FI86637C

FI86637C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiazolo/3,2a/ pyrimidinderivat.

Info

Publication number: FI86637C
Application number: FI875766A
Authority: FI
Inventors: Attila Mandi; Karoly Magyar; Daniel Bozsing; Lax Gyoergyi Kovanyi; Boldermann Edit Berenyi; Sandor Tuboly
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1986-12-30
Filing date: 1987-12-30
Publication date: 1992-09-25
Also published as: AU597770B2; SE8705196L; CN1024277C; KR880007545A; GB8730297D0; GB2199581B; PL149618B1; KR940002669B1; PH24290A; AT397802B; SE8705196D0; YU241987A; ES2008945A6; AU8314487A; SU1650014A3; CA1324788C; BE1003067A5; DE3743935A1; DK692587A; FR2609033B1

Description

86637

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten tiatsolo-[3,2-a] pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö liittyy uusiin terapeuttisesti käyttökelpoisiin kondensoituihin pyrimidiinijohdannaisiin. Etenkin keksintö koskee menetelmää niiden valmistamiseksi.

GB-patenttijulkaisussa 1.072.414 on esitetty tiatsolo[3,2-a]-pyrimidiinijohdannaisia. Näiden yhdisteiden on esitetty vaikuttavan verenkiertoon ja omaavan sedatiivis-rauhoittavan, diureet-tisen, sytostaattisen, bakteriostaattisen, anti-inflammatorisen ja antipyreettisen vaikutuksen.

JP-hakemusjulkaisussa 80,64,591 on esitetty tiatsolo[3,2-a]pyri-midiinien dioksojohdannaisia, joilla on imraunomoduloiva vaikutus.

On tunnettua, että eräs perustehtävistä estettäessä infektiotauteja on lisätä immunoprofylaksista tehoa ja muodostaa homogeeninen immuunitila suurissa populaatioissa. Yhdisteet, jotka pystyvät stimuloimaan immuunijärjestelmää, edistävät näitä pyrkimyksiä.

Tämän keksinnön tarkoituksena on saada aikaan uusia kondensoitu-ja pyrimidiinijohdannaisia, joilla on parannettu immunostimu-loiva aktiivisuus.

Tämän keksinnön mukaisesti saadaan aikaan uusia yleisen kaavan I

JfRi I—N il in (I)

As^N^NR7H

mukaisia kondensoituja tiatsolo[3,2-aJpyrimidiinijohdannaisia (jossa kaavassa 86637 2 R4 on vety, CM-alkyyli tai fenyyli, R, merkisee vetyä tai C^-alkanoyyliä ja R2 merkitsee vetyä, C,.,-alkanoyyliä tai yleisen kaavan (a) - C -NH-R (a)

II

s mukaista ryhmää, jossa R merkitsee vetyä, C,_,-alkyyliä, C^-alkenyyliä, fenyyliä tai fenyyli-Cl4-alkyyliä), ja niiden farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja ja hyd-raatteja.

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa R, ja R2 merkitsevät vetyä, voivat esiintyä kahdessa tautomeerisessa muodossa, kuten on esitetty kaaviossa A.

NH mu

Λ β X

r, S ''N NH2 •'Χ^Χ'ΝΗ R/,

Kaavoissa symbolilla R4 on yllä esitetty merkitys.

On todettu, että uudet yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet lisäävät soluimmuunireaktiota merkittävässä määrin, niillä on immunostimuloiva vaikutus eivätkä ne osoita yhteensopimattomuutta käytettyjen rokotteiden kanssa.

Käsite "CM-alkyyli" tarkoittaa suoria tai haarautuneita tyydyttyneitä alifaattisia hiilivetyryhmiä (esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli jne.). Fenyylinä R,, voi mahdollisesti sisältää yhden tai useamman samanlaisen tai erilaisen 3 80637 substituentin (esim. halogeenin, nitron, alemman alkyylin ja alemman alkoksin).

Käsite "C^-alkanoyyli" tarkoittaa happamia ryhmiä ja nämä ryhmät voi olla johdettu alifaattisista karboksyylihapoista, joissa on 1-5 hiiliatomia (esim. formyyli, asetyyli, propionyyli, buty-ryyli jne.). Käsite "C2j4-alkenyyli" tarkoittaa suoria tai haarautuneita alifaattisia hiilivetyryhmiä, jotka sisältävät olefiini-sen kaksoissidoksen (esim. vinyyli, allyyli, metallyyli jne.). "Fenyyli-Cjj-alkyyliryhmä" voi olla esim. bentsyyli tai 0-fenyy-li-etyyli. "A" merkitsee 1,2-etyleeniä, 1,3-propyleeniä, 1,4-bu-tyleeniä tai vinyyliä.

Yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa R4 merkitsee vetyä tai metyyliä, R, merkitsee vetyä ja R, on vety tai yleisen kaavan (a) mukainen ryhmä, jossa R merkitsee etyyliä, ja niiden farmaseuttisesti sopivilla happoadditiosuoloilla on erittäin arvokkaita farmaseuttisia ominaisuuksia.

Etenkin edullisia yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden edustajia ovat seuraavat johdannaiset: 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiatsolo[3,2-a)pyrimidiini, N-etyyli-N'-(5-imino-2,3-dihydro-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimi-din-7-yyli)-tiourea ja näiden farmaseuttisesti sopivat happoadditiosuolat.

Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti sopivat happoadditiosuolat voidaan muodostaa epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa (esim. hydrohalidit, kuten hydroklori-dit tai hydrobromidit, karbonaatit, vetykarbonaatit, sulfaatit, asetaatit, fumaraatit, maleaatit, sitraatit, askorbinaatit jne.).

