DE1913466A1 - Antivirale Zusammensetzungen,die Chinolinderivate enthalten - Google Patents

Antivirale Zusammensetzungen,die Chinolinderivate enthalten

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DE1913466A1
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Warner Lambert Pharmaceutical Co
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Description

Dr. F. ZumMn - Dr. E. Aumenn Df. R. Kocnigsberger
Dlp|.Phyi,R.Holifaauer Potantonwäll· MGndwn 2, Brduhaussfra^· 4/IiI
Case 714 033
Warner-Lambert Pharmaceutical Company, Morris Plains, H.J*., USA
Antivirale Zusammensetzungen, die Chinolinderivate enthalten,
Die Erfindung betrifft Stoffzusamraensetzungen und insbesondere betrifft die Erfindung Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil Chinoline der Formels
enthalten, worin R1 Hydroxy, Wasserstoff, Halogen, Mercapto oder Niedrigalkoxy bedeutet;
R0 die Aldehyd-, Cyano-, Carboxy-, GarbQ-niedrigalkoxygruppe,
R
-COMHRp-, -COITC^ 5 darstellt, wobei R,- Niedrigalkyl, Aryl,
5
Arylniedrigalkyl, Aminoniedrigalkyl bedeutet; R^ eine oder mehrere der folgenden Gruppen darstellt, z.B. Wasserstoff, Hydroxy , Niedrigalkyl, Aryl, Halogen, ITiedrigalkoxy, Halogen, Mercapto, Cyano, Carboxy, Medrigalkylendioxy, ein ankondensiertes heterocyclisches Ringsystem wie Puro, Pyrrol und dgl.; und
R. Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Aryl bedeutet.
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_ 2 —
In den obigen Definitionen für R.,, Rp, R-, R. und R1- soll ITiedrigalkyl und der Niedrigalkylteil von Hiedrigalkoxy 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Hexyl und dgl. Aryl soll sowohl monocyclosche Ringsysteme wie Phenyl als auch monoheterocyclisciie Ringsysteme wie Pyridyl, i\iro und dgl. einschließen. Halogen soll alle seine vier Gruppenmitglieder einschließen, d.h. Jod, Fluor, Brom und Chlor. ITiedrigalkylendioxy schließt Gruppen wie Methylendioxy, Äthylendioxy und so weiter ein.
R.J, R2, R^, R* und R1-, wie sie nachfolgend verwendet werden, besitzen die gleiche Bedeutung wie oben.
Viren verursachen eine Vielzahl von Erkrankungen. Eine der häufigsten Virusinfektionen äußert sich in Form einer Erkältung. Obwohl die genaue Ätiologie und Pathogenese sowohl von Erkältungen als auch von anderen Virus erkrankungen nicht gut bekannt sind, wurden nichtdestotrotz einige Viren im Verlaufe des akuten Infektionszustandes oder während d*er Convaleszenz^periode eines unter Erkältung leidenden Säugetieres isoliert. Z.B. sind Rhino-Viren, Echo-Viren und Parainfluenza-Viren einige von den Viren, die man von Wirtstieren erhalten kann, welche unter Erkältung oder anderen Erkrankungen der Atmungsorgane leiden. Bis heute gibt es relativ wenige Mittel, die derartige Virusinfektionen stoppen oder verhüten. Es gibt einige Mittel, welche Viren in vitro töten, sie erwiesen sich jedoch für die Verabreichung an ein Wirtstier als zu toxisch.
Es wurde nun gefunden, daß Zusammensetzungen wie sie oben beschrieben wurden, die eine sehr geringe Toxizität besitzen, bei der Verhütung von Virusinfektionen bei Säugetieren, wie Katzen, Hunden, Mäusen, Affen, Vieh und dgl., die durch übertragbare Viren verursacht v/erden, bemerkenswert wirksam sind. So sind z.B. die obigen Zusammensetzungen, wenn sie mit irgendwelchen derartigen Viren, wie sie oben aufgezählt wurden, in
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Berührung kommen, in der Lage, den Viren bei einer Konzentration "bis herab zu 2 μ g/inl Einhalt zu gebieten und sie eventuell zu töten.
