DE1770317A1 - Neue Chinolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Dr. F. Zumsteln - Dr. E

Dr. R. Koenigsberqer Dipl.Phys.R.Hokuiuw 1770317

M8ndwn %

Case 571

NAY A BAKER LIMITED« Dagenham, Essex« England

Heue Chinolinderivate und Verfahren

zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Chinolin-3-carbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung» Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung als Ooocidiostatioa,-

Erfindungsgemäss werden neue Ohinolinderivate der allgemeinen Formel :

RC

(D

aur Verfügung gestellt, in der R einen gesättigten oder ungesättigten (vorzugsweise äthylenisoh ungesättigten) geradkettigen aliphatischen Rest mit 7-11 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₁ einen geradkettigen oder verzweigten aliphati-

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sehen Rest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen ungesättigten geradkettigen oder verzweigten (vorzugsweise äthyleniaoh ungesättigten) aliphatischen Rest mit 2-4 Kohlenstoffatomem darBteilt, B₂ einen Methyl-, Äthyl-» n-Propyl-, leopropyl- oder Allylrest bedeutet, wobei zumindest einer der Reste R₁ H₁ und R₂ ein ungesättigter wie oben definierter Rest ist, und R^ ein Wasserstoffatom oder eine carboxylisehe Aoylgruppe darstellt, beispielsweise eine von einer mono- oder Acyclischen Arylcarbonsäure, ZoB„ Benzoesäure oder Baphthoesäure, einer araliphatischen Säure, in der der Arylrest mono- oder Mcycllseh ist, z.B. Phenyl oder Naphthyl, und die aliphatiaohe Gruppe geradkettig oder verzweigt sein kann und eine Alkangruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Alkengruppe mit 2-8 Kohlenstoffatomen sein kann, einer monooyclischen cycloaliphatische]! Carbonsäure,irsbeuonde.re Cyeloalkancarbonsäure, mit 4-9 Kohlenstoffatomen* einer cycloalkyl-aliphatischen Säure, insbesondere einer Cyeloalkylalkansäure, in der die Cycloalkylgruppe monocyclisch ist und 3-8 Kohlenstoffatome enthält und die aliphatische Kette geradkettig oder verzweigt sein kann und 1-8 Kohlenstoffatome enthalten kann, oder einer geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Carbonsäure, insbesondere einer Alkan- oder Alkensäure mit 1-18 Kohlenetoffatomen, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, z,B_e Essigsäure, abgeleitete Gruppe, Falls R, ein Wasserstoffatom darstellt, bilden die Chlnolinderivate Salze mit Basen« und solche Salze, wie beispielsweise die Alkalisalze, gehören sum Bereich der Erfindung,

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Die neuen erfindungegemässen Produkte sind gegen Coccidiosif eine "bei Geflügel insbesondere weitverbreitete Erkrankung, wirksam und daher zur Verhütung dieser Erkrankung, insbesondere bei Hühnern, wertvoll<>

Eu geeigneten Bedeutungen für R gehören n-Ootyl-, n-Octenyl-. n-Nonyl-, n-Honenyl-, n-Decyl-, n-Decenyl- und n-Undecenylresteo Zu geeigneten Bedeutungen für E₁ gehören Methyl-, Äthyl-, n-?ropyl-, Isopr.opyl- und Allylresten Zu geeigneten Bedeutungen für R₂ gehören Methyl-, Äthyl- und Allylreete %

Bevorzugte erfindungegemäBse Verbindungen der Formel I sind diejenigen, für welche R ein n-Deoyl-, n-Decenyl- oder n-TJndeoenylreet ist, R₁ ein Methyl-, Äthyl- oder Allylrest istg R₂ ein Methyl-, Äthyl- oder Allylrest 1st und E₅ ein Wasserstoff at ob oder ein Acetyl-, Cinnamoyl-« Gyolohexancarbonyl-, Cyclohexylacetyl-, Benzoyl- oder Isobutyrylrest ist, uid insbesondere solche Verbindungen, für welche R ein n-Decylrest ist, R₁ ein Methyl-· Äthyl- oder Allylrest ist, R₂ ein Methjl-_S λ Äthyl- oder Allylrest 1st, wobei einer der Reste R₁ und R₂ ein Allylrest ist, und R, ein Wasserstoffatom oder eine Aoetylgruppe 1st.

Von ganz besonderen Wert sind die folgenden Verbindungen : Äthyl-T-allyloxy-e-a-decyloxy-^hydroxy-chinolin-J-carboxylats Allyl-6-a-d·eyloxy-7-äthoxy-4-hyäΓoxychinolin-3-caΓboxylat, Äthyl-7-äthoxy-4-hydroxy-6-10' -undecenyloxychinolin-i-carb oxylat vnd AUyl-4-aoetoxy-6-n-decyloxy-7-äi;hoxychinolin-3-oarboxylat und Allyl-7-äthoxy-4-hydroxy-6-i()^!-n-undecenyloxy-

BAD Original

Coccidiosie wird bei Geflügel durch eine Species von Protozoen-Parasiten dee Genus Eimeria hervorgerufen· Diesbezüglich ist Eotenella für eine schwere und häufig fatale Infektion des Caecume von Hühnern verantwortlich« Ausserdera werden schwere Infektionen bei Geflügel durch andere Species von Eimeria und insbesondere Eoacervulina, E_onecatrix, E»maxima und Eobrunetti hervorgerufen_o Wenn solche Infektionen unbehandelt bleiben, entstehen häufig grosse Verluste fm Geflügel«, DLe Ausschaltung oder Eontrolle von Coocidiosis ist daher von grösster Bedeutung für eine erfolgreiche Geflügelzucht ο Untersuchungen bezüglich der Verwendung der Verbindungen der Formel I gegen diese Erkrankung zeigen, dass diese besondere wirksam gegen Infektionen durch Eotenella und Eoacervulina bei .Hühnern sindο

Die erfindungsgemässen neuen Produkte sind ausaerordentlich wirksam gegen sowohl Intestinal- als auch Caeoal-OocoidiosiSo Werden sie in geeigneten Konzentrationen in ein ausgewogenes Hühnerfutter eingebracht und mit Cocoidioeie infizierten Hühnern gefüttert, so verhindern sie die Mortalität und Morbiditat, zu denen diese Infektionen normalerweise führen, und wirkon sioh günstig auf die Gewichtszunahme der Vögel aus,

Die Chinolinderivate der allgemeinen Formel I beeiteen auch eine Wirksamkeit gegen Viren« Insbesondere zeigen si« eine Wirksamkeit gegen gewisse Ityxoviren, die Influenza hervorrufen können, beispielsweise den Stamm A/2 Singapur·

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Diese Wirkung ist besonders ausgeprägt bei Äthyl—7-allyloxy-6-n-decyloxy-4~hydroxychinolin-S-carboxylat und Allyl-6-nd e cyloxy-7-äthoxy-4-hydroxychinolin-3-carboxylat„

