JPS61251686A - ３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾ−ル−２−カルボキサミド誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な３−メチル−５，６−シヒドロイミダゾ
（２，１−ｂ）チアゾール−２−カルボキサミド誘導体
、更に詳細には、優れた免疫調節作用を有する次の一般
式（Ｉ） 拘 （式中、人は分岐していてもよい低級アルキレン基を、
Ｒ１、へ、Ｒ８及びＲ４は同−又は異なって水素原子又
は低級アルキル基を、へは水素原子、低級アルキル基又
はシクロアルキル基を、ｎ個のＸは同−又は異って、水
素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基を
、ｎはθ〜５の整数を示す） テ表ワされる３−メチル−５，６−シヒドロイミダゾ［
：２．１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド誘導体
又はその塩に関する。

〔従来の技術〕

従来、イミダゾチアゾール骨格を有する多くの化合物が
合成されており、例えば次式 で表わされるイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール誘導体
（レバミゾール）が免疫調節作用を有することが報告さ
れている（西独公開特許第２３４０６３２号）。

また、式 （式中、Ｒ，ｄｃ、〜Ｃ５のアルキルスルホニル又はフ
ルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル又はトリ
メチルフェニルを示すが、同時に水素ではない、あるい
はＲＩ、およびＲＩ、はそれらが結合する窒素原子と一
緒になってシス−ジメチルピロリジンを形成する、Ｒ，
、はＣ８〜Ｃ８のアルキル又はフェニル、Ｒ１１及びＲ
１１は独立に水素又は０１〜Ｃ４のアルキル基を示す） で表わされるイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール誘導体
〔米国特許第４２２４３３４号、ジャーナル・−オプ・
メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、）　２４．６０４＝６０９　　（Ｉ９８１）
　　）及び式（式中、Ｒ１１ｌは置換された又は無置換
の７エール基又はす７タリル基を示す） で表わされる５、６−シヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕
チアゾール誘導体（特開昭５７−１６９４９０号）が抗
炎症作用を有することが報告されている。

〔問題点金解決するための手段〕

斯かる実状において、本発明者らは、種々のイミダゾ（
２，１−ｂ）チアゾール誘導体を合成し、その生理活性
を検討した結果、特定の置換基を有する上記ｔ１）式で
表わされる新規な３−メチル−５，６−シヒドロイミダ
ゾ（２，１−ｂ）チアゾール−２−カルボキサミド誘導
体が優れた免疫調節作用を有することを見出し、本発明
を完成した。

すなわち、本発明は、（［）式で表わされる３−メチル
−５，６−シヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）ｆ７ゾール
ー２−カルボキサミド誘導体及びその塩を提供するもの
である。

本発明において、３−メチル−５，６−ジヒド・ロイミ
ダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−２−カルボキサミド誘
導体の塩類としては、薬学的に許容される塩、例えば塩
酸塩、硫酸塩、炭酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸
塩、スルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン
酸塩等の無機酸塩又は有機酸塩が挙げられる。

また、本発明の（Ｉ）式の化合物及びその塩は結晶水を
もってもよく、これらの水和物は何れも本発明の範囲に
含まれるものである。

本発明化合物（ＩＪは、例えば次の反応式に従って、（
ＩＩ）式で表わされるアミドに（Ｉ）式で表わされるイ
ミダゾリジン−２〜チオンを反応させることにより製造
される。

（旧　　　　　　　　　　　　（Ｉ） にツ （［） （式中、Ａ　、　Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｘ及
びｎは前記の意味を有する） 本反応は適当な不活性溶媒中行うのが好ましく、溶媒と
しては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、アセト
ン、メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニト
リル、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ク
ロロホルム、水などが用いられる。

反応温度は、−５℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜８
０℃であり、１〜６時間の反応によシ高収率、高純度で
本発明の化合物を得ることができる。

