JPS61251687A - ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾ−ル−２−カルボキシアニリド誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なジメチル−５，６−シヒドロイミダゾ（
２，ｔ−ｂ〕チアゾール−２−カルボキシアニＩＪド誘
導体、更に詳細には、優れた免疫調節作用を有する次の
一般式（Ｉ） 原子、臭素原子、ヨウ素原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基又はニトロ基を示す）又は又はトリフルオロ
メチル基をｓ　　Ｒ５はハロゲン原子、水酸基、低級ア
ルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示す）を示しｓ
　Ｒ１及びＲ２は同−又は異って、水素原子又は低級ア
ルキル基を示す。基ＣＨｓは５又は６位に置換すること
を意味する） で表わされるジメチル−５，６−シヒドロイミダゾＣｚ
、１−ｂ）チアゾール−２−カルホキシア＝　ＩＪド誘
導体およびその塩に関する。

〔従来の技術〕

従来、イミダゾチアゾール骨格を有する多くの化合物が
合成されており、例えば次式 で表わされるイミダゾ［２、ｘ−ｂ）チアゾール誘導体
（レパミゾール）が免疫調節作用を有することが報告さ
れている（Ｍ独公開特許第２３４０６３２号）。

また、式 （式中、Ｒ・はＣ１〜Ｃｓのアルキルスルホニル又はフ
ルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル又はトリ
メテルフェニルを示すが、同時に水素ではない、あるい
はＲｔｓおよびＲ１４はそれらが結合する窒素原子と一
緒罠なってシス−ジメチルピロリジンを形成する、ＲＩ
ＯはＣ１〜Ｃ３のアルキル又はフェニル、ａｌｌ及びＲ
ｌｍは独立に水素又はＣｌ−Ｃ４のアルキル基を示す） で表わされるイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール誘導体
〔米国特許第４２２４３３４号、ジャーナル・オブ・メ
デイシナルｅケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　）　２土、６０４−６０９（Ｉ９８１））
及び式 Ｃ式中、Ｒｌｓは置換された又は無置換のフェニル基又
はす７タリル基を示す） で表わされる５、６−シヒドロイミダゾ〔２，１−ｂ）
チアゾール誘導体（％開昭５７−１６９４９０号）が抗
炎症作用を有することが報告されている。

〔問題点を解決するための手段〕

斯かる実状において、本発明者らは、種々のイミダゾ（
ｚ、ｔ−ｂ：］チアゾール誘導体を合成し、その生理活
性を検討した結果、特定の置換基を有する上記（Ｉ）式
で表わされる新規なジメチル−５゜６−シヒドロイミダ
ゾ〔ｚ、ｘ−ｂ）チアゾール−２−カルボキシアニリド
およびその塩が優れた免疫調節作用を有することを見出
し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、（Ｉ）式で表わされるジメ塩を提
供するものである。

本発明において、（Ｉ）式中、Ｒで表わされる基の好ま
しいものとしては、例えば次のものが挙げられる。

また、基−ＣＨ，はイミダゾチアゾール骨格の５又は６
位に置換するが、就中−〇Ｈ，基が６位に置換した３、
６−シメチルー５，６−シヒドロイミダゾＣ２ｓ　ｔ　
−ｂ　）チアゾール−２−カルボキシアニリド誘導体が
好ましい。

本発明化合物（りの塩類としては、薬学的に許容される
塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩１硝酸塩・臭化水素
酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、
酒石酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、
アスパラギン酸塩等の無機酸塩又は有機酸塩が挙げられ
る。

また、本発明の（Ｉ）式の化合物及びその塩は結晶水を
もってもよく、これらの水和物は何れも本発明の範囲に
含まれるものである。

本発明化合物（Ｉ）は、例えば次の反応式に従って、（
■）式で表わされるアミドに（ＩＩＩ）式で表わされる
イミダゾリジン−２−チオンを反応させることにより製
造される。