Tämän keksinnön mukaisesti saadaan aikaan myös menetelmä yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti sopivien happoadditiosuolojen ja hydraattien valmistamiseksi, jonka 4 86637

menetelmän mukaan a) saatetaan yleisen kaavan II

NHR, Λ

H$AN N^H

mukainen 2-merkapto-4,6-diaminopyrimidiinijohdannainen, jossa kaavassa R, ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan yleisen kaavan III

Y — A — Z

| (ui)

Ra

mukaisen dihaloyhdisteen kanssa, jossa kaavassa Y merkitsee halogeenia, etenkin bromia, Z on halogeeni, etenkin kloori tai bromi, A on kaavan -CHCH2- mukainen ryhmä ja R4 merkitsee samaa kuin yllä, ja haluttaessa syklisoidaan näin muodostettu yleisen kaavan IV

NHR,

Y-A-S^N^NR?H I L

Ra mukainen yhdiste, jossa kaavassa A, R,, R2, R4 ja Y merkitsevät samaa kuin yllä, eristämisen jälkeen tai eristämättä, tai 5 80637

b) saatetaan yleisen kaavan VII

(vid 'S7

Ra

mukainen yhdiste, jossa R4 merkitsee samaa kuin yllä, reagoimaan kaavan VIII

NC-CH2-CN (VIII) mukaisen malonidinitriilin kanssa, ja

i) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R, ja/tai R2 merkitsevät alkano-yyliryhmää, yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa kaavassa Rj ja/tai R2 merkitsevät vetyä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan V

R5COOH (V) mukaisen karboksyylihapon tai tämän reaktiivisen johdannaisen kanssa, jolloin kaavassa R5 on vety tai CM-alkyyli, tai

ii) sellaisten kaavan I mukaisten mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R2 merkitsee kaavan (a) mukaista ryhmää, yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa kaavassa R2 merkitsee vetyä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan VI

R-N=C=S (VI) mukaisen isotiosyanaatin kanssa, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin yllä, ja 80637 6 iii) haluttaessa muunnetaan yleisen kaavan I mukainen yhdiste sen farmaseuttisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi tai vapautetaan yleisen kaavan I mukainen emäs sen hap-poadditiosuolasta tai muunnetaan yleisen kaavan I mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti sopiva happoad-ditiosuola hydraatiksi.

Menetelmän (a) mukaisesti yleisen kaavan II mukainen 2-merkap-to-4,6-diaminopyrimidiini saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen dihaloyhdisteen kanssa. Reaktio voidaan suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa. Reaktioväliaineena voidaan käyttää esim. dialkyyliamidia (esim. dimetyyliformamidia), dialkyylisulfoksidia (mieluummin dimetyylisulfoksidia), alifaat-tista alkoholia (esim. etanolia tai isopropanolia), kloorattua alifaattista hiilivetyä (esim. kloroformia, hiilitetrakloridia, metyleenidikloridia), aromaattista hiilivetyä (esim. bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä), alifaattista eetteriä (esim. dietyylieet-teriä, tetrahydrofuraania, dioksaania), alifaattista hiilivetyä (esim. heksaania tai petrolia), tai alifaattista ketonia (esim. asetonia tai metyylietyyliketonia) tai vähintään kahden tällaisen liuottimen seosta. Etenkin käytetään dimetyyliformamidia liuottimena. Reaktio voidaan suorittaa happoa sitovan aineen läsnäollessa. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää esim. alkali-karbonaattia (esim. natrium- tai kaliumkarbonaattia), alkalive-tykarbonaattia (esim. natrium- tai kaliumvetykarbonaattia), alkalihydroksidia (esim. natrium- tai kaliumhydroksidia), maa— alkalimetallihydroksidia (esim. kalsiumhydroksidia) tai tertiääristä amiinia (esim. pyridiiniä, trietyyliamiinia tai jotain muuta trialkyyliamiinia). Happoa sitovana aineena käytetään etenkin natriumkarbonaattia tai kaliumkarbonaattia.

Yleisten kaavojen II ja III mukaisia lähtöaineita voidaan käyttää ekvimolaarisena määränä tai yleisen kaavan III mukaista dihaloyhdistettä voidaan käyttää pienenä, n. 0,1 - 0,5 moolin ylimääränä.

Reaktiolämpötila riippuu lähtöaineiden reaktiivisuudesta. Ylei- 7 £6637 sesti voidaan työskennellä huoneen lämmön - reaktioseoksen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, etenkin n. 70 °C:ssa.

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää yleensä happoadditiosuolan - etenkin hydrobromidin - muodossa, mutta yhtä hyvin voidaan muodostaa muita farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja.

Muodostettu yleisen kaavan IV mukainen yhdiste voidaan menetel-mävaihtoehdon (a) mukaan syklisoida eristämisen jälkeen tai eristämättä. Reaktio voidaan suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa ja happoa sitovan aineen läsnäollessa. Inertteinä orgaanisina liuottimina ja happoa sitovina aineina voidaan käyttää yllä mainittuja. Mikäli yleisen kaavan IV mukaiset väliyhdisteet syklisoidaan eristämisen jälkeen voidaan ne muodostaa alhaisemmassa lämpötilassa kuin yllä. Mieluummin työskennellään tällöin 30 - 50 °C:ssa, etenkin n. 40 °C:ssa.

Reaktioaika riippuu käytettyjen lähtöaineiden aktiivisuudesta ja lämpötilasta ja se on yleensä n. 10 - 20 tuntia. Yleisen kaavan IV mukaisen yhdisteen syklisointi voidaan suorittaa korkeammassa lämpötilassa, mieluummin n. 50 °C:ssa - reaktioseoksen kiehumispisteessä .

Reaktioseos voidaan viimeistellä sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Tämän keksinnön menetelmän (b) mukaisesti yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R, ja R2 merkitsevät vetyä, valmistetaan siten, että yleisen kaavan VII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan VIII mukaisen malonidinitriilin kanssa. Reaktioväliaineena voidaan käyttää edullisesti menetelmässä (a) mainittuja liuottimia lukuunottamatta alifaattisia ketoneja. Erittäin edullisesti käytetään alifaattista alkoholia reaktio-väliaineena. Reaktio voidaan suorittaa edullisesti emäksisen katalysaattorin läsnäollessa. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää edullisesti alkalialkoholaatteja (esim. natriummetylaattia 8 86637 tai natriumetylaattia), mutta yhtä hyvin voidaan käyttää myös muita menetelmän (a) yhteydessä mainittuja emäksiä.