Erfindungsgemäss werden weiterhin Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt, die zur Verabreichung an Geflügel zur Verhinderung von Ooccidiosis geeignet sind, einschliesslich Konzentraten zur Zugabe zu Hühnerfutter oder dem Trinkwasser, wobei diese Zusammensetzungen als Cocoidiostaticum eine odor mehrere der Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirksubstanz zusammen mit einem physiologisch unschädlichen Träger enthalten₀ Unter dem Ausdruck "physiologisch unschädlicher Träger", wie er hler verwendet wird, ist ein Träger zu verstehen, der für das Geflügel nicht schädlich ist.. Der Träger kann eine Fe st substanz uder eine halbfeste Substanz oder eine Flüssigkeit se;.n<, Solche Zusammensetzungen werden Hweokmässigerweise hergestellt, indem der Wirkbestandteil innig in dem Träger verteilt wird, erforderlichenfalls, wenn der Träger eine Flüssigkeit ist., in der die Wirksubstanz nur wenig löslich ist, z.B. Wasser« unter Verwendung eines Eönilgier-, Diepergier-, Suspendier- oder Netzmittels-»

Bevorzugte erfindungsgemässe Zusammensetzungen zur Verabreichung an Hühner, insbesondere zur Verhütung von Coccidiosifi bei Hühnern, sind feste oder halbfeste Zusammensetzungen-, in denen der Träger zumindest zum Teil durch einen Tierfutterstoff geliefert wird, das heisst, eine organische oder

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anorganische Substanz, die den Hühnern gefüttert werden soll; das heisat, der Wirkbestandteil kann in die festen oder halbfesten Futterstoffe eingebracht werden., Das Einbringen der Wirksubstanz in den Futterstoff, der ein handelsübliches Starter», Wachstums-, lege- oder Brutfutter sein kann, kann durch jede beliebige übliche Methode, wie beispielsweise Rühren, Trommelmischen oder Mahlen, vorgenommen werden* Auf diese Weise können durch Auswahl verschiedener Träger und durch Änderung des Verhältnisses von träger zu Wirkbestandteil Zusammensetzungen verschiedener Konzentrationen hergestellt werden, Der Wirkbestandteil ktinn auch in den Futterstoff in Form eines Pulverkonzentrats eingebracht werden, das ihn und einen festen, physiologisch unschädliche:! Träger, wie beispielsweise Weizenmittelmehle, Talcum, Kaolin oder Kalk oder eine Diatomeeaerde.wie beispielsweise Kieselgur oder ein Gemisch hiervon.enthält, und solche Zusammeisetzungm gehören zum Bereich der Erfindung« Solche Zusammensetzungen können auch Mittel zur Begünstigung der Adhäsion des Wirkbestandteils an dem Träger, wie beispielsweise Sojaöl, enthalten. Zu dem Wirkbestandteil oder den diesen enthaltenden Pulvern können vor dem Vermischen mit dem Futterstoff ein oder mehrere physiologisch unschädliche Hetz» und/oder Dispergiermittel, wie beispielsweise das Kondensationsprodukt toi ß-Naphthalinsulfonsäure und Formaldehyd, Natriumlaurylsulfat oder Polyoiyäthylen-(20)-sorbitanmonooleat, zugegeben werden» Alternativ kann, wenn ein Hetz-, Suspendier-Snulgier- oder Dispergiermittel zu dem Wirkstoff oder dem

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Pulver zugegeben wird, die so erhaltene Zusammensetzung mit Wasser gemischt werden, um stabile Dispersionen zu erhalten, die sioh zur Zugabe zu Futterstoffen eignen» Geeignete Zusammensetzungen zur Zugabe zu Futterstoffen, die die Wirksubetanz zusammen mit einem Netz-, Suspendier-, Dispergier- oder Emulgiermittel mit oder ohne einen physiologisch unschädlichen Träger enthalten, gehören ebenfalls zum Bereich der Erfindung* Die zur Verhütung von Coccidiosis bei Geflügel geeigneten erfindungegemässen Zusammensetzungen können gewünschtenfalls auch ein oder mehrere ( zusätzliche prophylaktische oder therapeutische Mittel enthalten, vie beispielsweise antibakterielle Mittel, wie Furazoliuon,oder Coccidlostatloa, wie beispielsweise 2-0hlor-4-nitrobenzamid, Pyridin-3-sulfonamiö. Hitrofuraeon* oder SuIfaohinoxalin« Sie können auch andere Substanzen enthalten, von denen bekannt 1st, dass sie zur Begünstigung des Wachstums von Geflügel oder der Eierproduktion brauchbar sind, wie beispielsweise 4-Hydroxy->-nitropbenyl~ arsonsäure und Antibiotic a, wie Penicillin und Penicillin- derivate«

Die flüssigen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können auch Dispersionen des Wirkbestandteils im Trinkwasser sein, und diese Zusammensetzungen können aus Konzentraten hergestellt werden, die zum Wasser zugegeben werden können,oder mit Wasser selbstemulgiorend sein, und Konzentrate, die den Wirkbestandteil zusammen mit einem oder ineJv-

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BAD

reren Netz-, Suspendier-» Dispergier-, Emulgier-, Yerdiokungs- oder Gelierungemitteln mit oder ohne einen physiologisch unschädlichen Träger oder zusammen mit einem wasserlöeliohen physiologisch unschädlichen Träger enthalten» gehören zum Bereioh der Erfindung ο Beispiele der Konzentrate sind t

(1) Gemische des Wirkbestand te ils mit einem Hetz-, Lispergier-, Verdickungs- oder Geliermittel oder einer Kombination von solchen Mitteln mit einem oder ohne einen wasserlöslichen physiologisch unschädlichen Träger, wie beispielsweise Wasser;

(2) Pulver» die den Wirkbestandteil, einen physiologisch unschädlichen Träger und ein Netz- ,Suspendier- oder Dispergiermittel enthalten;

(3) stabile Dispersionen, die durch Mischen von Konzentraten der Typen (1) oder (2) mit Wasser erhalten sind, und

(4) Gemische des Wirkbestandteils mit einem wasserlöslichen physiologisch unschädlichen Träger, wie beispielsweise Saccharose oder Glucose*

Zu geeigneten Dispergiermitteln.gehören Äthylenoxyd/Glycerid Öl-Kondensate, Äthylenoxyd/Fettalkylamin-Kondensatβ und Polyoxyäthylen-(20)-8orbitanmonooleate Zu geeigneten Verdickungsmittel gehören Natriumcarboatymethyloellulose

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•und wasserlösliche Gummis, wie beispielsweise Tragacanthgummi. Feinverteilte Attapulgittone können als Geliermittel verwendet werden_o

Ee 1st auch möglich, die Verbindungen der Formel I oral in Form von Granulaten, KUgelchen , Suspensionen, Lösungen und Emulsionen bu verabreichen» die die Wirksubstanz zusammen mit geeigneten physiologisch unschädlichen Trägern und Adjuvantien enthalten.. Eine solche Verabreichung ist jedoch Im allgemeinen unbequemer *

Die Zusammensetzungen zur Zugabe zu Hühnerfutter können etwa 1 - etwa 90 öew<,^ an einer oder mehreren der Verbindungen der Formel I und vorzugsweise etwa 4-50 Gew»#_f adsorbiert an oder vermischt mit einem Träger, enthalten«

3MLe Menge an Wirkaubstanz, die für eine wirksame prophylaktische Kontrolle von Coccidioeis bei Hühnern erforderlich ist, ist sehr niedrig« Gute Ergebnisse wurden bei der Verhütung von Infektionen durch Bimeria tenella und Eimeria aeervulina durch Verabreichung einer Menge an Wirkbestandteil im Putter von etwa 0,0001 - 0,05 Gew*# des aufgenommenen Gutters erzielte Optimale Ergebnisse werden gewöhnlich durch eine tägliche Gabe einer Menge an Wirkßubstanz, die etwa 0,004 - etwa 0,025 Gew«$ des aufgenommenen Puttera entspricht, erzielt» insbesondere mit den oben als besonders interessant genannten Verbindungen.