（ｎ）　　　　　　（Ｉ） （Ｉ） １式中、８％Ｒ１及びＲｔは前記の意味を有する）本反
応は適当な不活性溶媒中行うのが好ましく、溶媒として
は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、アセトン、
メチルエチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル
、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロ
ホルム、水、などが用いられる。

反応温度は、−５℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜８
０℃であり、１〜６時間の反応により高収率、高純度で
本発明の化合物を得ることができる。

このようにして得られる塩酸塩から遊離の一般式（Ｉ）
の化合物を得るためには、塩基、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、アンモニアなどの無機塩基、ピリ
ジン、トリエチルアミンなどの有機塩基で処理すればよ
い。また他の塩類に導びくためには、相当する酸、例え
ば硫酸、炭酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、スルホン酸
、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、グル
タミン酸、アスパラギン酸などで上記塩酸塩あるいは遊
離の化合物を処理すればよい。

本方法の原料として使用される（…）式の化合物は、例
えば、次の反応式に従って、ジケテン（■）にアニリン
類（ｖ）を反応させて（Ｍ）式の化合物となし、次いで
これをスルフリルクロリド〔ケミカル・アブストラクツ
（Ｃｈｅｍｌｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　）　１ｇ。

４３（Ｉ９２５）；同７４　、４２１０２　ｔ（Ｉ９７
０）］又はクロロコハク酸イミド等でクロル化すること
によシ製造される。

（Ｉｔ／）　　　　　　ｍ　　　　　　　（Ｍ）（ＩＩ
） １式中、Ｒは前記の意味を有する） また、もう一つの原料化合物（ＩＩＩ）は、例えばオー
ガニック・シンセシス（Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ、　）、
Ｃｏ１１゜３．３９４頁に記載の方法に従って、次の方
法で（融点＝９８〜９９℃） （融点＝１１６℃） （融点：１９８℃） 〔作用〕 次に、本発明化合物（Ｉ）及びその塩の薬理効果につい
て説明する。

試験例１ マウス牌細胞を用いた試験管内プラーク形成細胞応答に
対する作用： ＢＡＬＢ／Ｃマウスの牌細胞Ｉ　Ｘ　１０’　個を羊赤
血球（ＩＸＩＯ’）及び供試化合物（０，２または１μ
？／−）と共に、１０％牛脂児血清を含むＲＰＭＩ−１
６４０培地にてＣｏ鵞インキュベーター（３７℃）中５
日間培養し〔ミシエル。

の変法〕、出現するプラーク形成細胞数をイエルネ・ア
ンド−ノルディン（Ｊｅｒｎｅ　ａｎｄＮｏｒｄｉｎ　
）の方法〔サイｘ　ンｘ　（５ｃｉｅｎｃｅ　）１４０
：４０５（Ｉ９６３））で測定した。その結果を表１に
示す。

表１ （注）「−」は測定しなかったことを意味するｃ以下間
じ）。

レパミゾールが増強活性を示すには２０μ２／ゴ前後の
濃度を要する本試験において、本発明化合物は０．２な
いし１μｆ／−の低濃度で明らかな活性を示した。一方
比較化合物１及び２では明らかな活性は認められなかっ
た。

試験例２ マウス牌細胞または胸腺細胞を用いた試験管内リンパ球
幼若化反応に対する作用： Ｂ　Ａ　Ｌ　Ｂ　／　Ｃマウス（７）牌細胞（ＩＸＩＯ
’個）または胸腺細胞（２Ｘ１ｏｉ個）をマイトジェン
（ＣｏｎＡ　：　２．５　ｐｆ／−またはＬ　Ｐ　Ｓ　
：　１０，４Ｐ／ｄ）及び供試化合物（Ｉμ２／−）と
共に５％牛脂児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地（０
，２ｓｔｙ　）にてＣ（ｈインキュベーター（３７℃）
中４８時間培養した。次いで０．５μＣｔの３Ｈ−チミ
ジンを添加して更に１８時間培養し、細胞内に取シ込ま
れた３Ｈ−チミジンの放射活性を測定した。

