DE1770326A1 - Neue Chinolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Gase 574

MAY St BAKER LIMITEO, Dagenham, Essex, England Neue Chinolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Chinolinderivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zusammensetzungen, die sie enthalten« und ihre Verwendung als

Erfindungsgemüse werden neue Chinolinderivate der allgemeinen l?ormel

COOR₂

(D

zur Verfügung gestellt, in der R einen geradkettigen Alkyl» oder Alkenylreat mit 7-11 Kohlenetoffatomen bedeutet, R₁ einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkenylreet mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt» R₂ einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder Allylreet. bedeutet und R, ein Waa~ serstoffatoü oder einen Alkyl- oder Alkenylr<4st mit 1-6 Kohlenstoff atomen oder eine carboxylinone Aoylgruppe darstellt,

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wobei die oarboxylische Aoylgruppe einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffteil aufweist und beispielsweise eine von einer mono- oder bioyolieohen Arylearboneäurfc, z.B. Benzoesäure oder Naphthoesäure» einer Aralkansäure» in der die Arylgruppe mono- oder bioyollsoh, z.B. Phenyl oder Naphthyl» ist und die Alkankette geradkettig oder verzweigt »ein kann und 1-8 Kohlenetoffatone aufweisen kann»einer Aralktnsäure,

^ in der die Arylgruppe mono- oder bioyclisoh» z.B. Phenyl oder Naphthyl» ist und die Alkenkette geradkettig oder verzweigt sein und 2-8 Kohlenstoffatone enthalten kann, einer monooyalisohen oyoloaliphatisohen Carbonsäure, Insbesondere Cyoloal« kancarbonsäure» mit 4-9 Kohlenstoffatomen, einer oyoloalkylaliphatieohen Säure» insbesondere Cycloalkylalkansäure, worin die Cyoloalkylgruppe roonooyolisoh 1st und 3-8 Kohlenstoffatome enthält und die aliphatisohe Kette geradkettig oder verzweigt sein kann und 1-8 Kohlenstoffatom« enthalten kann» oder einer geradkettigen oder verzweigten aliphatieohen Carbon-

w säure» insbesondere einer Alkan- oder Alkensäure, mit 1 - 18 Kohlenstoffatomen» vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen» z.B. Besigsäure, abgeleitete Oruppe ist. Palls R. ein Wasserstoffatom bedeutet» bilden die Chlnollnderlvate Salze mit Basen» und solohe Salze» beispielsweise die Alkalisalze» gehören zum Bereich der Erfindung.

Die erfindungsgeidässen neuen Produkte sind gegen Coeeldlosls» eine tei Geflügel besonders weit verbreitst· Erkrankung, wirk» sam und daher bei der Verhütung dieser Erkrankung» insbesondere

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bei Hühnern, wertvoll.

Zu geeigneten Bedeutungen für R gehören n-Ocfcyl-, n~Oetenyl-, n-Nonyl-, n-Nonenyl-, n-Decyl-, n-Decenyl- und n-Undecenylreste. Zu geeigneten Bedeutungen für Rj gehören Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- und Allylgruppen. Zu geeigneten Bedeutungen für R₂ gehören Methyl-» Äthyl- und Allylreste. Zu geeigneten Bedeutungon für R, gehören Wasserstoffatome und Kethyl-, n-He™ xyl- , Acetyl-,ninnamoyl-, Cyclohexanoarbonyl , Cyolohexylaoetyl-i Benzoyl- und Xsobiityrylreste ·

Bevorzugt» erflndungsgemässe Verbindungen der Formel I sind diejenigen, für welche R ein n~Ootyl- oder n-Decylrest iet, R₁ ein Methyl- oder Äthylrest ist, R„ ein Methyl-, Äthyl- oder Allylrest ist und R₅ ein Wasserstoffaton oder ein Methyl-, n-Hexyl-, Acetyl-, Cyclohexanoarbonyl-, Cinnaraoyl-, Ißobutyryl- oder Cyolohexylaoetylrest ist.

