DE1695414A1 - Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten - Google Patents

Description

Dr. F. Zumstein - Dr. E. Assrnann Dr. R. Koenigsberger

Case 553/558 Dipl. Phys. R. Hoizbauer

v«*w ··'»*'*'/ «*·^*^ Patentanwälte

München 2, Bräuhaussfrafje 4/III

MAY Ss BAKER LZHIXBD, Dagenham, Essex, England Verfahren zur Herstellung von Chinollnderlvaten

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Chlnolinderivate, Verfahren zu Ihrer Herstellung» Zusammensetzungen, die sie enthalten« und Ihre Verwendung bei der Verhütung von Coooldiosls bei Hühnern.

Cocoldiosis, eine durch Infektionen durch Protozoenparasiten des Genus Elmerla bedingte Erkrankung, ist eine der wichtigsten möglichen Ursachen fUr den wirtschaftlichen verlust bei der HUhnerzuoht, insbesondere wenn die Tiere unter Intensiven Bedingungen gezUohtet werden. Diese Erkrankung kommt auf der ganzen Welt vor und kann überall auftreten, wo immer Geflügel gezUohtet wird. Wird diese Erkrankung unbehandelt gelassen, so verursacht sie häufig einen außerordentlich hohen Verlust an Geflügel. Der wirtschaftliche Verlust beruht nicht nur auf der Mortalität der infizierten Vögel, sondern auoh auf der Norbldität, die in einer Verminderung der Kurperwachstumerate,

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Herabsetzung dsx* Futterausiweytung im?l einer ftllgauieineri Ver· BchXeehterung, die bei dan geschlachteten ¥i«ren wira, in Erscheinung tritt_β Die Ausschaltung oder Kosifcrolle von Coocidioeis ist daher bei «tinex* erfolgreichen HUhnerzUchtuug von äußerster Bedeutung« Es koimren zwar* auch andere Spsoies bei Hühnern vor, dooh werden die folgenden film" Eiiaei'*ift--i5pacl(!i?_i nämlich Eo tenella, E, aco^/ulina, E_e siöeafcrix, B» brunarti und E, maxima, im alXgerrjeinen als verantwortlich für den wirt schaft liehen Verlust aufgrund von Coceiüiosöri in dar Kühnorzucht angesehen. Bisher wui-de dlt? Kontrolle dss· Brkranlctmg durch Verwendung von antieoccidiellen Drogen vor®enoRim«ii._f die im allgemeinen im Putter verabreicht wurden, uia ein Ausbraßhep, durch Inhibierung oder Verlangsssiung dar Vermehrung von Eimeria in den Vögeln zu verhindern, oder im Trinkwasser zur Behandlung von festgestellten Erkrankungen verabreicht wurden» Coocidios ta tische Mittel^ die kommerziell verwendet wurden,, gehören zu verschiedenen aheffiieehfen Typen, i-(4-Amino-2»n»propyl «5-=pyPiraidiny !methyl) hydroohlorid , ^»S-Dinitro-o-toluamid, 2-Sulfanilasiidcokinoxali r» und 5°Hitro«=»2-furaldehyd-semioarDazon-' und es wurde gefunden, dafl kleine Änderungen in dar chemischen Struktur ihre Brauchbarkeit erheblich verändern und in einigen Fällen die antiooooidielle Wirksamkeit in einem solchen Orad herabsetzen, daß die Verbindungen nicht mehr brauchbar «Ind. Die Wirksamkeit der Cocoidioßtatioa, die 2*2« in weitem MaSe verwendet werden.

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ist jedoch gewöhnlich insoweit begrenzt, als diese ein enges Wirkungsspektrum bezüglich der Eimeria-Species aufweisen, die bei praktischen Verabreichungsraten kontrollierbar sind, und diese CoccidioBtatica ergeben einzeln keinen vollständigen Schutz gegen alle fünf der wirtschaftlich bedeutsamen Species. Der erzielte Schutz hängt daher von der jeweiligen Species und der Schwere des Befalls ab, die beide nicht vorhergesagt werden können. Infektionen mit E. tenella, die für eine schwere Infektion des Caecutns von Hühnern verantwortlich 1st, und mit ™ E. necatrlx führen häufig zur Mortalität, während.durch die anderen drei Species bedingte Infektionen seltener zur Mortalität führen, jedoch trotzdem einen wirtschaftlichen Verlust aufgrund einer Verminderung der Wachstums rate und der Futter« auswertung und einer Verschlechterung der gesohlachteten Tiere hervorrufen, E. tenella und E. necatrix wurden bisher im allgemeinen als die wichtigsten Species angesehen, und die Bemühungen bei der Auswahl von Coccldiostatica waren hauptsächlich auf die Kontrolle dieser Species gerichtet. In den letzten i Jahren wurde jedoch gefunden, daß, obgleich die Kontrolle von E. tenella und E. necatrlx ein wichtiges Problem bleibt, das Auftreten von durch E. acervulina, E. maxima und E. brunetti verursachten Erkrankungen anstieg, wodurch sich auch die Bedeutung ihrer Kontrolle erhöhte. Die Beschränkungen bei der Brauchbarkelt von Coccldiostatloa mit nur einem schmalen Wirkungsspektrum sind daher von Bedeutung. Die Verwendung von Gemischen, die zwei oder mehr Coccldiostatica enthalten, führen zwar zu einer Erhöhung des Wirkungsspektrums, doch führen

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sie auch zu einer Erhöhung der Medikationskosten. Ein weiteres Problem« das bei der Kontrolle von Coccidlosen angetroffen wird und wachsende Bedeutung besitzt, 1st das Auftreten von Stammen von Eimeria, die gegen Coccidiostatica, die normalerweise die in Frage stehenden Species kontrollieren, resist ent sind.

Außer der Kontrolle der Erkrankung 1st es natürlich ^ von Bedeutung, daß ein cocciostatisches Mittel gut verträglich bei den angewendeten Dosierungsspiegeln 1st und keine nachteilige Wirkung auf die Gesundheit der Vögel, denen es verabreicht wird, ausübt.

Trotz des Erfolgs, der bisher bei der Kontrolle von Coccidlosen bei Hühnern durch Medikation erzielt wurde, wurden daher Ver«=· suche mit dem Ziel, brauchbare andere bei einer annehmbar niedrigen Konzentration im Futter wirksame Coccidiostatica zu finden, fortgesetzt. Unter den verschiedenen Arten von " organischen Verbindungen, die In dieser Beziehung untersucht wurden, befinden sich gewisse alkoxysubstItuierte 4-Hydroxychlnolin-3-carbonsHureGSter (vgl. amerikanische Patentschrift 3 267 101). Umfangreiche Untersuchungen und Experimente haben bestätigt, daß, wie im Falle anderer Typen von chemischen Verbindungen, die auf ihre antlcoccidielle Wirksamkeit geprüft wurden, sowohl die Art als auch der Grad der nützlichen Wirkung (wenn überhaupt) selbst mit augenscheinlich kleinen Änderungen in der chemischen Struktur radikal verändert werden kann.

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Im spezielleren wurde eine Wirksamkeit gegen E. tenella, E. aoervulina und E. necatrix bei gewissen Chinollnderivaten der Formel

OH QO

' Q₁O'

gezeigt, In der Q und Q₁ jeweils einen geradkettlgen oder verzweigten Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und Q₂ eine niedrige Alkylgruppe bedeuten, wobei die beste dieser Verbindungen Xtnyl<-6,7°diisobutoxy-4<»hydroxyohinolin->3°oarboxylat ist, das auch als ⁿBuohlnolat^tt bekannt ist. In ausgeprägtem Gegensatz hierzu fällt, wenn sieh eine Alkoxygruppe in der 6-St el lung mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette befindet, die antlooocldlelle Wirksamkeit stark ab. So besitzen beispielsweise die Verbindungen, für welche Q ein n-Pentyl=, n-Hexyl- oder 2-Xthyl-n-butylrest, Q₁ ein Nethylrest und Q₂ ein Äthylrest ist, im Vergleich zu Buohinolat eine sehr geringe Wirksamkeit und besitzen keinen praktischen Wert. In ähnlicher Weise besitzen Verbindungen eine verhältnismäßig sehr niedrige Wirksamkeit, für welche Q und Q₁ beide Methylgruppen oder höhere Alkylgruppen, z.B. n-Ootyl oder n-Deoyl, oder Benzylgruppen sind, so beispielsweise die Verbindung Xthyl-4-hydroxy-6-methoxy~7-n-ootylch:inolin-2"

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oarboxylat, in welcher Q ein niedriger Alkylrest und Q^ ein höherer Alkylrest ist.

Bs wurde nun gefunden, dad eine enge Klasse von neuen Chinollnderivaten der oben angegebenen allgemeinen Formel, für welche jedoch die Gruppen Q und Qj verschiedene Alkylgruppen bedeuten, wobei Q eine geradkettige Alkylgruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen 1st und CL eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, unerwartet erweise einen sehr hohen Grad an anticocoidieller Wirksam» kelt besitzen und bei der prophylaktischen Kontrolle von Coooidlosen bei Geflügel wertvoll sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen die Chinolinderivate der allgemeinen Foiiuel

OH

in der R einen geradkettigen Alkylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, Rj einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Rg einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit i bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und die Salze dieser Derivate. Im Gegensatz hierzu besitzen dl· entsprechenden Verbindungen, für welche R einen gerad«

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kettigen Alkylrest mit 12 oder mehr Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten Alkylrest mit 7 bis Ii Kohlenstoffatomen [z.B. -CH(CH₅)CH₂"=Ci^CH(CH₃)₂,

und bedeuten, keine merkliche anticoccidlelie Wirksamkeit.