このようにして得られる塩酸塩から遊離の一般式（Ｉｌ
の化合物を得るためには、塩基、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、アンモニアなどの無機塩基、ピリ
ジン、トリエチルアミンなどの有機塩基で処理すればよ
い。を九個の塩類に導ひくためには、相当する酸、例え
ば硫酸、炭酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、スルホン酸
、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、グル
タミン酸、アスパラギン酸などで上記塩酸塩あるいは遊
離の化合物を処理すればよい。

本方法の原料として使用される（ＩＩ）式の化合物は・
例えば、次の反応式に従って、ジケテン（ＩＴＪにアミ
ン類（Ｖ）を反応させて＋Ｖｌ１式の化合物となし、次
いでこれをスルフリルクロリド〔ケミカル・アブストラ
クツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ目ｊ−４
３（Ｉ９２５）　）又はＮ−クロロコハク酸イミド等で
クロル化することにより製造される。

鳥 （Ｎ）（Ｖ） （式中、ＲいＸ及びｎは前記の意味を有する）また、も
う一つの原料化合物（Ｉ）は、例えばオーガニツク−シ
ｙセシｘ　（Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ、　）、Ｃｏ１１゜
３．３９４頁に記載の方法に従って、次の方法で製造さ
れる。

（融点：１９７〜１９８℃） （融点２１９８℃） 〔作用〕 次に、本発明化合物（Ｉ）及びその塩の薬理効果につい
て説明する。

試験例１ マウス牌細胞を用いた試験管内プラーク形成細胞応答に
対する作用； Ｂ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　ｃマクスの牌細胞ｌＸｌ０’個を
羊赤血球（ＩＸＩＯ’）及び供試化合物（０，２または
１μＶｄ）と共に、１０％牛脂児血清を含むＲＰＭＩ−
１６４０培地にてＣＯ，インキュベーター（３７℃）中
５日間培養し〔ミシエル、アール、アイ（Ｍｉ　５ｃｈ
ｅ　１１　。

Ｒ，Ｉ）ら； （Ｊ、　Ｅｘｐ、　Ｍａｄ、　）　１２６：４２３　　
（Ｉ９６７）の変法〕、出現するプラーク形成細胞数を
イエルネ・アンド・ノルディｙ　（Ｊｅｒｎａ　ａｎｄ
　Ｎｏｒｄｉｎ　ｌの方法〔サイｘｙｘ　（５ｃｉｅｎ
ｃｅ　）　１４０：４０５　　（Ｉ９６３１）で測定し
た。その結果を表１−１に示す。

表１−１ にツ （■） （注）「−」は測定しなかったことを意味する（以下同
じ）。

また、比較として、特開昭５２−１０６８９３号及びジ
ャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、　
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　ｌ、　２４．６０４〜６０９　
　（Ｉ９８１１に記載されている下記の化合物について
同様にして試験管内プラーク形成細胞応答に対する作用
を測定した。その結果を表１−２に示す。

表１−２ 表１−１及び−２から明らかなように、本発明化合物は
０．２〜１μｙ−／−の低濃度で免疫応答活性を示すの
に対し、比較化合物は殆んど活性を示さない。

試験例２ マウスｌ５ＩＩＬ細胞を用いた試験管内リンパ球幼若化
反応に対する作用＝ ＢＡＬＢ／ｃマウスの牌細胞（Ｉ　Ｘ　１０’個）また
は胸腺細胞（２Ｘ　１０−”個）　　ｔ−Ｔ細胞マイト
ジェンであるＣｏｎＡ（２，５μに値）及び供試化合物
（Ｉμ？／ｍ　）　１ＪｃＫ　５　Ｚ　牛脂３１１ｔ”
ｔｔｒＲＰＭＩ−１６４０培地（０，２１１１）にてＣ
Ｏ，インキュベーター（３７℃）中４８時間培養した。