Im allgemeinen wird ein Dosisbereich von etwa 10 mg.bis 1 g 3- oder 4-mal täglich für ein Wirtstier mit einem Gewicht von etwa 70 kg für die Behandlung der Virusinfektionen, die durch übertragbare Viren verursacht werden, empfohlen. Die Zusammensetzungen können oral oder durch Injektion innerhalb des obigen Dosisbereiches verabreicht werden, und der Dosisbereich kann entsprechend der Ernsthaftigkeit der zu behandelnden Erkrankung variiert werden und kann auch je nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht und der Spezies des Tieres variiert werden.
Erfindungsgemäß werden neue physiologisch verträgliche pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung und Prophylaxe von Virusinfektionen geschaffen, insbesondere von solchen Viren, die mit Erkrankungen der Atemwege verbunden sind, wie der Hhino-Virus, Echo-Virus und Parainfluenza-Virus, die als aktive Bestandteile Chinoline, wie sie oben beschrieben wurden, zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln enthalten und gegebenenfalls auch andere bekannte antibakterielle Mittel enthalten.
Als brauchbare, erfindungsgemäße Zusammensetzungen können beispielsweise Zusammensetzungen zur Systemverabreichung zur Behandlung und Prophylaxe von Virusinfektionen. erwähnt v/erden. Diese Zusammensetzungen umfassen z.B. feste Zusammensetzungen, Pillen, dispergierbare Puder, Granulate oder.Kapseln. Diese Zusammensetzungen werden durch Vermischen der aktiven Bestandteile in einer Henge von etwa 10 mg bis 1g pro Dosiseinlieit mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel, wie Lactose, Hannit, Dicalciumphosphat und dgl. kompoundiert. Diese Zusammensetzungen werden nach bekannten Verfahren kompouiidiert.
Die erfindunr;s{-;enäßen Zusammensetzungen können auch Zusanmen-
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ill
ι ·
Setzungen einschließen, die zur Verwendung in der Veterinärmedizin geeignet sind. Derartige Zusammensetzungen können Put-. termittel, als ITüsse und Plätzchen geformte Zusammensetzungen und Vorgemische einschließen. Für Futtermittel für Tiere, z.B. -dn Formulierungen mit inerten, nicht toxischen Verdünnungsmitteln, wie Kreide, Talkum, Lactose und dgl., können die aktiven Bestandteile in einer Menge von etwa 0,1 °/o bis 1 Gewichts-^ beigemischt sein.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung werden hergestellt, indem man den ausgewählten aktiven Bestandteil in einem parenteral verträglichen Träger, wie Salzlösung oder Wasser, für die Injektion und dgl., löst oder suspendiert und nach gut bekannten Verfaliren kompoundiert.
Die aktiven Chinoline werden beispielsweise gemäß der folgenden Reaktionsfolge hergestellt;
R6O-C
(D
bedeutet Hiedrigalkyl oder Aryl,
(III)
Ein geeignetes substituiertes Anilin (I) wird mit einem Ketoester des Typs II kondensiert, um das Zwischenprodukt des Typs III zu bilden, das durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel (wie einem Mineralöl) bei 180 bis 2900O, oder durch Anwendung geeigneter Reagentien, wie Polyphosphorsäure, eyeIisiert werden kann, was zu Verbindungen des Typs IV (R1 ist Hydroxy) führt: 9O9845Z1739
'(IT)
Wenn die Cyclisierung von Verbindungen des Typs III in Phosphoroxychlorid durchgeführt wird, so werden Verbindungen des Typs IV erhalten, in denen R1 Chlor bedeutet. Die Behandlung von Verbindungen des Typs IV, in denen R^ .Hydroxy bedeutet, mit Phosphoroxyhalogenideii, führt zu entsprechenden Verbindungen, in denen R. Halogen bedeutet.
Das Halogen kann nach gut bekannten Verfahren durch Wasserstoff, Niedrigalkoxy oder die Mercaptogruppe ersetzt werden.
Alternativ können die aktiven Chinoline nach den in den folgenden Literaturstellen angegebenen Verfahren hergestellt werden:
1) A. R. Surrey and H. P. Hammer
J. Am.-Chem. Soc. 68^ 113 (1946),
2) Ibid, p. 1244,
3) E. A. Steck, L. L. Hailock, and
A. J. Holland, ibid, p. 129,
4) Ibid, p. 132,
5) D. S. Breslow, M. S. Bloom,
J. C. Shivers, J. T. Adams,
M. J. Weiss, R. S. Yost and
C. R. Häuser, ibid, p. 1232,
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6) E. Biekert and L. Enslein,
Chem. Ber. .9JJx 634 (1960).
