tiazyny i 22,4 g /0,15 mola/ izotiocyjanianu benzylu poddaje się w ciągu 45 minut reakcji jak opisano w przykładzie XV. Po przerobieniu mieszaniny reakcyjnej otrzymuje się 32,98 g pożądanego związku /wydajność 99,5%/, który po przekrystalizowaniu, o ile to potrzebne, z etanolu topnieje w temperaturze 210-211°C. Dla C15H17N5S2 o masie cząsteczkowej 331,466 uzyskuje się następujące wyniki analizy elementarnej:
Obliczono: C 54,35%; H 5,17%; N 21,13%; S 19,35%;
Znaleziono: C 54,28%; H 5,07%; N 20,98%; S 19,22%.
Otrzymany związek w postaci wolnej zasady przekształca, się w ilości 16,57 g /0,05 mola/ w chlorowodorek, otrzymując 18,35 g produktu /wydajność 100%/ o temperaturze topnienia 189-190°C. Dla ci5Hi8ClN5S2 ° ·β3ΐβ cząsteczkowej 367,924 otrzymuje się następujące wyniki analizy elementarnej:
Obliczono: C 48,97%; H 4,93%; N 19,03%; S 17,43%; Cl’ 9,64%;
Znaleziono: C 48,67%; H 5,03%; N 18,97%; S 16,93%; Cl 9,43%.

Claims (12)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirymidyny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupę -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2- lub - CH«CH-, R^ oznacza atom wodoru lub grupę C^-C^-alkanollową, R2 oznacza atom wodoru, grupę C^-C^-alkanoilową lub grupę o ogólnym wzorze -C/«S/NHR, w którym R oznacza atom wodoru, C^-C^-alkil, C2-C4-alkenyl, fenyl lub fenylo-C^-C^-alkil, R^ oznacza atom wodoru, a R4 oznacza atom wodoru,
    C1-C4 alkil lub ewentualnie podstawiony fenyl, zaś r oznacza liczbę zero, 1, 2, 3 lub 4, ewentualnie w postaci farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjanych z kwasami bądź wodzianów związków o ogólnym wzorze 1 bądź wodzianów soli addycyjnych z kwasami związków o ogólnym wzorze 1, znamienny tym, że pochodną 2-merkapto-4,6-dwuaminopirydyny o ogólnym wzorze 2, w którym R^, R2 i R^ mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem dwuchlorowcowym o ogólnym wzorze 3, w którym Y oznacza atom chlorowca, korzystnie bromu, Z oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, a A, R4 i r mają wyżej podane znaczenie; lub pochodną 2-merkapto-4,6-dwuaminopirymidyny o ogólnym wzorze 2, w którym R^, R2 i mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem dwuchlorowcowym o ogólnym wzorze 3, w którym A, Y, Z, R4 i r mają wyżej podane znaczenie i cyklizuje się utworzony związek pośredni o ogólnym wzorze 4, w którym R^, R2, R3« R4' A, Y i r mają wyżej podane znaczenie, po jego wyodrębnieniu;! ewentualnie związek o ogólnym wzorze 1, w którym R^ i/lub R2 oznaczają atom wodoru poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze R^COOH, w którym R^ oznacza atom wodoru lub C^-C4-alkil, bądź z jego reaktywną pochodną; ewentualnie związek o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z izotiocyjanianem o ogólnym wzorze R-N-C=S, w którym R ma wyżej podane znaczenie; i ewentualnie przekształca się otrzymany związek o ogólnym wzorze 1 w Jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem lub uwalnia się związek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady z Jego soli addycyjnej z kwasem bądź przekształca się związek o ogólnym wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem w wodzian.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję związku o ogólnym wzorze 2 ze związkiem dwuchlorowcowym o ogólnym wzorze 3 prowadzi się w obecności środka więżącego kwas.
  3. 3. Sposób według zastrz· 2, znamienny tym, że jako środek więżący kwas stosuje się węglan metalu alkalicznego, wodorowęglan metalu alkalicznego, wodorotlenek metalu alkalicznego, wodorotlenek metalu ziem alkalicznych lub trzeciorzędową aminę, a korzystnie węglan sodu lub potasu.
    149 618
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, albo 2, znamienny tyra, że reakcję prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się dwualkiloamid, dwualkllosulfot lenek, alkohol alifatyczny, chlorowany alkohol alifatyczny, węglowodór aromatyczny, eter alifatyczny, węglowodór alifatyczny, keton alifatyczny lub mieszaninę dwóch lub większej liczby tych rozpuszczalników, a korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się dwumetyloformamid.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, albo 2, znamienny t y m, że reakcję prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję tworzenia związku o ogólnym wzorze 4 prowadzi się w warunkach lekkiego ogrzewania, korzystnie w temperaturze 30-50°C, zwłaszcza w temperaturze 40-45°C.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, źe jako reaktywną pochodną kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze R^COOH stosuje się jego bezwodnik, halogenek lub ester.
  9. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że acylowanie halogenkiem kwasowym kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze R^COOH prowadzi się w obecności środka wiążącego kwas.
  10. 10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że acylowanie prowadzi się bezwodnikiem kwasu karboksyloweg o o ogólnym wzorze R^COOH stosuje się nadmiar tego bezwodnika jako środowisko reakcji.
  11. 11. Sposób według zastrz. 8 albo 9 albo 10, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze od 10°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
  12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję z izotiocyjanianem prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny
    Y-A-Z (R«)r
    Wzór 3
    NHR,
    149 618
    ΝΗ
    Α^Πΐ
    Schemat
    Pracownia Poligraficzna UP RP. Nakład 100 egz. Cena 1500 zł
PL1987269811A 1986-12-30 1987-12-30 Method of obtaining novel derivatives of pyrimidine PL149618B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU551286A HU197913B (en) 1986-12-30 1986-12-30 Process for producing thiazolo-, thiazino- and thiazepinopyrimidine derivatives
HU865514A HU196763B (en) 1986-12-30 1986-12-30 Process for production of piramidine-derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL269811A1 PL269811A1 (en) 1988-09-15
PL149618B1 true PL149618B1 (en) 1990-03-31