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_ .. BAD ORIGINAL

Es sei bemerkt» dass bei Verwendung von Konzentraten in Form von Kügelohen oder Granulaten als Terabreiohungsform der Chinolinderivate der Kengenanteil an Chinolinverbindung, der in den Kügelchen oder Granulaten selbst vorliegt, beträchtlich höher als die obengenannten in Futterstoffen für eine wirksame prophylaktische Kontrolle von Coccidiosis geeigneten Mengenanteile ist und dass die Konzentrate in einem Futterstoff so verteilt werden können« dass im Durcheehnitt in dem gesamten Futterstoff eine Menge von 0,0002 - 0,05 <Jew„# an Chinolinverbindung vorliegte

Wie oben bereits angegeben, bilden die Chinolinderivate der Formel I, für welche H, ein Wasserstoff atom darstellt, Salze mit Basen, und diese Salze besitzen ebenfalls die wertvollen Eigenschaften der vorlief, näen Verbindungen? Der Ausdruck "Chinolinderivate" soll hier solche Salze mit umfassenο

Das folgende Beispiel erläutert erfindungsgemässe Zusammensetzungeno

Beispiel 1

18 Gewo-Teile lthyl-7-allylo:«y-6-n-deoylo:xy-4-hydroxyohinolin-3-earboxylat wurden zu 82 Gew«-Seilen Weizenmengkorn zugegeben und innig vermischt* Bas Gemisoh wurle in ein für Hühner geeignetes Futter so eingebracht, dass

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eine Endkonzentration you 0,004 Gev,# an Chinolinderivat vorlag. Hbb behandelte Futter war zur Verfütterung an Hühner zur Verhütung von Coocidiosis durch Eimeria tenella und Eimeria acervulina geeignet_o

Ähnliche Zusammensetzungen können hergestellt werden, in denen das Chinolinderivat durch eine andere der Verbindungen der Formel I oder ein Salz hiervon ersetzt ist«

Erfindungsgemäss werden weiterhin Zusammensetzungen zur Verfugung gestellt, die sich zur Verabreichung an Menschen und Tiere gegen Vireninfektionen eignen und eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I als Wirkbestandteil zusammen mit einem physiologisch unschädlichen Träger enthaltene Unter dem Ausdruck "physiologisch unschädlicher Träger" ist ein Träger zu verstehen, der für den menschlichen Organismus und den Tierorganismus nicht schädlich ist ^ Der Träger kann eine Festsubstanz oder eine halbfeste Substanz oder eine Flüssigkeit se in ο Solche Zusammensetzungen " werden zweoknäseigerweise hergestellt j indem der Wirkbestandteil in dem Träger innig verteilt wird, erforderlichenfalls, wenn der Träger eine Flüssigkeit 1st, in der die Wirksubstanz nur wenig löslich ist, unter Verwendung eines Emulgier-Dispergier- oder Hetzmittels <, In der Praxis werden die erfinäungsgenäeeen Verbindungen normalerweise oral verabreicht, und demzufolge sind die bevorzugten Zusammensetzungen diejenigen einer für orale Verabreichung geeigneten Art«

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BAD

Zu festen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören Tatletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate ο In aolchen festen Zusammensetzungen ist eine oder sind mehrere der wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel X mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Calciumcarbonate Kartoffelstärke, Alginsäure oder Lactose, vermischt« Sie Zusammensetzungen können auch, wie es übliche Praxis ist, zusätzliche andere Substanzen als inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Gleitmittel, Z₉Bo Hagnesiumstearat, enthalten«

Zu flüssigen Zusammensetzungen für orale Verabreichung gehören pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, »Suspensionen,, Sirupe und Elixiere, die üblicherweise auf diesem Gebiet verwendete inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser und flüssiges Paraffin, enthaltenο Heben inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auoh Adjuvantien, wie beispielsweise Netz- und Suspendiermittel, und Mittel zum Süesen und Aroriastoffe enthalten«

Die erfindungßgemässen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen auch Kapseln und Caüh*td aus absorbierbanim JiateriaXcWie beispielsweise Gelatine? die eine oder mehrere äex VUrksubstaneen der allgemeinen Formel I mit oder ohne 7m.-von Verdünnungsmitteln oder Exoipientien enthalten«.

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Zu erfindungsgemässen Präparaten zur parenteralen Verabreichung gehören sterile -wässrige oder nieht-viässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen„ Beispiele für nichtwässrige Lösungsmittel oder Suepensionsraedien sind Propylenglykol» Polyäthylenglykol₉ pflanzliche öle, wie beispielsweise Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie beispielsweise Äthyloleato Die Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie beispielsweise Netz-» Emulgier- und Dispergiermittel, enthalten. Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, % durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen sterilisiert werden_o Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die unmittelbar vor dem Gebrauch mit sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium vermischt werden können^

Zur Behandlung von Tieren können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in den Üiierfutterstoff, d_ah. eine organi- f sehe oder anorganische Substanz, die den !Eieren verfüttert werden soll, oder in das trinkwasser in einer Weise eingebracht werden, die der zuvor für die Zusammensetzungen zur Verhütung von Coceidiosis bei Hühnern beschriebenen Weise entsprichtο

Die erf JLndungtigemässen Zusammensetzungen mr Verwendung gegen Vireninfektionen können etwa 0,0002 - etwa 90 Oew ^ an einer oder mehreren der Verbindungen dor Fo:cmel I enthalten«

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Itel der Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Bekämpfung von Virusinfektionen können die Verbindungen in allen Üblichen Verabreiohungaforaen, insbesondere denen« die für Verabreichung auf oralem oder parenteralem Wege bestimmt sind« verabreicht werden« Die Qebrauchedosis variiert bei dieser Verwendung natürlich je nach dem Fall und den zu behandelnden Lebewesen· Eine tägliche Dosis von 10 - 300 mg/kg Körpergewicht ist im allgemeinen angemessen.