次いで０．５μＣｉのｓＨ−チミジンを添加して更に１
８時間培養し、細胞内に取込まれたｓＨ−チミジンの放
射活性を測定した。結果を表２に示す。本発明化合物添
加によシ明らかなａＨ−チミジンの取込み増加がみられ
た。

表　　　２ 試験例３ 供試化合物を経口投与した時のリンパ球幼若化反応に対
する作用： ＢＡＬＢ／ｃ系雌性マウスを１群６匹用いた。供試化合
物０．２５　Ｑ／ｋｆｉを１日１回５日間経口投与し、
６８目に膵臓を取り出して牌細胞（２Ｘ１０’個）をマ
イトジｘン（ＬＰ　Ｓ　：　１０　ｔｌ？／Ｍｌまたは
ＣｏｎＡ；λ５μ？／１！Ｌｌ＞と共に培養し、リンパ
球幼若化反応を調べた。培養条件及びリンパ球幼若化反
応の測定は試験例２の方法に従った。結果を表３に示す
。

以下余白 表　　　３ 本試験においてレパミゾールが作用を示すには１５　ｍ
９／に９７日の投与を要したが、本発明化合物はその１
／１０量の０．２５■／　ｋｇ／日投再投与バミゾ−°
ルと同等またはそれ以上の促進活性を示した。

試験例４ 遅延型アレルギー反応に対する作用； ｄｄＹ系雄性マウス１群８匹の背部皮下に羊赤血球２Ｘ
１０”個を注射して感作した。感作４日後、−側後肢足
鍍皮下には羊赤血球５Ｘ１０’個を、反対側足耶には生
理食塩液を注射して２４時間後の両足陳の厚みをマイク
ロメーターにて測定し、浮腫率を求めた。供試化合物は
、感作日（感作２時間後）より１日１回、５日間経口投
与した。結果を表４に示す。

表　　　４ ＊：　対照群との間に有意差（ｐ＜ｏ、ｏｓ＞あり。

本発明化合物は０．ｌａｙ／ｋｇ／日投与で遅延型アレ
ルギー反応を有意に抑制した。

試験例５ アジュバント関節炎に対する作用： Ｌｅ　ｗ　ｉ　ｓ系雄性ラット１群８匹を用いた。−側
後肢足跪皮内にアジュバントとして流動パラフィンに懸
濁した結核菌死菌０．６〜／　０．１１１！／を注射し
てアジュバント関節炎を誘起すると共に、供試化合物を
１日１回、２０日間経口投与して２１日後の両後肢足岨
容積を測定し、それぞれの浮腫率を求めた。結果を表５
に示す。本発明化合物は１ないし５１ｎ／に９７日投与
でアジュバント非注射足の浮腫及びアジュバント注射足
の浮腫を有意に抑制した。

表　　　５ ＊：　対照群との間に有意差（ｐ＜ｏ、ｏｓ）＠す。

試験例６ 副作用及び血中濃度： ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ　）系雄性ラット１群４匹に
供試化合物３００■／に９を１日１回、４日間経口投与
して一般症状変化を観察すると共に、体重、肝臓重量、
血清コレステロール値に対する影響を検討した。血清コ
レステロールはベーカー社のコレスチロール測定用キッ
トを用い、セント＋７　フイケム・オートアナライザー
で測定した。本発明化合物には化合物１、比較化合物に
は（鴇式中、Ｒ８＝　Ｒ，：　Ｒ４＝Ｈ，（Ｘ）ｎ　！
　３　、４−　ｃ４．の化合物（比較化合物６）及びＲ
，＝　Ｒ８＝Ｒ，＝Ｈ，（ｘｌ　ｎ　＝　３−ＣＦ。

の化合物（比較化合物７）を用い、一部の試験にはレバ
ミゾールを用い丸。また、１回投与後及び４日間投与後
の供試化合物の血中濃度比較も行なった。血中濃度測定
には高速液体クロマトグラフィーを使用した。