Von ganz besonderem Wert sind Äthyl-6-n-decyloxi--7-äthoxy-'4-mercaptochinolin-^-carboxylat, Äthyl-ö-nrdeeyloxy-y-äthoxy^- methylmeroaptoohinolin-3-carboxylat und Sthyl-^-acetylroercapto-6-.n-decyloxy-7-Mthoxychinolin-5-oarboxaj.at·.

Coccidiosis wird beim Geflügel durch eine Specie» von Protozoenparasiten des Genus Eimeria hervorgerufen. So ist·, ß. tenella für eine schwere und häufig fatale Infektion des Caecums von Hühnern verantwortlich. Andere schwere Infektionen werden aussordem beim Geflügel durch andere Species von Eimeria und ins-)m>sondere E. acervulina, Ec neoatrix, E« maxima und Ec brünett!

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hervorgerufen. Wenn solche Infektionen unbehandelt bleiben» führen sie häufig zu grosaem Verlust an Geflügel. Die Ausschaltung oder Kontrolle von Cocoidiosls ist daher für eine erfolgreiche Geflügelzüohtung von grösster Bedeutung· Untersuchungen bezüglich der Verwendung der Verbindungen der Formel X gegen diese Erkrankung zeigen» dass diese Verbindungen besonders wirksam gegen Infektionen von Hühnern durch S. tenella und E. aoervullna sind*

Die erfindungsgemässen neuen Produkte sind sowohl gegen Intesti- ; nal- als auch gegen Caeoal-Soopidlosis ausserordentlleh wirksam. Werden sie in geeigneten Konzentrationen in ein ausgewogenes HUh- » nerfutter eingebracht und an Hühner verfüttert» die mit Coccidlosis infiziert sind» so verhindern sie die Mortalität und Morbl dltat» zu denen diese Infektionen normalerweise führen» und besitzen eine günstige Wirkung auf die Gewichtszunahme der Vögel,

Einige der Chinolinderlvate der allgemeinen Formel I besitzen ^{

»i auch Wirksamkeit gegen Viren. Sie zeigen Insbesondere eine

Wirksamkeit gegen gewisse Myxoviren» die Influenza bei Menschen ]

■ S

und bei Tieren hervorrufen können· wie beispielsweise der Stamm i A/2 Singapur» der Infektionen bei Menschen hervorruft» und der i Stamm A/2 Turkey/England/1963» welcher Infektionen bei Geflügel hervorruft und sich als Ursache für schwere Influensaseuohen ^;

bei Hühnern erwiesen hat. S

Einzelne Verbindungen der Formel I» die aufgrund ihrer Antivirus-Wirksamkeit bevorzugt sind» sind Xthyl-6-n-deoyloxy-7~äthox¥~4-n-

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hexyliaereaptoohinolln-J-carboxylat» Allyl-6"n-deoyloxy-7-äthoxy« ♦-«»rcaptoohinolin-S-carboxylat und Xthyl-ß^n-deeyloxy-T-Mthoxy-4—aereäptoehinolin-3-oarboxylat.

ErfindungsgemHaa werden ferner zur Verabreichung an Geflügel geeignete Zusanraensetxungen geschaffen» die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I als Wirkbestandteil Susannen mit einem physiologisch unschädlichen Träger enthalten· Unter den Ausdruck "physiologisch unschädlicher Träger"* wie er hier verwendet wird» ist ein Träger zu verstehen» der für Geflügel nicht schädlich ist· Der Träger kann eine Festsubstanz oder eine halbfeete Substanz oder eine Flüssigkeit sein· Solche Zusammensetzungen werden zweckoässlgerwelse hergestellt, indem der Wirkbestandteil innig in den Träger verteilt wird» erforderlichenfalls» wenn der Träger eine Flüssigkeit ist» in der die Wirksubstanz nur wenig, löslich 1st» ζ·Β. Wasser» unter Verwendung eines Emulgier-» Dispergier-» Suspendier- oder Netznittels.