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie Jedoch au beschränken.
Beispiel 1
Eine lösung von 39 Teilen 4-Aminoveratrol und 56 Teilen Äthyl- ^ äthoxalyl-acetat in 500 ml Benzol, die 1 Tropfen konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthielt, wurde 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht, während dieser Zeit wurde die theoretische Wasser-" menge in einer "Dean-Starke"-Falle aufgefangen. Man destillierte das Benzol ab und verdünnte den Rückstand mit 700 ml Mineralöl, Die Mischung wurde unter Rühren auf 195 bis 2000C erhitzt und eine halbe Stunde lang bei dieser Temperatur gehalten. Abkühlen und Verdünnen mit Petroläther ergab 36. bis 44 Teile 4-Hydroxy-6,7-dimethoxy-2-chinolIn-carbonsäureäthylester, Ep. = 267 bis 2700C. Die Analysenprobe aus 95$igem Äthanol schmolz bei 277 bis 2780C.
Beispiel 2
Eine Mischung aus 41 Teilen Äthyl-äthoxalylpropionat, 24 Teilen p-Aminobenzonitril, 1 Tropfen konzentrierte Chlorwasserstoff säure und 250 Teilen Benzol wurde 24 Stunden lang unter Vervrendung einer "Dean-Starke"-Falle am Rückfluß gekocht. Das-Benzol wurde durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand mit 300 Teilen Diphenylather verdünnt. Diese Mischung wurde unter Rühren 1 Stunde lang am Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit Petroläther verdünnt und ergab 20 bis 28 Teile 6-Cyano-4-hydroxy-3-iaethyl-2-chinolin-carbonsäureäthylester, Fp. = 265 bis 269°C. Die Analysenprobe aus 95^1gem wäßrigem Äthanol schmolz bei 274 bis 275°0.
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Beispiel 3
Eine Mischung aus 48 Teilen ^Hydroxy^-methyl^-cMnolin-car-"bonsäureäthylester und 150 Teilen Phosphoroxychlorid wurde 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das überschüssige Phosphor- oxyohlorid wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit 5jiigem wäßrigem Natriumbiearbonät verrieben, filtriert und aus 80#igem wäßrigem Äthanol umkristallisiert, er ergab 40 bis 43 Teile 4-0hlor-3-methyl-2-chinolin-carbonsäureäthylester, Pp. es 59 bis 610O. Die Analysenprobe aus wäßrigem Äthanol schmolz bei 60 bis 610O.
Beispiel 4
BBgSggg= . - .
Eine Mischung aus 4 Teilen 4-Hydroxy~6,7-dimethoxy-2-chinolincarb.oneäureäthylester und 150 Teilen 5$iger Natriuraliydroxydlö- sung wurde 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht und heiß filtriert, Das Filtrat wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, filtriert und ergab 3,3 Teile 4-Hydroxy-6,7-dimethoacy-2-chinolin-carbonsäure, Pp. = 278 bis 2800O (Zersetzung). Die Analysenprobe aus Dimethylformamid schmolz bei 279 bis 2800O (Zersetzung).
Beispiel 5
Eine Mischung aus 10 Teilen 4-Chlor-2-chinolin-carbonsäureäthyl- ester, 2 Teilen Natriummethylat und 100 ml Methanol wurde 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Die Entfernung der flüchtigen Bestandteile unter etwa 10 bis 15 mm Druck (70 bis 800C) und anschließende Umkristallisation des Rückstandes aus Ligroin (Kp. = 60 bis.900G) ergab 4-Hethoxy^-2-cliinolin-carbonsäureäthyl- ester, Pp. = 130 bis 133°C. Die Analysenprobe aus Ligroin schmolz bei 132 bis 134°0. .