Yleisen kaavan VII ja VIII mukaisia lähtöaineita voidaan käyttää ekvimolaarisina määrinä tai kaavan VIII mukaista malonidinitrii-liä voidaan käyttää 0,1 - 0,5 moolin ylimääränä. Reaktio voidaan suorittaa huoneen lämmön ja reaktioseoksen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa käytettyjen lähtöaineiden reaktiivisuuden mukaan.

Reaktioseos voidaan viimeistellä sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Menetelmän (i) mukaisesti yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R, ja/tai R2 merkitsee vetyä, asyloidaan yleisen kaavan V mukaisella karboksyylihapolla tai sen reaktiivisella johdannaisella. Reaktiivisena happojohdannaisena voidaan käyttää etenkin vastaavia anhydridejä, happohalideja tai estereitä. Asylointi suoritetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Jos asylointi suoritetaan happokloridilla, reaktioseokseen voidaan lisätä edullisesti happoa sitovaa ainetta. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää esim. alkalikarbonaattia, alkalivetykarbonaattia, alka-lihydroksidia tai trietyyliamiinia. Jos asylointiaineena käytetään happoanhydridiä, reaktioväliaineena voi toimia sen ylimäärä tai voidaan työskennellä inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Jos käytetään yleisen kaavan V mukaisia vapaita karbok-syylihappoja, asylointi voidaan suorittaa edullisesti dehydra-tointiaineen (esim. disykloheksyylikarbodi-imidin) läsnäollessa. Asylointi voidaan suorittaa yleensä 10 °C:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa lähtöaineiden reaktiivisuuden mukaan.

Menetelmässä (i) yksi tai kaksi asyyliryhmää liitetään molekyyliin (s.o. pyriraidiinirenkaaseen liitetty amino- ja/tai imino-ryhmä asyloidaan) käytetyn asylointiaineen määrän mukaan.

Menetelmän (ii) mukaisesti yleisen kaavan I mukainen yhdiste, 9 80637 jossa R2 merkitsee vetyä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan VI mukaisen isotiosyanaatin kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa R, merkitsee yleisen kaavan (a) mukaista ryhmää. Reaktio voidaan suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa huoneen lämmön ja reaktioseoksen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa. Reaktioväliaineena voidaan käyttää edullisesti alkanolia (esim. etanolia). Yleisen kaavan VI mukaista isotiosyanaattia voidaan käyttää 1 - 1,5 mooliekvivalent-tia suhteessa yleisen kaavan I mukaiseen aminoyhdisteeseen.

Näin saadut yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa happoadditiosuoloiksi sinänsä tunnetuilla menetelmillä [menetelmä (iii)]. Siten yleisen kaavan I mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan vastaavan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa.

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan vapauttaa mainituista happoadditiosuoloista käsittelemällä niitä emäksellä sinänsä tunnetulla tavalla.

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden happoadditiosuolat voivat muodostaa hydraatteja. Nämä hydraatit saadaan joko lisäämällä vettä yleisen kaavan I mukaiseen yhdisteeseen tai sen happoadditiosuolaan tai ne voidaan muodostaa spontaanisti yleisen kaavan I mukaisten vedettömien yhdisteiden hygroskooppisten ominaisuuksien ansiosta.

Lähtöaineena käytetyt 2-merkapto-4,6-diamino-pyrimidiinit ovat tunnettuja yhdisteitä ja ne voidaan valmistaa muunnetulla Traube-synteesillä [W. Traube, Ann. 331, 64 (1904)].

Yleisten kaavojen III, V, VI, VII ja VIII mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä ja helposti saatavia kaupallisia tuotteita.

Yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita immunosti-muloivia ominaisuuksia.

χο 80637

Viime vuosikymmenellä on tullut esiin immunisointijärjestelmän eksogeeninen säätö, sen hypertoiminnan tai toiminnanvajavuuden korjaus, mikä on seurausta immunologisten prosessien yksityiskohtaisemmasta tuntemisesta.

Mikrobiologisesti immuniteetti tarkoittaa elimistön suojaa patogeenejä (kuten bakteereita, viruksia, sieniä tai parasiittejä) vastaan tai niiden toksisia aineita vastaan. Immuniteetin sen hetkiseen tilaan ja sen muodostumiseen vaikuttavat aina geneettisten ominaisuuksien lisäksi ympäristön biologiset vaikutukset. Immuniteettijärjestelmän solut toimivat tarkasti määritellyn "työnjaon" mukaisesti, s.o. muutamat pystyvät tunnistamaan vieraat materiaalit (antigeenit), toiset pystyvät tuottamaan vasta-aineita tai ne differentioituvat reaktiivisiksi immuni-teettipaikoiksi ja voi löytyä muutamia, jotka koordinoivat ja/tai ohjaavat solujen määrättyjen ryhmien välisiä suhteita. Tämän perusteella immuniteetti voidaan myös luonnehtia siten, että elimistö tunnistaa sille vieraat materiaalit ja pystyy tuottamaan immuniteettireaktioita niiden suhteen tarkasti määritellyllä solujen keskinäisellä vaikutuksella.

Tartuntatautien profylaksian kannalta rokottamisella aikaansaatu niin kutsuttu "aktiivinen immuniteetti" on erittäin merkittävä silloin, kun patogeenien, kuolleiden patogeenien tai niissä olevien toksiinien "heikentynyt" lajitelma esiintyy elimistössä.

Immunoprofylaksiassa käytettyjen rokotteiden immunogeeniset vaikutukset ovat melko vaihtelevia. Määrättyjen rokotteiden kohdalla voidaan saada jopa pitkäikäinen immuniteetti, muutamat niistä antavat suojan 1-2 vuodeksi ja hyvin merkittävä osa niistä tuottaa immuniteetin, joka kestää vain muutaman kuukauden.

Viime vuosikymmenellä immuniteettiä modifioivien tai stimuloivien aineiden tunnistaminen ja käytännön sovellutus ovat tuottaneet tuloksena lupaavia aikaansaannoksia ja edistystä, mitä tulee elimistön immunologisen puutteen korjaamiseen tai ainoas- n 86637 taan heikon immunogeenisen vaikutuksen omaavien rokotteiden tehon parantamiseen.