Family

ID=26317840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987269811A PL149618B1 (en) 1986-12-30 1987-12-30 Method of obtaining novel derivatives of pyrimidine

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4921854A (pl)
KR (1) KR940002669B1 (pl)
CN (1) CN1024277C (pl)
AT (1) AT397802B (pl)
AU (1) AU597770B2 (pl)
BE (1) BE1003067A5 (pl)
BG (1) BG82461A (pl)
CA (1) CA1324788C (pl)
CH (1) CH676599A5 (pl)
DE (1) DE3743935A1 (pl)
DK (1) DK692587A (pl)
ES (1) ES2008945A6 (pl)
FI (1) FI86637C (pl)
FR (1) FR2609033B1 (pl)
GB (1) GB2199581B (pl)
GR (1) GR872084B (pl)
IL (1) IL84988A0 (pl)
NL (1) NL8703148A (pl)
PH (1) PH24290A (pl)
PL (1) PL149618B1 (pl)
SE (1) SE8705196L (pl)
SU (1) SU1650014A3 (pl)
YU (2) YU46433B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4921854A (en) * 1986-12-30 1990-05-01 Egis Gyogyszergyar Condensed thiazolopyrimidine, pyrimido-thiazine or thiazepine pyrimidine compounds
DE102004035808A1 (de) * 2004-07-21 2006-03-16 Kasch, Helmut, Dr. Ammoniumsalze und Ammoniumsalz-Mineralsalzchlatrate als Transport- und Wirkform für pharmazeutische-medizinische und als Phasentransfermittel für chemische Anwendungen
ES2950348T3 (es) 2015-12-09 2023-10-09 Novartis Ag Moduladores de receptores NMDA de tienopirimidinona y usos de los mismos
PL3386591T3 (pl) 2015-12-09 2021-02-22 Novartis Ag Heteroaromatyczne modulatory receptorów nmda i ich zastosowania
EP3558318B1 (en) 2016-12-22 2023-12-20 Novartis AG Nmda receptor modulators and uses thereof
RS64359B1 (sr) 2018-08-03 2023-08-31 Novartis Ag Heteroaromatični modulatori nmda receptora i njihove upotrebe