Der Gehalt an wirksamem Produkt in den Zusammensetzungen ist ersichtlicherweise Je nach der Art derselben variabel. Es ist nur erforderlich, dass der Gehalt ein solcher 1st, dass eine Verabreichung einer geeigneten Dosis möglich ist. Ersichtlicherweise ist es möglich, gleichzeitig mehrere Dosen in verschiedenen Formen zu verabreichen. Wie bereits erwähnt, enthalten die Präparate im allgemeinen 0,0002 - 90 0ew.-£ Wirksubstan; .

Das folgende Beispiel erläutert die erflndungsgemässen Zusamn^n-Setzungen, die zur Bekämpfung von Virusinfektionen verwendbar sind.

Beispiel 1A

Tabletten

Kthyl-7-allyloxy<6~n-»deeyloxy~4-4iyäroxyohinolin"

>carboxylat 50 ng

laotose 247,5 mg

Stärke 100 mg

I>*xtrin 100 mg

Magnesiumstearat 2,5 mg

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⁶AO ORIGINAL

Das Chinolinderivat, die Lactose» die Stärk» und das Dextrin wurden innig vermischt und durch ein Sieb von 60 mesh (britische Siebgrösse) gesiebt. Das Magnesiumstearat wurde zugesetzte Die Nasse wurde in üblicher Weise granuliert und zu Tabletten gepresst.

Man kann das Chinolinderivat durch andere Derivate der Formel I, insbesondere durch die bereits als bevorzugt aufgrund ihrer Anti« Viruswirkung genannten Produkte ersetzen«.

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Gemäss einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die neuen Verbindungen der Formel I, für welche ein Vaseerstoffatom ist, durch Cyclisieren eines Anilino methylenmalonatderivata der allgemeinen Formel :

COOE₂ (II)

NH-CH β C

in der R, R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzenhergestellte Die Cyclisierung wird vorzugsweise durch Erhitzen der Verbindung der Formel II bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 180 - 350 ⁰C, und insbesondere 200 280 ⁰C, in einem geeigneten hochsiedenden Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Mineralöl, wie "Dowtherm" oder "Diphyl'S durchgeführtο

Die Derivate der Formel II können hergestellt werden :

(i) durch Umsetzung eines Anilins der allgemeinen Formel :

(III)

in der R und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen mit einem Dialkyl alkoxymethylenmalojuat der allgemeinen Formel ?

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.COOR₂

E₄O-OH = G^ (IV)

in der R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzt und ß, einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatonen, vorzugsweise einen Methyl- oder Äthylrest,darstellt .« Zu geeigneten Verbindungen der Formel IV gehören Mäthyl-tithoxymethylenmalonat und Iüjaethyl-methoxymethylenmalonati Die Umsetzung kann in .Abwesenheit oder in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie beispielsweise eines niedrigen Alkanols, z.B. Äthanol, bei Zimmertemperatur oder unter gelindem Erhitzen durchgeführt werdeno Das Reaktionsprodukt der Formel II kann gewünschtenfalls durch Filtrieren oder Konzentrieren des Reaktionsmediums abgetrennt werden und gewünschtenfalls durch Kristallisation aus einem geeigneten lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol oder Benzol, gereinigt werden;

(ii) durch Behandlung eines Formamidins der all- | gemeinen Formel :

(V)

1 A

NH - OH ■

in der R und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit eine Alkyl ortho formiat und einem Alkylraalonat,

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BAD

ft

nach der von Lo Levai u.Mitarb^» Jo0rgoChem„₉ 1966, 31» 40039 beschriebenen Methode₀

Die Formamidine der Formel V können aus einem Anilin der Formel III durch Behandlung mit einem Alkyl or thoformiat., beispielsweise nach der von CoCo Price UoMitarb,, J₀Amer, ChemeSoc», 1946, 68, 1251» beschriebenen Methode hergestellt v/erden»

Gemäss einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung können die neuen Verbindungen der Formel I, für welche R, ein Wasserstoffatom ist, durch den Ersatz eines labilen Atoms oder einer labilen Gruppe A in Verbindungen der allgemeinen Formel :

COOE₂

(VI)

in der H, R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A ein leicht durch eine Hydroxylgruppe ersetzbares Atom oder einen leicht durch eine Hydroxylgruppe ersetzbaren Rest, wie beispielsweise ein Halogenatom, eine Amino- oder Mercaptogruppe, einen Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkansulfonylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einen Julfonsäurerest, bedeutet, durch eine Hydroxylgruppe hergestellt werden« Vorzugsweise bedeutet A ein Chloratom,

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und die Verbindung der Formel VI wird beispielsweise durch Behandlung einer Verbindung der Formel II mit Ehosphoroxychlorid erhalten, Die erhaltene 4-Chlorverbindung wird dann hydrolysiert, beispielsweise durch Zusammenbringen mit einem sauren Medium_t um die gewünschten Verbindungen der Formel I zu bilden, beispielsweise durch Sieden in Essigsäurelösung, die mit Natriumacetat gepuffert ist» Das Zwischenprodukt, die 4-Chlorverbindung der Formel VI« kann gewünschte.of alls vor der Hydrolyse nach bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch, in welchem sie hergestellt wurde, abgetrennt werden oder alternativ ohne Isolierung nach Entfernung des überschüssigen Phosphoroxyehlorids hydrolysiert werden«, Wenn das Symbol A in der Formel VI einen Mercapto- oder Al^ylthiorest bedeutet, wird der Ersatz von A durch eine Hydroxylgruppe vorzugsweise durch Zusammenbringen der Verbindung der Formel VI mit einem sauren Medium wie beispielsweise wässriger Essigsäure_β in Gegenwart eines oxydierenden Mittels, wie beispielsweise Wasserstoffperoxid durchgeführt,.

Die Verbindungen der Formel VI, für welche A ein Halogenatom bedeutet, können auch durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel :

(VII)

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BAD

in der R und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom (vorzugsweise ein Chloratom) darstellt» mit Alkoholen der formel R₂OH, in der R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzt_f hergestellt werdenο

Die Verbindungen der Formel VII können aus Verbindungen der allgemeinen Formel :

(VIII)

in der R und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, nach an sich bekannten Methoden zur Überführung von Hydroxycarbonsäuren in die entsprechenden Halogensäurehalogenide, beispielsweise durch Behandlung mit einem Phoephorhalogenid, ZoBo Phosphoroxychlorid, hergestellt werden,

Die Verbindungen der Formel VIII können erhalten werden *

(i) durch Hydrolyse eines entsprechenden Amide oder Esters, beispielsweise einer Verbindung der Formel I, ZoB₀ durch Erhitzen mit einer Base, wie Natriuinhydroxyd in wässriger alkoholischer Lösung, beispielsweise in wässrigem Äthanol, und Gewinnung der Säure der Formel VIII duroh Ansäuern der erhaltenen Lösung; oder

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(ii) durch Hydrolyse eineB entsprechenden Nitrile der allgemeinen Formel ϊ

OH
RQ ^w JL CN

(IX)

in der ß und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen« beispielsweise mit einem Alkali oder einer Säure nach der Methode von C*0_o Price u»Mitarbo» J<,AmeroChem< Soco.» 1946« 68« 1251 ο Das Nitril der Formel IX kann durch Cyclisierung eines ^-Cyano-ß-anilinoacrylats der allgemeinen Formel :