Die neuen Cocoldioatatlea.der Formel IZ sind bei der prophylaktischen Kontrolle gleichzeitig bei einer Reihe von Eimeria, die sowohl Intestinal- als auch Caecalooccidiosen bei Hühnern hervorrufen, wirksam. Bei Verabreichung in Konzentrationen von 0,0001 bis 0,05 Gew.-Ji (vorzugsweise 0,001 bis 0,004 Oe w.-Ji) in einem ausgewogenen Huhne rfutter oder im Trinkwasser an Hühner, die Coccidicels ausgesetzt sind, inhibieren sie die Entwicklung von Eimer!a und schalten daher die Mortalität und Morbldltät, zu der Intestinal- und Caecal-Coocidiosen normalerweise führen, ays und haben daher eine günstige Wirkung auf die Gewichtszunahme der Vögel. Sie sind nichttoxisch und haben keine nachteilige Wirkung auf die Gesundheit der Hühner bei Verabreichungsraten, die bei der Verhütung von brauchbar sind.

Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind diejenigen, in welchen R ein n«*0ctyl~, n-Honyl» oder n-Decylrest ist, R, eine Methyl°, Äthyl-, n«Propyl°, Isopropyl» oder see,-Butylgruppe darstellt und R₂ ein Methyl- oder Kthy1rest ist_e Spezielle Verbindungen von besonderem Wert sind Methyl-7°äthoxy-4-

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hydroxy-6-=n=nonyloxychinolin-3=carboxylat, Äthyl-7 -äthoxy-4-hydroxy-6~n°nonyloxychinolln~3°carboxylat, Methyl-4-hy droxy-7-i8opropoxy-6-n~nonyloxychlnolin°2»carboxylat> Äthyl-4-hydroxy=* 7-ißopropoxy-o-n-nonyloxychinolln-^-c arboxy lat, Methyl-6-ndeoyloxy-4-hydroxy-7 -Isopropoxychinolin-3-carboxylat, Äthyl-ö-n-decyloxy^-hydroxy^-isopropoxychinol in-3-carboxylat, Äthyl-7-seo. -imtoxy-ö-n-deoyloxy^-hydroxychinolin-J-carboxylat insbesondere Äthyl=4=liydroxy-7-»nethoxy-6-n=nonyloxychinolin-3~ carboxylate Äthyl-.ö-n-decyloxy^-hydroxy^Hnethoxychinolin-^=' carboxy lat, Methyl -4-hydroxy-7=methoxy-6«-n°octyloxychinol in»- 3-carboxylat, Äthyl-7-äthoxy-4-hydroxy°6«n-octyloxychinolin-3-carboxylat, Äthyl^-hydroxy-ö-n-ootyloxy^^n-propoxychinolin-3»carboxylat, Methyl»4«hydroxy«7«»niethoxy-e-n^nonyloxychinolin-

3-oarboxylat, Methyl«»6-n-"deoyloxy-4-hydroxy°7=inethoxychinolin«=· 3->oarboxylat und ganz besonders Äthyl-4-hydroxy-7=isopropoxyo-n-ootyloxychinolln-j-carboxylat, Methyl-4~hydroxy=7~iso<=

propoxy-o-n-ootyloxychinolin-^-cf.rboxylat, Methyl~7<=Sthoxy-4-hydroxy-6-n=octyloxychinolin-JJ»carboxylat, Methyl-6-ndecyloxy-7°Sthoxy-4-hydro3tychinolin-3-carboxylat und Äthyl-6-n-decyloxy-7-athoxy-4°hydroxychinolin-=3-carliioxylat, wobei die letzte Verbindung von überragendem Wert ißt.

Es wurde weiterhin unerwarteter weise gefunden, daß die Verbindungen der obigen Formel XI eine wertvolle Antivirus« wirkung besitzen, insbesondere gegen gewlese Myxovirusarten, die Influenza bei Geflügel hervorzurufen vermögen. Diese

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Eigenschaft 1st besonders vorteilhaft, da zur Zelt keine bekannten Drogen für diese Art von Erkrankung zur Verfügung stehen. Antiviruswirkungen für Verbindungen der Formel I wurden nicht beschrieben. Insbesondere wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel II einen wertvollen Grad an Antivirus« Wirksamkeit gegen den Virus A2 Turkey/England/1963 besitzen, der sich als verantwortlich für schwere Ausbreitungen von Influenza bei Hühnern erwiesen hat. Diese Wirkung ist besondere bei Äthyl-o^n-decyl-T-äthoxy^^-hydroxychinolinO-carboxylat | ausgeprägt. Die Verbindungen der Formel II sind daher gegen eine der wichtigsten Ursachen der wirtschaftlichen Verluste bei OeflUgelzüchtungen, nHmlich der durch Eimeria verursachten Coco id losen, sowie auch gegen Virusinfluenza, einer Krankheit, die zu hoher MorblditKt unter den befallenen Hühnern führt, wirksam.

ErfindungsgemSS werden die neuen Verbindungen der Formel II

durch Cyclisierung eines Anllinomethylenmalonatderivate der allgemeinen Formel

III

COOR₂ NH-CH-C^

COOR₂

in der R, R. und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

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nach an sich für die Bildung von Chlnolinderlvaten aus Anllinomethylenmalonaten bekannten Methoden hergestellt. Die Cyclisierung kann beispielsweise durch Behandlung mit einem sauren Reagenz, z.B. einem Gemisch von Essigsäureanhydrid und Schwefelsäure, oder durch Erhitzen der Verbindung der Formel XIl bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei l8o bis 35(Ή und insbesondere bei 200 bis 28OT, vorteilhafterweise in einem geeigneten Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt, wie beispielsweise einem Mineralöl, wie "Dowtherm" oder "Diphyl", durch» geführt werden.

Die Derivate der Formel IX können auf folgende Welse hergestellt werdent (i) durch Itasetzung eines Anilins der allgemeinen Formel

RO.

IV

in der R und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Dialkylalkoxymethylenmalonat der allgemeinen Formel

.,COOR₂

V COOR₂

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In der Rg die oben angegebene Bedeutung besitzt und R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe, bedeutet. Zu geeigneten Verbindungen der Formel V gehören Dilithyl-Hthoxymethylenmalonat und Dimethyl«methoxymethylenmalonat. Die Reaktion kann in An» oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels» wie beispielsweise eines niedrigen Alkanols« z«B. Äthanol, bei Zimmertemperatur oder unter gelindem Erhitzen durchgeführt werden. Das Reak>

tlonsprodukt der Formel IZZ kann gewUnschtenfalls durch Filtrieren oder Konzentrieren des Re&ktionsmediums abgetrennt; und gewUnschtenfalls durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol oder Benzol, gereinigt werden;

durch Behandlung eines Formamidins der allgemeinen Formel

OR

VI

In der R und Rj die oben abgegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Alkylorthofonniafc und oinem Alkylmttlonat, beiepiel» weise nach der Methode von Lo lisvai UtMiterfe«, J.Org.Cliem., !966,

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Die Formamid ine der Formel VI können aus einem Anilin der Formel ZV durch Behandlung mit einem Alkylorthofonnlat, bei· spielsweise naoh der Methode von C.C.Price u,Mltarb., J.Amer. Chem.Soc., 1946, 63, 1251, hergestellt werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der Formel II durch Ersatz eines labilen Atoms oder einer labilen Gruppe A in Chinolinverbindungen der allgemeinen Formel

VII sy N'

worin R, R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen, besitzen und A ein leicht durch eine Hydroxylgruppe ersetzbares Atom oder eine leicht durch eine Hydroxylgruppe ersetzbare Gruppe, wie beispielsweise ein Kalogenatom, eine Amino- oder Mercaptogruppen eine Alkoxy-, Alkylthio- oder eine Alkansulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Sulfonsäuregruppe, bedeutet« durch eine Hydroxylgruppe nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Vorzugswelse bedeutet A ein Chloratom, und die Verbindung der Formel VII wird vorzugsweise beispielsweise durch Behandlung einer Verbindung der Formel mit Phosphoroxychlorid hergestellt. Die erhaltene 4»Chlorverbindung wird dann hydrolysiert, beispielsweise durch

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Zusammenbringen mit einem sauren Medium» um die erforderliche Verbindung der Formel II zu erhalten, beispielsweise durch Sieden in Esslgsäurelusung, die mit Natriumacetat gepuffert ist. Die als Zwischenprodukt auftretende 4~Ghlorverbindung der Formel VII kann gewünschtenfalIs vor der Hydrolyse nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisoh, in welchem sie hergestellt wurde, abgetrennt werden oder sie kann auch ohne isolierung nach Entfernung des überschüssigen Phosphoroxy* chloride hydrolysiert werden. Wenn das Symbol A in der Formel VII eine Mercapto» oder Alkylthlogruppe darstellt, wird der Ersatz von A durch eine Hydroxylgruppe vorzugsweise vorgenommen, indem die Verbindung der Formel VII mit einem sauren Medium, beispielsweise wHBriger Essigsäure, in (legenwart eines oxydieren» den Mittels, z.B. Wasserstoffperoxyd, in Kontakt gebracht wird.

Die Verbindungen der Formel VII, für welche A ein Halogenatom darstellt, können auch durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

RO

VIII

in der R und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom (vorzugsweise ein Chloratom) darstellt, mit Alkoholen der Formel RgOH, worin Rg die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.

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Die Verbindungen der Formel VIII können aus oarbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel

IX

In der R und R* die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ^ nach an sich bekannten Methoden für die Umwandlung: von Hydroxy carbonsäuren In die entsprechenden Halogensäurehalogenide, beispielsweise durch Behandlung mit einem Phosphorhalogenid, z.B. Phosphoroxychlorid, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel IX können auf folgende Welse erhalt ten werden:

(I) durch Hydrolyse eines entsprechenden Amlds oder Esters, z.B. einer Verbindung der Formel II, beispielsweise durch Er-

* hitzen mit einer Base, wie beispielsweise Natriumhydroxyd in wKSrig-alkoholisoher Lösung, z.B. in wäßrigem Äthanol, und Gewinnung der Säure der Formel IX durch Ansäuern der gebildeten Lösung;

(II) durch Hydrolyse eines entsprechenden Nitrile der allgemeinen Formel

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in der R und Π* die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, beispieleweise mit Alkali.oder Säure nach der Methode von CC.Price u.Mitarb., J.AmeroChenuSoc, 1946, 68, 1251· Das Nitril der Formel X kann durch Cyclisierung eines a-Cyano« ß-anilinoacrylats der allgemeinen Formel

I=CH-C

,COOR₂

XI

CN

in der R, R^ und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten MCi'äcn. Die Cyclisierung wird vorzugsweise durch Erhitzen der Verbindung der Formel XI bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei I8o bis ^5O⁸C und insbesondere bei 200 bis 28*yc₉ in einem geeigneten hochsiedenden Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Mineralöl, z.B. "Dowtherai" oder "Diphyl*, durchgefülirt.

