JPH08151367A - 免疫反応を調節するための医薬組成物および新規化合物 - Google Patents

免疫反応を調節するための医薬組成物および新規化合物

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JPH08151367A
JPH08151367A JP7130851A JP13085195A JPH08151367A JP H08151367 A JPH08151367 A JP H08151367A JP 7130851 A JP7130851 A JP 7130851A JP 13085195 A JP13085195 A JP 13085195A JP H08151367 A JPH08151367 A JP H08151367A
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ウルリッヒ・ブルガー
Jean-Claude Jaton
− クロード・ジャトン ジャン
Fabrizio Marazza
ファブリジオ・マラッザ
Ari Lewenstein
アリ・レーベンシュタイン
Francis M Sirotnak
フランシス・エム・シロトナック
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Cerbios Pharma SA
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SERUBIOSU PHARMA SA
Cerbios Pharma SA
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Abstract

(57)【要約】 【構成】2-オキシインドール-3- 酢酸または2-オキソ-
1,2,3,4- テトラヒドロキノリン-4- カルボン酸の誘導
体を含む医薬組成物。前記 2種の誘導体は、任意に、平
衡状態にあってもよい。この医薬組成物に含まれる、薬
剤学的な活性剤として使用することができる、2-オキシ
インドール-3- 酢酸または2-オキソ-1,2,3,4- テトラヒ
ドロキノリン-4- カルボン酸の新規誘導体も開示され
る。 【効果】温血動物の免疫反応を調節することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、温血動物の免疫反応
を調節するための医薬組成物であって、薬学的な活性剤
として、互いに平衡状態にある2-オキシインドール-3-
酢酸の誘導体または2-オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキ
ノリンカルボン酸の類似誘導体を含み、それによりヘキ
ソースの１以上の基がこれらの誘導体に結合することが
できる医薬組成物に関する。この医薬組成物に含まれる
薬学的な活性剤には、既に文献には記載されているもの
の、今までいかなる薬理学的組成物においても薬学的な
活性剤としては用いられていないものの他に、新規活性
剤が含まれる。
【０００２】さらに、この発明は、2-オキシインドール
-3- 酢酸または2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリ
ン-4- カルボン酸それぞれの新規誘導体に関する。
【０００３】
【従来の技術】1-オキシインドール-3- 酢酸、または2-
オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキノリン-4- カルボン酸
それぞれの誘導体を薬学的な活性剤として含有する医薬
組成物は、現時点まで文字になったことはない。複素環
基中に二重結合を有し、それ故に2-オキソ-1,2- ジヒド
ロキノリン-4- カルボン酸の誘導体を表わすという事実
によってその基本構造が2-オキソ-1,2,3,4- テトラヒド
ロキノリン-4- カルボン酸と異なり、さらに遊離の酸と
してではなく、ヒドロキシル基が基本アザビシクロアル
キル基に連結しているアルコール成分とのエステルの形
態で存在する化合物が、Hayashi 、Hiroaki らによっ
て、それらの5-ＨＴ3 レセプター・アンタゴニストとし
ての活性について試験された。これに関しては、J. Me
d. Chem. 1992, 35 (26), 4893-4902に記載される原本
の要約である Chemical Abstract, Vol.118, No.5, Feb
ruary 1, 1993, Columabus Ohio, USA, Abstract No.38
750 が言及されるべきである。
【０００４】しかしながら、この発明による医薬組成物
において薬学的な活性剤として用いられる2-オキシイン
ドール-3- 酢酸の誘導体、または2-オキソ-1,2,3,4- テ
トラヒドロキノリン-4- カルボン酸の類似誘導体の幾つ
かは、新規化合物ではなく、既に文献に記述されてい
る。
【０００５】非置換2-オキシインドール-3- 酢酸および
非置換2-オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキノリン-4- カ
ルボン酸は既に文献に記述されており、これらの化合物
は下記式ＩａおよびIIａを有している。
【０００６】加水分解条件下において、式Ｉａの2-オキ
シインドール-3- 酢酸が式IIａの2-オキソ-1,2,3,4- テ
トラヒドロキノリン-4- カルボン酸と平衡状態にあり、
この平衡反応が下記スキームに従うインドール環の開環
と環拡大閉環［ring-extensive closure］により示され
ることが、大部前から知られている（刊行物 A.J.Hill
et al, Am. Chem. J., vol.52, pages 769-775, 1930を
参照）。
【０００７】
【化４】 酸性条件下では、平衡はIIａに大きくシフトしている。
【０００８】インドール環の 2位にカルボニル基ではな
くＣＨ2 基が存在するという事実により上記式Ｉａの化
合物と異なるインドール-3- 酢酸が、当該分野において
詳述されている。これはさらに、トウモロコシ（Zea ma
ys）苗木によって上述の式の2-オキシインドール-3- 酢
酸を介してインドール環の 7位にヒドロキシル置換基を
有する対応誘導体、次いで対応グリコシドに変換され
る、植物の成長因子になることが知られている（Journa
l of Biological Chemistry, Vol.260 (23), pages 126
85-12689, 1985における H.M.Noncbel et alの刊行物お
よび Chemical Abstracts, Vol.103, December 9, 198
5, Columbus, Ohio, USA における対応要約；Abstract
No.193222a を参照）。
【０００９】下記式Ｉの2-オキシインドール-3- 酢酸の
誘導体、または式IIの2-オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロ
キノリン-4- カルボン酸の誘導体は、それぞれ既に文献
に記述されている。
【００１０】
【化５】 Ｒが水素原子である遊離カルボン酸から、Ｚが水素原子
でありＲ1 もまた水素原子であって、式IIのテトラヒド
ロキノリン誘導体のベンゼン環の 6および 8位において
ＸおよびＹ基の両者が水素を表わし、またはＸおよびＹ
基が塩素もしくは臭素原子であるか、あるいはテトラヒ
ドロキノリン系の 6位においてＸおよびＹ基の一方が臭
素もしくは塩素原子を表わし、他方が水素原子である全
ての化合物、並びに、さらに、Ｒ、Ｒ1 およびＺが水素
を表わし、ＸおよびＹ基の一方が等しく水素であり、両
基の他方がインドール環の 5位もしくは 7位でベンゼン
環に結合しているヒドロキシル基であるか、同様にイン
ドール環の 7位におけるグルコース基が結合している酸
素原子である式Ｉの2-オキシインドール-3- 酢酸の誘導
体が知られている。
【００１１】上述の、ヒドロキシル基または酸素原子を
介してベンゼン環に結合するグルコースエステルを有す
る2-オキシインドール-3- 酢酸の置換誘導体に関して
は、Plant Physiol., 1984, 76 (4), pages 979-983 に
おける H.M.Nonhebel et al の刊行物（Chemical Abstr
acts, Vol.102, No.109920a を参照）の他に、J. Chem.