RO

J Ij 000R₂ (X)

^/ NH CH C

R.,0 ^/ NH - CH =* C

in der R und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen« I erhalten werden₀ Die Cyclisierung wird vorzugsweise durch Erhitzen der Verbindung der Formel X bei erhöhter iOemperatur, beispielsweise bei 180 - 350 ⁰C und insbesondere 200 - 280 ⁰C, in einem geeigneten hochsiedenden Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Mineralöl, wie ^rDowthermⁿ oder "Diphyl¹¹» durchgeführt ₀

Die Derivate der Formel X können durch Umsetzimg eines Anilins der Formel III mit einem Alkylorthoformiat und

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einem Alkylcyanoanjtat* "beispielsweise nach der Methode von RoHo Baker u«.Mitarb„, JoAmer.CheiioSoco, 1949» H» 3060, oder durch Umsetzung eines AnilinB der Formel III mit einem Alkyl-alkoxymethylencyanoacetat, beispielsweise nach der Methode von CoCo Price luHitarb,, •JeAmeroChemoSoCo, 1946, 68, 1251t hergestellt werden_o

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung können die Verbindungen der Formel I durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII mit Alkoholen der Formel B₂OH₉ in der B₂ die oben angegebene Bedeutung besitzt» hergestellt werden^ Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt, wie beispielsweise Schwefelsäure, Chlorwasserstoff oder Bortrifluorid, wobei die letztgenannte Verbindung geeigneterweise in Form eines Komplexes mit einem Äther, wie beispielsweise des mit Dimethyl- oder Diäthyläther gebildeten Komplexes, verwendet wird.

Gemäss einem noch weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der Formel I, für welche R, . ein Wasserstuff atom bedeutet, nach an ^ Ich bekannten Methoden der Umesterung aus 3-ständigen Estern von Verbindungen der Formel VIII, beispielsweise Estern, in welchen der Kohlenwasserstoffrest der Estergruppe ein Alkylrest mit vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatomen, ein Aralkylrest, ZoBo ein Benzylrest,oder ein Arylrest, z„Bo ein Ihenylrest, ist, erhaltene Vorzugsweise ist der als Ausgangsmaterial

^BA0 ORIGINAL 1098A1 /1895 ^At

▼erwendete 3-ständige Ester einer Verbindung der Formel YIII eine andere Verbindung der Formel Io Die Umesterung kann durchgeführt werden, indem der 3-ßtändige Eater einer Verbindung der Formel VIII mit dem geeigneten Alkohol B₂OHi worin R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzt und eine Bedeutung hat, die von derjenigen dee Kohlenwasserstoffrestes des Esterteils des Ausgangsesters verschieden ist, in Anwesenheit eines Katalysators behandelt wird, wie beispielsweise Schwefelsäure, Chlorwasserstoff oder Bortrifluorid, wobei die zuletzt genannte Verbindung zweokmässigerweise in Form eines Komplexes, wie beipsielsweise des mit Dimethyl- oder Diäthyläther gebildeten, verwendet wird*

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung können Verbindüngen der Formel I, für welche R, ein Wasserstoff atom ist, durch Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel :

COOR₂

(XI)

in der R und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen? mit einem reaktiven Ester der Formel R₁Z₁, worin X₁ ein Halogenatom oder den Säurerest eines reaktiven Esters, wie beispielsweise eines p_v-Toluoleulfonate_f bedeutet, hergestellt werden*

1 098 41 /1896 _ΜΙΛΜΜ£.

BAD OBIGlNAL

Die Derivate der Formel XI können durch Hydrolyse eines Acylderivats der allgemeinen Formel :

(XII)

R₅COO'

in der R und B₂ die oben angegebenen Bedeutungen besiteen und Se einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7-10 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest mit 6-10 Kohlenstoffatomen darstellt« beispielsweise durch Behandlung mit einem Aikalibicarbonat in einem niedrigen aliphatisohen Alkohol» hergestellt werden«

Sie Chinoline der Formel XII werden ihrerseits durch Cyclisierung eines Anilinderivats der allgemeinen Formel :

R₅COO' "V ^NH-CH « Q

.COOR₂ (XIII)

XiO

in der H, R₂ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, vorzugsweise durch Erhitzen bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 180 - 350 ⁰C und insbesondere 200 - 280 ⁰C, in einem geeigneten hochsiedenden lösungsmittel, wie beispielsweise einem Mineralöl, wie "Dowtherm" oäav "Diphyl",

^109841/1895 BADOR₁G₁NAL

erhalten.

Die Anilinderivate der Formel XXIX werden durch bekannte Methoden durch Umsetzung eines Aniline der allgemeinen Formel t

(XIV)

in der R und Rc die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Dialkyl-alkoxymethylenmalonat der allgemeinen Formel IY, in der IL, und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten«

Gemäss einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die neuen Verbindungen der Formel I« für welche R* eine Acylgruppe ist» durch Acylierung von 4-Hydroxychinolinderivaten der allgemeinen Formel I, für welche R~ ein Was- * serstoffatom bedeutet und R₉ R^ und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, od*2r deren Alkalisalsen·, hergestellt-Die Acylierung wird nach bekannten Methoden durchgeführt₅ beispielsweise durch Umsetzung mit einem Säurftanhycirid aey Formel (R^pOs worin IU die oben angegebene Bedeutung besitzt_s oder durch Umsetzung mit einem Säurehaiogenid der Formel R3CI oder R^Br, worin R* die oben angegebene Bedeu,;uiig besitzt ο Vena die Acylierung unter Verwendung e.aies Aoylhalogenidß durchgeführt wird, wird eile Reaktion voi¹ -v\\\ swe:, ie

in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, vie beispielsweise Hatriumhydrid, durchgeführt»

Salze der Verbindungen der formel I₉ für welche B~ ein Wasserstoff atom bedeutet, mit Basen können nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandlung einer Verbindung der Formel I in lösung oder Suspension in eines geeigneten Lösungsmittel, a.B. Dimethylformamid, mit einer äquivalenten Menge oder einem Überschuss der Base» a.Bo einem Alkalihydroxyd oder -hydrid, beispielsweise Hatrinm- oder Caliumhydroxyd oder Hatriumhydrid, und Gewinnung dee SaI«es durch Filtrieren oder Verdampfen des Lösungsmittels,erhalten werden,

Unter dem Ausdruok "bekannte Mehtoden" sind hler Methoden BU verstehen, die bisher verwendet oder in der Literatur beschrieben wurden.·

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen <>

Beispiel 2

Ein Gemisch von 0,3 g A'thyl-4-chlor~7-allyloxy-6-n-deoyloxyohinolin-3-oarboxylat, 0,3 g wassei/reiem Natriumaoetat und 3 ml Essigsäure wurde 2 Stunden unter fttiokf luss erhitzt? dann in 50 ml Eis-Wasser gegossen und filtrierte Die Pe at substanz wurde mit Wasser gewaschen νζιϋ aus