結果を゛表２に示す。

以下余白 表２ 本発明化合物は明らかにＨ−チミジンの取込みを増加さ
せた。

試験例３ 供試化合物を経口投与した時のリンパ球幼若化反応に対
する作用： ＢＡＬＢ／Ｃマウスを１群６匹用いた。供試化合物ｏ、
２ｓｑ／−を１日１回、５日間経口投与し、６８目に膵
臓を取り出して牌細胞（２×１０１個）をマイトジェン
（Ｃｏｎ　Ａ　：　２．５　ｌｉｔ／ｍｌまたはＬＰＳ
：１０μ？／ａｔ）と共に培養し、リンパ球幼若化反応
を調べた。培養条件及びリンパ球幼若化反応の測定は試
験例２の方法に従った。結果を表３に示す。本試験では
レバミゾールが作用を示すのに２．５１１Ｑ／Ｋｑ／日
の投与を要したが、本発明化合物はその１／ｌｏ量の０
．２５　”９／Ｋｇ／日投与でレバミゾールと同等また
はそれ以上の促進作用を示した。

表３ 試験例４ 遅延型アレルギー反応に対する作用： ｃｉｄＹ系マウス１群８匹の背部皮下に羊赤血球２　Ｘ
　１０’個を注射して感作した。感作４日後、−側後肢
足慈皮下に羊赤血球５　Ｘ　１０’個を、反対側足蹴に
は生理食塩液を注射して２４時間後の両足踏の厚＋をマ
イクロメーターで測定し、浮腫率を求めた。供試化合物
は感作２時間後よシ１日１回、５日間経口投与した。結
果を表４に示す。本発明化合物は０．１１１Ｐ／Ｋｔ／
日経口投与で有意に遅延型アレルギー反志を抑制した。

表４ 試験例５ アジュバント関節炎に対する作用ニ スプラグニーダウリ−（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ
）系雄性ラット１群８匹の一側後肢足踏皮内にアジュバ
ントとして流動パラフィンに懸濁した結核菌死菌０．６
　ｗｇ／　０．１　ｗｔを注射してアジュバント関節炎
を誘発させ丸。アジュバント注射２１日後よシ本発明化
合物を１日１回、連日経口投与し、７日目及び１００日
目アジュバント非注射側後肢の足踏容積を測定して浮腫
率を求めた。結果を表５に示す。

表５ 辛：対照群との間に有意差（ｐ＜０．０５）あシ。

本発明化合物は５ｑ／ｈ／日投与で浮腫率を有意に低下
させ、治療効果を示した。

試験例６ 副作用及び血中濃度： ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ　）系ラット１群４匹に供試
化合物３００■／Ｋｆを１日１回、４日間経口投与して
一般症状変化を観察すると共に、体重、肝臓重量、血清
コレステロール値に対する影響を検討した。血清コレス
テロールはへ一カー社のコレステロール測定用キットを
用い、セントリフィケム・オートアナライザーで測定し
た。本発明化合物としては化合物１を、比較化合物とし
ては、下記の比較化合物３及び４を用い、一部の試験で
はレバミゾールを使用した。また、１回投与後及び４日
間投与後の供試化合物の血中濃度比較も行なった。血中
濃度測定には高速液体クロマトグラフィーを使用した。

比較化合物３ 比較化合物４ （υ　一般症状に及ぼす影響 化合物１及び比較化合物３投与群では一般症状に何ら変
化がみられなかったが、比較化合物４投与群では流涙、
目からの出血、鎮静、平衡感覚異常、振戦がみられた。