Viimeksi mainittu kehitys on erittäin merkittävä eläinlääketieteessä, missä suurten eläinpopulaatioiden immunologisen homogeenisuuden kehitys on eräs perusvaatimuksista sen päämäärän saavuttamiseksi, että karja pystyy tuottamaan tuottavuustason, joka vastaa sen geneettistä kapasiteettia.

Kokeissamme, joissa tutkimme määrättyjen yhdisteiden immuniteettia stimuloivaa vaikutusta, on todettu, että yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet vaikuttavat edullisesti elimistön solujen suojaavaan tehoon ja tarkoituksenmukaisesti sovellettuina ne voivat lisätä muutamien, vain heikon immunogeenisen vaikutuksen omaavien herpes-virusrokotetyyppien vaikutusta (esim. rokotteet, joita käytetään Aujeszkyn tautia vastaan).

Taulukossa 1 ja 2 on esitetty tulokset, jotka koskevat yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden immuniteettiä stimuloivaa vaikutusta ja jotka on saatu hiirillä ja sioilla suoritetuissa malli-testeissä .

Taulukko 1

Mallitesti hiirillä

Testiyhd. Rokote Eläinten RCF CT

0,1 mg/ määrä hiiri esim. 2 Ay.att. 80 6-20/4-12 18-8/8-6

Ay. inact. 80 3-17/3-9 7-16/6-8 esim. 5 Ay.att. 50 7-21/5-11 18-10/7-4 esim. 9 Ay.att. 50 4-20/3-10 14-6/6-4 12 v.,- .<?

Huom.: Osoittajassa on niiden näytteiden arvot, jotka on otettu eläimistä, jotka on käsitelty rokotteella yhdessä testiyhdisteen kanssa 1., 3. ja 4. viikkona, nimittäjässä on vastaavasti niiden eläinten näytteiden arvot, jotka on käsitelty ainoastaan rokotteella. Kaikki arvot on ilmaistu prosentteina.

Selitys: RCF = immunoruusukkeen kehitys CT = sytotoksiset reaktiot

Taulukko 2

Mallikoe sioilla

Testiyhd. Rokote Eläinten RCF CT

määrä esim. 2 heikent. 10 14-24/6-14 18-13/5-11 5 mg/ inaktiivinen 10 5-26/4-15 5-21/4-11 porsas

Selitys: Ks. taulukko 1.

Perifeeristen lymfosyyttien in vitro-reaktioita varten käytettiin seuraavaa tutkimusmenetelmää.

Lymfosyyttien erottaminen

Leukosyytit erotettiin verinäytteistä, jotka oli käsitelty antikoagulanttina toimivalla hepariinilla Ficoll Paquella. Solutiheydeksi säädettiin 106/ml Hanksin liuoksessa, joka sisälsi 10 % sikiöseerumia. Solususpensiosta mitattiin kulloinkin 1,5 ml Leighton-putkiin ja sitten täydennettiin antigeeneillä testien mukaisesti.

13 8 6 6 67

Immunoruusukkeen kehitys CRCF)

Sopivan esikäsittelyn jälkeen lampaiden punaisten verisolujen 3 %:nen liuos adsorboitiin Boivenin antigeeneillä. 0,1 ml näin käsiteltyjä punaisia verisoluja lisättiin Leighton-putkiin ja 16-tuntisen inkuboinnin jälkeen ruusukkeen kehittävien solujen suhde arvioitiin mikroskooppisesti värjätyissä preparaateissa.

Svtotoksiset reaktiot (CT)

Testit suoritettiin allogeenisessa järjestelmässä. 0,1 ml lym-fosyyttisuspensiota, jonka solutiheys oli 106/ml, lisättiin lampaiden punaisten verisolujen suspensioon, joka oli herkistetty antigeeneillä. Sytotoksisen kapasiteetin arvot määritettiin hemolyysin perusteella 16-tuntisen inkuboinnin jälkeen ja mitattiin Spekol-instrumentilla 540 nm:ssä. Reaktion suuruus ilmaistiin prosentteina suhteessa kontrolleihin.

Kuten taulukoiden arvot osoittavat, testiyhdisteet eivät vaikuta merkittävästi lymfosyyttien blastogeneesiin, mutta ne lisäävät solujen immuniteettireaktioiden tehoa, joka voidaan osoittaa immuno-induktiivisessa vaiheessa RCF:n 8 - 11 %:n kasvulla ja CT-arvon 10 - 12 %:n kasvulla.

Verrattaessa yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutusta yhdisteen TEI-3096 vaikutukseen, joka on esitetty aikakauslehdessä "Drugs of the Future" (1984, 9, 591), erona on se, että samalla kun viimeksi mainittu yhdiste aktivoi ainoastaan T-estä-jäsolut, yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet parantavat T-tappa-jalymfosyyttien aktiivisuutta ja myös niin kutsuttujen lym-fosyytti-K-solujen aktiivisuutta ja tämä ilmenee solujen immunisointi järjestelmän sytotoksisen kapasiteetin kasvuna.

Yhteenvetona voidaan todeta, että keksinnön mukaan valmistettavien yhdisteiden vaikutus näkyy selävästi niistä merkittävästi korkeammista parametriarvoista, jotka on saavutettu in vitro suoritetuissa solukokeissa (sytotoksiset reaktiot, immuuni- i4 86637 ruusukkeen muodostus, lymfosyyttejä stimuloivat kokeet) sekä immuuniyhdisteiden korkeampana konsentraationa. Tästä syystä esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan edullisesti käyttää eräiden matalan aktiivisuuden omaavien virusrokotteiden (kuten herpes-, adeno-, New Castle -virusrokotteiden) aktiivisuuden parantamiseen.

Viimeksi mainittua vaikutusta on vielä tutkittu hiirillä ja -eräissä tapauksissa - kananpojilla suoritetuissa mallikokeissa, joissa koe-eläimillä on annettu sovellutusesimerkin 2 mukainen yhdiste sekoitettuna eri rokotteisiin vaihtelevissa määrissä. Koe-eläimistä on otettu verinäytteet, joista on määritetty erotettujen lymofyyttien in vitro -reaktiot (LST, RCF, CT ja PHA) kuten myös veriseerumin vasta-aineet (VM, HAG).