109841/1895 °°^m'^

2%

Dimethylformamid kristallisiert* Es wurde so Äthyl-7-allyloxy-ÖHa-decylo^-^hydroxy-chinolin-S-carboxylat vom S¹ = 222 - 224 ⁰C erhalten^

Das als Ausgangsmaterial verwendete Äthyl-4-chlor-7-allyloxy-e-n-öecyloxyohinolin-J-carboxylat wurde wie folgt erhalten :

Ein Gemisch von 0,8 g S-Allyloxy-lHa-deoyloxyanilin, 0,6 g Äthyl-äthoxjmethylenmalonat und 5 al Äthanol wurde 15 Minuten unter Büokfluss erhitat. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, 2 ml Phosphoroxychlorid wurden zugegeben, und das Gemisch wurde auf einem Dampfbad 3 Stunden erhitzt und dann in eine wässrige Äatriumbicarbonatlösung gegossen. Das Produkt, wurde zweimal mit je 30 ml Methylenohlorid extrahiert und der organische Extrakt gewaschen, getrocknet und la Vakuum eingedampfte Der Rückstand kristallisierte aus Methanol und lieferte Äthyl-7-allyloxy-4-ohlor-6-n-deoyloxyohinolin-3-oarl)oxylat vom P ■ 70 - 72 ⁰C^

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Allyloxy~4-n~äeoyloxyanilin wurde wie folgt erhalten :

Eine Lösung von 20 g Hatriumsulf id-Honahydrat in 60 ml Wasser wurde innerhalb von 10 Minuten zu einer unter Rückfluss befindlichen Lösung von 4.95 g 3-Allyloxy-4-n»decyloxynitrobenzol in 200 ml Äthanol unter Rühren zugegeben

1098/. 1/1895

BAD

Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluss erhitzt, das Äthanol im Vakuum entfernt, Wasser zugegeben und das Produkt dreimal mit je 250 ml Äther extrahiert_o Die Ätherlösung wurde gewasohen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernte Der Rückstand wurde in wässriger Methansulfonsäure gelöst und durch Kieselgur filtriert«. Daß Pil trat wurde mit wässrigem Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und das Produkt mit Äther extrahierte Die Ätherltisung wurde mit Wasser gewasohen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt» Man erhielt so 3-Allyloxy-4-ndecyloxyanilin in Form eines hellbraunen ΰΐβο

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Allyloxy-4~n-deoyloxynitrobenzol wurde wie folgt erhalten :

Sin Gemisch von 5,7 g 2-n-Deoyloxy-4-nitrophenol und Natriumhydrid (1,0 g, 50 £~ige Suspension in öl) in 50 ml Dimethylformamid wurde für einige Minuten auf einem Dampfbad erwärmte Dann wurden 2,8 ml Allylbromid zugegebene Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde unter Rückfluss erhitzt und in 400 ml Eis-Wasser gegossen, und das Produkt wurde zweimal mit je 125 ml Äther extrahierte Die Ätherlösung wurde gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernte Der aus Methanol kristallisierte Rückstand ergab S-Allyloxy^-n-deoyloxynitrobeneol vom F=36-38°C<

109841/1895 ^BAD

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-n-Iecyloxy-4-nitrophenol wurde aus 4-Hitrobrenz3atechin nach der Methode von EeFo Collins und Mo Daviesj J_oChem<,Soco₉ 1961, 1863, erhaltene

Beispiel 3

Ein Gemisch von 4» 2 g 6-n-Deoyloxy-7-äthoxy~4-hydroxych.inolin-3-carbonsäure und 21 ml Phosphoroxychlorid wurde eine Stunde unter Rückfluss erhitzt ο Das überschüssige Ehosphoroxychlorid wurde im Vakuum entfernt und der Eiickstand mit 21 ml Allylalkohol 5 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt ο Das Gemisch wurde dann im Vakuum zur Irockne eingedampft. Der Rücketand wurde mit 42 ml Eisessig und 4,2 g wasserfreiem ITatriumacetat 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und zu 200 ml Eis-Wasser zugegebenο Das Produkt wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Eisessig und Methanol kristallisiert ο Man erhielt so Allyl-6-n~decyloxy-7-äthox7- f 4-hydroxyohinolin-3-oarboxylat vom F = 217 - 219 ⁰O₀

Die ale Ausgangsmaterial verwendete 6-n-Decyloxy-7-äthoxy« 4-hydroxyohinolin-3-oarbonsäure wurde wie folgt hergestellt?

17,2 g 4~Kitrobrenzoatechin, Mononatriumsalz., wurden in 180 ml Dimethylformamid gelöst, und 22,1 g n-Deoylbromid wurden zugegebene Das Gemisch wurde 1 Stunde auf einem

BAD ORIGINAL

109841/1896 ^BA

Dampfbad unter Rühren erhitzt und dann in 1 liter Wasser gegossenο Sie ausgefallene Pestsubstanz wurde abfiltriert und in der minimalen Menge siedendem Methanol gelöst.. Die lösung wurde mit 7»O ml Natriumhydroxydlöaung (50 $> Gewicht je Gewicht) behandelt und mit 500 ml Wasser verdünnt Das Gemisch wurde mit Aktivkohle geklärt und filtriert« Das Piltrat wurde mit 15 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert und das abgeschiedene Ul mit Diäthyläther extrahiertο Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen« über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wurde aus Petroläther (Siedebereich 40 - 60 ⁰C) umkristallisiert, wobei 11,3 g 1-(2-Hydroxy-4~nitrophenoxy)-n-deoaa vom P β 46 - 49 ⁰O erhalten wurden«

10,8 g 1-(2-Hydroxy-4-nitrophenoxy)-n-det'^n worden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde mit Natriumhydrid (1,95 g, 50 #-ige Suspension in öl) behandeltο Das Gemisch wurde 5 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und dann mit 8,0 g Ä'thyl-p-toluolsulfonat, gelöst in 50 ml Dimethylformamid, behandelt« Hach einem weiteren i-stündigsn Erhitzen wurde das Gemisch in 500 ml eiskaltes Wasser gegossen und mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht« und das feste Produkt wurde abfiltriert ο 3Xirch Kristallisation aus Methanol erhielt man 10,7 g 1-(2«Äthoxy-4-nitrophenoxy)-n-deoan vom 3? « 50 - 55 ⁰C₀ Bine aus Methanol umkristallisierte Probe beease einen Schmelzpunkt von 53 - 55 ⁰Oo

109841/1895 bad _Oft,_ß/NAL

10,2 g 1-(2-Äthoxy-4-3^.trophenoxy)-n-deci23i wurden katalytisch mit Wasserstoff in Anwesenheit voa. 5 #-iger !Palladiumkohle "bei atmosphärischem Druck und Zimmertemperatur reduziert, und das erhaltene 1-(4-Amino-2-äthoxyphenoxy)-n-decan wurde durch Behandlung mit 6,8 g Diäthyl-äthoxymethylenmalonat in Diäthyl-4-n-decyloxy-3-■·äthoxyanilinomethylenmalonat vom P = 38 - 40 ⁰O übergeführt und in siedendem "Dowtherm Aⁿ unter Bildung von 7*1 g rohem Äthyl-6-n-deoy3.exy-7-äthoxy-4-hydro3ychinolin-3-carTjoxylat ejrcli- ™ sierto Eine aus Essigsäure und Methanol uiskristallislerte Probe zeigte einen Schmelzpunkt von 244 - 246 ⁰Co