Bevorzugte erfindungsgemässe Zusammensetzungen zur Verabreichung an Hühner» insbesondere zur Verhütung von. Coooidiosle, sind feste oder halbfeste produkte, in denen der Träger zumindest teilweise durch das Hühnerfutter, d.ho eine organische oder anorganische Substanz» die den Hühnern gefüttert werden soll» geliefert wird» d.h. der Wirkbestandteil kann in feste oder halbfeste Futterstoffe eingebracht werden. Das Einbringendes wirksamen Bestandteils in das Futtermittel» das ein handelsübliches Starter-» Wachstum-» Lege- oder Brutfutter sein kann» kann nach beliebigen geeigneten Methode» wie beispielsweise durch 109843/1886 bad original

Rühren, Traanelbehandlung oder Mahlen, vorgenommen «erden. Auf diese Weise ist es durch Auswahl verschiedener Träger und durch . Änderung de« Verhältnisses von Träger zu Wirkbeetandtell, möglich, ZUBaowensetzungen veraohledener Konzentrationen herzustellen. Der Wirkbestandteil kann euch in den Putteratoff in Form eines Pulverkonzentrats eingebracht werden, das ihn und einen festen physiologisch unschädlichen Träger» wie beispielsweise Weizen-

»ι nittelmehle» Talcum, Kaolin oder Kalk oder eine Diatomeenerde, wie beispielsweise Kieselgur oder ein Gemisch hiervon» enthält, und solche Zusammensetzungen gehören zum Bereich der Erfindung« Solche Zusammensetzungen können auch Mittel zur Begünstigung der Adhäsion des Wirkbestandteile an den Träger» wie beispielsweise Sojaöl» enthalten. Zu de« Wirkbeetandteil oder den diesen enthaltenden Pulvern können vor dem Vermischen «it dem Futterstoff ein oder mehrere physiologisch unschädliche Netz- und/oder Dispergiermittel zugegeben werden» wie oelspielsweise das Kondensationsprodukt von β-Naphthallnsulfonsäure und Formaldehyd,

* Natriumlaurylsulfat oder Poiyoxyäthylen(20)sorbltanmonooleat. Alternativ können» falls zu dem Wirkbestandteil oder dem Pulver ein Netz-, Suspendier»» Emulgier- oder Dispergiermittel zugegeben wird» die so erhaltenen Zusammensetzungen mit Wasser vermischt werden» um stabile Dispersionen zu erhalten» die sich zur Zugabe zu Futterstoffen eignen. Die zur Zugabe zu Futterstoffen geeigneten Zusammensetzungen» die tile Wirksubstanz zusammen mit einem Nets-» Suspendier-» Dlspergier- oder ßeulgler mittel mit oder ohne einen physiologisch unschädlichen Träger enthalten» gehören ebenfalls zum Bereich der Erfindung. Die er

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findungsgeiaEssen Zusammensetzungen, die sich Kur Verhütung von Coooidioeia bei Hühnern eignen» können gewünsohtenfalls auch ein oder Mehrere zusätzliche prophylaktische oder therapeutische Mittel enthalten« nie beispielsweise antibakterielle Mittel, χ.b. Furazolidon, oder andere Coocidiostatioa, wie 2-Chlor-*-nitrobenZ" amid, Pyridin-3-sulfonanid, Nltrofurason oder Sulfachiriojralin. Sie können auch andere Substanzen enthalten» von denen bekannt ist, dass aie «ur Begünstigung des Wachstums von Geflügel oder der Eierproduktion, brauchbar sind, wie beispielsweise I ^-Hydroxy-^-nitrophenylarsoneäure und Antibiotiea, «sB· Penicillin und Btnioillinderivate·

Die flüssigen 2asansienset«ungen zur oralen Verabreichung können auch Dispersionen des Wirkbestandteile in Trinkwasser sein«, und diese Zusammensetzungen können aus Konzentraten hergestellt werden, die zu den Wasser zugegeben werden können, oder sind selbstenulglerend mit Wasser· Solche Konzentrate enthalten den Wirkbestandteil zusammen mit einen oder mehreren Netz», Suspendier-, Dispergier-, Eaulgier-, Verdiokungs- oder Qelierungs- ™ mitteln in An- oder Abwesenheit eines physiologisch unschädlichen Trägers oder zusammen nit einen wasserlöslichen physiologisch unsohädliehen TrMger. Diese Mittel gehören zum Bereich der Erfindung.