Soc. Perkin Trans. I, 1987, pages 753-757における
P. Lewer の刊行物に言及されるべきである。2-オキソ-
1,2,3,4- テトラヒドロキノリン-4- カルボン酸の塩素-
、臭素- およびヨウ素置換誘導体に関しては、Beilste
in, 主要刊行物, Vol.22, page 308, または補遺版II,
Vol.22, pages 242 and 243 に言及されるべきであ
る。
【００１２】さらに、Ｒ、Ｒ1 、ＸおよびＹが水素原子
を表わし、Ｚがエチル基を表わす、式IIの2-オキソ-1,
2,3,4- テトラヒドロキノリン-4- カルボン酸は既に記
述されている。これについては、Ide Akioらによって開
発された光化学的なエチル化によるこのキノリン誘導体
の調製に言及されるべきであり、Bull. Chem. Soc. Jpn
1977, 50 (8), 1959-63における原研究の要約を示す Ch
emical Abstracts, Vol.88, No.1, January 2, 1978, C
olumbus Ohio, USA; Abstract No.6684q が参考とされ
る。
【００１３】Ｒ、Ｚ、Ｒ1 およびＸが水素を表わし、Ｙ
が式IIの化合物のベンゼン環の 7位におけるメチル基ま
たはメトキシ基を示す式IIの2-オキソ-1,2,3,4- テトラ
ヒドロキノリン-4- カルボン酸が、テトラヒドロキノリ
ンカルボン酸の窒素含有縮合複素環基の代わりにＮＲ1
基を介してベンゼン環に結合する相応に不飽和の脂肪鎖
を有する対応カルボン酸から、光分解性環化によって合
成された。水素、塩素またはニトロを意味するＹ基を有
する対応誘導体は、光環化を経る類似の方法では合成で
きないことが見出された。これについては、Indian J.
Chem., Sect.B1978, 16B(8), 729-30における原発表の
要約を示す Chemical Abstracts, Vol.90, No.3, Janua
ry 15, 1979, Columbus, Ohio, USA, Abstract No.2193
4fに要約されている Kumar, Baldevらの発表が参考とさ
れる。
【００１４】式Ｉの2-オキシインドール-3- 酢酸または
式IIの2-オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキノリン-4- カ
ルボン酸のエステルから、ＲがメチルであってＺおよび
Ｒ1が水素を示し、かつさらに、インドール系のベンゼ
ン環の 5および 6位においてＸおよびＹが両者共水素を
表わすか、もしくは２つのメチル基を表わし、あるいは
インドール環の 5および 6位においてＸおよびＹが両者
とも等しく基 −Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ− であるメチルエステルが知られている。J. Org. Chem.,
Vol.38, No.19, 1973,pages 3350-3352 における S.J.
McEnvoyらの刊行物、または Beilstein, システム No.3
366, 補遺版 III/IV, Vol.22, pages 3045 and 3046,
主版, Vol.22, pages 307 and 308 が言及される。
【００１５】さらに、Ｒがメチルであり、Ｚ、Ｘおよび
Ｙが水素を表わし、Ｒ1 基がメチル置換基である2-オキ
シインドール-3- 酢酸のメチルエステルが既に記述され
ている。この式Ｉの1-メチル-2- オキシインドール-3-
酢酸のメチルエステルは、有機ニッケル複合体を用いる
環化により合成されており、これに関しては、Mori,Miw
akoらの刊行物、''Reactions and Syntheses...'', Che
mical Abstracts, Vol.85, No.23, December 6, 1976,
Columbus, Ohio, USA, Abstract No.177179wに言及され
るべきである。これは、Tetrahedron Lett. 1976 (21),
1807-1810における対応する原研究の要約を示すもので
ある。
【００１６】Ｒがメチルであり、かつＺ、Ｒ1 、Ｘおよ
びＹが水素を表わす、式IIの化合物である非置換2-オキ
ソ-1,2,3,4- テトラヒドロキノリン-4- カルボン酸のメ
チルエステルもまた既に文献に記述されている。これに
ついては、Soc. 1926, pages2902-2908における J.A.Ae
schlimannの発表が参考となる。
【００１７】式Ｉの2-オキシインドール-3- 酢酸または
式IIの2-オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキノリン-4- カ
ルボン酸それぞれのエチルエステルは、既に文献に記述
されている。
【００１８】したがって、Ｒがエチルであり、Ｒ1 、Ｘ
およびＹが水素を表わす式Ｉの化合物である、非置換2-
オキシインドール-3- 酢酸のエチルエステルは既知であ
る（Beilstein, 補遺版 III/IV, Vol.22, page 3047参
照）。
【００１９】また、Ｒ1 基がメチル基またはアセチル基
を表わす2-オキシインドール-3- 酢酸のエチルエステル
も既に文献に記述されている。例えば、Ｒがエチルを表
わし、Ｒ1 がメチルを表わし、ＺおよびＸが水素を示
し、かつＹがインドール酢酸の5位における水素もしく
はメトキシのいずれかを表わす式Ｉの対応化合物は、カ
ラバルマメの幾つかのインドールアルカロイド類を調製
するための出発物質として用いられている。これについ
ては、Horne, Stephenらの刊行物、Chemical Abstract
s, Vol.116, No.11, March 16, 1992, Columbus, Ohio,
USA; Abstract No.106567uに言及されるべきである。
これには、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1991 (1
2), 2045-51の原研究が要約されている。
【００２０】Ｒがエチルであり、Ｚ、Ｒ1 、ＸおよびＹ
が水素原子を表わす、式IIの化合物である非置換2-オキ
ソ-1,2,3,4- テトラヒドロキノリン-4- カルボン酸のエ
チルエステルは既知である（Beilstein , 補遺版 III/I
V, Vol.22, pages 3045 and3046を参照）。
【００２１】それぞれＲ、Ｚ、ＸおよびＹが水素原子を
表わし、Ｒ1 がメチル基、フェニル基、ベンジル基、ア
セチル基もしくはp-クロロ安息香酸のアシル基、すなわ
ち4-クロロベンゾイル基を示す、式Ｉの2-オキシインド
ール-3- 酢酸または式IIの2-オキソ-1,2,3,4- テトラヒ
ドロキノリン-4- カルボン酸もまた既に記述されている
（Beilstein , システム No.3366, 補遺版 II, Vol.22,
page 242 , または主版 Vol.22, page 308 の各々を参
照）。
【００２２】Ｒ1 がベンジル基である式Ｉの2-オキシイ
ンドール-3- 酢酸から、メチル- およびエチル- エステ
ルも既に知られている。
【００２３】さらに、Ｚ、ＸおよびＹが水素であり、Ｒ
1 がフェニルである式IIの2-オキソ-1,2,3,4- テトラヒ
ドロキノリン-4- カルボン酸は、遊離酸およびメチルエ
ステルの両者が既に知られている。
【００２４】また、Ｚ、ＸおよびＹが水素であり、Ｒ1
がブチルである式IIの2-オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロ
キノリン-4- カルボン酸も、対応する遊離酸とブチルエ
ステル、並びに特定の二環式アルカノールの両者が周知
である。
【００２５】
【発明が解決しようとする課題】いかなる医薬において
も、活性剤として用いられている式ＩまたはIIそれぞれ
の周知誘導体はない。
【００２６】しかしながら、式−ＣＯＯＲで表わされる
基（式IIを参照）の代わりに式−ＣＯＮ（Ｒ3 ）2 で表
わされるカルボン酸アミド基が存在し、そのため置換さ
れたピペラジニルからＮ（Ｒ3 ）2 が生えている2-オキ
ソ-1,2,3,4- テトラヒドロキノリン-4- カルボン酸の種