50 g Äthyl-6-n-deoylcxy-7-äthoxy-4-hydroxychinolin-3-carboacylat wurden in 500 ml Äthanol und 5OC ml Wasser, das 50 g Hatriumhydroxyd enthielt, eine Stunde unter Rückfluss gehalten,. Sie erhaltene Lösung wurde mit Wasser gerade bis zur IrQlmng verdünnt und heiss durch kieselgur filtriert Durch Ansäuern des ?iltrats mit konzentrierter Salzsäure | wurden 48 g 6~n-Decyloxy-7-ätho3:y-4-hyäΓOxycl·ιinolin~3-carbonsäure vom P * 260 - 262 ⁰C erhalten, Durch Ifinkristal-» lisieren aus Dimethylformamid erhöhte sicia der- SchmelspuiLkt auf 263 - 264 ⁰C₀

Beispiel 4

Ein Gemisch von 10,0 g AUyl-ö-n-aecyloxy^-äiihoacy-^- hyd:roxyohinolin-3-carboxylat (hergestellt wie in Beispiel 3)

109841/1895

6,0 g wasserfreiem Natriumacetat und 250 ml Essigsäureanhydrid wurde 2 Stunden unter Eüokfluss erhitzt«, Die Lösung wurde abgekühlt und der Niederschlag abfiltriertο Das Piltrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Blickstand mit dem bereits erhaltenen festen Niederschlag vereinigt. Die vereinigten Pestsubstanzen wurden mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Methanol und Wasser (2 : 1 Volumenteile) kristallisiert« Es wurden 11,2 g Allyl-4-ecetoxy-6-n-decyloxy-7-äthoxychi2iolin-3-carboxylat rom P β 91 - 93 ⁰C erhaltene

In entsprechender Weise wurde unter Verwendung von Äthyl-7-äthoxy-4-hydroxy-6-10 · -n-undecenyloxyohinolin-S^carboxylat (hergestellt wie in Beispiel VII beschrieben) ithyl-4-aoetoxy-7~äthoxy-6~10' -n-undecenyloxyohinolin^-carboxylat vom P * 119 - 121 ⁰C hergestellt·

Beispiel 5

4,0 g Allyl -e-n-decyloxy^-äthoxy^-hydroxyohinolin-S-carboxylat (hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben), suspendiert in 50 ml Dimethylformamid, wurde mit Hatriumhydrid (0,49 g einer 50 JÄ-igen Suspension in Mineralöl) behandelt und unter gelindem Erwärmen auf einem Dampfbad bis zur Bildung einer klaren Lösung gerührt« 1,71 g Cinnamoyl· chlorid wurden innerhalb von 2-3 Minuten zugegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde auf einem Dampfbad unter Rüiren erhitzt und dann in 200 ml eiskaltes Wasser gegossen«

109841/1895

~ ORIGINAL

Der niederschlag wurde abfiltriert« mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumexsikfeator über konzentrierter Schwefelsäure getrocknete Die Festsubstanz wurde zweimal mit je 50 ml Aceton extrahiert,, die Extrakte wurden durch !Filtrieren durch Kieselgur geklärt,und das Piltrat wurde auf die Hälfte des "Volumens eingedampft₃ Ein gleiches Volumen Petroläther (Siedebereioh 60 - 80 ⁰G) wurde zugegeben, die lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und durch Kieselgur filtriert, und das Pilt^at wurde auf das halbe Volumen eingeengt _o Allyl-4-oinr amoyloxy-S-n-decyloxy-T-äthoxychinolin-3-carboxylat vom P «114 - 116 ⁰C schied sich ab und wurde abfiltriert ο Durch TTmkristallisation aus Methanol wurden 1,8 g farblose Kristalle vom P - 114 - 116 ⁰G erhalten.

In entsprechender Weise wurden unter Verwendung des geeigneten Säurechlorids Allyl~4-cycxohexancarbonylo:Ky-6«>ndecyloxy-T-äthoxychinolin-J-oarboxylat vom P « 72 - 74 ⁰O₉ Allyl^-cyclohexylacetoxy-ö-n-deeyloxy^-äthoxychinolin-^- * carboxylat vom 1 ■ 89 - 91 ⁰O, Allyl-4-benzoyloxy-6-ndeoyloxy-7-äthoxychinolin-3-carboxylat vom P -·· 74 - 75 ⁰G und Allyl-4-isobutyryloxy-6-n-deoyloxy-7-äthox3"chinolln-3-carboxylat vom 3? « 74 ⁰C hergestellt»

Beispiel 6

Eb wurde wie in Beispiel 3 gearbeitet,, woboi von 6-9^f~n-Deoenyloxy-4-hydroxy-7-methoxyohinolin-3-Cfirbonsäure aus-

109841/189 5 bad

gegangen und eine äquivalente Menge Methanol an Stelle des Allylalkohol verwendet wurde _o Es wurde so Methyl-6~9' -n~ decenyloiy-4-liydroxy-7-methoxychinolin-3-carboxylat vom P - 238 - 240 ⁰C erhalten.

Die als Ausgangsmaterial verwendete 6-9*-n-Decenyloxy-4-hydroxy-7-methoxyohinolin-3-carbonsäure wurde wie folgt hergestellt t

13,2 g Kalium-2-methoxy~4-nitrophenolat wurden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, und 13,9 g 1-BronHHa-deoen wurden zugegeben«, Das Gemisch wurde unter Rühren eine Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und dann in 1 Liter eiskaltes Wasser gegossen* Der Niederschlag wurde abf iltriert·, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Methanol kristallisiert, wobei 17₉9 g 1-(2-Methoxy-4-nitrophenoxy)-9-n~decen vom P = 39 - 41 ⁰C erhalten wurden,,

17,0 g 1-(2-Methoxy-4-nitrophenoxy)-9-n-decen wurden in 320 ml siedendem Eisessig und 32 ml Wasser nut 17,0 g reduziertem Eisen, das anteilsweise innerhalb vcn 2 Minuten zugegeben wurde, behandelt ο Man liess das ßeaisoh kräftig während 5 Minuten sieden, bevor das unveränderte Eisen abfiltriert und mit wässriger Essigsäure gewaschen und das Filtrat mit Wasser verdünnt wurde_o Die hierbei erhaltene ziemlich ölige Ausfällung wurde alt Diäthyläther extrahierte Der Ätherextrakt wurde mit Natrium-, oarbonatlösung und dann