Kokeiden tulokset on esitetty taulukoissa 3 ja 4.

15 86637 o o

Λί X

X X

-H -H

•H *H

> > in n h ooo njomo

rH

• ·

** tHkDr*) CO H rH

r—i rH rH

0\o t—i H ·

Un ^ co iti neon ^ co σι n

rH

IN ^ ID O rH ID O CN 0> Οι Π

rH in ^ O rHfNO H rl H1 rH

P

p 0) <D id m iDnm o\ id to ω

U) E-l H CN H HCNH rH (N rH X

X o III III III o 0 PS in h in m oi in en h in h rH rH rH 3

3 P

^ P

P oidvd Γ" io id rH r~ 3 3 H fN (N rH rH CN rH CN CN H Ό X) CD III III III (0 (0 (J) r- ιο co in r- en ιο σι ιο <0 (0 ω ω *rH -rH ·Η -H ·Η -Η (0

(Ο β Ρι }η M M MM C

rH -Η -Η -Η -Η -Η -Η Ο O rH C -Η -Η -Η -Η -Η -Η Λί * ·ρ φ ä £ χ! λ χ: χ: * *0) φ "r. --. "--v. -Η 3 Ρ ρ :cö cntni ΕΤ> CT* I 0> CT» I ·Η rH p con e e e e e e >

3 0 -H :«J

id ^ Ό:<ϋ Hin h in Hin

Eh 0 x: 0 -- -- -- Ό

M DU OO OO OO

1 (0 U τι (0 :<0 > C In

'0) (D :(0 P

Ό ρ :(0 ooo ooo ooo 'Q> m E in in m minin mmm Ρ > -H 3 (0 I Ή X > 0 K 3 (0

C rH P

0) P

Ό :(Ö -H

< e o 1 x: (oxio ropo (oxio w « >1 o 0Q Pi

M P

o > H -H -H f0 M M Ml

3 -H 3 -rH >1 -H EH

ρ -H ρ -H ρ -H O

-h xi -m xl p x: a o o ^ a) ^ Q) > rH 0>H C rH (0 P -H g C -H g 'dl C e Ti o oi p a> p o oi x ta x n x) x cv 'Φ x m i

O H (0 - < (0 - > -H - EH

PC CO CO Φ O CD

•H '-- -rH *—’ X5 ' h-3 16 H 6 6 3 7 o λ;

Ai

•H

> in in i—i H ro h •«3· O O fN dl rH l\

i—i i—I i—I

E-1 ·

Un νοη-σι σΐιΗη

cn H

cn o in o o h n

rH O O O O O O

P

<u

W

X r- vo in co in in O E-ι hcnh i—tnjr-t

rH U III III

3 Oi ** in «a· m in cn

P

3 XJ vo cn cn n in

3 E"l ι—I CN rH HCNrH

3 cn iti lii W Pi n in in in in 'ί 3

rH

^ -H c

-H <D

O O) 0)

Ai -P P :3 O' tF tr tT

Ai-P wp es se

3 0 -H :3 I I

«H Ai Ό :3 Hn rH n 3 0 X5 e 3 P Sh

H I

0 C

3 0) n > ·Η

3 Ai :3 O

H -H U X

Sh 0 :3 X

JC Q, :3 OOO OOO 3 (¾ c E in in in in in in h 3 3 3

3 C Ai P

•m 3 3 « l 1 V) X -.3 Ai

0) S

P £5 3 Ä O 3 Ä U

3 P

S Oi d) 0)

Ai >1

P

•H

rH

Q) 3

U

Ai 3 C

0) 0) > CD

P P 3 -H

O 3 H Ai

Ai £ >i Ai 0 £ p 01 A 0) £ 17 8 6 6 ί 7

Tuloksista voidaan vetää seuraavat johtopäätökset: IBR, Adeno ja Vedevac -rokotteiden kohdalla hiirille annettu 0,5 mg annos keksinnön mukaista yhdistettä korottaa LST-arvoja 10, 10 ja vastaavasti 12 % ja RCT-arvoja 11, 7 ja vastaavasti 8 %. Imusolujen sytotoksinen kapasiteetti kasvaa samalla 12, 9 ja vastaavasti 9 %:lla suhteessa vertailuryhmän eläimiin, joita on käsitelty pelkästään rokotteilla.

Veren seerumissa esiintyvien viruksia neutraloivien vasta-aineiden määrät nelinkertaistuivat IBR-rokotteiden kohdalla ja kaksinkertaistuivat Adeno-rokotteiden kohdalla.

Marek- ja Phylavac-rokotteisiin sekoitettuna (3 mg määrä) keksinnön mukainen yhdiste korotti LST- (8 %) ja RCF-arvoja (11 ja vastaavasti 10 %) ja kasvatti sytotoksista kapasiteettia 8 ja vastaavasti 18 %:lla.

Tämän keksinnön mukaan valmistetuista yhdisteistä voidaan myös saada aikaan farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät aktiivisena aineosana vähintään yhtä yleisen kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti sopivaa happoadditiosuolaa tai yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen hydraattia tai sen suolaa sekoitettuna sopivien inerttien kiinteiden tai nestemäisten farmaseuttisten kantoaineiden kanssa.

Nämä farmaseuttiset koostumukset voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, joita käytetään immuunijärjestelmään vaikuttavien koostumusten valmistamiseksi. Siten rokote ja yleisen kaavan I mukainen yhdiste voidaan ohjata eri paikoissa elimistöön. Voidaan myös toimia siten, että yleisen kaavan I mukainen yhdiste käytetään rokotteeseen liitetyssä muodossa.

Tämän keksinnön muut yksityiskohdat on esitetty seuraavissa esimerkeissä rajoittamatta kuitenkaan suojan piiriä näihin esimerkkeihin.