＋１）　　一般症状に及ぼす影響 化合物１及び比較化合物６投与群では一般症状に何ら変
化がみられなかったが、比較化合物７投与群では流涙、
目からの出血、鎮静、平衡感覚異常、振戦がみられた。

レバミゾール投与群では半数例が死亡した。

（２）体重に及ぼす影響 供試化合物投与前及び連続投与後の体重を表６に示す。

化合物１は体重に全く影響を及ぼさなかったが、比較化
合物６は有意に体重を減少させた。

レバミゾールは１ｏ０＊／に９／日投与でも体重を有意
に減少させた。

（３）肝臓重量に及ぼす影響 得られた成績を表７に示す。化合物１は肝臓重量に有意
な影響を及ぼさなかったが、比較化合物６は有意に肝臓
重量を増加させた。

表　　　７ 計重量は１群４匹の平均値上標準偏差を示す。

＊：　対照群との間に有意差（Ｐ（０，０５）あり。

（４）血清コレステロール値に及ぼす影響試験成績を表
８に示す。化合物１は血清コレ比較化合物６及び７並び
にレノ（ミゾールは有意にコレステロール値を上昇させ
た。

表　　　８ コレステロール値は１群４匹の平均値上標準偏差を示す
。

＊：　対照群との間に有意差（Ｐ＜０．０５　）　６り
。

（５）連続投与による血中濃度の変化 １回投与後及び１日１回４日間投与後のそれぞれ１時間
目及び２時間目の血中濃度を表９に示す。化合物１の血
中濃度は４日間投与後においても、１回投与後の血中濃
度に近い値を示したが、比較化合物６及び７の血中濃度
は連続投与することにより著明に低下し友。

以下余白 〔効果〕 叙上の試験結果から明らかな如く、本発明化合物（Ｉｌ
は優れた免疫調節作用を有するので、免疫疾患の予防及
び治療薬として、例えば慢性関節リウマチ、全身性エリ
テマトーデス、コラーゲン病、慢性腎炎、自己免疫性溶
血性貧血などの自己免疫疾患、即時型及び遅延型アレル
ギー症、あるいは悪性腫瘍、重症感染症等の治療及び予
防に使用することができる。

本発明化合物は、経口的あるいは非経口的（例えば、筋
肉内、皮下、静脈内、肛門部、皮膚）にそのままあるい
は種々の投与単位形態で投与することができる。その剤
型としては、錠剤、糖衣錠、フィルム錠、硬質又は軟質
カプセル、トローチ、丸剤、顆粒剤、散剤等の固型製剤
；坐剤、貼布剤、軟膏等の半固型製剤；注射剤、シロッ
プ剤、吸入剤、乳剤、懸濁剤等の液状製剤とすることが
できる。本発明化合物はそれ単独で上記製剤とすること
もできるが、他の薬効成分、例えば非ステロイド性鎮痛
、消炎剤等を併用して配合してもよい。

〔実施例〕

次に、参考例及び実施例を挙げて説明する。

参考例１ ４−クロロ−Ｎ−メチル−ベンジル７ミ：／（３，１？
、０．０２Ｍ）をトルエンに溶解し、触媒量のピリジン
を加え、室温下ジクテン（Ｉ，８ＳＬ、０．０２２Ｍ）
を滴下した。反応液を室温にて３時間攪拌後水に投入し
、トルエンにて抽出後、精製しオイル状のＮ−メチル−
Ｎ−（４−クロロベンジル）−アセトアセタミドを得た
。