109841/1895

mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet« Die lösung wurde filtriert unct das Lösungsmittel im Yakuum entfernte Man erhielt so 4-9'-H-DeCeUyIoXy-^- methoxyanilin in Form eines hellbraunen Öls. Dieses wurde durch Behandlung mit 8,0 ml Diäthyl-äthoxymethylenmalonat in Diäthyl-4-9 · -n-decenyloxy-J-methoxy-anilinomethylenmalonat übergeführt und in 80 ml siedendem Diphyl oycliaierto Durch Kristallisation aus Dimethylformamid und Methanol erhielt man 8,5 g Äthyl-6-9' -n-decenyioxy-^hydroxy-T-methoxyohinolin-J-oarboxylat vom P » 247 ·· 250 ⁰Co

7 > 5 g lthyl-6-9 * HnL-decenyloxy~4-hyäroxy-7HD^thoxychinolin--3-carboxylat wurden in 75 ml Äthanol und 75 ml Wasser,, das 7»5 g Hatriumhydroxyd enthielt, zwei Stunden unter Eiiekfluss gehalten« Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser gerade bis zur Trübung verdünnt und heiss durch Kieselgur filtriert« Durch Ansäuern des Piltrats mit konzentrierter Salzsäure erhielt man 7,6 g 6-9*-2i-Decenyloxy-4-hydroxy-7-methoxychinolin-3-carbonsäure vom P ■ 235 - 240 ⁰C (2erso)_o |

Beispiel 7

Haoh der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise wurde, ausgehend von 7-ithoxy-4-hydroxy-6-10^l-n-undecenyloxyohinolin-3-caxbonsäure, Allyl-7-äthoxy-4-hydroxy-6-10»-nundeoenyloxycninolin-3-oarboxylat vom F ■ 202 - 207 ⁰C erhaltene

109841/1895

3t>

Die ale Auegangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete 7-lthoxy-4-hydroxy-6-10^f -n-undecenyloxyohinolin-J-oarbonsäure wurde wie folgt erhalten :

8,84 g Kalium-2-äthoxy-4-nitrophenolat worden in 75 ml Dimethylformamid gelöst, und 10,2 g 1-Brom-IO-n-undeeen wurden zugegebene Das Gemisch wurde unter Rühren eine Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und dann in 500 ml eiskaltes Wasser gegossen« Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol kristallisiert, wobei 10,6 g 1-(2-Äthoxy-4-nlt ro phenoxy )-10-n-undecen vom P « 45 - 47 ⁰C erhalten wurden₀

10,6 g 1-(2-lthoxy-4-nitrophenöxy)-10-n-undeeen wurden in 90 ml siedendem Eisessig und 9 ml Wasser mit 10,6 g reduziertem Eisen, das während 2 Hinuten in Anteilen zugegeben wurde, behandelt ο Kan Hess das Gemisch kräftig 5 Hinuten lang sieden, bevor das unveränderte Elsen abfiltriert und P mit wässriger Essigsäure gewaschen und das Filtrat mit Wasser verdünnt wurde₀ Das ausgefallene Produkt wurde mit Diäthyläther extrahiert und der Ätherextrakt mit Hatriumbioarbonatlb'sung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet» Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 3-Äthoxy-4-10^f-undecenyloxyanilin in Form eines hellbraunen Öls erhalten wurden ο Die se β öl wurde durch Behandlung mit 70 ml Diäthyl-äthoxymethylenmalonat in Dläthyl-3-äthoxy-

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4-10 * -n-undecenyloxyanilinomethylenmalonat iibergeführt und in 75 ml siedendem Diphyl eyelisierto Durch Kristallisation aus Dimethylformamid erhielt man 7»8 g Äthyl-7-äthoxy~4-hydroxy-6-10^} -n-undecenyloxyehinolin-^-carboxylat vom F ■ 232 - 235 ⁰Co

5 j 7 g lthyl-7«-äthoxy-4-hydroxy-6-10' -n-uiide cenylozychinolin-3-oarliozylat wurden in 50 ml Äthanol und 50 ml Wasser₉ das 7,5 g Hatriumhydrozyd enthielt, 2 Stunden ™

unter Rückfluss erhitzt ο Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser bis gerade zur Trübung verdünnt und heisa durch Kieselgur filtriert« Durch Ansäuern des nitrate mit konzentrierter Salzsäure wurden S₉5 g 7-Äthoxy-4-hydroxy-6- !©•--unäecenyloxychinolin-S-carbonsäure vom P « 250 - 255 (Zerso) erhaltenο

109841/1895

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Chlnolinderlvate der allgemeinen Formel

   OR,

   In der R einen gesättigten oder ungesättigten geradkettlgen aliphatischen Alkylrest mit 7-11 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₁

   '

   ^m einen geradkettlgen oder verzweigten gesättigten Kohlenwaaser-

   Stoffrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen darstellt* Rg einen Methyl-« Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder Allylrest bedeutet und R-. ein Wasseratoffatom oder einen oarboxylisohen Asylrest darstellt, wobei zumindest einer der Reste R, R₁ und Rg «in ungesättigter Rest ist, sowie ihre Additionssalze mit Säuren.

   k 2» Verfahren zur Herstellung der Substanzen naoh Anspruch 1, worin R, ein Wasserstoffatoe darstellt» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen fonwl

   in der R, R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. cyclisiert.

   109841/1896 BAD ORIG.NAI.

   3· Verfahren zur Herstellung der Substanzen nach Anspruch 1, worin IU ein Wasserstoffatoe darstellt, dadurch gekennzeichnet, das« nan die Gruppe A einer Verbindung der allgemeinen Formel

   ,COOR₂

   in der R, H₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A ein Halogenatom oder einen Amino- <**·*· Meroaptorest oder •inen Alkoxy, Alkylthio- oder n-Alkanoulfonylroet mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder einen SulfonsMurerest bedeutet, durch einen Hydroxylreet ersetzt·

   4. Verfahren zur Herstellung der Substanzen nach Anspruoh Λ, worin Rj «in Wasserstoff atom bedeutet.

   dadurch gekennzeichnet» dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel OH a RO. I COOH

   in der R und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen» mit einem Alkohol der Formel

   R₂OH in der Rg die oben angegebene Bedeutung besitzt, behandelte

   109841/1895 BAD ORIGINAL

   5c Verfahren zur Herstellung der Substanzen naoh Anspruoh 1, worin R^ ein Wasserstoffato· bedeutet,

   dadurch gekennzeichnet, dass »an eine Verbindung der Formel

   OH

   .COOH,

   in der R und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen» mit einen reaktiven Ester R₁X₁ (X₁ - Halogen oder der Saure« rest eines reaktiven Esters) alkyliert.

   6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   OOR.

   umestert.

   7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen naoh Anspruoh 1, für welche R, einen Azylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   OH
   RO ^ Χ JCOOR₁

   ^BAD

   acyllert.

   109841/1895

   Hi

   8β Konzentrierte oder gebrauchefertige Zusammensetzungen mit cocoiostatIsoher Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einer Substanz nach Anspruch 1 als Wirkstoff λ

   9. Antivirus-Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Qehalt an zumindest einer Substanz nach Anspruoh 1 als Wirkstoff.

   109841/1895