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2032686A1 (de) * 1970-07-02 1972-01-20 Dr Karl Thomae GmbH, 7950 Biberach Verfahren zur Herstellung von neuen 2 Aminoalkylamino thieno eckige Klammer auf 3,2 d eckige Klammer zu Pynmidinen
EP0049902A3 (en) * 1980-10-15 1982-09-01 Teijin Limited Novel thiazolo(3,2-a)pyrimidines, derivatives thereof, processes for production thereof, and pharmaceutical use thereof
US4443451A (en) * 1981-07-15 1984-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
US4548938A (en) * 1981-07-15 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one compounds
DE3146300A1 (de) * 1981-11-17 1983-08-25 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Thiazolo- und (1,3)thiazino(3,2-b)(1,2,4)triazine, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese enthaltende mittel mit selektiver herbizider wirkung
US4485107A (en) * 1982-11-01 1984-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
GB8300728D0 (en) * 1983-01-12 1983-02-16 Erba Farmitalia Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives
FR2574408B1 (fr) * 1984-12-12 1987-01-30 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation d'isomeres optiques de thiazolo(3,2-a) pyrimidines, les nouveaux isomeres ainsi obtenus, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et les intermediaires pour mettre en oeuvre ce procede
US4921854A (en) * 1986-12-30 1990-05-01 Egis Gyogyszergyar Condensed thiazolopyrimidine, pyrimido-thiazine or thiazepine pyrimidine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU597770B2 (en) 1990-06-07
SE8705196L (sv) 1988-07-01
CN1024277C (zh) 1994-04-20
KR880007545A (ko) 1988-08-27
GB8730297D0 (en) 1988-02-03
GB2199581B (en) 1990-07-18
KR940002669B1 (ko) 1994-03-28
PH24290A (en) 1990-05-29
AT397802B (de) 1994-07-25
SE8705196D0 (sv) 1987-12-30
YU241987A (en) 1989-08-31
ES2008945A6 (es) 1989-08-16
AU8314487A (en) 1988-06-30
SU1650014A3 (ru) 1991-05-15
CA1324788C (en) 1993-11-30
BE1003067A5 (fr) 1991-11-12
DE3743935A1 (de) 1988-07-14
DK692587A (da) 1988-07-01
FR2609033B1 (fr) 1994-09-09
YU46483B (sh) 1993-10-20
IL84988A0 (en) 1988-06-30
BG82461A (bg) 1993-12-24
FI875766A7 (fi) 1988-07-01
US4921854A (en) 1990-05-01
FI86637C (fi) 1992-09-25
PL269811A1 (en) 1988-09-15
FR2609033A1 (fr) 1988-07-01
DK692587D0 (da) 1987-12-30
CN87105992A (zh) 1988-08-10
FI86637B (fi) 1992-06-15
ATA345187A (de) 1993-11-15
FI875766A0 (fi) 1987-12-30
YU46433B (sh) 1993-10-20
GR872084B (en) 1988-04-27
YU4989A (en) 1989-08-31
GB2199581A (en) 1988-07-13
NL8703148A (nl) 1988-07-18
CH676599A5 (pl) 1991-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69202243T2 (de) 2,4-Diaminochinazolin-Derivate, um die Antitumorwirkung zu erhöhen.
US4000275A (en) Immunosuppressants
DE69120100T2 (de) Annelierte Thiophen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US3669969A (en) BENZIMIDAZO {8 2,1-b{9 {0 QUINALOZIN-12-(6H)ONES
IE46652B1 (en) 4-amino-6,7-dimethoxy-2(4-(1,2,3-thiadiazole carbonyl)-pioerazin-1-yl)quinazolines
HUT66655A (en) Process for preparing substituted diamino-phthalimides and analogues and pharmaceutical compositions containing them
US3631089A (en) 2-acetyl or aroyl xanthic acid phenyl esters
PL149618B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of pyrimidine
US4863927A (en) 1-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils
US3642778A (en) Benzimidazo(1 2-d)(1 4)benzodiazepin-6(5h)-ones
US3046276A (en) S-triazolo-[2, 3-c] pyrimidine derivatives
JPH05117273A (ja) 医薬化合物
US3420823A (en) Dibenzothiazines
US2863864A (en) Chchjconh-
IE50098B1 (en) Thiazolo(2,3-b)benzo(and azabenzo)thiazole derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CZ278692B6 (en) Process for preparing condensed pyrimidine derivatives
JPH0114235B2 (pl)
JPH05125059A (ja) ３‐（メルカプトアルキル）‐キナゾリン‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ジオン、その製造方法および製薬調合物
CS197255B2 (en) Method of producing basicly substituted 2-alkoxycarbonyl-amino-benzimidazol-5/6/-ylphenyl esters and ketones
US3528989A (en) 3-aminoalkyl derivatives of 2,1-benzisothiazoline
GB2127809A (en) Certain beta -oxo- alpha -carbamoyl- pyrrolepropionitriles
US4075210A (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrido[4,3-d]pyrimidin-9(4H)-one and derivatives thereof
AU2947789A (en) Pyrimidine and purine 1,2-butadiene-4-ols as anti-retroviral agents
US3316276A (en) N-(3-pyrrolidinyl)-phthalimide derivatives
US3458525A (en) Spiro(indoline-3,2'-thiazolidine)-2-one and derivatives