レバミゾール投与群では半数例が死亡した。

■　体重に及ぼす影響 供試化合物投与前及び連続投与後の体重を表６に示す。

化合物１は体重に影響を及はさなかつたが、比較化合物
３は有意に体重を減少させた。レバミゾールは１００＋
＋ｖ／Ｋｑ／日投与でも有意に体重を減少させた。

以下余白 ■　肝臓重量に及ぼす影響 得られた成績を表７に示す。化合物１は肝臓重量に有意
な影響を及ぼさなかったが、比較化合物３は有意に肝臓
重量を増加させた。

以下余白 （滲　血清コレステロール 試験成績を表８に示す。化合物１は血清コレステロール
に有意な影響を及ぼさなかったが、比較化合物３及び４
並びにレバミゾールはコレステロール値を有意に上昇さ
せた。

以下余白 ■　連続投与による血中濃度の変化 １回投与後及び１日１回４日間投与後のそれぞれ１時間
目及び２時間目に動物を採血致死せしめて測定した血中
濃度を表９に示す。

化合物１の血中濃度は４日間投与後においても、１回投
与後の血中濃度に近い値を示したが、比較化合物３及び
４の血中濃度は連続投与することにより著明に低下した
。

以下余白 〔効果〕 叙上の試験結果から明らかな如く、本発明化合物（Ｉ）
は優れた免疫調節作用を有するので、免疫疾患の予防及
び治療薬として、例えば慢性関節リウマチ、全身性エリ
テマトーデス、コラーゲン病、慢性腎炎、自己免疫性溶
血性貧血などの自己免疫疾患、即時型及び遅延型アレル
ギー症、あるいは悪性ａｍ、重症感染症等の治療及び予
防に使用することができる。

本発明化合物は、経口的あるいは非経口的（例えば、筋
肉内、皮下、静脈内、肛門部、皮膚）にそのままあるい
は種々の投与単位形態で投与することができる。その剤
型としては、錠剤、糖衣錠、フィルム錠、硬質又は軟質
カプセル、トローチ、丸剤、顆粒剤、散剤等の固型製剤
；上剥、貼布剤、軟膏等の半固型製剤；注射剤、シロッ
プ剤、吸入剤、乳剤、懸濁剤等の液状製剤とすることが
できる。本発明化合物はそれ単独で上記製剤とすること
もできるが、他の薬効成分、例えば非ステロイド性鎮痛
、消炎剤等を併用して配合してもよい。

〔実施例〕

次に、参考例及び実施例を挙げて説明する。

参考例１ ｍ−りｏｏアニリン２．５　？　（０，０２Ｍ　）およ
び触媒量のピリジンをトルエンに溶解し、ジケテンｘ、
９ｒ（０，０２２Ｍ）を５０℃にてゆつくシ滴下し、滴
下終了後３時間加熱還流した。水冷下りグロインを加え
、析出した結晶をＦ集し、リグロイン、ヘキサンの順に
洗浄し、減圧下乾燥して３′−クロロアセトアセトアニ
リドを得た。

実施例１ （Ｉ）　　参考例１より得られた３′−クロロアセトア
セトアニリド２．１ｒ（ｏ、ｏｔＭ）をジエチルエーテ
ルに溶解し、塩化スルフリルｘ、５ｒｒｏ、ｏ１ｔＭ）
を−５℃にて滴下、−１０〜−５℃で３０分間攪拌した
。氷水中へ注ぎ入れ、炭酸水素ナトリウムを用いて中和
し、トルエンにて抽出し、有機層を乾燥、濃縮した。残
渣をメチルエテルケトンに溶解し、４，４−ジメチルイ
ミダゾリジン−２−チオンｘ、３ｒｒｏ、ｏｔＭ）を加
え、３時間加熱還流した。析出した結晶を戸果し、イン
プロパツールより再結晶し、減圧下１２０℃にて３時間
乾燥した。メチルエチルケトンに懸濁させ、２０時間加
熱還流、冷却、Ｆ集し、アセトンで洗浄し、減圧下乾燥
して３′−クロロ−３，６，６−ドリメテルー５，６−
シヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−２−カル
ホキシア＝　＋７ド塩酸塩（化合物１）２．６Ｆ（収率
７２．２　％　）を得た。ＰＭＲｄａｔａ　ｐｐｍδ（
ＤＭＳＯ−ｃｌｌ　）　１．５３　（６Ｈ、ｓ　、　６
．６　（ＣＨ３）！　）、２．５３　（３Ｈ、ｓ　、　
３−ＣＨ５）、４．２７（２Ｈ，ｓ、５−ＣＨ，−）、
７．０３＝８．００（４Ｈ，ｍ、Ａｒｏｍａｔｉｃｐｒ
ｏｔｏｎｅ　）、１０．８０（ＩＨ，ｓ、−ＮＨ−）。