Beispiel 6
Gemäß dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren, jedoch unter
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Verwendung von 10. !eilen 4-Hydro^-6-metho3cy-3-methyl-2-chinolin-carbonsäureäthyles±er (anstelle von 4-Hydroxy-6,7-dimethoxy-2-chinolin-carT3onsäureäthylester) erhielt man 8,3 bis "9,2 Teile 4-Hydroxy-6-metho3cy-3-niethyl-2-chinolin-carbonsäure, Fp. = 261 bis 2650O. Die Analysenprobe aus wäßrigem Dimethyl-' formamid schmolz bei 267 bis 2690C
Beispiel 7 · ■
Gemäß dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 6 Teilen 4-Hydroxy-3-methyl-6-methylthio~2-chinolin-carbonsäureäthylester (anstelle von 4-Hydroxy-6,7-dimetho3qr-2-chinolin-carbonsäureäthy!ester), erhielt man 5,3 Teile 4-Hydroxy-3-niethyl~6-methylthio-2-chinolin-carbonsäure, Fp. es 219 bis 2260C. Umkristallisation aus wäßrigem Dimethylformamid ergab die Analysenprobe mit dem Schmelzpunkt bei 229 bis 2300C. ·
Beispiel 8 «
Gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 33 Teilen 2,4-Dimethylanilin (anstelle von p-Aminobenzonitril), erhielt man 31 bis 36 Teile 4-Hydroxy-3,6,8-trimethyl-2-chinolincarbonsäureäthylester, Fp. as 120 bis 124 C. Die Analyse
bei 126 bis 1280C.
124 C. Die Analysenprobe aus wäßrigem Dimethylformamid schmolz
Beispiel 9
Gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 28 Teilen p-Anisidin (anstelle von p-Aminobenzonitril), erhielt man 18 bis 26 Teile 4-Hydro3cy-6-methoxy-3-methyl-2-chinolin-carbonsäureäthylester, Fp. = 181 bis 1860O. Die Analysenprobe aus wäßrigem Dimethylformamid schmolz bei 189 bis 1900C.
90984B/-17-3&
Beispiel 10
Gemäß dem in Beispiel 2 "beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung -von 30 !eilen p-Methylmercapto-anilin (anstelle von p~Aminobenzonitril), erhielt man 26 bis 33 !eile 4-Hydroxy-3-methyl-ö-methylthio^-chinolin-carbonsäureäthylester, Pp. = 170 bis 1730O. Die Analysenprobe aus wäßrigem Dimethylformamid schmolz bei 176 bis 1780O.
Beispiel 11
Gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 34 !eilen 3,4-Dimethoxyanilin (4-Aminoveratrol) (anstelle von p-Aminobenzonitril), erhielt man 26 bis 32 Teile 4-Hydroxy-6,7-dimethoxy-3-methyl-2-chinolin-carbonsäureäthylester, Pp. = 179 bis 1840C. Die Analysenprobe aus Äthanol schmolz bei 185 bis 1860O.
Beispiel 12
Gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 27 !eilen p-Chloranilin (anstelle von p-Aminobenzonitril), erhielt man 21 bis 28 !eile 6-Chlor-4-rhydroxy-3-methyl-2-chinolin-carbonsäureäthylester, Pp. =239 bis 2450C.
» ■
Die Analysenprobe aus wäßrigem Dimethylformamid schmolz bei 246 bis 2470C
Beispiel 13 ■
Gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 15 !eilen 4-Hydro2y-6-methoa3Γ-3·-fflβ■fchyl-2-chinolin-carbonsäureäthylester (anstelle von 4-Byäroxy-3-methyl-2-chinolin-carbonsäureäthy!ester), erhielt ms», 12 bis. 14 !eile 4-Chlor-6-metho2ςsr-3-methyl-2-chinolincarbonfläU3?βäthylester, Pp. β 80 bis 820O. Die Analysenprobe aus wäßrigem Ithajxol schmolz bei 82 bis 830O.
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Beispiel 14
Gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 10 Teilen 4-Hydroxy-3-methyl-6-methylthio-2-chinolin-carbonsäureäthylester (anstelle von 4-Hydroxy-3-methyl-2-chinolin-carbonsäureäthylester), .erhielt man 9 bis 10 Teile 4-Chlor-3-methyl-6-methylthio-2-chinolin-carbons£aireäthylester, Fp. = 80 bis 840O. .Die Analysenprobe aus wäßrigem Äthanol schmolz bei 87 bis 880O.
Beispiel 15
Gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 10 Teilen 6,7-Dimethoxy-4-hydroxy-3-methyl-2-chinolin-carbonsäureäthylester (anstelle von 4-Hydroxy-3-methyl-2-chinolin-carbonsäureäthylester),. erhielt man 5 bis 8 Teile 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-methyl-2-chinolin-carbonsäureäthylester, Pp. =109 bis 1110C. Die Analysenprobe aus ligroin (Kp. = 60 bis 900C) schmolz»bei 110 bis 1120C.