Die Derivate der Formel XI köimeft dur^h Un--:;-*tEUS»g eines Anilins der Formel IV mit einem Alkylorthoformiat und einem

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Alkylcyanoacetat, z.B. nach der Methode von R.H.Baker u.Mitarb,, J.Amer.Chem.Soc., 19*9* Jl# 3O6o, oder durch Umsetzung eines Anilins der Formel ZV mit einem Alkylalkoxymethylenoyanoacetat, z.B. nach der Methode von C.C.Price u.Mitarb., J.Amer.Chem.Soc, 1946« 68, 1251» hergestellt werden.

Gemäß einem noch weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der Formel IZ durch Umsetzung von ρ Verbindungen der Formel IX mit Alkoholen der Formel RgOH* worin Rg die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt« Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Bortrifluorld durchgeführt, wobei der zuletzt genannte Katalysator weokmHßigerweise in Form eines Komplexes mit einem Äther, wie beispielsweise mit dem mit Dimethyl° oder Diäthylather hergestellten Komplex verwendet wird.

Gemäß einem noch weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der Formel IZ durch Umesterung von 3**ständigen Estern von Verbindungen der Formel IX nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umesterung von Estern, bei welchen der Kohlenwasserstoff rest der Estergruppe eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit i bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe, z.B. Benzyl, oder eine Aryl gruppe, z.B. Phenyl, bedeutet, erhalten. Verzugsweise 1st der als Ausgangsmaterial verwendete > ständige Ester einer Verbindung der

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Formel IX eine andere Verbindung der Formel II. Die Umesterung kann durch Behandlung des ^-ständigen Esters einer Verbindung der Formel IX mit dem geeigneten Alkohol R₂OH, worin Bo die oben angegebene Bedeutung besitzt und eine andere Bedeutung als diejenige des Kohlenwasserstoffrests der EsterhKlf« te des Esterausgangsmaterials hat, in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Schwefelsäure, Chlorwasserstoff oder Bortrifluorid, wobei die letztgenannte Verbindung zweckmäßigerweise in Form eines Komplexes, beispielsweise des mit Dimethyl«* oder Diäthylather gebildeten, verwendet wird, durchgeführt werden.

OemHfl einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der Formel II durch Alkylierung der Hydroxygruppe in der 7-Stellung der Chlnollnverblndungen der allgemeinen Formel

OH

>R₂

XII

in der R und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem reaktiven Ester der Formel RjXj* worin X* ein Halo* genatom oder den SSurerest eines reaktiven Esters, wie bei» splelswels· p-Toluolsulfonat, bedeutet und R₁ die oben ange« geben· Bedeutung besitzt, hergestellt.

Di« Derivat· der Formel XII können durch Hydrolyse eines

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Acylderivate der allgemeinen Formel

XIII

in der R und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R^ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenetoffatomen, eine Aralkyl gruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, beispielsweise durch Be« handlung mit einem Alkalibioarbonat in einem niedrigen aliphatischen Alkohol, hergestellt werden.

Die Chinoline der Formel XIZI werden ihrerseits durch Cyclisierung eines Anilinderivate der allgemeinen Formel

COOR₂ NH-CH-G

in der R, R₂ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, vorzugsweise durch Erhitzen bei erhöhter Temperatur, beispiels« weise bei 180 bis 350¹C und insbesondere bei 200 bis 280C, in einem geeigneten hochsiedenden Lösungsmittel, wie belspiels-

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weise einem Mineralöl, wie "Dowtherm" oder "Diphyl", erhal· ten.

Die Anilinderivate der Formel XXV werden nach an sioh bekannten Methoden durch umsetzung eines Anilins der allgemeinen Formel

XV

in der R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Dialkyl«alkoxymethyleiunalonat der allgemeinen Formel V erhalten.

OemKB einem noch weiteren Merkmal der Erfindung werden die Verbindungen der Formel II durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel

XVI

in der R-, Rg und TU entweder Gruppen R, R₁ und R₂ oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die In diese durch

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Reduktion überführbar sind (z.B. Allyl)« wobei zumindest eine der Gruppen R-, Rg und R₇ eine wie oben definierte ungesättigte Kohlenwasserstoff gruppe ist» hergestellt. Die Reduktion kann nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandlung mit Wasserstoff in einem inerten Lösungsmittel, z.B. EssigsKu» re oder Xthanol, in Gegenwart eines geeigneten Hydrierungskatalysator», wie beispielsweise Palladiumkohle, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel XVI, für welche einer der Reste R₁. und Rg oder beide ungesättigte Kohlenwasserstoffreste darstellen, können durch Anwendung von bereits für die Verbindungen der Formel IZ beschriebene Methoden, beispielsweise aus einem Anillnomethylenmalonat der allgemeinen Formel

XVII COOR₂

in der R₂, Re und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei einer der Reste R,- und Rg oder beide eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe darstellen, hergestellt werden. Verbindungen der Formel XVII werden ihrerseits durch Anwendung der bereits für analoge Verbindungen der Formel III beschriebene Methoden unter Verwendung eines Anilins der allgemeinen Formel

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XVXII

in der ß» und Rg die oben angegebenen Definitionen besitzen, als Ausgangsmaterial erhalten.

Verbindungen der Fonnel XVI« für welche IU einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest darstellt« können durch Anwendung der zuvor für die Verbindungen der allgemeinen Formel XI beschriebe= nen Methoden« insbesondere durch Veresterung von Säuren der allgemeinen Formel

XIX

in der R₁- und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen« hergestellt werden.

Die Verbindungen der Fonnel XIX werden durch Anwendung der bereits für die Verbindungen der Formel IX beschriebenen Methoden erhalten.

Die Salze« der Verbindungen der Formel II mit Basen« beispiels-

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²² " 16954U

weise die Alkalimetallsalze, können nach an sich bekannten Methoden* beispielsweise durch Behandlung einer Verbindung der Formel ZX in Löeung oder Suspension in einem geeigneten Lösung« mittel, z.B. Dimethylformamid, mit einer äquivalenten oder überschüssigen Menge einer Base, z.B. eines Alkalihydroxyds oder -hydride, z.B. Natrium» oder Kaliumhydroxyd oder Natrium» hydrid, und Gewinnung des Salzes durch Filtrieren oder Ver° dampfen des Lösungsmittels hergestellt werden.

Unter dem Ausdruck "bekannte Methoden" sind hier Methoden gemeint, die bereits angewendet oder in der Literatur beschrieben wurden·

Die Chlnolinderivate . der allgemeinen Formel ΙΣ können auch in den tautomeren Formen der allgemeinen Formel

.COOR₂

in der R, R- und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, vorliegen« und es sei bemerkt, daß die vorliegende Erfindung beide tautomeren Formen einschließt. Aus gweckmSSlgkeltsgrUnden werden die Verbindungen Jedoch hler unter Bezugnahme auf die in der Formel II dargestellte Strukturform beschrieben.

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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

13,0 g l-(2-Methoxy-4=nitröphenoxy)»n«octan in 65 ml Äthyl -acetat wurden katalytisch mit Wasserstoff in Anwesenheit von 1,5 g 5#-iger Palladlumkohie bei Atmosphärendruck und Zimmer« temperatur reduziert. Die nach erfolgter theoretischer Wasserstoff absorption erhaltene Lösung, die i-(4~Amino"2=methoxy- ™ phenoxy) <=n~octan enthielt, wurde filtriert und mit. 10,5 g Dläthyl~äthoxymethylenmalonat behandelt, und das Gemisch wurde auf einem Dampfbad im Vakuum zur Trockne eingedampft« Das Produkt, Diäthyl~3^6thoxy-4-n«octyloxyanlllnomethylenmalonat, kristallisierte (F « 48-5O⁸C) und wurde in 130 ml "Dowtherm Aⁿ gelöst. Die Lösung wurde in einem Woods-Metallbad bei 260 bis 27CC während 1 Stunde erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde mit Leichtbenzin (Siedebereich: 60SO⁰C) verdünnt, das Rohprodukt wurde abfiltriert und getrocknet. Nach Um= |

kristallisieren durch Auflösen in 50 ml siedender Essigsäure, Filtrieren in der Wärme und Ausfällen des Produktes durch Zugabe von 100 ml siedendem Methanol wurden 4,95 g Äthy 1-4-hydroxy-7 ~ methoxy e^n-octyloxychinolin-^-carboxylat vom F -erhalten.

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete l-(2*4feth3xy°4»nitrophenoxy)-n°octan wurd"» nach der Methode

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von R.P.Collins und M.Davis, J.Chem.Soc., 196!, 1863, wie folgt hergestellt t

103*6 g Kalium-p-nitroguajakolat wurden in 515 ml Dimethylformamid mit 95 ml n°Ootylbromid behandelt, unter Führen auf einem Dampfbad 1 Stunde erhitzt und in Wasser gegossen» und das Produkt wurde abfiltriert. Durch Kristallisation aus 500 ml Methanol wurden 116 g i^2-Methoxy~4=nitrophenoxy)<<»n°octan vom P « 56#5=>58^C erhalten.