々のカルボン酸アミド類が、それらの陽性変力剤として
の効果または心拍に対する影響に関する効果のそれぞれ
について調べられており、それにより、上記構造のカル
ボン酸アミド基が2-オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキノ
リン-4- カルボン酸誘導体の複素環の 4位もしくは他の
位置またはベンゼン環上のいずれかにあることが明らか
となった。そこから、テトラヒドロキノリン構造の 4位
における対応カルボン酸アミド基（式IIを参照）が無効
である代わりに、カルボン酸アミド基が 6位に結合して
いる、すなわちベンゼン環に結合している化合物のみが
対応する効果を示すことが見出された。これについて
は、Chem. Pharm. Bull., Vol.34 (1986), pages 682-6
89における M. Tominagaらの発表、特に 689頁の表Ｖに
言及がなされるべきである。
【００２７】
【課題を解決するための手段】この発明の目的は、温血
動物の免疫反応を調節するための医薬組成物であって、
薬学的な活性剤として式Ｉで表わされる2-オキシインド
ール-3- 酢酸または式IIで表わされる2-オキソ-1,2,3,4
- テトラヒドロキノリン-4- カルボン酸を含有し、式Ｉ
で表わされる化合物は任意に式IIで表わされる化合物と
平衡状態にあり、かつ式ＩまたはIIで表わされる薬学的
な活性剤は、以下に定義される誘導体と同様に、それぞ
れ遊離型であるか、もしくは薬学的に許容し得る塩の形
態にあり、あるいは前記薬学的な活性剤は以下に定義さ
れる誘導体もしくはそれらの薬学的に許容し得る塩の少
なくとも 2種を含有する混合物を表わすことを特徴とす
る医薬組成物を提供することにある。
【００２８】
【化６】 ここで、Ｒ1 は水素原子、 1ないし 6個の炭素原子を有
するアルキル基、アルキル部分に 1ないし 6個の炭素原
子を有するアラルキル基、シクロアルキル基または式 で表わされるアシル基を表わし、このアシル基におい
て、Ｒ4 は水素原子、 1ないし 6個の炭素原子を有する
アルキル基、アルキル部分に 1ないし 6個の炭素原子を
有するアラルキル基、アリール基もしくはシクロアルキ
ル基であり、Ｚは水素原子、 1ないし 6個の炭素原子を
有するアルキル基、アルキル部分に1ないし 6個の炭素
原子を有するアラルキル基、シクロアルキル基もしくは
アリール基であり、ＸおよびＹは、互いに独立に、水素
原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヒ
ドロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、式 −Ｏ−Ｒ2 で表わされるエーテル基、式 で表わされるエステル基、もしくは式 で表わされるエステル基を表わし、ここでＲ4 基は上に
定義される意味を有し、かつＲ2 基は 1ないし 6個の炭
素原子を有するアルキル基、アルキル部分に 1ないし 6
個の炭素原子を有するアラルキル基、シクロアルキル基
もしくはアリール基を示し、あるいはＸおよびＹは一緒
に、式 −Ｏ−（ＣＨ2 ）n −Ｏ− で表わされる基を示し、ここでｎは 1ないし 4の範囲の
整数であり、かつＲは水素原子、 1ないし 6個の炭素原
子を有するアルキル基、アルキル部分に1ないし 6個の
炭素原子を有するアラルキル基、シクロアルキル基もし
くはアリール基であるか、あるいはＲ基はエステルもし
くは 2ないし 6のヘキソース基の鎖として結合している
ヘキソース基を表わし、ここでヘキソース基もしくは 1
以上のヘキソース基は、任意に、置換基、例えばアシル
化された当該糖基のヒドロキシル基をさらに担持してい
る。
【００２９】式Ｉで表わされる2-オキシインドール-3-
酢酸の誘導体の化学構造から理解できるように、Ｚが水
素原子である化合物はインドール環の 3位に 1つのキラ
ル中心を有し、Ｚが前記炭化水素基の 1つである化合物
は 1以上のキラル中心、すなわちこのＺ基が結合してい
る炭素原子、を有する。
【００３０】さらに、Ｚが水素原子である式IIで表わさ
れる2-オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキノリン-4- カル
ボン酸はテトラヒドロキノリン系の 4位に 1つのキラル
中心を有し、Ｚが前記炭化水素基の 1つである式IIの化
合物は 1以上のキラル中心、すなわちテトラヒドロキノ
リン系の 3位の炭素原子、を有する。
【００３１】文献には、式Ｉの2-オキシインドール-3-
酢酸およびそれらの誘導体のラセミ体に限り記述されて
おり、式IIの2-オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキノリン
-4-カルボン酸およびそれらの誘導体もまた然り。
【００３２】式IIの非置換2-オキソ-1,2,3,4- テトラヒ
ドロキノリン-4- カルボン酸の分離が、Ｚ、Ｒ、Ｒ1 、
ＸおよびＹの全ての基が水素である誘導体で初めて行な
われた。
【００３３】式IIの2-オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキ
ノリン-4- カルボン酸のラセミ体から、両方のエナンチ
オマーが純粋な形で単離されている。これらの光学的に
活性な対掌体は新規化合物を表わす。
【００３４】この発明のさらなる目的は、下記式IIｂで
表わされ、光学的に活性なエナンチオマーの形態で存在
する、式IIの新規化合物を提供することにある。
【００３５】
【化７】 この発明の医薬組成物には、式ＩおよびIIの化合物それ
ぞれのラセミ体、または式ＩもしくはIIの化合物の光学
対掌体の一方が豊富な形態、もしくは光学対掌体の純粋
な形態を含めることができる。
【００３６】この発明による医薬組成物に含まれる好ま
しい薬学的な活性剤は、ＺおよびＲ1 が水素原子を表わ
し、Ｒが水素原子、 1ないし 6個の炭素原子を有するア
ルキル基、 3ないし 8個の炭素原子を有するシクロアル
キル基またはアリール基、好ましくはフェニル基もしく
は置換フェニル基を表わし、かつＸおよびＹが、互いに
独立に、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ニ
トロ基または式 −Ｏ−Ｒ2 で表わされるエーテルもしくは式 で表わされるエーテルであり、ここで、Ｒ2 は 1ないし
6個の炭素原子を有するアルキル基またはアリール基、
好ましくは非置換のもしくは置換されたフェニル基を表
わし、かつＲ4 は 1ないし 6個の炭素原子を有するアル
キル基、アリール基、好ましくは非置換のもしくは置換
されたフェニル基、または 3ないし 7個の炭素原子を有
するシクロアルキル基である、式ＩまたはIIそれぞれで
表わされる化合物である。
【００３７】特に好ましい薬学的な活性剤は、Ｒ、Ｚ、
Ｘ、ＹおよびＲ1 基の全てが水素を表わす、式Ｉまたは
IIのそれぞれで表わされる化合物である。
【００３８】この発明による医薬組成物に含まれる式Ｉ
およびIIで表わされる薬学的な活性剤には、文献には既
に記載されているものの、今だいかなる医薬組成物にお
いても薬学的な活性剤として使用されてはいない化合物
の他に、新規化合物が含まれる。
【００３９】式ＩおよびIIのそれぞれで表わされる薬学
的な活性剤は、文献に既に記載されている方法に従って
合成された。それ故に、例えば、Szabo-Pisztay, L. Sz
aboによって Synthesis 1979, 176に既に記載されてい
る方法に従って、インドール-3- 酢酸を酸化することに
より2-オキシインドール-3- 酢酸を合成することが可能
である。
【００４０】2-オキシインドール-3- 酢酸の誘導体は、
例えば、非置換化合物から対応置換反応、例えば、ハロ
ゲン化、ニトロ化、エステル形成および類似の既知方法
により調製することができる。
【００４１】相応に置換された出発物質を用いることに
より、周知の調製方法に従って所望の置換を有する生成
物を調製することも可能である。
【００４２】さらに、 2Ｎ塩酸で処理することにより、
非置換2-オキシインドール-3- 酢酸を非置換2-オキソ-
1,2,3,4- テトラヒドロキノリン-4- カルボン酸に変換
することも可能である（式Ｉと式IIｂの化合物の間の平
衡を参照）。
【００４３】さらにまた、例えば R.C.Elderfield, H.