Beispiel 16
Gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 16 Teilen 3*6,S-Trimethyl^-hydroxy-^-chinolin-earbonsäureäthylester (anstelle von 4-Hydroxy-3-niethyl-2-chinolin-carbonsäureäthylester), erhielt man 11 bis 15 Teile 4-Chlor-3»6,8-trimethyl-2-chinolin~carbonsäureäthyl~ ester, Fp. - 79 bis 810C. Die Analysenprobe aus Ligroin (Kp. = 60 bis 900C) schmolz bei 80 bis 810C.
Beispiel 17
SSSSSS=SS
Gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 10 Teilen 4-Hydroxy- ^-chinolin-carbonsäureäthylester (anstelle von 4-Hyäroxy-3-methyl~2-chinolin-cärbonsäureäthylester), erhielt man 7 bis 9 Teile 4-Chlor-2-.chinolin-carbonsäureäthyleste-e, Ρ·_ρ. =83 bis 860C, Die lysenprobe aus \mßrigem Äthanol sciunolz bei 86 bis 87 0.
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Beispiel 18
Gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 10 !eilen o-Chlor-^-hydroxy-^-chinolin-carbonsäureäthylester (anstelle von ^Hydroxy-S-methyl-Z-chinolincarbonsäureäthylester), erhielt man 6 bis 8 Teile 4,6-Dichlor-2-chinolin-carbonsäureäthylester, Pp. = 109 bis 1110G. Die Analysenprobe aus Ligroin (Kp. = 60 bis 900C) schmolz bei 111 bis 1120O.
Beispiel 19
Gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 10 Teilen ö-Oyano-^-hydroxy-S-methyl-^-chinolincarbonsäureäthylester (anstelle von 4-Hydroxy-3~methyl-2-chinolin-carbonsäureäthylester), erhielt man 6 bis 9 Teile 4-Chlor-6~cyano-3-methyl-2-chinolin-carbonsäureäthylester, Pp. = 120 bis 123°C. Die Analysenprobe aus Ligroin (Kp. = 60 bis 900C) schmolz bei 122 bis 1230C
Beispiel 20
Gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 16 Teilen 6,7-Dimethoxy-4-hydroxy-2-chinolincarbonsäureäthylester (anstelle von 4-Hydroxy-3-methyl-2-chinolin-carbonsäureäthylester), erhielt man 11 bis 15 Teile 4-Chlor-6,7-dimethoxy-2-chinolin-carbonsäureäthylester, 3?p. = 159 bis 1650C. Die Analysenprobe aus Ligroin (Kp. = 60 bis 90°) schmolz bei 166 bis 167°C.
Beispiel 21
Gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 14 Teilen 5,6-Dichlor-4~hydroxy-3-methyl-2-chinolin-carbonsäureäthylester (anstelle von 4-Hydroxy-3-methyl-2-chinolin-carbonsäureäthylester), erhielt man 10 bis 13 Teile
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4,5,ö-Trichlor^-methyl^-chinolin-carbonsäureäthylester, Fp. = 94 bis 970C. Die Analysenprobe aus wäßrigem Äthanol schmolz bei 96 bis 980C.
Beispiel 22
Gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 12 Teilen 6-Chlor-4-hydroxy-3-methyl-2-chinol'in-carbonsäureäthylester (anstelle von 4-Hydroxy-3-niethyl-2-chinolin-carbonsäureäthylester), erhielt man 9 bis 11 Teile 4,6-Mchlor-3-methyl-2-chinolin-carbonsäureäthylester, Pp. = " 67 bis 690C. Die Analysenprobe aus wäßrigem Äthanol schmolz
bei 69 bis 700C.
Beispiel 23 ■ .
Gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 23 Teilen Anilin (anstelle von 4-Aminoveratrol), erhielt man 30 bis 35 Teile 4-Hydroxy-2-chinolin-carbonsäureäthylester, Pp. =210 bis 213°C. Die*Analysenprobe aus Äthanol schmolz bei 213 bis 215°C.
Beispiel 24
Die Verbindungen des Beispieles 4 wurden nach dem folgenden Verfahren getestet.