Nach einer entsprechenden Arbeitswelse wie der oben für die Herstellung von Xthyl«4~hyd:roxy°7Hnethoxy«6«n»ootylexychinQll&» 2-carboxylat beschriebenen, jedoch unter Ersatz des l-(4=Amino»2=fflethoxyphenoxy)°n°oetans durch das geeignete Amlnophenoxyalkanderlvat, das durch Reduktion des entsprechenden Hitrophenoxyalkane erhalten wurde, das seinerseits nach der Methode von R.P.Collins und M.Davis, J.Chem.Soc, I96I, I865 aus dem entsprechenden Kalium~2«=alkoxy°4~nitrophenQlat und dem geeigneten Alkylhalogenld hergestellt war, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Xthyl-6-»n«heptyloxy<=4=hydroxy-=7^a>meth©xychinolin-3°carboxylat vom P β 256-259⁸C faus i»(2«4fethoxy<=>4=>nitrophenoxy)° η»heptan vom P = 53=55^11

Äthyl-7=äthoxy«4=hydroxy-=6°n=octyloxychinolin«=3°^>carboxylafc vom F β 250-251¹C [aus i-(2-Äthoxy=4«nltrophenoxy)-n~octan

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von P» 49-50%]*

Kthyl^^-hydroxy-T-methoxy-ö-n-nonyloxychinolln-J^carboxylat vom F « 258-260% [aus i«=(2~Methoxy«4=nitrophenoxy)~nnonan vom P ■ 47, 5=49%31

vom F a 250-252% [aus 1~(2-Hethoxy°4<=>nitrophenoxy)~ndeoan vom F » 49=50%];

Äthyl -4c4iydroxy-7~methoxy~6~n~undeeyloxyehlnol in«=3-carboxylat λ

vom F m 252«254% [aus i«=(2 Methoxy-^-nitrophenoxyJ-nundeoan vom F = 51=52,5%11

Xthyl=4-hydroxy-»7«isobutoxy«=>6=»n-octyl©xychinolin«-5-carboxylat vom F β 257^259% [aus l-(2°Isobutoxy<=4~nitrophenoxy)-n<->oetafi vom F s 52-53%, das seinerseits aus 2»lsobutoxy-4-nitrophenol, einem öl, hergestellt wurde, das aus 5,4^Diiso= butoxynitrobenzol nach der Methode von R.F.Collins und M.Davis, J.Chem.Soo., 1961, 1862, hergestellt war, erhalten wurde]} *

Äthyl-6-n-decyloxy-7-äthoxy-=»4<=hydroxychinolin-3-carboxylat vom F - 244=246% [aus l-(2=Xthoxy-4-nit3ix>phenoxy)-n-=-deoan vom F - 57*5-59%] und

Xthyl-6-n-deoyloxy°4-hydroxy-7«^:'i8opropoxychinolin-3» carboxylat vom F ■ 194-196% [aus l-(2»lsopropoxy-4-nltrophenoxy)-n-deoan vom F «= 45,5^o>47,5%].

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Beispiel 2

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitswelse wurden 10,2 g l-(2~Äthoxy~4-nitropheiiioxy)~n=decan reduziert, und das erhaltene l-(4=»Amino°2°äthoxyphenoxy)~n-decan wurde durch Behandlung mit 8,6 g Diäthyl-Hthoxymethylenmalonat in Diäthyl-4-n=decyl«= oxy-^'Mthoacyanillnonethylenoalonat vom P =» 38-4O¹C überführt und in siedendem "Dowtherm A" unter Bildung von rohem Äthyl-o-n^decyloxy-T-.äthoxy-^-nydroxychinolin-ji-carboxylat fc (7*1 g) oycllsiert. Eine aus Essigsäure und Methanol wie in

Beispiel 1 beschrieben umkristallislerte Probe schmolz bei bis 246*.

Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete i°(2-Kthoxy-4-nltrophenoxy)-n=deean wurde wie folgt herge» stelltt

17,2 g Mononatriumsalz von 4<4fitrobrenzcatechin wurden in I8o ml Dimethylformamid gelöst, und 23,1 g n«=>B£cylbromld wurde>Ei zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf einem Dampfbad 1 Stunde erhitzt und in 1 1 Wasser gegossen. Die ausgefallene Fest substanz wurde abfiltriert und in einer minimalen Msnge siedendem Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit 7*0 ml (50£ Gewicht je Gewloht) Natriumhydroxydlöaung behandelt und mit 500 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde mit Aktivkohle geklärt und filtriert. Das FlItrat wurde mit 15 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert» und das abgeschiedene Ol wurde mit

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Dläthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden mit Waster gewaschen, über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wurde aus PetrolSther (Siedebereichs 4o-6o*C) umkristallisiert. Es wurden so 13,11 g i-(2~Hydroxy-4=nitrophenoxy)°n=decan vom F « H6-H$R erhalten.

10*8 g l-=(2~Hydroxy°4°nlt.rophenoxy)«n°decan wurden in 50 ml Dimethylformamid gelöst, und die Lösung wurde mit natrium= hydrld (1,95 S* 50#-ige Suspension in öl) behandelt. Das Ge» misch wurde auf einem Dampfbad 5 Minuten erhitzt und dann mit 8,0 g Xthyl-p-toluolsulfonatj, gelöst in 50 ml Dimethyl= formamid, behandelt. Nach einstündigem Erhitzen wurde das Gemisch in 500 ml eiskaltes Wasser gegossen und alt Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, und das feste Produkt wurde abfiltriert. Durch Kristallisation aus Methanol erhielt man 10,7 g 1-(2-Äthoxy-4-nitrophenoxy)-n-decan vom P=* 5O-55°C. Eine aus Methanol umkristallisierte Probe schmolz bei 53 bis 55°C.

In entsprechender Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(a ) Äthyl^-hydroxy-ö-n-oetyloxy-T-n-propoxychinolin*·}-carboxylat vom P - 252-254^eC aus 1-(2-n-Fropoxy«4~ nlfcrophenoxy)-n-octan vom P = 52-53"C, das seinerseits aus 1-(2-Hydroxy-4°nitrophenoxy)-n-octan vom P = 46-49^eC und n-Propylbroraid hergestellt wurde. Das 1-(2-Hydroxy-

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oft

4-nitrophenoxy)-n-oetan wurde nach dem oben beschriebenen Verfahren aus 4-Nitrobrenzeatechin, Mononatriunisalz, und n-Propylbroniid hergestellt.

(b) Äthyl-^-hydroxy-^-isopropoxy-o-n-oetyloxychinolin-3-carboxylat vom F « 215-217⁰C aus 1-(2-Isopropoxy-4-nitrophenoxy)-n-octan vom P = 4;5-44^oC, das seinerseits aus 1-(2-Hydroxy~4-nitrophenoxy)-n-octan und Isopropylbromid hergestellt wurde.

(c) Äthyl-4-hydroxy=7-isopropoxy-6-n~nonyloxyehinolin~ 3-carboxylat vom P = 20^-205⁰C aus 1-(2-Isopropoxy-4-nitrophenoxy)-n-nonan vom P = ^3-45⁰Cp das seinerseits aus 1-(2-Hydroxy-4=nitrophenoxy)-n-nonan vom F = 42»45^eC und Isopropylbroraid hergestellt wurde. Das 1-(2=Hydroxy-4-nltrophenoxy)~n-nonan wurde nach der oben beschriebenen Arbeitsweise aus 4-Nitrobrenzcatechin_J1 Mononatriumsalz ₉ und n-Nonylbromid hergestellt.

(d) Äthyl-7-äthoxy-4»hydroxy-6-n-nonyloxychinolin-»5-oarboxylat vom P * 243-245^oC aus 1 -(2=Äthoxy=4-'nitro·» phenoxy)-n-nonan vom F = 40-42⁰C, das seinerseits aus 1-(2-Hydroxy=4-nitrophenoxy)-n-nonan vom P = 42-45°c und Äthyl-p-toluoisulfonet erhalten wurde. Das 1-(2-Hydroxy«4=nitrophenoxy)»n-nonan wurde nach der oben unter (c) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.

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(e) Äthyl^-n-butoxy-o-n-deoyloxy^-hydroxychinolin-J-carboxylat vom P * 239=242°C aus 1-(2°n-Butoxy-4~ nitrophenoxy)-n-decan vom P = 35-37⁰C, das seinerseits aus 1-(2-Hydroxy-4-nitrophenoxy)-n-decan vom P « 46-48^eC und n-Butyljodid erhalten wurde. Das 1-(2-Hydroxy-4-nitrophenoxy)-n-decan wurde nach der oben beschriebenen Arbeltsweise hergestellt.

(f) Äthyl^-äthoxy-ö-n-heptyloxy^-hydroxychinolin^- carboxylat vom P = 252-253*C aus 1-(2«Äthoxy-4-nitrophenoxy)-n-heptan vom P * 36-38⁰C, das seinerseits aus 1-(2-Hydroxy-4-nitrophenoxy)-n-heptan vom P = 43-45^qC und Äthyl-p-fcoluolsulfonat hergestellt wurde. Das 1-(2-Hydroxy-4-nitrophenoxy)-n-heptan wurde nach der oben beschriebenen Arbeitsweise aus 4-Nitrobrenzcatechin« Mononatriumsalz» und n-Heptylbromid hergestellt.

(g) Äthyl-7-see. -butoxy-ö-n-decyloxy^-hydroxychinolinO-carboxylat vom P » 177-179⁰C aus i-(2-&ec.-Butoxy-4-nitrophenoxy)-n-decan vom P « 33-36 ⁰C, das 3einerseits aus 1-(2-Hydroxy-4-nitrophenoxy)-n-decan und see.-Butylbromid hergestellt wurde. Das 1-(2-Hydroxy-4-nitrophenoxy)-n-deoan wurde wie oben beschrieben hergestellt.

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(h) Äthyl-7-äthoxy-4-hydroxy-6~n~undeoyloxychinolin-3-carboxylat vom P - 239-241 ⁰C aus 1-(2~Äthoxy-4-nitrophenqxy)-n-undecan vom P = 48-50⁰C, das seinerseits aus 1-(2-Hydroxy-4-nitrophenoxy)-n-undecan vom P = 42-44 °C und Äthyl-p-toluolsulfonat hergestellt wurde. Das 1-(2-Hydroxy-4-nitrophenoxy)-n-undecan wurde nach der oben beschriebenen Arbeitsweise aus 4-Nitrobrenzcatechin, Mononatriumsalz, und n-Undecylbromid erhalten.