H.Rembgesによって J. Org. Chem. 32/1967, page 3809
に記述された方法に従って、対応するインドール誘導
体中に で表わされる酢酸側鎖を導入することができる。これに
ついては、P.L.Julianらによって J. Am. Chem. Soc.,
Vol.75, 1953, pages 5305-5309 に、またJ.A.Aeschlim
ann によって J. Chem. Soc. 1926, pages 2902-2912に
記述された調製方法が言及されるべきである。
【００４４】非置換の式IIで表わされる2-オキソ-1,2,
3,4- テトラヒドロキノリン-4- カルボン酸から、対応
する置換反応およびさらなる工程により、この酸の新規
誘導体を調製することができる。
【００４５】新規の薬学的な活性剤と同様に、置換基
Ｒ、Ｒ1 、Ｚ、ＸおよびＹが前述の意味を有する式Ｉま
たはIIのそれぞれの薬学的な活性剤は、免疫反応の調節
に関して驚くほど高い有効性を有していた。
【００４６】この発明のさらなる目的は、式ＩおよびII
で表わされる新規化合物を提供することにある。
【００４７】これらの新規化学物質の範疇は、下記式Ｉ
およびIIで表わされる化合物、並びに式ＩまたはIIのそ
れぞれで表わされるこれらの新規の薬学的な活性剤の塩
である。
【００４８】
【化８】 ここで、Ｒ1 は水素原子、 1ないし 6個の炭素原子を有
するアルキル基、アルキル部分に 1ないし 6個の炭素原
子を有するアラルキル基、シクロアルキル基または式 で表わされるアシル基を表わし、このアシル基におい
て、Ｒ4 は水素原子、 1ないし 6個の炭素原子を有する
アルキル基、アルキル部分に 1ないし 6個の炭素原子を
有するアラルキル基、アリール基もしくはシクロアルキ
ル基であり、Ｚは水素原子、 1ないし 6個の炭素原子を
有するアルキル基、アルキル部分に1ないし 6個の炭素
原子を有するアラルキル基、シクロアルキル基もしくは
アリール基であり、ＸおよびＹは、独立に、水素原子、
アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキ
シル基、ハロゲン原子、ニトロ基、式 −Ｏ−Ｒ2 で表わされるエーテル基、式 で表わされるエステル基、もしくは式 で表わされるエステル基を表わし、ここでＲ4 基は前述
の意味を有し、かつＲ2基は 1ないし 6個の炭素原子を
有するアルキル基、アルキル部分に 1ないし 6個の炭素
原子を有するアラルキル基、シクロアルキル基もしくは
アリール基を示し、あるいはＸおよびＹは一緒に、式 −Ｏ−（ＣＨ2 ）n −Ｏ− で表わされる基を示し、ここでｎは 1ないし 4の範囲の
整数であり、かつＲは水素原子、 1ないし 6個の炭素原
子を有するアルキル基、アルキル部分に1ないし 6個の
炭素原子を有するアラルキル基、シクロアルキル基もし
くはアリール基を表わすか、あるいはエステル様結合し
ているヘキソース基もしくは 2ないし 6のヘキソース基
の鎖を表わし、ここでヘキソース基もしくは 1以上のヘ
キソース基は、任意に、置換基、例えばアシル化された
当該糖基のヒドロキシル基をさらに担持しており、ただ
し、Ｒが水素原子またはメチル基またはエチル基であ
り、さらにＲ1 が水素原子またはメチルを表わし、さら
にまたＺが水素である式ＩまたはIIそれぞれの化合物に
おいては、ＸおよびＹ基が両者で 2つの水素原子、 2つ
の塩素原子、 2つの臭素原子、 2つのメトキシ基もしく
は式−Ｏ−ＣＨ2 −Ｏ−で表わされる基を意味してはな
らず、さらにまたＸ基が水素である場合には、Ｙ基はヨ
ウ素原子、ヒドロキシル基、メトキシ基もしくはメチル
基とは異なる意味を有してなければならず、また、Ｚ、
ＸおよびＹが水素原子を意味し、かつＲが水素、メチ
ル、エチルもしくはブチルである、式ＩまたはIIの化合
物においては、Ｒ1 基は、メチル基もしくはブチル基、
ベンジル基、アセチル基または4-クロロベンゾイル基と
は異なる意味でなければならず、さらにまた、Ｚがエチ
ル基である式IIの2-オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキノ
リン-4- カルボン酸においては、Ｒ、Ｒ1 、ＸおよびＹ
基の少なくとも 1つは水素原子とは異なる意味を有して
いなければならない。
【００４９】式ＩまたはIIのそれぞれで表わされる新規
化合物の好ましいものは、Ｒが 3ないし 6個の炭素原子
を有するアルキル基、アルキル部分に 1ないし 6個の炭
素原子を有し、アリール基がフェニル基もしくは置換フ
ェニル基であるアラルキル基、 3ないし 7個の炭素原子
を有するシクロアルキル基、アリール基、好ましくは置
換もしくは非置換のフェニル基、であるか、あるいはＲ
がエステル様結合しているヘキソース基または 2ないし
6のヘキソース基の群、例えばグルコース基を表わし、
ここで、これらのヘキソース基は任意に置換されてお
り、Ｒ1 、Ｚ、ＸおよびＹが前述の意味を有する、特定
の式で表わされる対応エステルである。ただし、Ｒ1 が
ブチル基であり、Ｚ、ＸおよびＹが水素原子を表わす場
合には、Ｒ基はブチル基とは異なる意味を有していなけ
ればならず、かつこれらの化合物は遊離型または塩の形
態にある。
【００５０】式ＩまたはIIのそれぞれのエステルにおい
て、Ｒ基がエステル様に結合しているヘキソース基もし
くは 2ないし 6のヘキソース基の群を表わす場合には、
これらの糖基は、好ましくは対応するヘキソース基のヒ
ドロキシル基を介して、それらに結合するさらなる置換
基を任意に担持することができる。エステル基に結合し
ているヘキソース基にアグリコン基を結合させ、もしく
はアグリコン基によって 2ないし 6のヘキソース基の鎖
を遮断することも可能である。その例としては、エ−テ
ル結合もしくはエステル結合によりヘキソース基のヒド
ロキシル基に結合するアグリコンがある。
【００５１】置換基の好ましい基は、エーテル結合によ
って基本構造（これは対応するヘキソース基を意味す
る）に結合し、 1以上のヒドロキシル基の代わりに式−
ＯＲ6の対応する基が存在するものであり、ここで、Ｒ
6 はエーテル様に結合する有機基、例えばフェニル基も
しくは低級アルキル基を表わし、あるいは、対応するエ
ーテル様に結合する基が、例えば環状ジエーテル構造の
形成の下で、ヘキソース基または 2つの異なるヘキソー
ス基の 2つの異なるヒドロキシル基に結合する 2価有機
基を表わす。
【００５２】対応するヘキソース基に結合することがで
きる置換基のさらなる好ましい範疇は、 1以上のヒドロ
キシル基が、特に、芳香族、脂環式、脂肪族カルボン