実施例１ （Ｉ）参考例１で得られたＮ−メチル−Ｎ−（４−クロ
ロベンジル）アセトアセタミド（４，０５４，０，０１
７Ｍ　）　、Ｎ−クロルコハク酸イミド（２，３ｙ、ｏ
、ｏｔ７Ｍ）及び少量のベンゾイルパーオキサイドを四
塩化炭素に懸濁させ、１時間加熱還流を行った。冷却後
水に投入し四塩化炭素で抽出し、精製、乾燥、濃縮しオ
イル状の粗生成物を得た。この物をシリカゲルカラム（
ｃ　−３００゜ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）にて精製を
行いオイル状のＮ−メチル−Ｎ−（４−クロロベンジル
）−２−クロロ−アセトアセタミドを３．５１得た（　
ｎ”　：　１．５３３６　）　。この物と４，４−ジメ
チルイミダゾリジン−２−チオン（Ｉ，７Ｐ、０．０１
３Ｍ）をメチルエチルケトンに溶解し、３時間加熱還流
し、冷却後生じた析出物を戸果し、アセトンで洗滌後、
イソプロパツール／イソフロビルエーテルにて再結晶を
行い４．８ｙ−のＮ−（４−クロロベンジルｌ−３，６
，６−）リフチル−５，６−シヒドロイミダゾ［２，１
−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩（化合物
１）（融点１８７〜１９０’Ｃ１白色結晶）を得た。

（Ｉｌ）　　得られた塩酸塩＆９Ｐ（０，ＯＩＭ）ｔ−
水に溶解し、室温下撹拌しながら１０％苛性ソーダ水を
滴下した。生じた結晶を戸集し、大量の水にて洗滌し精
製を行った。この物を減圧下乾燥を行い３．３ｔのＮ−
（４−クロロベンジル）−Ｎ。

３．６．６−テトラメチル−５，６−シヒドロイミダゾ
（２，１−ｂ）チアゾール−２−カルボキサミド（融点
１３９℃、淡黄色粉末結晶）を得た。

実施例２ Ｈ（Ｊ 参考例１と同様の方法で得られたＮ−＜４−クロロベン
ジル）アセトアセタミド（２，，３５１’−、０，０１
Ｍ）とＮ−クロルコハク酸イミド（Ｉ，３５４，０，Ｏ
ＩＭ）および少量のベンゾイルパーオキサイドを四塩化
炭素に懸濁させ、１時間加熱還流を行った。

これを水に投入し、四塩化炭素で抽出後、水洗、乾燥、
濃縮後得られたオイル状物質を精製することなく次の反
応に供した。この様にして得られた化合物とイミダゾリ
ジン−２−チオン（Ｉ，０？、０、ＯＩＭ）をメチルエ
チルケトンに懸濁させ、３時間加熱還流を行った。冷却
後析出物を戸集し、アセトンにて洗滌後、イソプロピル
アルコール／イソプロピルエーテルにて再結晶を行いＮ
−（４−クロロベンジル１−３−メチル−５，６−シヒ
ドロイミダゾ（２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキ
サミド塩酸塩（化合物２１Ｌ８％を得た。

融点２４１〜２４２℃、白色結晶。

実施例３ Ｈ（Ｊ 参考例１と同様の方法で得られたＮ−（３−トリフルオ
ロメチルベンジル）アセトアセタミド（Ｉ６５Ｌ、０．
０１　Ｍ　）　トＮ−クロルコハクＭイミ）’（Ｉ，３
ｉ、０．ＯＩＭ）および少量のベンゾイルパーオキサイ
ドを四塩化炭素に懸濁させ、１時間加熱還流を行った。

冷却後反応液を水に投入し、四塩化炭素で抽出後、水洗
、乾燥、濃縮し、得られたオイル状物質を精製すること
なく次の反応に供した。この様にして得られた化合物と
イミダゾリジン−２−チオン（Ｉ，０％、０．　ＯＩ　
Ｍ　）をメチルエチルケトンに懸濁させ、３時間加熱還
流を行った。冷却後生じた析出物をＰ集し、アセトンに
て洗滌後、エタノールにて再結晶を行い３−メチル−Ｎ
−（３−１＋７フルオロメチルペンジル）−Ｓ。