(i) Äthyl-o-n-decyloxy-^-hydroxy-T-n-propoxychinolin-^- carboxylat vom P * 244-245⁰C aus 1-(4-Nitro-2-npropoxyphenoxy)-n-decan vom P = 59-61 ⁰C, das seinerseits aus 1-(2-Hydroxy-4-nitrophenoxy)-n-decan und n-Propylbroraid hergestellt wurde. Das 1-(2-Hydroxy-4=nitrophenoxy)-n-decan wurde wie oben beschrieben erhalten.

Beispiel 3

154 g 1-(2-Methoxy-4-nitrophenoxy)-n-deean (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) wurde mit Wasserstoff in 1 1 Äthylacetat in Gegenwart von 5^-lger Palladiumkohle als Katalysator bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur zu 1-(4-Amino-2=methoxyphenoxy)-n-decan reduziert. Die Lösung wurde filtriert* mit 108 g Diäthyl-äthoxymethylenmalonat behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei Diäthyl-4-n-decyloxy»3'incthox3fanilinonaethylenmalonat vom P m 68⁰C erhalten wurden. Diese Pestsubstanz wurde in 200 ml Fhoephoroxyohlorid gelöst und 3 Stunden auf einem

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Dampfbad erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum verdampft und der Rückstand in 2 1 Eisessig gelöst. Die Lösung wurde mit 200 g wasserfreiem Natriumacetat behandelt« unter Rückfluß 6 Stunden unter Rühren erhitzt und in 12 1 eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgefallene Pestsubstanz wurde abfiltriert, mit Wasser und Äthanol gewaschen und bei etwa 90⁰C getrocknet. Man erhielt so 16O g Äthyl-6-n-decyloxy-4-hydroxy-7-methoxychinolin-^-carboxylat vom P =s 240-250⁰C, das mit dem in —"opiel 1 beschriebenen ä

Produkt identisch war. Eine aus Essigsäure und Methanol wie in Beispiel 1 beschrieben umkristallisierte Probe schmolz bei 252-256^oC.

Die folgende Verbindung wurde in entsprechender Weise hergestellt;

Äthyl-6-n-decyloxy-4-hydroxy-7-isopropoxychinolin-3-carboxylat vom P= 194-196⁰C aus 1-(2-Isopropoxy-4-nitrophenoxy)-n-decan vom P =» 4j>,5-47_?5°c,, das seinerseits nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode aus 1-(2-Hydroxy-4-nitrophenoxy)-n-decan und Isopropylbromid hergestellt wurde.

Beispiel 4

50 g Äthyl-o-n-decyloxy^-äthoxy^-hydroxychinolin-^- carboxylat (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben)

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wurden in 500 ml Äthanol und 500 ml Wasser» die 50 g Natriumhydroxy enthielten» 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser bis gerade zur Trübung, verdünnt und heiß durch eine Filterhilfe (Hyflo Supercel) filtriert. Durch Ansäuern des Filtrats mit konzentrierter Salzsäure erhielt man 48 g o-n-Decyloxy-T-äthoxy-^- hydroxychinolin-3-oai*bonsäure vom F » 260-262 ⁰C. Der Schmelzpunkt stieg durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid auf 263-264°C. 65 g dieser Säure wurden in 1,4 1 Methanol suspendiert und mit 65 ml Bortrifluorid-diäthyläther-Komplex behandelt» und das Gemisch wurde unter Rühren 1»5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde zu 5 eiskaltem Wasser zugegeben» und die erhaltene Festsubstanz wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und umkristallisiert, indem sie in siedender Essigsäure gelöst wurde» noch heiß filtriert wurde und das Produkt durch Zugabe von siedendem Methanol ausgefällt wurde. Bs wurden so 51 g Methyl-6°ndeoyloxy-7-äthoxy-4-hydroxychinolin-5-carboxylat vom F * 247-249⁰C erhalten.

Die folgenden Verbindungen wurden in entsprechender Weise, ausgehend von den entsprechenden Äthylestern (hergestellt wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben) hergestellt;

Methyl -7 -äthoxy-4 -hydroxy -6-n -oc tyloxychinoiin-jJ-carboxylat vom F « 251-253⁰C?

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!tethyl-4-hydroxy~7-i8oprQpoxy~6-n-oafcyl©xyGhlnolin-;3-carboxylat vom P * 239-241⁹Cj

n-Propyl-4-hydroxy-7-mefchoxy-6-n-octyloxyohinolin-j>carboxylat vom P * 232~2j$4 ⁰CJ

Methyl -4-hydroxy -7 -mefchoxy-ö-n-nonyloxychinolin-jioarboxylat vom P « 245-246⁰Cf

Methyl-7-äthoxy^-hydroxy-o-n carboxylat vom P - 247-249⁰Cj

von P β

Me thy1-6-η-decyloxy-4«hydroxy-7-me fchoxyahinolin-3 carboxylat vom F » 3J?

lat vom P = 247-249^eC?|

5,6 g 6-^ri«Deoyloxy-7-ätho3E7/-4-hydroxyoftInolin-3-carboneaiiy'-i feeilt, wif_? in Beispiel 4 beschrieben) wurden ir,

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earboxylat vom P « 257-S59°Cj

Methyl -7 -äthoxy-=^! -hyär oxy-6 -n «unöeeyloxychlnolin-^- carboxylat vom F =* 249-250⁰Gi und

Mathyi-e-n-decyloxy^-hydroxy^-lsopropoxychinolinO-carboxylst vom F =« 225-«?27°C.

56 ml Phosphoroxychlorid 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Überschüssige Phosphoroxychlorid viurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der 4-Chlor-6-n-deeyloxy-7-äthoxychinolin-3-carbonylChlorid enthaltende Rückstand wurde 15 Minuten mit 56 ml n-Propanol unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Propanol wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand in 56 ml Essigsäure gelöst und c:i.t 5,6 g Natriumacetat behandelt. Die Lösung wurde 2,25 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann in 400 ml Wasser gegossen. Die erhaltene Pestsubstanz wurde abfiltriert« getrocknet und aus Dimethylformamid kristallisiert, wobei 4,4 g n-Propyl-6-n-decyloxy-7~äthoxy-4-hydroxychinolin-3-carboxylafc vom P « 205-2OJ⁰G erhalten wurden.

Die folgenden Verbindungen wurden in entsprechender Weise aus der entsprechenden Carbonsäure (hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben) und Propan-2-ol hergestellt;

ff l8opropyi»7-n-butoxy-6-n~decyloxy-4-hydroxyehinolin~3-carbexylat vom P » 213-215^eC und

Isopro py 1 -6 -n-deey loxy -7 -äthoxy -4 -hydroxychinolin -J-carboxylat vom P * 198-2OO°C.

Beispiel 6

5*0 g Diäthyl-4-n-deüyioxy-3-iaethoxyanillnomethylenmalonat (hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben} und 4,4 ml Phosphor > oxychlorid wurden zusammen JJ Stunden auf einem Dampfbad erhitzt,

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Das Überschüssige Phoaphoroxychlorid wurde unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand in 20 ml Methanol gelöst und die Lösung in 100 ml eiskaltes Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Natriunihydroxydlosung neutralisiert» und der Miederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen» getrocknet und aus Leichtbenzin (Siedebereich: 60-80⁰C) umkristallisiert. Man erhält so Äthyl-^-chlor-ß-n-decyloxy-T-äthoxyohinolin-^-öarboxylat vom P =

3,0 g dieses Esters wurden in 30 ml Bisessig mit einem Gehalt von 6*0 g wasserfreiem Natriumacetat 1 Stunde unter Rückfluß erh:1tst, und das Gemisch wurde in 100 ml Wasser gegossen. Das Pr<^vJükt wurde abfiltriert und aus Essigsäure und Methanol wie in Beispiel 1 beschrieben umkristallisiert. Man srhislt so Äthyl-6-n-decyloxy-T-äthoxy-^-hydroxychinolin-^-carboxylat vom F « 241-244⁰C, das mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch war.

In entsprechender Welse wurde Äthyl-4-=hydroxy-7-methoxy-6-noctyloxychinolin-3-carboxylat vom P = 258-26O⁰C hergestellt.

Beispiel 7

Eine Lösung von 8,3 g Äthyl-ö-n-deeyloxy-T-äthoxy^-hydroxychlnolln-3-carboxylat (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) in 300 ml Methanol und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitz* dann im Vakuum eingeengt und in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde ab.filtriert, mit

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Wasser gewasohen, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert, wobei Methyl-ö-n-deeyloxy-?-äthoxy-4-hydroxychinolin-05-oarboxylat vom P * 245-248^eC erhalten wurde* Der Schmelzpunkt wurde durch eine gemäß Beispiel 4 hergestellte Probe nicht herabgesetzt.

Die folgende Verbindung wurde in entsprechender Weise, jedoch unter Verwendung von n-Propanol anstelle des Methanols hergestellt:

n-Propyl-6-n-decyloxy-7~Sthoxy -4 -hydroxychinolin -^-carboxylat vom P - 20^-206⁰C.

Beispiel 8

1,0 g Äthyl-o-n-decyloxy-T-äthoxy^-meroaptochinolin-^-carboxylat, gelöst in 10 ml Essigsäure« wurden mit einer Lösung von 1,2 ml 20$-igem Wasserstoffperoxyd in 10 ml Essigsäure behandelt Die Lösung wurde auf einem Dampfbad 2 Stunden erhitzt, mit weiteren 1,2 ml Wasserstoffperoxyd behandelt und weitere 2 Stunden erhitzt* Die Lösung wurde dann mit Wasser verdünnt und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Durch Verdampfen der gewaschenen und getrockneten Extrakte erhielt man eine Pestsubstanz, die mit Äthanol verrieben und zweimal aus Essigsäure umkristallisiert wurde. Man erhielt; so Äthyl-6-n-decyloxy~7-äthoxy^-hydroxychinolin-^-carboxylat vom F =» 235-238 °C. Der Schmelzpunkt wurde durch eine gemäß Beispiel 1 hergestellte aittientisohe Probe nicht herabgesetzt. Das Produkt wies bei

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der DUnnschichtchrcmiatographie identische Eigenschaften auf.