酸、例えばギ酸、酢酸もしくはプロピオン酸に由来する
アシル基によってアシル化されているヘキソース基であ
る。この場合はまた、任意に、ヘキソース基に結合する
2つの異なるヒドロキシル基が 2価酸のアシル基を介し
て結合していてもよく、また、例えば、 2つのヒドロキ
ル基を、カルボン酸の活性誘導体を用いるアシル化によ
り下記式の構造に変換し、
【化９】 あるいは、ジカルボン酸を用いるアシル化により下記式
の構造に変換することができる。
【００５３】
【化１０】 ジカルボン酸がマレイン酸である場合には、Ｒ5 は−Ｃ
Ｈ2 −を表わす。
【００５４】式ＩまたはIIのそれぞれで表わされる新規
化合物のさらなる好ましい群は、Ｒが水素であり、Ｚが
1ないし 6個の炭素原子を有するアルキル基、アルキル
部分に 1ないし 6個の炭素原子を有し、かつアリール基
が好ましくは非置換もしくは置換されたフェニル基であ
るアラルキル基、 3ないし 7個の炭素原子を有するシク
ロアルキル基またはアリール基、好ましくは置換もしく
は非置換のフェニル基を表わし、Ｘ、ＹおよびＲ1 が前
述の意味を有する、対応する遊離カルボン酸（これは、
式ＩまたはIIのそれぞれで表わされる化合物を意味す
る）であり、ただし、Ｚがエチル基である酸において
は、置換基Ｒ1 、ＸおよびＹの少なくとも 1つは水素原
子とは異なる意味を有していなければならず、かつ式Ｉ
またはIIのそれぞれで表わされるこれらの化合物が遊離
型または塩の形態で存在する、カルボン酸である。
【００５５】式ＩまたはIIのそれぞれで表わされる、こ
の発明による化合物のさらなる好ましい範疇は、Ｒ、Ｚ
およびＲ1 基が前述の意味を有し、かつＸおよびＹ基の
少なくとも 1つが、少なくとも 2個の炭素原子を有する
アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ニトロ
基、少なくとも 2個の炭素原子を有するアルコキシ基ま
たは式 で表わされるエステル基であり、このエステル基におい
て、Ｒ4 は 1ないし 6個の炭素原子を有するアルキル
基、アリール基、好ましくは非置換もしくは置換された
フェニル基、または 3ないし 7個の炭素原子を有するシ
クロアルキル基であるものであり、ただし、Ｒ、Ｚまた
はＲ1 基の少なくとも 1つが水素原子とは異なる意味を
有する場合には、Ｘ基および／またはＹ基はさらにメチ
ル基および／またはメトキシ基の意味を有することがで
き、また、ＺおよびＲ1 が水素であり、Ｒがメチルであ
り、かつＸおよびＹ基の両者がメトキシ基を表わす式Ｉ
の化合物においては、それらは式Ｉの化合物のインドー
ル系のベンゼン環における 5および 6位に位置してはな
らない。
【００５６】医薬組成物に含まれる活性剤の薬学的活性
に関しては、リンホカイン類の形成が刺激され、この刺
激により、例えば、インターフェロンの形成が刺激を受
ける可能性があり、および／またはＴＮＦ因子（腫瘍壊
死因子）の形成が刺激を受ける可能性があることによ
り、それらが温血動物の免疫反応の調節を引き起こすこ
とが見出された。
【００５７】さらに、この発明による医薬組成物におけ
る薬学的な活性剤は、マクロファージの刺激の阻害、ま
たはＴ細胞の刺激の阻害を招くさらなる因子が存在する
場合には阻害されることも見出された。
【００５８】この発明の医薬組成物による免疫反応の調
節は、ＰＣＴ試験に従い、マウスについて試験されてい
る。対応する組成物が動物に、 1日当り動物の体重 1ｋ
ｇにつきわずか0.02ないし0.06ｍｇの投与量で投与され
ている場合に、大きな効果が達成されることが見出され
た。
【００５９】この発明による医薬組成物を投与すること
により、異なる癌細胞（例えば、前立腺癌、乳癌等）が
埋め込まれているマウスの平均余命を、対応する組成物
が投与されていない群と比較して、大幅に増加させるこ
とができる。
【００６０】式ＩまたはIIで表わされる既知もしくは新
規の薬学的な活性剤を含む、この発明による医薬組成物
は、例えば、腫瘍、種々のウイルス病、例えば、エイズ
および免疫反応の現象により引き起こされる他の異常な
症候群、の治療に用いることができる。
【００６１】
【実施例】この発明の態様の幾つかを以下の実施例によ
り説明する。
【００６２】例１ 2-オキシインドール-3- 酢酸の調製 標記化合物は、Ｒ、Ｒ1 、Ｚ、ＹおよびＸの全ての置換
基が水素である式Ｉの化合物に相当する。この化合物の
調製は、Synthesis 1979, 276 に K. Szabo-Pisztay,
L. Szabo によって記述された方法に従って行なわれ
た。
【００６３】ジメチルスルホキシド 8.1ｍｌ（1.14ミリ
モル）中に20ｇ（1.14ミリモル）のインドール-3- 酢酸
の溶液に、19.3ｍｌ（ 228ミリモル）の濃塩酸を徐々に
添加した。この反応は強い発熱性であり、そのためジメ
チルスルホキシドはジメチルスルフィドに還元された。
反応混合物が暗紫色になり、大量の沈殿物が生成した。
反応混合物を室温で 4時間放置した後、20ｍｌの水で希
釈し、濃アンモニウム水溶液を添加することによりｐＨ
を 5ないし 6の値に調節して、 200ｍｌの酢酸エチルで
3回抽出した。分離した有機相を集めて 200ｍｌの水で
1回洗浄し、乾燥硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下
で蒸発させた。残渣を温水に溶解して瀘過し、減圧下で
水を蒸発させた。
【００６４】アセトン＋ヘキサンの混合液から結晶化す
ることにより、理論値の34％の収率に相当する、 7.5ｇ
の黄色がかった結晶を得た。
【００６５】この生成物は 140ないし 142℃の融点を有
しており、これは文献の値と一致した。
【００６６】核磁気共鳴スペクトルでは以下の信号が得
られた。
【００６７】1Ｈ−ＮＭＲ（90ＭＨｚ、Ｐｙ−Ｄ5 ）：
3.43（ｄｘｄ、Ｊ1 ＝9 、Ｊ2 ＝15、 1Ｈ、Ｈ−Ｃ
（1'））、3.83（ｄｘｄ、Ｊ2 ＝15、Ｊ3 ＝4.5 、 1
Ｈ、Ｈ−Ｃ（1'））、4.46（ｄｘｄ、Ｊ1 ＝9 、Ｊ3 ＝
4.5 、 1Ｈ、Ｈ−Ｃ（3 ））、 7.2-7.6（ｍ、 3Ｈ、ａ
ｒｏｍ．）、7.86（ｄ、Ｊ＝7.5 、 1Ｈ、ａｒｏｍ．） 例２ 2-オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキノリン-4- カ
ルボン酸の調製 標記化合物は、Ｒ、Ｒ1 、Ｚ、ＸおよびＹ基の全てが水
素原子である式IIの化合物に相当する。
【００６８】調製は、例１によって調製された2-オキシ