（Ｉ）　　得られた３′−クロロ−３，６，６−ドリメ
チルー５，６−シヒドロイミダゾ〔２゜１−ｂ〕チアゾ
ール−２−カルボキシアニリド塩酸塩１．５ｙ（ｏ、ｏ
ｏｓＭ）を水に溶解し、室温下撹拌しながら２０％炭酸
カリウム水溶液を滴下した。生じた析出物をＦ集し、大
量の水で洗浄精製を行った。この物を減圧下乾燥を行°
い３′−クロロ−３，６゜６−ドリメチルー５，６−シ
ヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾール−２−カルボ
キシアニリド（融点１７２〜１７３℃、乳白色粉末）を
１．３ｆ得た。

実施例２ （Ｉ）　　参考例１と同様な方法で得られた、４′−ク
ロロアセトアセトアニリド２．１　？　（０，０１Ｍ）
をジエチルエーテルに溶解し、塩化スルフリル１゜５ｒ
（ｏ、ｏｌｘＭ）を−５℃にて滴下し、−１０〜−５℃
で３０分間攪拌した。氷水中に注ぎ入れ、炭酸水素ナト
リウムを用いて中和、トルエンにて抽出した。

有機層を乾燥、濃縮し、残渣をメチルエチルケトンに溶
解し、４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−チオン
−１，３ｔ　（０，ＯＩＭ）を加え、３時間加熱還流し
た。析出した結晶をＦ集し、アセトンで洗浄し、減圧下
乾燥して４′−クロロ−３，６，６−ドリメチルー５，
６−シヒドロイミダゾ〔２゜１−ｂ〕チアゾール−２−
カルボキシアニリド塩酸塩（化合物２）３．４Ｆ（収率
９４．４％）を得た。融点２６４〜２６８℃。

（Ｉｔ）　　得られた４′−クロロ−３，６，６−）ジ
メチル−５，６−シヒドロイミダゾ〔２゜１−ｂ）チア
ゾール−２−カルボキシアニリド塩酸塩１．５ｙＣｏ、
ｏｏｓＭ）を水に溶解し、室温下撹拌しながら１０チ笥
性ンーダ水溶液を滴下した。生じた析出物をＦ集し、大
量の水で洗浄精製を行った。この物を減圧下弊燥を行い
４゛−クロロ−３，６゜６−ドリメチルー５，６−シヒ
ドロイミダゾ（２１１−ｂ）チアゾール−２−カルボキ
シアニリド（融点２３５〜２３６℃、白色粉末）を１．
Ｏｆ得た。

実施例３ 参考例１と同様な方法で得られた、２′−クロロ−４′
−トリフルオロメチルアセトアセトアニリド２．８　ｔ
　（０，０１Ｍ　）オ！びＮ−りｏ　Ｏ：ｌ　ハク酸イ
ミド１．４　ｔ　（ｏ、　ｏ　Ｉ　Ｍ　）を四塩化炭素
に懸濁させ、触媒量のベンゾイルパーオキサイドを加え
、１時間加熱還流した。反応液を水洗、乾燥、濃縮し、
残渣をメチルエチルケトンに溶解し、４．４−ジメチル
イミダゾリジン−２−チオン１．３　ｆ　（０，０１Ｍ
　）を加え、３時間加熱還流した。析出した結晶をＦ集
し、インプロピルエーテル−エタノールより再結晶し、
減圧下１２０℃にて３時間乾燥して、２′−クロロ−４
１−トリフルオロメチル−３，６，６−ドリメチルー５
，６−シヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）チアソール−２
−カルボキシアニリド塩酸塩（化合物３）２．５ｆ（収
率６１．９％）を得た。