Es wurden zwei Gewebskulturarten verwendet-, primäre Affenniere und primäre Einbryoniere in Hon ο schicht en. Diese Gewebskulturen wurden dann nit Rliino-Viren des Typs 1A und 30 geimpft. Das Inoculum betrug 0,2 ml einer 1:1O-Verdünnung dieser Viren, das ungefähr 1000 Gewebslrulturen der Infektionsdosis 50 entsprach. Das Arzneimittel 'wurde zur gleichen Zeit zu den Gewebsirulturen hinzugegeben, zu der sie mit den entsprechenden Viren geimpft wurden.
Die geimpften Proben wurden dann bei ungefähr 370C inlcubiert,
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danach wurden die Proben sorgfältig mikroskopisch unter-r sucht, um die cytopathisehen Wirkungen auf einer Skala von 1 bis 4 zu' ermitteln. Man beurteilte die Wirkung des Arzneimittels als vorteilhaft, wenn der Unterschied in der cytopathischen Vfirkung zwischen den behandelten und den Vergleichskulturen gröi3er als 1,5 v/ar.
Die Verbindungen erwiesen sich in einem Bereich von etwa 2ug bis 20 ug/ml als wirksam.
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Claims (25)

Patentansprüche
1. Stoffzusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil etv/a 10 mg bis 1 g einer Verbindung der Formel:
enthalten, in der
R.J Hydroxy, Viasserstoff, Halogen, Mercapto oder ITiedrigalkoxy bedeutet;
Ro die Aldehyd-, Cyano-, Carboxy-, Carboniedrigalkoxy-, -COIiHR5, -C0IT<^^5-Gruppe darstellt, wobei R5 Hiedrigalkyl, Phenyl, Plienylniedrigalkyl, Aminoniedrigalkyl bedeutet; R~ eine oder mehrere der folgenden Gruppen, z.B. Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hydroxy, Phenyl oder substituiertes Phenyl, Halogen, Fiedrigalkoxy, Mercapto, Cyano, Carboxy, iliedrigalkylendioxy, Furo, Pyrrol bedeutet; und
R. Wasserstoff, Hiedrigalkyl oder Phenyl darstellt; und einen inerten pharmazeutischen Träger.
2. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 1, zur Behandlung von Virusinfektionen.
3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß etwa 10 mg bis 1 g viermal täglich pro ungefähr 70 kg Körpergewicht verabreicht werden.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
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in der IL Hydroxy oder Halogen, bedeutet; R2 die Aldehyd-, Cyano-, Carboxy-, Carboniedrigalkoxy-, -COIIHR.-,
-C01i<[^5-Gruppe darstellt, wobei R5 Hiedrigalkyl, Aryl, Arylniedrigalkyl oder Aminoniedrigallcyl bedeutet; R, eine oder mehrere der folgenden Gruppen, wie Y/asserstoff, Hydroxy, Hiedrigalkyl, Aryl, Halogen, ITiedrigallcoxy, Mercapto, Cyano, Carboxy, Hiedrigalkylendioxy oder ein ankondensiertes heterocyclisches Ringsystem bedeutet; und Η. ViaBserstoff, Niedrigalkyl oder Aryl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der fOrmel:
mit einer Verbindung der Formel:
v-
(II)
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in der Rg Hiedrigalkyl oder Aryl bedeutet, umgesetzt wird, um ein Zwischenprodukt der Formel:
(Ill)
zu erhalten, anschließend das Zwischenprodukt in einem inerten
lösungsmittel auf eine Temperatur von etwa 180 bis 2900O erwird
hitzig um diejenigen Verbindungen zu erhalten, in denen R^ Hydroxy bedeutet, oder das Zwischenprodukt mit Phosphoroxychlo-
wird
rid behandeltζ um Verbindungen zu erhalten, in denen EL Halogen bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 41 dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung mit Phosphoroxychlorid durchgeführt wird, um solche Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu erhalten, in denen R1 Chlor bedeutet.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Aminoveratrol mit Äthoxyalylacetat behandelt wird, um 4-Hydroxy-6,7-dimethoxy-2-chinolin-carbonsäureäthylester zu erhalten.
7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß A'thyläthoxalylpropionat mit p-Aminobenzonitril behandelt wird, um ö-CyanoH-hydroxy^-methyl^-chinolin-carbonsäureäthylester zu erhalten.
8. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Hydroxy-3-methyl-2-chinolin-carbonsäureäthylester mit Phoephoroxychlorid behandelt wird, um 4-Chlor-3-methyl-2-chi.nolin->-car-. boneäureäthylester zu erhalten.