インドール-3- 酢酸の標記の酸の形成条件下における再
構築によるものの他に、J. Org. Chem. 32 (1967), 380
9 にR.C.Elderfield, H.H.Rembgesによって記述された
方法に従って行なった。
【００６９】この目的のために、 2Ｎ塩酸 150ｍｌ中に
例１によって得られた2-オキシインドール-3- 酢酸 3ｇ
（15.7ミリモル）を含む懸濁液を 100℃に加熱し、この
温度を 2.5時間維持した。溶媒を留去した後、固形残渣
をメタノールから再結晶し、減圧下で乾燥させた。
【００７０】これにより、1.63ｇの無色の結晶を得、こ
れを薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／
ＥｔＯＡｃ 1.3＋ＡｃＯＨ 1滴）により純粋生成物とし
た。
【００７１】この生成物は 219-221℃の融点を有してお
り、この融点は文献に記載されている方法に従って調製
されている生成物の 1つに等しく、また両生成物の混合
物の融点も等しかった。
【００７２】各磁気共鳴スペクトルには以下の信号が存
在した。
【００７３】1Ｈ−ＮＭＲ（90ＭＨｚ、Ｐｙ−Ｄ5 ）：
3.26（ｄｘｄ、Ｊ1 ＝7.5 、Ｊ2 ＝16.5、 1Ｈ、Ｈ−Ｃ
（3 ））、3.72（ｄｘｄ、Ｊ2 ＝16.5、Ｊ3 ＝4 、 1
Ｈ、Ｈ−Ｃ（3 ））、4.53（ｄｘｄ、Ｊ1 ＝7.5 、Ｊ3
＝4 、 1Ｈ、Ｈ−Ｃ（4 ））、7.2-7.5（ｍ、 3Ｈ、ａ
ｒｏｍ．）、7.93（ｄ、Ｊ＝7.5 、 1Ｈ、ａｒｏ
ｍ．）、11.6（ｓｂｒ．、 1Ｈ、Ｈ−Ｎ） 例３ 例１および例２によって調製した化合物を用いる
薬理試験の実施 生物学的活性を決定するために、ＰＣＶ試験を行なっ
た。ＰＣＶという用語は、パック細胞容積（Packed Cel
l Volume）という英語表現に基づくものである。
【００７４】ＮＣｌ（Ｃｒ：ＳＷ）でスイスマウス（Sw
iss mice）を購入し、 5-7週齢で、体重が 19-22ｇとな
ったメスを直ちに試験に用いた。
【００７５】第 0日目に、各動物に、 1.5×105 個の腫
瘍細胞Ｓ180 を腹腔内注射により投与した。
【００７６】第 1日目に、無作為原理（random princip
le）に基づいて、動物を分離された群に分類した。各群
には 6匹のマウスが含まれ、各群において動物は類似の
体重を示していた。群の全ての動物の体重を記録した。
【００７７】この試験においては、例１によって調製さ
れた非置換2-オキシインドール-3-酢酸の他に、例２に
よって調製された式IIの非置換2-オキソ-1,2,3,4- テト
ラヒドロキノリン-4- カルボン酸を試験した。
【００７８】式IIまたは式Ｉのそれぞれの酸をｐＨ 7の
リン酸緩衝液（ＰＢＳと略す）に溶解した。幾つかの場
合には、ｐＨを 7から 7.5に増加させることによって完
全な溶解を達成するために、少量の重炭酸ナトリウムを
添加する必要があった。ＰＢＳ溶液の投与は、 1匹の動
物当り総計 5回注入投与されるように、第１日目から開
始して第５日目まで、毎日、腹腔内注射により投与し
た。
【００７９】各動物には、下記表に従ったマウス当りの
一日投与量を達成するために、異なる濃度のＰＢＳ溶液
0.2ｍｌを与えた。比較群のマウスには、薬学的な活性
剤を含有しないＰＢＳのみを 0.2ｍｌ投与した。式IIの
化合物または式Ｉの化合物のそれぞれのＰＢＳ溶液は、
毎日調製し、対応する濃度に希釈した。
【００８０】第 7日目もしくは第 8日目には、対照群の
マウスは腹部が腫れていることが見て取れた。したがっ
て、この試験の解釈は第 7日目もしくは第 8日目に行な
った。 解釈の遂行 工程（ａ）：各群の全てのマウスの体重を別々に測定
し、マウスを殺した。各マウスの腹壁を切開することに
より、腹腔に存在する液体（腹水）をマイクロキャピラ
リーチューブに充填した。
【００８１】各サンプルを、10,000ｒｐｍで 7分間遠心
した（国際サイトクリット遠心［international cytocr
itcetrifuge ］）。各サンプルの細胞容積（Ｖｃ）の割
合を測定した。
【００８２】工程（ｂ）：各動物の腹水を排液装置によ
り除去し、吸収紙により開いた腹腔を乾燥させた。マウ
スの体重を再び測定した。体重の差は各マウスの腹腔内
の液体の容積（容積Ｖａ）を表わす。この場合、体液が
特定の質量 1.0を有するものと仮定した。
【００８３】工程（ｃ）：ＰＣＶの算出：下記式に従っ
てＰＣＶを算出した。
【００８４】ＰＣＶ＝％Ｖｃ×Ｖａ ｍｌ 異なる量の、式IIもしくはＩのそれぞれで表わされる化
合物で処理した動物の各群（Ｔ群）の平均ＰＣＶおよび
比較群（Ｃ群）の動物のＰＣＶを算出し、それらから、
処置群の各々についてＴ／Ｃ値をさらに算出した。
【００８５】したがって、Ｔ／Ｃ値 0.5は、比較のため
の非処置群における細胞の成長と比較して、細胞の成長
が50％であることを示している。
【００８６】これらの試験の結果は下記表にまとめた。
【００８７】表中の値は、各群当り 6もしくは 7匹のマ
ウスで行なった 2つの試験の平均値である。第１欄で各
群に番号が付けられており、第１群は、各動物をいかな
る薬学的な活性剤も用いることなくＰＢＳ 0.2ｍｌで処
理した比較群に相当する。
【００８８】第２群ないし第７群では、所定量の式Ｉの
非置換2-オキシインドール-3- 酢酸を含有するＰＢＳを
投与し、第８群ないし第13群では、所定量の式IIの非置
換2-オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキノリン-4- カルボ
ン酸を含むＰＢＳ 0.2ｍｌを注射した。後者の場合に
は、式IIの酸を完全に溶解させるために、重炭酸ナトリ
ウムを添加することによりｐＨを 7.5に調整した。
【００８９】比較群では、各々 7匹の動物を含む 2系統
の試験を行ない、計14匹の動物を試験した。第２群ない
し第13群では、各試験当り 6匹の動物を用いて 2系統の
試験を行ない、したがって各群当り総計12匹の動物を試
験した。
【００９０】全ての動物は第 7日目に殺し、前述の実験
を行なった。このため、比較群でも、腫瘍Ｓ180 が自然
死が生じるまで動物体内で増殖することはなかった。し
たがって、各群の全ての動物は第 7日まで生存してい
た。
【００９１】下記表の第 3欄には、試験開始（第 0日）
から第 7日（殺生の日）までの試験群 1ないし13の動物
の体重の平均増加が、試験動物の各群について、ｇで示
されている。