Beispiele für die Konzentrate sind:

(1) Genische des Wirkbestandteils nit einen Netz-, Dispergier-, Verdickungs- oder Geliermittel oder eine Kombination von

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solchen Mitteln mit oder ohne einen wasserlöslichen physiologisch unschädlichen Träger, wie beispielsweise Wasseri

(2) Pulver* die den Wirkbestandteil, einen physiologisch unsohSdllohen Trager und ein Netz-. Suspendier* oder Dispergier-Mittel enthalten*

(2) stabile Dispersionen* die durch Vermischen von Konzentraten der Typen (1) oder (2) mit Wasser erhalten sindι und

(4) Genieohe des Wirkbestandteile mit eine« wasserlöslichen physiologisch unschKdMohen TrMger, wie beispielsweise Sacohaiose oder Glucose. Zu geeigneten Dispergiermitteln gehören Xthylenoxyd/Glyeeridöl-Kondensate, Äthylenoxyd/ Fettalkylamln-Kondenaate und PolyoxyHthylen(20)sorbitanmonooleat. Zu geeigneten Verdiolcungsmitteln gehören Natrium carboxymethylcellulose und wasserlösliche Gummis, wie beispielsweise Tragaoanthgumml. Fein zerteilte Attapulgittone können als Gellerungamittel verwendet werten.

Eb ist auch möglioh, die Verbindungen der Formel Z oral in Form von Granulaten« KUgelohen, Suspensionen» Lösungen und Emulsionen zu verabreichen« die den Wirkbestandteil zusammen mit geeigneten physiologisch unschädlichen Trägern und Adjuvantien enthalten· Eine solche Verabreichung 1st jedoch weniger bequem.

Die Zusammensetzungen zur Zugabe zum HUhnerfutter können etwa 1 bis etwa 90 Gew.-* von einer oder mehreren der Verbindungen

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der Formel I und vorzugsweise etwa 4 bis 50 Gew*-£ ., absorbiert oder vermischt mit einem Träger» enthalten·

Die Menge an Wirksubetanz* die für eine wirksame prophylaktische Xontrolle von Coocidioais bei Hühnern erforderlich ist, ist sehr gering. Gute Ergebnisse wurden bei der Verhütung von Infektionen durch Bimerla tenella und Eimeria aoervulina durch Verabreichung einer Menge an Wirksubstanz im Futter* die etwa 0*004 bis 0*1 0ew.-% des aufgenommenen Futters entspricht« erhalten. Optimale f Brgebnisse werden im allgemeinen durch eine tägliche Verabreichung einer Menge an Wirkbestandteil erhalten* der etwa 0*025 bis etwa 0,05 0ew.~$ dee aufgenommenen Putters entspricht* insbesondere mit den oben genannten besonders wertvollen Verbindungen.

Bs sei bemerkt* dass bei Verwendung von Konzentraten in Form von KUgelchen oder Granulaten als Verabreichungeart der Chinolinderivate der Mengenanteil an Chinolinverblndung» der in den gelchen oder Granulaten selbst vorhanden ist* beträchtlich hö- ' her als die oben genannten in Futterstoffen geeigneten Mengenanteile für die wirksame prophylaktische Kontrolle von Caccidio-· «is ist und dass die Konzentrate in einem Futter so verteilt werden können/' dass im Durohsohnitt im ganzen Futter eine Menge von 0*004 bis 0*1 0ew«-£ an Chinolinverbindung vorhanden ist.