６−シヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−２−
カルボキサミド塩酸塩（化合物３）（融点２１０〜２１
６℃、無色プリズム状結晶）λ５？を得た。

実施例４ Ｈ（Ｊ 参考例１と同様の方法で得られ九Ｎ−エチル−Ｎ−（４
−クロロベンジル）アセトアセタミド（Ｚ５Ｆ、０．０
１１とＮ−クロルコハク酸イミド（Ｉ，３ｉ、０．０１
Ｍ）および少量のベンゾイルパーオキサイドを四塩化炭
素に懸濁させ、１時間加熱還流を行った。冷却後反応液
を水に投入し、四塩化炭素で抽出後、水洗、乾燥、濃縮
し得られたオイル状物質を精製することなく次の反応に
供した。この様にして得られた化合物と４，４−ジメチ
ルイミダゾリジン−２−チオン（Ｉ，３Ｐ、０．０１Ｍ
１メチルエチルケトンに溶解し３時間加熱還流を行った
。冷却後生じた析出物ｆｒＦ果し、アセト／にて洗滌後
、イソプロパツール／イソプロピルエーテルにて再結晶
を行いＮ−（４−クロロベンジル）−Ｎ−エチル−３，
６，６−トリメチル”−５，６−シヒドロイミダゾ（２
，１−ｂ）チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩（化
合物４）（融点１７８〜１８１℃、白色結晶１２．７Ｓ
Ｌを得た。

実施例５ ＣＡ 参考例１と同様の方法で得られたＮ−メチル−Ｎ−（３
，４−ジクロロベンジル）アセトアセタミド（２，６ｉ
ｉ’、Ｑ、ＯＩＭ）とＮ−クロルコハク酸イミド（Ｉ，
３Ｓｌ’−１０，０１Ｍ）および少量のべ／シイルバー
オキサイドを四塩化炭素に懸濁させ、１時間加熱還流を
行った。冷却後反応液を水に投入し、四塩化炭素で抽出
後、水洗、乾燥、濃縮して得られたオイル状物質を精製
することなく次の反応に供した。この様にして得られた
化合物とイミダゾリジン−２−チオン（Ｉ，０％、０．
０１Ｍ＋をメチルエチルケトンに懸濁させ、３時間加熱
還流を行った。冷却後生じた析出物を炉集し、アセトン
にて洗滌後、エタノールにて再結晶を行いＮ−（３，４
−ジクロロベンジル）−Ｎ、３−ジメチル−５，６−シ
ヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−２−カルボ
キサミド塩酸塩（化合物５）（融点１４６〜１４８℃、
淡黄色微針状結晶）３．１？を得た。

参考例１と同様の方法で得られ九Ｎ−（３，４−ジクロ
ロベンジル）−アセトアセタミド（５，２？、０．０２
Ｍ）とＮ−クロルコハク酸イミド（λ７ｐ、０．０２Ｍ
）および少量のベンゾイルパーオキサイドを四塩化炭素
に懸濁させ、１時間加熱還流を行つ九。冷却後これを水
に投入し、四塩化炭素で抽出、水洗、乾燥、濃縮後、得
られたオイル状物質を精製することなく次の反応に供し
た。この様にして得られた化合物と４，５−ジメチルイ
ミタソＩ）シアー２−チオ７　（２，６Ｐ、０．０２Ｍ
）ｔ”メチルエチルケトンに溶解させ、３時間加熱還流
を行った。冷却後析出物を戸果し、大量のアセトンにて
洗滌精製を行いＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−３
，５，６−１リメテル−５，６−シヒドロイミダゾ［２
，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサミド塩酸塩（化
合物６）（融点１４８℃ 〜１５２、白色粉末）を得た。