【００９２】 群 No. 投与量 体重の増加 ＰＣＶ Ｔ／Ｃ （mg／マウス） （ｇ） （μｌ） −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 1 0 ＋ 2.4 470 1.0 2 0.02 ＋ 2.0 0 0.0 3 0.01 ＋ 2.0 0 0.0 4 0.005 ＋ 2.2 0 0.0 5 0.0025 ＋ 1.7 0 0.0 6 0.00125 ＋ 1.4 75 0.16 7 0.000625 ＋ 2.5 169 0.36 8 0.02 ＋ 2.2 0 0.0 9 0.01 ＋ 2.0 0 0.0 10 0.005 ＋ 1.5 0 0.0 11 0.0025 ＋ 1.6 0 0.0 12 0.00125 ＋ 1.0 139 0.29 13 0.000625 ＋ 1.5 291 0.62
フロントページの続き (72)発明者 ジャン − クロード・ジャトン スイス国、ツェーハー − 1226 トーネ ックス、アブニュ・アドリヤン − ジャ ンダン 14 (72)発明者 ファブリジオ・マラッザ スイス国、ツェーハー − 6986 ノバジ ーオ、ロンボスコ（番地無し) (72)発明者 アリ・レーベンシュタイン スイス国、ツェーハー − 8002 チュリ ーヒ、フライグートシュトラーセ 10 (72)発明者 フランシス・エム・シロトナック アメリカ合衆国、ニューヨーク州、ニュー ヨーク、イースト・エンド・アベニュー 80

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 温血動物の免疫反応を調節するための医
    薬組成物であって、下記式Ｉで表わされる2-オキシイン
    ドール-3- 酢酸の誘導体または下記式IIで表わされる2-
    オキソ-1,2,3,4- テトラヒドロキノリン-4- カルボン酸
    の誘導体を薬学的な活性剤として含有することを特徴と
    する医薬組成物。 【化１】 ここで、式Ｉで表わされる化合物は、任意に、式IIで表
    わされる化合物と平衡状態にあり、 Ｒ1 は水素原子、 1ないし 6個の炭素原子を有するアル
    キル基、アルキル部分に 1ないし 6個の炭素原子を有す
    るアラルキル基、シクロアルキル基または式 で表わされるアシル基を表わし、このアシル基におい
    て、Ｒ4 は水素原子、 1ないし 6個の炭素原子を有する
    アルキル基、アルキル部分に 1ないし 6個の炭素原子を
    有するアラルキル基、アリール基もしくはシクロアルキ
    ル基であり、 Ｚは水素原子、 1ないし 6個の炭素原子を有するアルキ
    ル基、アルキル部分に1ないし 6個の炭素原子を有する
    アラルキル基、シクロアルキル基もしくはアリール基で
    あり、 ＸおよびＹは、互いに独立に、水素原子、アルキル基、
    シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシル基、ハロ
    ゲン原子、ニトロ基、式 −Ｏ−Ｒ2で表わされるエーテル基、式 で表わされるエステル基、もしくは式 で表わされるエステル基を表わし、ここでＲ4 基は上に
    定義される意味を有し、かつＲ2 基は 1ないし 6個の炭
    素原子を有するアルキル基、アルキル部分に 1ないし 6
    個の炭素原子を有するアラルキル基、シクロアルキル基
    もしくはアリール基を示し、あるいはＸおよびＹは一緒
    に、式 −Ｏ−（ＣＨ2 ）n −Ｏ− で表わされる基を示し、ここでｎは 1ないし 4の範囲の
    整数であり、かつＲは水素原子、 1ないし 6個の炭素原
    子を有するアルキル基、アルキル部分に1ないし 6個の
    炭素原子を有するアラルキル基、シクロアルキル基もし
    くはアリール基であるか、あるいはＲ基はエステルもし
    くは 2ないし 6のヘキソース基の鎖として結合している
    ヘキソース基を表わし、ここでヘキソース基もしくは 1
    以上のヘキソース基は非置換であるか、もしくはさらな
    る置換基を担持しており、並びに、 式ＩまたはIIで表わされる薬学的な活性剤は、上に定義
    される全ての誘導体の他に、それぞれ遊離型であるか、
    もしくは薬学的に許容し得る塩の形態にあり、あるいは
    前記薬学的な活性剤は上に定義される誘導体もしくはそ
    れらの薬学的に許容し得る塩の少なくとも 2種を含有す
    る混合物を表わす。
  2. 【請求項２】 ＺおよびＲ1 が水素原子を表わし、 Ｒが水素原子、 1ないし 6個の炭素原子を有するアルキ
    ル基、 3ないし 8個の炭素原子を有するシクロアルキル
    基または非置換もしくは置換されたフェニル基を表わ
    し、かつＸおよびＹが、互いに独立に、水素原子、ヒド
    ロキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基または式 −Ｏ−Ｒ2 で表わされるエーテル基もしくは式 で表わされるエーテルであり、ここで、 Ｒ2 は 1ないし 6個の炭素原子を有するアルキル基また
    は非置換のもしくは置換されたフェニル基を表わし、か
    つＲ4 は 1ないし 6個の炭素原子を有するアルキル基、
    非置換のもしくは置換されたフェニル基、または 3ない
    し 7個の炭素原子を有するシクロアルキル基である、前
    記式Ｉで表わされる化合物または前記式IIで表わされる
    化合物を薬学的な活性剤として含有することを特徴とす
    る請求項１記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 式Ｉで表わされる化合物のラセミ体もし
    くは式IIで表わされる化合物のラセミ体、または式Ｉも
    しくはIIで表わされる化合物の光学対掌体の一方が豊富
    な形態、もしくは光学対掌体の純粋な形態を、薬学的な
    活性剤として含有することを特徴とする請求項１または
    ２に記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】 Ｒ、Ｚ、Ｘ、ＹおよびＲ1 基の全てが水
    素を表わす、式ＩまたはIIのそれぞれで表わされる化合
    物を薬学的な活性剤として含有することを特徴とする請
    求項２または３に記載の医薬組成物。
  5. 【請求項５】 下記式IIｂで表わされる構造を有し、か
    つ光学的に活性なエナンチオマーの形態で存在する新規
    化合物。 【化２】
  6. 【請求項６】 下記式ＩもしくはIIで表わされる構造を
    有することを特徴とする新規化合物、並びに式Ｉまたは