Wie oben bereits erwähnt wurde* bilden die Chinolinderivate der Formel I* für welche R, ein Wasserstoffatom darstellt* Salze mit Basen* und diese Salze besitzen ebenfalls die wertvollen

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eigenschaften der Stamnverbindungen. Der Ausdruck "Chlnollnderivate" soll hier solche Salze unfaasen*

Das folgende Beispiel erläutert erfindungagemllsee Zusammensetzungen·

Beispiel 1

18 Qeifiohtetelle Xthyl-6-A-deoyloxy-7'ttthoxy>4-iieroaptpohinolin~ 3-oarboxylat wurden zu 82 Gewiohtsteilea Weizen mengkorn zußsgeben und innig vermischt. Das Oemiaoh wurde in ein für Hühner geeignetes Futter so eingebracht, dass eine Endkonzentration von 0,0125 Gew«-£ vorlag. Der behandelte Futterstoff eignete sich zur Verfütterung an Hühner zur Verhinderung von duroh Bimeria tenella und Bimerla aoervulina hervorgerufener Coooidiosiö.

entsprechende Zusammensetzungen können hergestellt werden, in denen das Chinolinderivat duroh eine andere der Verbindungen der Formel X ersetzt ist.

Oeeäas einen weiteren Aspekt der Erfindung werden für die Verabreichung an Mensch und Tier geeignete Zusammensetzungen gegen Viruainfektlonen geschaffen· die eine oder mehrere der Verbindungen der Formel I als Wirkbestandtell zusaanen mit einen physiologisch unschMdliohen Trager enthalten. Unter den Ausdruck " physiologisch unschädlicher Trager¹* let ein Träger zu verstehen» der gegen den nensohliohen und tie riechen Organismus unsohttdlloh ist. Der Trager kann eine Festsubstans oder eine halbfest· 8ubstanz oder eine Flüssigkeit sein. Solche Zus&moeneetxungen werden

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zweckmässlgerwelse hergestellt, indem der Wirkbestandteil innig in dem Träger verteilt wird, erforderlichenfalls, wenn der Träger eine Flüssigkeit ist, in der die Wirksubsfcanz nur wenig löslioh ist, unter Verwendung eines Emulgier-, Dispergier- oder Netzmittels. Jn der Praxis werden die erfindungsgemässen Verbindungen normalerweise oral verabreicht, und demzufolge sind die bevorzugten Zusammensetzungen diejenigen Formen, die sich zur oralen Verabreichung eignen.

Zu festen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören Tabletten, Pillen, disperglerbare Pulver und Granulate· In solchen festen Zusanaensetzungen ist eine oder sind mehrere der wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Caloiumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure oder Lbοtose,vermischt. Die Zusammensetzungen können gemüse der üblichen Praxis auch zusätzliche andere Substanzen als inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Gleitmittel» z.B. Magnesiumstearat, enthalten.

Zu flüssigen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die üblicherweise auf diesem Gebiet verwendete inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser und flüssiges Paraffin, enthalten. Neben inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Adjuvantien, wie beispielsweise Netz» und Suspendlermittel, sowie Mittel zum SÜssen und

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Aromastoff« enthalten.

Zu den eri'i-ndungesecäEaen Ζ·Λ2εη¥.«*ηεβ£ζυηββη X¹Ur cr&le Veratrolohung gehören auoh Kapseln oder Caohate aus absorblerbarem Mata rial» wie beispieleweise Gelatine» die eine oder mehrere der Wirk-. substanzen der allgemeinen Formel I mit oder ohne Zugabe von Verdünnungsmitteln oder Exoipientien enthalten.