Die als Ausgangsmaterial verwendete Meroaptoverbindung wurde wie folgt erhalten!

Eine Lösung von 1,01 g Natrium in 18O ml trockenem Äthanol wurde mit Schwefelwasserstoff gesättigt. 17,5 g Äthyl-4-ChIOr-O-decyloxy^-äthoxychinolin-O-oarboxylat (p » 8a,5-85,5°C), hergestellt wie in Beispiel 6 beschrieben, wurden zu der Lösung zugegeben, die 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt wurde, in Wasser gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Das Produkte wurde mit Chloroform extrahiert. Der gewaschene und getrocknete Extrakt wurde eingedampft und das Äthyl-6-n-'deoyloxy~7-äthoxy-4-meroaptochinolin~^--carboxylat aus Äthanol als orange Pestsubstanz (10,0 g) vom F =203-206⁰C kristallisiert. Eine aus Methanol umkristallisierte Probe wies einen Schmelzpunkt von 200⁰C, eine Wiederverfestigung und einen Schmelzpunkt von 241⁰C auf.

Beispiel 9

Eine Lösung von 2 g Kthyl-6-n-deoyloxy~7-äthoxy-4-methylineroaptoohinolin-3-carboxylat in 20 ml Essigsäure wurde mit 1,04 ml 30£-igem Wasserstoffperoxyd behandelt und 16 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und die Pestsubstanz abfiltriert und aus Essigsäure umkristallisiert. Das Produkt wies einen Schmelzpunkt von 235-2J58⁰C auf,

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durch eine gemäß Beispiel 1 hergestellte authentische Probe von Äthyl-Ö-n-decyloxy-T-äthoxy^-hydroxychinolin-^-carboxylat nicht herabgesetzt wurde. Das Produkt war mit dieser Substanz gemäß der DUnnschichtchromatographie identisch.

Die als Ausgangssubstanz verwendete 4-Methylmercaptoverbindung wurde wie folgt hergestellt:

2,0 g gemäß Beispiel 8 hergestelltes Äthyl-ö-n-deeyloxy-T-äthoxy-^-mercaptochinolinO-carboxylat wurden in 10 ml Dimethylformamid mit 0,12 g einer 5056-igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl behandelt und nach Beendigung der Wasserstoff entwicklung mit 0,37 ml Methyljodid. Die Lösung wurde auf einem Dampfbad 1 Stunde erhitzt und in Wasser gegossen. Das feste Produkte wurde aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt so 1,4 g Äthyl-ö-n-decyloxy-?-äthoxy-4-me thylraercaptoehinolin-3-carboxylat in Form einer cremefarbenen Festsubstanz vom F - 82-83^eC.

Beispiel 10

14 g Bis-(2-äthoxy-4-n-decyloxyphenyl)-formamidin, 10 g Diäthylmalonat, 2 g Äthylorthoformiat und 0,25 g Ammoniumohlorid wurden zusammen unter Stickstoff bei 125-130⁰C (Badtemperatur) 2 Stunden erhitzt. Ein weiterer Teil Äthylorthoformiat (2g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde erhitzt. Man li«ß dann das vorhandene Äthanol aus dem Gemisch abdestillieren, während das Gemisch weitere 6 Stunden erhitzt

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wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit 100 ml Benzol verdünnt, 10 ml 3Oj6-ige Salzsäure wurden zugegeben, und die Benzolschicht wurde dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende öl wurde in 50 ml "Dowtherm" 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, und die Lösung wurde in 500 ml Leichtbenzin (Siedöbereichί 100-120^eC) gegossen. Die gelatinöse Festsubstanz wurde abzentrifuglert und mit etwa JO ml Eisessig vermischt. Durch Zentrifugieren dieses Gemische erhielt man eine ölige Festsubstanz, die aus Eisessig kristall!- ^f slert wurde. Man erhielt so Äthyl-ö-n-decyloxy-?-äthoxy-4-hydroxychinolin-3-earboxylat vom F « 244-2*5,5⁰C, das mit einer gemäß Beispiel 1 hergestellten Probe identisch war.

Das Bis-(3-äthoxy-4-n-decyloxyphenyl)-formamidin wurde wie folgt erhalten}

1-(4-Amino-2-äthoxyphenoxy)-n-decan, hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben aus i-(2-Äthoxy-4-nitrophenoxy)-n-decan (64,6 g), J wurde 2 1/2 Stunden mit 15 ml Äthylorthoformiat (Badtemperatur:

145⁰C) unter Rückfluß erhitzt. Das bei der Reaktion gebildete Äthanol wurde abdestilliert, und das Produkt wurde mit einem gleichen Volumen Leichtbenzin (Siedebereich: 80-100⁰C) verdünn" und abgekühlt. Man erhielt 48 g einer Festsubstanz vom F = 61,5-63,5⁰C. Durch Umkristallisieren wurden 42,5 g Bis-(3-äthoxy-4-n-decyloxyphenyl)-formamidin vom F = 62*5-64,5^eC erhalten.

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Beispiel 11

0»5 β ^-Cyano-o-n-decyloxy-^-äthoxy^-hydroxychinolin wurden in 15 ml heißer Äthylcellosolve gelöst, und 0,75 S Kaliurahydros;yd und 5 ml Wasser wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit 2n-Salzsäure angesäuert. Die Festsubstanz wurde gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei unverändertes Ausgangsmaterial vom P = 315-518⁰C erhalten wurde. Nach Stehenlassen über Nacht schied sich aus den Äthanolmutterlaugen eine blaßcremefarbene Festsubstanz vom F » 240-255⁰C (Zers.) ab, die aus Äthanol umkristallisiert wurde, wobei ö-n-Decyloxy^-äthoxy^-hydroxychinolin-^-carbonsäure vom F * 259-264⁰C (Zers.) erhalten wurde, die nach der Methode von Beispiel 4 in ihren Äthylester Übergeführt wurde.

Das 3-Cyano-6-n-decyloxy-7-äthoxy-4-hydroxychinolin wurde wie folgt hergestellt:

25 g 4~n-Decyloxy-j5-äthoxynitrobenzol wurden in 175 ml Methanol katalytisch reduziert, und die Lösung wurde bei Atmosphären= druck unter Stickstoff eingedampft. Zu dem Rückstand wurden 11 #5 g Äthylorthoformiat und 17*5 g Äthylcyanoacetat zugegeben ₍. und das Gemisch wurde unter Rühren bei 165⁰C erhitzt, bis fast die theoretische Menge an Äthanol abdestilliert war (2 Stunden). Der Rückstand wurde abgekühlt und einmal aus Methanol und zweimals aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei Äthyl-et-

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cyano-ß-i^-n-decyloxy-J-äthoxyanilinoJ-acrylat vom F =105-107^eC erhalten wurde« 15 g dieses Esters wurden zu 75 ml unter gelindem Rückfluß gehaltenem "Dowtherm" zugegeben und 4 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, wobei ein kurzer LuftkUhler verwendet wurde, so daß das in der Reaktion gebildete Äthanol entweichen konnte. Das Gemisch wurde abkühlen gelassen und mit Petroläther (Siedebereich: 4o-6o°e) verdünnt. Die braune Festsubstanz wurde gesammelt und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhielt so ^-Cyano-ii-n-decyloxy-T-äthoxy-*!—hydroxy- ^ chinolin vom P - 325-527⁰C.

Beispiel 12

377 mg Äthyl-6-n-decyloxy-4,7-dihydroxyehinolin-3-oarboxylat und Natriumhydrid (58 mg, 50# Gewicht/Gewicht in öl) wurden zusammen in 5 ml Dimethylformamid erwärmt. 200 mg Äthyl-ptoluolsulfonat wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit V/asser gewaschen, getrocknet und j aus Äthanol kristallisiert, wobei eine farblose Festsubstanz vom P β 232-239⁰C erhalten wurde. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt man Äthyl-6-n-lecyloxy»7-äthoxy-4-hydroxychinolin-3-carboxylat vom P = 236-240⁰C. Der Schmelzpunkt wurde durch eine gemäß Beispiel 1 hergestellte Probe nicht herabgesetzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4,7-Dihydroxychlnolinderivat

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wurde wie folgt hergestellte

Gemäß Beispiel 2 hergestelltes 1-(2^Hydroxy-4-nitrophenoxy)-ndecan wurde mit Essigsäureanhydrid und Pyridin acefcyliert. Bas Produkt* 6,87 g ^-Acetoxy-^-n-deeyloxynitrobenzol, wurde in 50 ml Äthylacetat über 0,85 g 5#-iger Palladiumkohle bei 40⁰C und normalem Druck hydriert. Nach Beendigung der Reduktion wurde der Katalysator entfernt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne gebracht« wobei 6,25 g des Amins erhalten W wurden. Dieses wurde mit 4,9 g Diäthyl-äthoxymethyleninalonat behandelt, und das Gemisch wurde auf einem Dampfbad 10 Minuten erhitzt, bevor es langsam in 120 ml siedendes "Diphyl" gegossen wurde. Man ließ das Gemisch nach beendeter Zugabe 20 Minuten sieden. Dann wurde es rasch auf Zimmertemperatur ab» gekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Leichtbenzin gewaschen und aus Dimethylformamid kristallisiert, wobei Äthyl-

T-acetoxy-o-h-decyloxy^-hydroxychinolin-J-earboxylat vom P * 240-242°C erhalten wurde. 0,45 g dieses Produkts und 0,11 g Jk Kaliumbicarbonat wurden in 100 ml Methanol und IQ ml Wasser

20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, Wasser wurde zugegeben, und das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol kristallisiert. Man erhielt so Äthyl-6-n-decyloxy-4,7-dihydroxy° ohinolin-3-carboxylat vom P « 214-216°C.