    IIのそれぞれで表わされるこれらの化合物の塩。 【化３】 ここで、 式Ｉで表わされる化合物と、対応する式IIで表わされる
    化合物との間には、任意に、平衡が存在し、 Ｒ1 は水素原子、 1ないし 6個の炭素原子を有するアル
    キル基、アルキル部分に 1ないし 6個の炭素原子を有す
    るアラルキル基、シクロアルキル基または式 で表わされるアシル基を表わし、このアシル基におい
    て、Ｒ4 は水素原子、 1ないし 6個の炭素原子を有する
    アルキル基、アルキル部分に 1ないし 6個の炭素原子を
    有するアラルキル基、アリール基もしくはシクロアルキ
    ル基であり、 Ｚは水素原子、 1ないし 6個の炭素原子を有するアルキ
    ル基、アルキル部分に1ないし 6個の炭素原子を有する
    アラルキル基、シクロアルキル基もしくはアリール基で
    あり、 ＸおよびＹは、独立に、水素原子、アルキル基、シクロ
    アルキル基、アリール基、ヒドロキシル基、ハロゲン原
    子、ニトロ基、式 −Ｏ−Ｒ2 で表わされるエーテル基、式 で表わされるエステル基、もしくは式 で表わされるエステル基を表わし、ここでＲ4 基は前述
    の意味を有し、かつＲ2基は 1ないし 6個の炭素原子を
    有するアルキル基、アルキル部分に 1ないし 6個の炭素
    原子を有するアラルキル基、シクロアルキル基もしくは
    アリール基を示し、あるいはＸおよびＹは一緒に、式 −Ｏ−（ＣＨ2 ）n −Ｏ− で表わされる基を示し、ここでｎは 1ないし 4の範囲の
    整数であり、かつＲは水素原子、 1ないし 6個の炭素原
    子を有するアルキル基、アルキル部分に1ないし 6個の
    炭素原子を有するアラルキル基、シクロアルキル基もし
    くはアリール基を表わすか、あるいはエステル様結合し
    ているヘキソース基もしくは 2ないし 6のヘキソース基
    の鎖を表わし、ここでヘキソース基もしくは 1以上のヘ
    キソース基は非置換であるか、もしくは置換基を担持し
    ており、 ただし、 Ｒが水素原子またはメチル基またはエチル基であり、さ
    らにＲ1 が水素原子またはメチルを表わし、さらにまた
    Ｚが水素である式ＩまたはIIのそれぞれで表わされる化
    合物においては、 ＸおよびＹ基が両者で 2つの水素原子、 2つの塩素原
    子、 2つの臭素原子、 2つのメトキシ基もしくは式−Ｏ
    −ＣＨ2 −Ｏ−で表わされる基を意味してはならず、さ
    らにまたＸ基が水素である場合には、Ｙ基はヨウ素原
    子、ヒドロキシル基、メトキシ基もしくはメチル基とは
    異なる意味を有してなければならず、 また、Ｚ、ＸおよびＹが水素原子を意味し、かつＲが水
    素、メチル、エチルもしくはブチルである、式Ｉまたは
    IIで表わされる化合物においては、 Ｒ1 基は、メチル基もしくはブチル基、ベンジル基、ア
    セチル基または4-クロロベンゾイル基とは異なる意味で
    なければならず、 さらにまた、Ｚがエチル基である式IIで表わされる2-オ
    キソ-1,2,3,4- テトラヒドロキノリン-4- カルボン酸に
    おいては、Ｒ、Ｒ1 、ＸおよびＹ基の少なくとも 1つは
    水素原子とは異なる意味を有していなければならない。
  7. 【請求項７】 前記式ＩまたはIIのそれぞれで表わされ
    る化合物のエステルであって、 Ｒが 3ないし 6個の炭素原子を有するアルキル基、アル
    キル部分に 1ないし 6個の炭素原子を有し、アリール基
    がフェニル基もしくは置換フェニル基であるアラルキル
    基、 3ないし 7個の炭素原子を有するシクロアルキル
    基、置換もしくは非置換のフェニル基から選択されるア
    リール基であるか、あるいは、 Ｒがエステル様結合しているヘキソース基または 2ない
    し 6のヘキソース基の群を表わし、ここで、これらのヘ
    キソース基は非置換であるか、もしくは置換基を担持し
    ており、 Ｒ1 、Ｚ、ＸおよびＹが請求項６に記載される意味を有
    し、 ただし、Ｒ1 がブチル基であり、Ｚ、ＸおよびＹが水素
    原子を表わす場合には、Ｒ基はブチル基とは異なる意味
    を有していなければならず、かつこれらの式Ｉもしくは
    IIで表わされる化合物は遊離型または塩の形態にある、
    ことを特徴とする請求項６に記載の新規化合物。
  8. 【請求項８】 請求項６に記載の、式ＩまたはIIのそれ
    ぞれで表わされる化合物であって、 Ｒが水素であり、 Ｚが 1ないし 6個の炭素原子を有するアルキル基、アル
    キル部分に 1ないし 6個の炭素原子を有するアラルキル
    基、 3ないし 7個の炭素原子を有するシクロアルキル基
    またはアリール基であり、かつＸ、ＹおよびＲ1 が請求
    項６に記載の意味を有することを特徴とし、 ただし、Ｚがエチル基である酸においては、置換基
    Ｒ1 、ＸおよびＹの少なくとも 1つは水素原子とは異な
    る意味を有していなければならず、かつ式ＩまたはIIの
    それぞれで表わされるこれらの化合物が遊離型または塩
    の形態で存在する化合物。
  9. 【請求項９】 請求項６に記載の、式ＩまたはIIのそれ
    ぞれで表わされる化合物であって、 Ｒ、ＺおよびＲ1 基が請求項６に記載の意味を有し、か
    つＸおよびＹ基の少なくとも 1つが、少なくとも 2個の
    炭素原子を有するアルキル基、シクロアルキル基、フェ
    ニル基、ニトロ基、少なくとも 2個の炭素原子を有する
    アルコキシ基または式 で表わされるエステル基であり、このエステル基におい
    て、 Ｒ4 は 1ないし 6個の炭素原子を有するアルキル基、ア
    リール基または 3ないし 7個の炭素原子を有するシクロ
    アルキル基である、ことを特徴とし、ただし、 Ｒ、ＺまたはＲ1 基の少なくとも 1つが水素原子とは異
    なる意味を有する場合には、Ｘ基および／またはＹ基は
    さらにメチル基および／またはメトキシ基の意味を有す
    ることができ、また、 ＺおよびＲ1 が水素であり、Ｒがメチルであり、かつＸ
    およびＹ基の両者がメトキシ基を表わす式Ｉの化合物に
    おいては、それらは式Ｉの化合物のインドール系のベン
    ゼン環における 5および 6位に位置してはならない、化
    合物。
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