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9. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Äthyläthoxalylpropionat mit 2,4-Dimethylanilin behandelt wird, um 4-Hydroxy-3,6,S-trimethyl^-chinolin-carbonsäureäthylester zu erhalten.
10. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Äthyl-äthoxalylpropionat mit p-Anisidin behandelt wird, um 4-Hydroxy-6-methoxy-3-methyl-2-chinolin-carbonsäureäthylester zu erhalten.
11. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Äthyl-äthoxalylpropionat mit p-Methylmercaptoanilin behandelt wird, um 4-Hydroxy-3-methyl-6-methylthio-2-chinolin-carbonsäureäthylester zu erhalten.
12. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Äthyl-äthoxalylpropionat mit 3,4-Dimethoxyanilin (4-Aminoveratrol) behandelt wird, um 4-Hydroxy-6,7-diinethoxy-3-methyl-2-chinolin-carbonsäureäthylester zu erhalten.
13. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Äthyl-äthoxalylpropionat mit p-Ghloranilin behandelt wird, um 6-Chlor-4-hydroxy-3-methyl-2-chinolin-carbonsäureäthylester zu erhalten,
14. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Anilin mit Ätliyl-äthoxalylacetat behandelt wird, um 4-Hydroxy-2-chinolin-carbonsä.ureätliylester zu erhalten. .
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
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in der R. Halogen "bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der obigen Formel IV, in der iL Hydroxy bedeutet, mit Phosphoroxyhalogenid behandelt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Hydroxy-G-iaethoxy-J-methyl-Z-chinolin-carbonsäureätliylester mit Phosphor oxy chlorid behandelt wird, um 4-Chlor-6-methoxy-3-niethyl-2-chinolin-carbonsäureäthylester zu erhalten.
17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Hydroxy^-methyl-e-methylthio^-chinolin-carbonsäureäthylester mit Phosphor oxy chlorid behandelt wird, um 4-Chlor-3-ffietliyl-6-methylthio-2-chinolin-carbonsäureäthylester zu erhalten.
18. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß
6,7-Dimethoxy-4-hydroxy~3-methyl-2-chinolin— carbonsäureä-thylester mit Phosphoroxychlorid behandelt wird, um 4-Chlor-6,7-dimethoxy-3-methyl-2-chinolin-carbonsäureäthylester su erhalten.
19« Verfahren nach Anspruch 15, dadurch'gekennzeichnet, daß 3,6, S-Trimethyl^-hydroxy^-ehinolin-carbonsäureätnylester mit Phosphoroxychlorid behandelt wird, um 4-Chlor-3,6,8-trimethyl-2-chinolin-carbonsäureäthylester zu erhalten.
20. Verfahren nach Einspruch 15, dadurch gekennseicimet, daß 4-Hydroxy-2-chinoliii-carbonsäureäthylester mit Ehosphoroxychlorid behandelt v/ird, um 4-Ghlor-2-chinoliii-carbonsäureäthylester zu erhalten. * "
21. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß 6-Ghlor-4-hydroxy-2-chinolin-carbonsäureäthylester mit Phosphoroxychlorid behandelt wird, um 4,6-Dichlor-2—ciiinolin— carbonsäurearylester su erhalten.
22. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß
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-^-hydroxy-J-methyl-Z-chinolin-carbonsäureäthylester mit Phosphorozychlorid behandelt wird, um 4-Chlor-6-cyano-3-niethyl-2-cliinoliii— earrbonsäureätliylester zu erhalten.
23· Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß 6., 7-Dimethoxy-4-hydro^-2-chinolin-carbonsäureäthylester mit Phoephoroxychlorid behandelt wird, um 4-0hlor-6,7-dimethoxy-2-chinolin-carbonsäureäthylester zu erhalten.
24· Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß 516-Dichlor-4-hydro^y-3-methyl-2~chinolin^carbonsäureäthylest er mit Phosphororychlorid behandelt wird, um 4,5,6-Trichlor-3-methyl-2-chinolin-carbonsäureäthylester zu erhalten.
25. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß 6-Ohlor-4-hydroxy-3-methyl-2-chinolin-carbonsäureäthylester mit Phoephoroxychlorid behandelt wird, um 4,6-Diclilor-3-methyl-2-chinolincarbonsäureäthylester zu erhalten.
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