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Beispiel 13

0,86 g Kthyl-T-allyloxy-o-n-decyloxy-^-hydroxychinolin-J-earboxylat wurden in 100 ml Eisessig über 0,3 g 5$-iger Palladiumkohle bei 60 bis 65⁰G und normalem Druck hydriert. Nach Aufnahme von einem Mol Wasserstoff wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthanol verrieben* wobei Äthyl-6-n-decyloxy-4-hydroxy-T-n-propoxychinolin^-carboxylat vom P = 240-242*0 erhalten wurde. Der Schmelzpunkt wurde durch eine gemäß Bei- g spiel 2 hergestellte Probe nicht herabgesetzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Allyloxychinolinderivat wurde nach der Methode von Beispiel 3 aus 1-(2-Allyloxy-4~ nitrophenoxy)-n-decan vom P « 36-38⁰C erhalten, das seinerseits nach der Methode von Beispiel 2 aus 1-(2-Hydroxy-4-nitrophenoxy)-n-decan und Allylbromid hergestellt wurde.

Beispiel 14

0,25 g Allyl-ö-n-deeyloxy-T-äthoxy^-hydrcxyohinolinO-earboxy- " lat wurden katalytisch in Essigsäure nach der Methode von Beispiel 13 reduziert, wobei n-Propyl-6-n-decyloxy-7~äthoxy-4-hydroxychinolin-^-carboxy la t vom P « 199-201⁰C erhalten wurde. Der Schmelzpunkt wurde durch eine gemäß Beispiel 5 hergestellte authentische Probe nicht herabgesetzt.

Der bei dieser Herstellung verwendete Allylester wurde nach der Methode von Beispiel 5 aus o-n-Decyloxy-T-äthoxy^-

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hydroxyohinolinO-carbonsäure und Allylalkohol erhalten.

Beispiel 15

10,0 g gemäß Beispiel 1 hergestelltes Äthyl-o-n-decyloxy-Y-äthoxy-4-hydroxychlnolin-\?-carboxylat wurden/, suspendiert in 100 ml Dimethylformamid, mit Natriumhydrid (50^-ige Suspension in Mineralöl« 1,26 g) behandelt und unter gelindem Erwärmen auf einem Dampfbad 10 Minuten gerührt, wobei eine Lösung des Natriumsalzes des Äthyl-ö-n-decyloxy-T-äthoxy-^-hydroxychinolin-) 3-carboxylats erhalten wurde.

Beispiel 16

Ein Gemisch von 4,17 g Äthyl-6-n-decyloxy-7"äthoxy-4~hydroxy» chinolln-3-carboxylat (hergestellt wie in Beispiel 1), 0,56 g Kaliumhydroxyd und 200 ml Äthanol wurde auf einem Dampfbad erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten war. Die Lösung wurde dann auf Zimmertemperatur abgekUhlt und mit "Hyflo Supercel" geklärt, wobei eine klare Lösung erhalten viurde, die das Ka- Ik liumsalz des Äthyl-o-n-decyloxy-T-äthoxy-^-hydroxychinolin-3-carboxylats enthielt.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden Mittel zur Verfügung gestellt, die sich zur Verabreichung an Hühner zur Verhütung von Coccidiosis eignen, einschließlich Konzentraten zur Zugabe zu Hühnerfutter oder Trinkwasser, die als cocciostatisches Mittel zumindest ein Chlnollnderivat der

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Formel II oder ein nicht-toxisches Salz hiervon zusammen mit einem physiologisch unschädlichen Träger enthalten. Unter dem Ausdruck, "physiologisch unschädlicher Träger^M, wie er hier verwendet wird, ist ein Träger zu verstehen» der für die Hühner nicht schädlich ist. Der Träger kann fest oder halbfest oder eine Flüssigkeit sein. Solche Zusammensetzungen werden zweckmäßigerwelse durch inniges Verteilen der Wirksubstanz in dem Träger, falls erforderlich, wenn der TrMger eine Flüssigkeit ist, in der die Wirksubstanz nur mäßig löslich ist* beispielsweise Wasser, unter Verwendung eines Emuigier-j> Dispergier-, Suspendier- oder Netzmittels hergestellt.

Bevorzugte Mittel sind feste oder halbfeste Mittel, in welchen der Träger zumindest teilweise durch einen Hüto£3,'iut.terstoff ge" if Γ JJ¹Ij wird, beispielsweise einer organischen oder anorga~ nlszh^n. Substanz, die evlv ^erfütterung an die Hühnar bestimmt 1st* ΒΛι-. i daß die Wi?^r:;:-jaöans in einen fasten oder halbfesten Futterstoff einvur.^ibs Mei^deii kann. Das Einbringen der \

Wirksubstana in den Fvittsrstoi'f, der- ein handelsübliches S&arfcsr-, Züditungs«, lege» oder Brutfuttermittsl aeln kann,

kann naoh jeder übliohüs. Msfchöde, wie beispielsiieis® durch RUh-

Troiiimelbehandliing oder Ver/nahlen, \^yorgenonime;i werden, Es ünr'.SK Mittel verschieusiTir Konaentrsl* ~"~sn durah Veränderung

Verhältnisses vor* Träger zu Wlrksuforr^ ;is bepgestellt werden. Di* WIr*csubstanz kann aucii In den Futtei,^sstvf;i in farm eines Puivgrkonzentrats eingeferaolit werden, dft?, die ifirkaubstanz und

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einen festen« physiologisch unschädlichen Träger« wie beispielsweise Weizenschrot« Talcum, Kaolin oder Kreide oder eine Diatomeenerde» wie beispielsweise Kieselgur oder ein Gemisch hiervon» enthält» wobei 3olche Mittel ebenfalls zum Bereich der Erfindung gehören* Diese Zusammensetzungen können auch Mittel zur Begünstigung der Adhäsion der Wirksubstanz am Träger» wie beispielsweise Sojaöl» enthalten. Zu der Wirksubstanz oder den diese enthaltenden Pulvern können vor dem Vermischen mit dem Futterstoff ein oder mehrere physiologisch unschädliohe Hetz- und/oder Dispergiermittel zugesetzt werden, wie beispielsweise das Kondensationsprodukt von ß-Naphthalinsulfonsäure und Formaldehyd» Natriumlaurylsulfat oder Polyoxyäthylen(20)sorbifcannionooleat. Wenn ein Netz-, Suspendier-* Brnulgier- oder Dispergiermittel zu der Wirksubstanz oder dem Pulver zugegeben wird» so kann die r? erhaltene Zusammensetzung saoh m* Wasser vermischt werden* vsv. stabile Dispersionen» äle sich zmv 'Zugabe zu Futterstoffen eignen» zu erhalten.

7s ■:*■: -πι Futterstoffen geeignete Mittel, die die Wirksub s^n.·/. v.usanimen mit einem Netz-, Suspendier-, Dispergier- oder Sänulgiormittel mit oder ohne Zugabe eines physiologisch un~ soh'id:. .c-iicTi "Trägers enthalten, gehören ebenfalls zu:n Bereich aar Kr^v;inaur'ff, Di? zur Verhütung von üocoidiosis bei Fühnern geeigneten arfindungsgemäßen Mittel können gewünschfcenfalls auch ein oder mehrere zusätzliche prophylaktische oder thera« peutie?h« Mittel, beispielsweise antibakterielle Mitte?»

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wie Furazolidon, und Coccidiostatica« wie beispielsweise 2-Chlor-4-nitrobenzamid, Pyridin-3-sulfonamid, Sulfachinoxalin oder Nitrofurazon« enthalten» doch ist die Einbeziehung solcher zusätzlichen Coccidiostatica im allgemeinen weder notwendig noch wünschenswert* Die Mittel können auch andere Substanzen enthalten« von denen bekannt ist, daß sie bei der Wachstumsförderung von Geflügel oder der Eierproduktion nützlich sind, wie beispielsweise 4-Hydroxy-jJ-nitrophenylarsonsäure umu Antibiotiea, wie beispielsweise Penicillin und Penicillinderivate.

Flüssige Zusammensetzungen können Dispersionen der Wirksubstanz in Trinkwasser sein, und diese Zusammensetzungen können aus Konzentraten« die zu Wasser zugegeben werden können« hergestellt werden oder selbst-emulgierend mit Wasser sein. Solche Konzentrate enthalten die Wirksubstanz zusammen mit einem Netz-« Suspendier-« Dispergier- oder Emulgiermittel in An- oder Abwesenheit eines physiologisch unschädlichen Trägers oder zusammen mit einem wasserlöslichen physiologisch unschädlichen Träger. Sie gehören ebenfalls zum Bereich der Erfindung. Bei- g spiele für solche Konzentrate sind;

(1) Gemische der Wirksubstanz mit einem Metz- oder Dispergiermittel;

(2) Pulver« die die Wirksubstanz» einen physiologisch unschädlichen Träger und ein Netz-« Suspendier- oder Dispergiermittel enthalten;

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Stabile Dispersionen, die durch Vermischen von Konzentraten der Art (1) oder (2) mit Wasser erhalten sind; und

üamische der Wirksubstanz mit einem wasserlöslichen physiologisch unschädlichen Träger» wie beispielsweise Saccharose oder Glucose«

Ss 1st auch möglich» die erfindungsgemäßen Verbindungen oral ™ an Hühner in Form von Granulaten, Körnern, Suspensionen, Lösungen und Emulsionen zu verabreichen, die den wirksamen Chinolinbestandtell zusammen mit geeigneten physiologisch unschädlichen Träger und Adjuvantien enthalten. Eine solche Verabreichung ist jedoch weniger bequem, und solche Mittel sind daher nicht bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Mittel können etwa 0,0001 bis etwa 90 0ew.-£ an einer oder mehreren der Verbindungen der Formel II enthalten. Konzentrate zur Zugabe zu HUhnerfutter enthalten im allgemeinen etwa 1 bis etwa 90 Gew.-56 an einer oder mehreren der Verbindungen der Formel II und vorzugsweise etwa '1 bis 50 0ew.-£, absorbiert oder vermischt mit einem Träger. Wie bereite erwähnt, enthalten die Futtermittel im allgemeinen 0,0001 bis Wirksubetanz.