18 86637

Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden päivittäinen annostus vaihtelee laajalti. Päivittäinen parenteraalinen annos on sioille yleensä n. 0,1 mg/kg - n. 30 mg/kg, mieluummin n. 0,3 - 15 mg/kg, etenkin n. 1-2 mg/kg. Aktiivinen aineosa on liitetty mieluummin rokotteeseen ja se annetaan ruiskeena lihakseen. Yllä olevat annokset ovat ainoastaan informatiivisia ja annettava annos voi olla näiden rajojen ylä- tai alapuolella.

I. Yleisen kaavan IV mukaiset yhdisteet Esimerkki 1 E-2-(2-bromivinyyli)-tio-4,6-diaminopyrimidiini

Seosta, jossa on 14,2 g (0,1 moolia) 2-merkapto-4,6-diaminopy-rimidiiniä, 20,4 g (0,11 moolia) 1,2-dibromi-etyleeniä (cis + trans), 200 ml dimetyyliformamidia ja 13,8 g (0,1 moolia) kaliumkarbonaattia, sekoitetaan 45'C:ssa 17 tunnin ajan, sitten reaktioseos kaadetaan 1000 ml:aan vettä. Saostuneet kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivatetaan. Näin saadaan 11,0 g haluttua yhdistettä, saanto 44,5 %. Sp.: 184 - 186 °c.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C6H7BrN4S = 247,12: laskettu: C 29,16 %, H 2,85 %, N 22,67 %, S 12,97 %,

Br- 32,34 %, saatu: C 29,99 %, H 3,00 %, N 21,91 %, S 12,83 %,

Br 32,32 %.

II. Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet Esimerkki 2 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidiini-hydro-kloridi

Seosta, jossa on 14,2 g (0,1 moolia) 2-merkapto-4,6-diaminopyri-midiiniä, 21,6 g (0,115 moolia) etyleenidibromidia (1,2-dibromi-etyleeniä) , 200 ml dimetyyliformamidia ja 13,8 g (0,1 moolia) 19 B6637 kaliumkarbonaattia, sekoitetaan 70 °C:ssa 5 tunnin ajan. Reak-tioseos jäähdytetään, saostunut tuote suodatetaan, pestään vedellä ja kuivatetaan. Näin saadaan 23,6 g haluttua yhdistettä, saanto 95 %. Sp.: yli 300 °C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C6H9BrN4S = 249,136: laskettu: C 28,93 %, H 3,64 %, N 22,49 %, S 12,87 %, ΒΓ 32,07 %, saatu: C 28,88 %, H 3,68 %, N 22,66 %, S 12,70 %,

Br 32,08 %.

Esimerkki 3 7-amino-2-fenyyli-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimi-diini-hydrobromidi

Seosta, jossa on 14,2 g (0,1 moolia) 2-merkapto-4,6-diaminopyri-midiiniä, 30,4 g (0,115 moolia) (1,2-dibromietyyli)bentseeniä, 200 ml dimetyyliformamidia ja 13,8 g (0,1 moolia) kaliumkarbonaattia, sekoitetaan 45 °C:ssa 6 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään, sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivatetaan. Näin saadaan 26,0 g haluttua yhdistettä, saanto 80 %, sp.: yli 300 °C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C12H];,BrN4S = 325,235: laskettu: C 44,32 %, H 4,03 %, N 17,23 %, S 9,85 %,

Br' 24,57 %, saatu: C 44,52 %, H 4,04 %, N 17,10 %, S 9,81 %,

Br' 25,05 %.

Esimerkki 4 N-etyyli-N'-(5-imino-2,3-dihydro-2H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-7 yyli)tiourea-hydrokloridi

Suspensioon, jossa on 26,5 g (0,1 moolia) 7-amino-5-imino-2,3--dihydro-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidi ini-hydrokarbonaatti-d ihyd-raattia ja 140 ml etanolia, lisätään 11,3 g (0,13 moolia) etyyli-isotiosyanaattia. Reaktioseos kuumennetaan kiehumaan 90 20 8 6637 minuutiksi, sitten se jäähdytetään, sakka suodatetaan, pestään etanolilla ja kuivatetaan. Näin saadaan 23 g N-etyyli-N'-(5-imi-no-2,3-dihydro-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-7-yyli)tioureaa, saanto 90 %. 12,8 g (0,05 moolia) yllä saatua emästä liuotetaan 80 ml:aan asetonia, minkä jälkeen lisätään etanolia, joka sisältää ekvimolaarisen määrän kloorivetyä. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämmössä tunnin ajan, suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivatetaan. Näin saadaan 14,6 g haluttua yhdistettä (suolaa), saanto 100 %, sp.: yli 360 °C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C,,H14C1N,S2 = 291,826: laskettu: C 37,04 %, H 4,83 %, N 24,00 %, S 21,97 %,

Cl 12,15 %, saatu: C 37,88 %, H 4,93 %, N 23,70 %, S 21,95 %,

Cl 12,10 %.

Esimerkki 5 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidiini-hydrokarbonaatti-dihydraatti

Liuokseen, jossa on 224 g natriumvetykarbonaattia ja 2500 ml vettä, lisätään 24,9 g (0,1 moolia) 7-amino-5-imino-2,3-dihydro--5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidiini-hydrobromidia. Seosta sekoitetaan huoneen lämmössä 8 tunnin ajan, suodatetaan, pestään vedellä ja kuivatetaan. Näin saadaan 17,2 g haluttua yhdistettä, saanto 75 %. Sp.: 146 - 148 °C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle ΰ7Η13Ν4058 = 265,266: laskettu: C 31,70 %, H 4,94 %, N 21,12 %, S 12,09 %, saatu: C 32,68 %, H 4,70 %, N 20,69 %, S 12,18 %.

Esimerkki 6 7-amino-5-imino-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidiini-hydrobromidi-hydraatti

Liuosta, jossa on 12,35 g (0,05 moolia) E-2-(2-bromi-vinyy-li) -tio-4 , 6-diamino-pyrimidiiniä ja 50 ml dimetyyliformamidia, 21 8 6627 sekoitetaan 150 °C:ssa 20 minuutin ajan. Liuos jäähdytetään 0 °C:seen, sakka suodatetaan, pestään isopropanolilla ja kuivatetaan. Näin saadaan 9,5 g haluttua yhdistettä, saanto 72 %, sp.: yli 300 °C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C6H9BrN4OS = 265,13 5: laskettu: C 27,18 %, H 3,42 %, N 21,18 %, S 12,09 %,

Br’ 3 0,14 %, saatu: C 27,27 %, H 3,31 %, N 20,32 %, S 11,75 %,

Br 30,84 %.