実施例７ Ｈ（Ｊ 参考例１と同様の方法で得られ九Ｎ−（３−クロロベン
ジル）Ｎ−メチルアセトアセタミド（４，８？、０．０
２　Ｍ　）とＮ　−りＣ１ルコ／％　ｐ酸（ミ）’（Ｚ
７％、０．０２Ｍ＞および少量のベンゾイルＩ（−オキ
サイドを四塩化炭素に懸濁させ１時間加熱還流を行った
。これを水に投入し、四塩化炭素で抽出後、水洗、乾燥
、濃縮後、得られたオイル状物質を精製することなく次
の反応に供した。この様にして得られた化合物と４−メ
チルイミダゾリジン−２−チオン（ｚ４？、０．０２　
Ｍ　＋をメチルエチルケト／に溶解させ、３時間加熱還
流を行った。冷却後析出物を炉集し、アセトンおよびイ
ソプロピルエーテルにて洗滌精製しＮ−（３−クロロベ
ンジルｌ　−Ｎ、　３　、６−）リフチル−５，６−シ
ヒドロイミダゾ（２，１−ｂ”ｌチアゾール−２−カル
ボキサミド塩酸塩（化合物７）（融点４１〜４７℃、褐
色ガラス状物質）を得た。

実施例８ Ｈ（Ｊ （Ｉ）参考例１と同様の方法で得られたＮ−［２゜４−
ジクロロベンジル）−Ｎ−メチルアセトアセタミド（５
，２？、０．０２　Ｍ　）とＮ−クロルコハク酸イミド
（ｚ７？、０．０２　Ｍ　）および少量のベンゾイルパ
ーオキサイドを四塩化炭素に懸濁させ、１時間加熱還流
を行った。冷却後反応液を水に投入し、四塩化炭素で抽
出後水洗、乾燥、濃縮し、得られたオイル状物質を精製
することなく次の反応に供し九。この様にして得られた
化合物とイミダゾリジン−２ニチ、ｔ−：／（Ｉ，０５
１−１０，ＯＩＭ）をメチルエチルケトンに懸濁させ、
３時間加熱還流を行った。冷却後生じた析出物をＰ集し
、アセトンにて洗滌し精製を行いＮ−（２，４−ジクロ
ロベンジルｌ−Ｎ、３−ジメチル−５，６−シヒドロイ
ミダゾ〔２，１−ｂ　）テラゾールー２−カルボキサミ
ド塩酸塩（化合物８）（融点２５１〜２５５℃、無色粉
末）　５．３　ｉｉ’を得た。

（Ｉ１）得られ７’Ｃ２−ＣＮ−メｆルーＮ−（２、４
−ジクロロベンジル）カルバモイル〕−３−メチル−５
，６−シヒドロイミダゾ（２，１−ｂ”１チアゾール塩
酸塩３．．６　Ｐ　（０，０１Ｍ）を水に溶解し、室温
下撹拌しながらアンモニア水を滴下した。生じた析出物
を炉果し、大量の水で洗滌精製しλＯｆのＮ−（２，４
−ジクロロベンジル）−Ｎ、３−ジメチル−５，６−シ
ヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−２−カルボ
キサミド（融点５５〜６０℃、淡黄色粉末）を得た。

実施例９〜８４ 上記参考例１及び実施例１〜８と同様にして次の化合物
を製造した。

手続補正書（自発） 昭和６１年５月３０日 １、　事件の表示 昭和６０年特許願第８５８７９号 ２、　発明の名称 ３−メチル−５，６−シヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）
チアゾール−２−カルボキサミド誘導体およびその塩３
、　補正をする者 事件との関係　　　出願人 名　称　（０１６）クミアイ化学工業株式会社、　　名
　称　東洋醸造株式会社 ４、代理人 ６、　補正の対象 明細書の「特許請求の範囲」および「発明の詳細な説明
」の欄７、補正の内容 （Ｉ）明細書の「特許請求の範囲」を別紙の通りに訂正
する。