Die zur wirksamen, prophylaktischen Kontrolle von Coccidiosis bei Hühnern erforderliche Menge an aktiver Chinolinverbindung

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ist sehr gering* Gute Ergebnisse wurden bei der Verhütung der durch Ξ. tenella und E. acervulina hervorgerufenen Erkrankung durch Verabreichung einer Menge an Chinolinderivat der Formel II im Futter von etwa 0*0002 bis 0*05 Gsw.-j6 des konsumierten Futters erzielt. Optimale Ergebnisse werden durch Verabreichung einer Menge an Wirksubetanz von etwa 0,001 bis etwa 0,025 Gew.-^ und insbesondere 0,001 bis 0,004 Gew.-^ des konsumierten Futters, insbesondere mit den oben genannten speziellen Verbindungen von besonderem Wert, erhalten. Außer- ^ dem haben sich Methyl^-hydroxy-T-isopropoxy-ö-n-octyloxychinolin-3-carboxylat und Kthyl-^-hydroxy-T-isopropoxy-o-noetyloxychinolin-2-carboxylat als prophylaktisch wirksam gegen E. tenella und E. acervulina bei Verabreichung in einer Menge von 0,001 Gew.-^ des konsumierten Futters erwiesen, während, wie gefunden wurde, Methyl-T-äthoxy^-hydroxy-ö-n-oetyloxychinolin-3-carboxylat, Methyl-6-n-decyloxy-7-äthoxy-4-hydroxychinolin-3-carboxylat und Äthyl-o-n-decyloxy-T-äthoxy- 4-hydroxychinolin-3-carboxylat eine wirksame prophylaktische Kon- | trolle dieser Organismen bei Verabreichung in einer Menge von 0,0002bis 0,0005$ (Gewicht/Gewicht) im Futter ergeben. Außerdem sind die Chlnolinderivate der Formel II und insbesondere die bevorzugten Verbindungen bei der Verhütung von durch andere Eimeria-Species verursachten Infektionen, einschließlich der wichtigen Species E. necatrix, E. maxima und E. brunetti, bei Verabreichung in ähnlichen Konzentrationen im Futter außerordentlich wirksam. So wurde beispielsweise festgestellt, daß Xthyl-ö-n-decyloxy-T-äthoxy^-hydroxychinolin-

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3-carboxylat prophylaktisch bei der Verhütung von durch S. necatrix verursachten Erkrankungen bei Verabreichung in einer Menge von 0*002 bis 0,004# (Gewicht/Gewicht) im Putter und bei der Verhütung der durch E. maxima und E. brünetti verursachten Erkrankungen bei Verabreichung in einer Menge von 0,00156 (Gewicht/Gewicht) im Putter wirksam ist.

Es sei bemerkt» daß bei Verwendung von Konzentraten in Form φ von Körnern oder Granulaten als Mittel zur Verabreichung der Chinolinderivate der in den Körnern und Granulaten selbst vorhandene Mengenanteil an Chinolinverbindung beträchtlich höher als die oben genannten in Futterstoffen geeigneten Mengenanteile für die wirksame prophylaktische Kontrolle von Goccidiosis ist und daß die Konzentrate so in einem Hühnerfutter verteilt werden können, dafl im Durchschnitt in dem ganzen Futter eine Menge von 0*0001 bis 0,05 Gew.-S^ an Chinolinverbindung vorhanden ist.

Vorteilhafterweise beträgt die durchschnittliche Teilchengröße der in das Hühnerfutter eingebrachten Chinolinverbindung der Formel II etwa 1 bis etwa 50 Ai und vorzugsweise weniger als

Die folgenden Beispiele erläutern die erflndungsgemäßen Mittel. Die Prozentangaben sind auf das Gewicht bezogen.

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Beispiel 17

Äthyl-ö-n-decyloxy-T-Sthoxy-^-hydroxychinolin-S-earboxylat (18 Gew.-Teile) wurden zu Weizenschrot (82 Gew.«Teilen) zugegeben und innig gemischt* Das Gemisch wurde in ein für Hühner geeignetes Putter in einer solchen Menge eingebracht, daS eine Endkonzentration von 0,002 bis 0,004 Gew.-# an Chinolinderivat vorlag. Das behandelte Futter war zur Verfütterung an Hühner zur Verhütung von durch B« tsnella* E. acervulina» S. necatrix« E. brunetti und E. maxima verursachten Coccidiosen geeignet.

Beispiel 18

Äthyl-T-äthoxy-^-hydroxy-e-n-octyloxychinolin^-carboxylat (5 Gew.-Teile) wurden zu Kalksteinpulver (20 Gew.-Teilen) zugegeben. Das Gemisch wurde vermählen und in ein für Hühner geeignetes Putter in einer solchen Menge eingebracht« daß die Endkonzentration an Chinolinderivat 0,002 bis 0*004 Gew.-Ji betrug. Das behandelte Putter war zur Verfütterung an Hühner geeignet» um durch Infektionen mit E. tenella und E. acervulina verursachte Coocidiosen zu verhüten. *

Beispiel 19

Sojaöl (3 Gew.-Teile) wurde auf Weizenschrot (88 Gew.-Teile), der gerührt wurde« aufgesprüht« um eine gleichförmige Verteilung zu erzielen. Xthyl<-6-n-decyloxy-7~ät.hoxy-¹l·- hydroxychinolin-3-earboxylat (9 öew.-Teile) wurden dazuge-

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geben und innig eingemischt. Das so erhaltene Konzentrat war zur Einbringung in ein HUhnerfutter in einer solchen Menge, daß die Endkonzentration 0*002 bis 0,004 Gew.-^ an Chinolinderivat betrug« geeignet. Das behandelte Putter war zur Verfütterung an Ktiüiner zur Verhütung von durch E* tenella, E. acervulina,, E* ne^-atrix, E. brunetti und E. maxima verursachten Cocoldio :ϊ ι geeignet.

Beispiel 20
) Eine 5 g Äthyl »e-n-deoyloxy-T-äthoxy-²!—hydroxychinolin-3-carboxylat, 92 g Saccharose und 3 g Natriumlaurylsulfat enthaltende Zusammensetzung wurde durch Vermählen der Bestandteile hergestellt. Das erhaltene Gemisch wurde dann zu Trinkwasser in einer Menge von 0,8 g/l zugegeben, wodurch eine Konzentration von 0,004# Wirksubstanz in Wasser erhalten wurde*

Beispiel 21

1 g Äthyl-ö-n-decyloxy-T-äthoxy^-hydroxychinolin-3-carboxylat λ wurde mit 5 ml destilliertem Wasser verrieben. 1,25$ 0 ml) Tragacanthschleim wurden zugegeben, und das Gemisch wurde mit destilliertem Wasser auf 10 ml aufgefüllt. Die Endsuspension war zur oralen Verabreichung an Hühner geeignet.

Beispiel 22

50 mg Äthyl-ö-n-decyloxy-T-äthoxy^-hydroxychinolin-J-carboxylat wurden mit 0,1 ml Cremaphor El und ein wenig Wasser vermischt, und das Gemisch wurde zu einer feinen Suspension vermählen

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und dann mit Wasser auf ein Oe samt volumen von 5 nl verdünnt. Die Endsuspension war zur oralen Verabreichung an Hühner geeignet.

Ähnliche Zusammensetzungen» wie die in den Beispielen 17 bis 22 beschriebenen* können hergestellt werden» bei welohen das in diesen Beispielen angegebene Chinolinderivat duroh eine andere der Verbindungen der Formel II oder deren nioht-toxischen Salze» Insbesondere durch eine der bevorzugten Verbindungen» wie beispielsweise Äthyl-4~hydroxy-7~isopropoxy-6-noctyloxychinolin-^-carboxylat» Methyl-4-hydroxy-7~isopropoxyö-n-octyloxychinolin-^-oarboxylat» Methyl-7-äthoxy-4-hydroxye-n-octyloxychinolinO-oarboxylat oder Methyl-6-n-decyloxy-7-äthoxy-4-hydroxy-ohinolin-3-earboxylat» ersetzt ist.

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Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten der allge- geneinen ?ortnel

   in der R einen Alkylrest mit gerader Kette mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen« R₁ einen Alkylrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₂ einen Alkylrest mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten« sowie deren Salzen« dadurch gekennzeichnet« daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   - CH ---C

   COOR₂

   durch Erhitzen in einem sauren Medium oder durch Erhitzen bei

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   180 bis 35O°C cyclisiert oder die Gruppe A einer Verbindung der allgemeinen Formel

   in der A ein Halogenatora, einen Amino- oder Mercaptorest oder einen Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkansulfonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, in eine Hydroxylgruppe überführt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

   COORg

   in der Rg ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, der von dem Rest R₂ verschieden ist, oder einen Aralkyl- oder Arylrest bedeutet, mit einem Alkohol der Formel RgOH behandelt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

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   )H

   COOR₂

   mit einem reaktiven Ester R₁X-* worin X₁ ein Halogenatom oder einen reaktiven Esterrest darstellt« behandelt oder einen oder mehrere ungesättigte Reste einer Verbindung der allgemeinen Formel

   in der R₅* Rg und R» entweder eines der Symbole R, R₁ oder bedeuten oder einen Rest darstellen, der durch Reduktion

   den entsprechenden Rest R, R₁ oder R₂ zu liefern vermag» wobei zumindest eines der Symbole R₅, Rg und FU einen dieser ungesättigten Reste darstellt« reduziert.

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