Esimerkki 7 7-asetyyliamino-5-asetyyli-imino-2,3-dihydro-5H-tiatsolo-[3,2-a]pyrimidiini-hydrokloridi

Seosta, jossa on 26,5 g (0,1 moolia) 7-amino-5-imino-2,3-di-hydro-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidiini-hydrokarbonaatti-dihydraat-tia ja 260 ml etikka-anhydridiä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään, sakka suodatetaan.

Näin saadaan 17,7 g 7-asetyyliamino-5-asetyyli-imino-2,3-dihyd-ro-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidiiniä, saanto 70 %.

12,6 g (0,05 moolia) yllä saatua emästä liuotetaan 210 ml:aan etyyliasetaattia, minkä jälkeen lisätään isopropanolia, joka sisältää ekvimolaarisen määrän kloorivetyä. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämmössä tunnin ajan, suodatetaan, pestään etyyliasetaatilla ja kuivatetaan. Näin saadaan 13,0 g haluttua suolaa, saanto 90 %. Sp.: yli 300 °C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C10H13ClN4O2S = 288,752: laskettu: C 41,59 %, H 5,54 %, N 19,40 %, S 11,10 %,

Cl 12,28 %, saatu: C 42,22 %, H 4,60 %, N 19,25 %, S 10,96 %,

Cl' 12,42 %.

22 86637

Esimerkki 8 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiatsolo[3,2-a Jpyrimidiini-hydrobromidi

Seos, jossa on 10,21 g (0,1 moolia) 2-aminotiatsoliinia, 6,61 g (0,1 moolia) malonidinitriiliä, 10,12 g (0,1 moolia) trimetyyli-amiinia ja 125 ml etanolia, saatetaan reagoimaan huoneen lämmössä kahden päivän ajaksi. Reaktioseos selkeytetään ja pH säädetään arvoon 6 lisäämällä 48 % bromivetyä jäähdyttäen jäävedellä. Näin saadaan 18 g haluttua yhdistettä, saanto 72 %, sp.: yli 360 °C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C9H9BrN4S = 249,136: laskettu: C 28,93 %, H 3,64 %, N 22,49 %, S 12,87 %,

Br‘ 32,07 %, saatu: C 29,23 %, H 3,70 %, N 22,46 %, S 12,85 %,

Br 32,30 %.

Esimerkki 9 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidiini

Seos, jossa on 10,21 g (0,1 moolia) 2-aminotiatsoliinia, 6,61 g (0,1 moolia) malonidinitriiliä ja 200 ml dimetyyliformamidia, saatetaan reagoimaan 155 °C:ssa 20 minuutin ajaksi. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, selkeytetään ja haihdutetaan. Öljymäinen jäännös kiteytetään asetonitriilistä ja suodatetaan. Näin saadaan 5,1 g haluttua yhdistettä, saanto 30 %. Sp.: yli 300 °C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C6H„N4S = 168,218: laskettu: C 42,84 %, H 4,79 %, N 33,31 %, S 19,06 %, saatu: C 42,81 %, H 4,69 %, N 33,29 %, S 19,03 %.

23 86637

Esimerkki 10 N-allyyli-N'-(5-imino-2,3-dihydro-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidin- 7-yyli)-tiourea

Seos, jossa on 26,5 g (0,1 moolia) 7-amino-5-imino-2,3-dihydro--5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidiini-hydrokarbonaatti-dihydraattia ja 14,87 g (0,15 moolia) allyyli-isotiosyanaattia 200 ml:ssa etanolia, kuumennetaan kiehumaan 1 1/2 tunnin ajaksi. Reaktion päätyttyä reaktioseos jäähdytetään 10 °C:seen, tuote suodatetaan, pestään kylmällä etanolilla ja kuivatetaan. Näin saadaan 25,75 g haluttua yhdistettä, saanto 96,32 %. Kiteytettäessä tuote uudelleen 420 mlrsta dimetyyliformamidin ja veden 4:1-seosta saadaan 21,4 g tuotetta, sp.: 225 - 226 °C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle Ο10Η13Ν532 = 267,38 : laskettu: C 44,92 %, H 4,90 %, N 26,19 %, S 23,98 %, saatu: C 45,70 %, H 5,10 %, N 26,25 %, S 23,30 %.

Suspensioon, jossa on 13,37 g (0,05 moolia) yllä saatua emästä 100 ml:ssa isopropanolia, lisätään tipoittain 10 °C:ssa sekoittaen isopropanolin seos, joka sisältää ekvimolaarisen määrän kloorivetyä. Reaktioseosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 2 tunnin ajan, suodatetaan, pestään pienellä määrällä kylmää isopropanolia ja kuivatetaan. Näin saadaan 15,19 g halutun yhdisteen hydrokloridia, saanto 100 %, sp.: 186 - 187 °C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C10HI4C1N5S2 = 303,84: laskettu: C 39,53 %, H 4,64 %, N 23,05 %, S 21,11 %,

Cl 11,67 %, saatu: C 39,47 %, H 4,58 %, N 22,95 %, S 21,15 %, CT 11,70 %.

Esimerkki 11 N-fenyyli-N'-(5-imino-2,3-dihydro-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimi-din-7-yyli)-tiourea

Seoksen, jossa on 26,5 g (0,1 moolia) 7-amino-5-imino-2,3-dihyd- 24 86657 ro-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidiini-hydrokarbonaatti-dihydraattia ja 20,3 g (0,15 moolia) fenyyli-isotiosyanaattia, annetaan reagoida esimerkissä 16 esitetyllä tavalla 35 minuutin ajan. Reaktioseos viimeistellään. Saadaan 30 g haluttua yhdistettä, saanto 98,88 %. Tuote voidaan tarvittaessa kiteyttää uudelleen etanolista tarvittaessa. Sp.: 209 - 210 °C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle CnHnN5S2 = 303,413: laskettu: C 51,46 %, H 4,32 %, N 23,08 %, S 21,14 %, saatu: C 51,37 %, H 4,41 %, N 22,29 %, S 21,04 %.