（２）明細書第８頁下より４行目 １式中、Ｊの次に「Ａ、Ｊを加入する。

（３）同第２６頁１３行目 ｒ３，６．６一ト１月をｒＮ、３，６．６−テトラ」と
訂正する。

（４）同第３５頁２行目 「チマゾールＪをｒ％アゾール」と訂正する。

（５）同第３５頁３行目 ｒ２５５Ｊをｒ２５４Ｊと訂正する。

（６）同第３５頁５〜８行目 ｒ２−（Ｎ−メチル・・・・・・チアゾール」をｒＮ−
（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ、３−ジメチル−５
，６−シヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−２
−カルボキサミド」と訂正する。

（７）同第３５頁下より１〜３行目 「実施例９・・・・・・製造した。Ｊを「実施例９〜９
２ 上記参考１ｙ１１及び実施（Ｆ１１〜８と同様にして次
の表１０１１ｔ！戟の化合物を製造した。

表１０ と訂正する。

（８）同第３７頁化合物２７の融点篩 ｒ２１５Ｊをｒ２１４Ｊと訂正する。

（９）同第３８頁化合物６ｏの融点篩 「１７９〜１８０」を「１５１〜１５２Ｊと訂正する。

（Ｉ０）　ＦＩＪ第４０頁下より１行目実施例９３〜９
７ 上記参考例及び実施例と同様にして次の表［１８載の化
合物を製造した。

表１１ 」 と訂正する。

特許請求の範囲 １、次の一般式（Ｉ） ｌも。

（式中、Ａは分岐していてもよい低級アルキレン基を、
　Ｒ＋　　、Ｒａ　　、ＲＪ　及びＲヰは同−又は異な
って水素原子又は低級アルキル基を、Ｒｓ　　は水素原
子、低級アルキル基又はシクロアルキル基を。

ｎ（２１のＸは同−又は異って、水素原子、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、シアノ基又はニトロ基ヲ、ｎは０〜５の整数
を示す） で表わされる３−メチル−５，６−シヒドロイミダゾ（
２，１−ｂ）チアゾール−２−カルボキサミド誘導体又
はその塩。

手続補正書（自発） 昭和６１年　７月１８日 特許庁長官　黒　１）明　雄　殿 昭和６０年特許願第８５６７９号 ２、　発明の名称 ３−メチル−５，６−シヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）
チアゾール−２−カルボキサミド誘導体およびその塩３
０．　補正をする者 事件との関係　　　出願人 名　称　　（０１６）クミアイ化学工業株式会社名　称
　　東洋醸造株式会社 ４、代理人 ６、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ７゜補正の内容 （Ｉ）明細１中第３１頁第１５行 「融点１４６〜１４８℃」とあるを、 「融点１９６〜１９８℃」と訂正する。

（２）昭和６１年５月３０日付手続補正書第２頁下から
第３行 「実施例９〜９２」とあるを、 「実施例９〜９４」と訂正する。

（３）同手続補正書第３真下から第４行、化合物８９の
融点欄 「１４２〜１４３」とあるを、 「１８３〜１８５」と訂正する。

（０同手続補正書第３頁最下行、化合物９２の欄の次に
行を換えて欧文（欄）を挿入する。

（５）同手続補正書第４頁第１行 「実施例９３〜９７」とあるを、 「実施例９５〜９９」と訂正する。

（８）同手続補正書第４頁、表１１中、化合物陥、の欄
「９３」とあるを「９５」と、 「９４」とあるを「９６」と、 「９５」とあるを「９７」と、 「９６」とあるを「９８」と、 「９７」とあるをｒ９９Ｊ、と、訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ａは分岐していてもよい低級アルキレン基を、
   Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は同一又は異なつて
   水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ＿５は水素原子、低
   級アルキル基又はシクロアルキル基を、ｎ個のＸは同一
   又は異つて、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメ
   チル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はニトロ
   基を、ｎは０〜５の整数を示す） で表わされる３−メチル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔
   ２，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキサミド誘導体又
   はその塩。