（融点１４８〜１５０℃） 実施例４ υ 参考例１と同様な方法で得られた３’、４’−ショート
アセトアセトアニリド４．３Ｐ（０，ＯＩＭ）およびＮ
−クロロコハク酸イミド１．４ｆ（０，０１Ｍ）を四塩
化炭素に懸濁させ、触媒量のベンゾイルパーオキサイド
を加え、１時間加熱還流した。反応液を水洗、乾燥、濃
縮し、残渣をメチルエチルケトンに溶解し、４−メチル
イミダゾリジン−２−チオン１．２　ｖ　（０，ｏ　Ｉ
Ｍ　）を加え、３時間加熱還流した。析出した結晶を炉
集し、アセトンで洗浄し、減圧下乾燥して３’　、　４
’−ショート−３，６−シメチルー５，６−シヒドロイ
之ダシ［２，１−ｂ）チアゾール−２−カルボキシアユ
１フド塩酸塩（化合物４）４．８？（収率８５．７％）
を得た。融点２７８〜２８０℃０実施例５ 参考例１と同様な方法で得られた３’、４’−ジクロロ
アセトアセトアニリド２．５　Ｆ　（０，０１Ｍ）およ
びＮ−クロロコハク酸イミド１．４Ｆ（０，０１Ｍ）を
四塩化炭素に懸濁させ、触媒量のベンゾイルパーオキサ
イドを加え、１時間加熱還流した。反応液を水洗、乾燥
、濃縮し、残渣をメチルエチルケトンに溶解し、４，５
−ジメチルイミダゾリジン−２−チオン１．３９　（０
，ＯＩＭ）を加え、３時間加熱還流した。析出した結晶
をＦ果し、インプロピルエーテル−エタノールによシ再
結晶し、減圧下１２０℃にて３時間乾燥して３’、４’
−ジクロロ−３，５，６−）リメテルー５．６−シヒド
ロイミダゾ［２，１−ｂ）２４０〜２４５℃。

実施例６〜３８ 上記参考例及び実施例１〜５と同様にして次の化合物を
得た。

以上 手続補正書（自発） １、　事件の表示 昭和６０年特許願第８９５０６号 ２、　発明の名称 ジメチル−５，６−シヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）チ
アゾール−２−カルボキシアニリド誘導体およびその塩
３、　補正をする者 事件との関係　　　出願人 名　称　（Ｏｌ　６）クミアイ化学工業株式会社名　称
　東洋醸造株式会社 ４、代理人 ６、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ７、補正の内容 （Ｉ）明細書第１２頁ｒ表１」中第１〜２行目「比較化
合物１」を 「比較化合物２」と訂正する。

（２）同第３５頁第１０〜１１行目 「次の化合物を得た。」を １次の表１Ｏ記載の化合物を得た。

表１０　　　　　　　　Ｊと訂正する。

（３）　同Ｒ３６頁＃１行目 「２４５〜２５３」を 「２１７〜２２２」と訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒはフェニル基、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（Ｒ＿３は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、
   低級アルキル基、低級アルコキシ基又はニトロ基を示す
   ）又は▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿４はハ
   ロゲン原子、低級アルコキシ基又はトリフルオロメチル
   基を、Ｒ＿５はハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ
   基又はトリフルオロメチル基を示す）を示し、Ｒ＿１及
   びＲ＿２は同一又は異つて、水素原子又は低級アルキル
   基を示す。基ＣＨ＿３は５又は６位に置換することを意
   味する） で表わされるジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２
   ，１−ｂ〕チアゾール−２−カルボキシアニリド誘導体
   又はその塩。