Hydrokloridi muodostetaan 15,17 g:sta (0,05 moolia) yllä saatua emästä esimerkissä 16 esitetyllä tavalla. Saanto 16,99 g (100 %), sp. 178 - 179 °C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C13H]4C1N5S2 = 339,913: laskettu: C 45,94 %, H 4,15 %, N 20,60 %, S 18,87 %,

Cl' 10,43 %, saatu: C 45,89 %, H 4,10 %, N 20,57 %, S 18,85 %,

Cl 10,39 %.

Esimerkki 12 N-bentsyyli-N7-(5-imino-2,3-dihydro-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimi-din-7-yyli)-tiourea

Seoksen, jossa on 26,5 g (0,1 moolia) 7-amino-5-imino-2,3-dihyd-ro-5H-tiatsolo[3,2-a]pyrimidiini-hydrokarbonaatti-dihydraattia ja 22,4 g (0,15 moolia) bentsyyli-isosyanaattia, annetaan reagoida esimerkissä 17 esitetyllä tavalla. Reaktioseoksen viimeistelyn jälkeen saadaan 31,2 g haluttua yhdistettä, saanto 98,8 %. Tuote voidaan tarvittaessa kiteyttää uudelleen etanolista. Sp.: 210 - 211 °C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C14H15NsS2 = 317,440: laskettu: C 52,97 %, H 4,77 %, N 22,06 %, S 20,20 %, saatu: C 52,63 %, H 4,65 %, N 21,27 %, S 20,17 %.

25 86637

Hydrokloridi muodostetaan 15,87 g:sta (0,05 moolia) yllä saatua emästä esimerkissä 16 esitetyllä tavalla. Saanto 17,69 g (100 %), sp.: 201 - 202 °C.

Alkuaineanalyysi yhdisteelle C14H)ftClN5S2 = 353,898: laskettu: C 47,52 %, H 4,56 %, N 19,79 %, S 18,12 %,

Cl* 10,02 %, saatu: C 47,48 %, H 4,53 %, N 19,74 %, S 17,94 %,

Cl" 9,97 %.

Claims

26 ς· '/77 Patenttivaatimukset: - O Ο ϋ /

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten yleisen kaavan I 1 i (I> Ac^N^NR,H R4 2 mukaisten tiatsolof3,2-a]pyrimidiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti sopivien happoadditiosuolojen ja hydraattien valmistamiseksi, jossa kaavassa R4 on vety, CM-alkyyli tai fenyyli, R( merkisee vetyä tai C15-alkanoyyliä ja R2 merkitsee vetyä, C,.5-alkanoyyliä tai yleisen kaavan (a) - C -NH-R » (a) S mukaista ryhmää, jossa kaavassa R merkitsee vetyä, CM-alkyyliä, C^-alkenyyliä, fenyyliä tai fenyyli-C,.3-alkyyliä, tunnettu siitä, että a) saatetaan yleisen kaavan II NHR! Λ HS^IV NR2H 27 86637 mukainen 2-merkapto-4,6-diaminopyrimidiinijohdannainen, jossa kaavassa R, ja R-, merkitsevät samaa kuin yllä, reagoimaan yleisen kaavan III ^ ^ ^ (III) R4 mukaisen dihaloyhdisteen kanssa, jossa kaavassa Y merkitsee halogeenia, etenkin bromia, Z on halogeeni, etenkin kloori tai bromi, A on kaavan -CHCH2- mukainen ryhmä ja R4 merkitsee samaa kuin yllä, ja haluttaessa syklisoidaan näin muodostettu yleisen kaavan IV NHRi N^S Ϊ I (IV) Y-A-S^IT NR?H I 1 R4 mukainen yhdiste, jossa kaavassa A, R,, R2, R4 ja Y merkitsevät samaa kuin yllä, eristämisen jälkeen tai eristämättä, tai b) saatetaan yleisen kaavan VII r"N\ \-NH2 (VII) n S7 Ri, mukainen yhdiste, jossa R, merkitsee samaa kuin yllä, reagoimaan kaavan VIII NC-CH2-CN (VIII) mukaisen malonidinitriilin kanssa, ja 28 86637 i) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R, ja/tai R3 merkitsevät alkano-yyliryhmää, yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa kaavassa R, ja/tai R2 merkitsevät vetyä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan V R,COOH (V) mukaisen karboksyylihapon tai tämän reaktiivisen johdannaisen kanssa, jolloin kaavassa R5 on vety tai CM-alkyyli, tai ii) sellaisten kaavan I mukaisten mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa R2 merkitsee kaavan (a) mukaista ryhmää, yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa kaavassa R2 merkitsee vetyä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan VI R-N=C=S (VI) mukaisen isotiosyanaatin kanssa, jossa kaavassa R merkitsee samaa kuin yllä, ja iii) haluttaessa muunnetaan yleisen kaavan I mukainen yhdiste sen farmaseuttisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi tai vapautetaan yleisen kaavan I mukainen emäs sen hap-poadditiosuolasta tai muunnetaan yleisen kaavan I mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti sopiva happoad-ditiosuola hydraatiksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yleiskaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Rj on vety tai metyyli, R, merkitsee vetyä ja R2 on vety tai yleisen kaavan (a) mukainen ryhmä, jossa R merkitsee etyyliä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 29 8 6 6 57 siitä, että valmistetaan 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiatso-lo[3,2-a]pyrimidiini ja sen farmaseuttisesti sopivat happoaddi-tiosuolat.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saatetaan 2-merkapto-4,6-diaminopyrimidiini reagoimaan etyleenidibromidin kanssa ja haluttaessa muunnetaan saatu yhdiste happoadditiosuolakseen.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-etyyli-N'-(5-imino-2,3-dihydro-5H— tiatsolo[3,2-a]pyrimidin-7-yyli)-tiourea tai sen farmaseuttisesti sopiva happoadditiosuola. 30 Patentkrav: S O 6 o 7