) Zu erfindungsgemässen Präparaten fUr parenterele Verabreichung gehören sterile wässrige oder niohtw&ssrige Lösungen» Suspension non oder Emulsionen. Beispiele für niohtwässrige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol» Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle» vie beispielsweise Olivenöl« und injizierbare organische Ester» wie beispielsweise Äthyloleat. Die Zusammensetzungen können auoh Adjuvantien« wie beispielsweise Netz-» Emulgier- und Dispergiermittel» enthalten. Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterien zurttakhaltenduü Filter» durch Einbringen von sterilisierenden Mittel* in die Zusammensetzungen» durch Bestrahlen oder durch Erhitzer sterilisiert werden. Sie können auoh in Form von sterilen featan Zusammensetzungen hergestellt werden» die unmittelbar vor der Verwende ug mit sterilem Wasser oder einem anderen sterilen ir.-Jizierbaren Medium vermischt werden können«

Zur Behandlung von Tieren können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in den Tierfutterstoff» d.h. eina organieohe ode:«¹ anorganische Substanz» die den Tieren gefüttert werden soll» oder in das Trinkwasser in einer Weise eingebracht, werden»

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die der zuvor für die Verhütung von Coccidioais fcei Hühnern beschriebenen entspricht.

Die erfindungsgemäfisen Zusammensetzungen zur Verwendung gegen Virusinfektionen können etwa 0,0002 bis etwa 90 Gew.-g an einer oder mehreren der Verbindungen der Formel I enthalten·

fiel der Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Bekämpfung von Virusinfektionen könrsn die Verbindungen in allen üblichen Verabrelohungsforaen, insbesondere denen, dia für Verabreichung auf oralem oder parenteralem Wege bestimmt sind, verabreicht werden. Die Qebrauchsdosia variiert bei dieser Verwendung natürlich Je dem Fall und dem zu behandelnden Lebewesen. Bine tägliche Dosis von 10 - 500 mg je kg Körpergewicht ist la allgemeinen angemessen.

Der Oehalfc an wirksame« Produkt in den Zusammensetzungen ist erslchtlioherwelse je nach der Art derselben variabel. Es ist nur erforderlich, dass der Oehalt ein solcher ist, dass eine * Verabreichung einer geeigneten Dosis möglich ist. ErsiehtIioherwelse ist es möglieh, gleichzeitig mehrere Dosen in verschiedenen Formen zu verabreichen. Wie bereits erwähnt, enthalten die Präparate im allgemeinen 0,0002 - 90 Gew.-* Wirkaubstanz.

Das folgende Beispiel erläutert die erfindungsgemässen Zusammensetzungen, die zur Bekämpfung von Virusinfektionen verwendbar sind.

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Beispiel 1A

Tabletten

Xthyl-T-athoxy-o-n-deoyloxy-^-meroapto-Qhinolin-}-carboxyl·t 50 ng

Laetose 247,5 ng

Stärke 100 ng

Dextrin 100 ng

Magnesium«tearat 2,5 mg

Das Chinolinderlvat, die Laotose, die Stärke und das Dextrin wurden innig vemlsoht und duroh ein Sieb voa 60 mesh (britische Siebgrösse) gesiebt. Das Magnesluustearat wurde zugesetzt· Die Nasse wurde in üblicher Meise granuliert und zu Tabletten gepresst.

Man kann das Chinolinderivat duroh andere Derivate der Formel Z, insbesondere duroh die bereits als bevorzugt aufgrund ihrer Antiviruswirkung genannten Produkte»ersetzen·

GemXss eine« weiteren Merkaal der vorliegenden Erfindung können die neuen Verbindungen der Formel I duroh Ersatz eines labilen Atoms oder einer labilen Gruppe A in Verbindungen der allgemeinen Formel

(H)

^109843/1886 BADOR₁G₁NAt

in der R» K₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen uni A ein durch eine Gruppe SR, ersetzbares Atom oder eine durch eine Gruppe SR-. ersetzbare Gruppe» wie beispielsweise ein Halogen·= atom bedeutet, durch sine Gruppe SR,, in der R, die oben angegebene Bedeutung besitzt« hergestellt werden. Vorzugsweise bedeutet A ein Chloratom, und die Verbindung der Pormol II wird beispielsweise durch Behandlung eines Anillnomethylenmalonatderivats der allgemeinen Formel

COOR₂ (m)

NH-CH-C

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in der R* R₁ und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Phosphoroxychlorid erhalten.

Die Derivate der Forme1 III können hergestellt werdent (i) duroh Umsetzung eines Anilins der allgemeinen Formel

(IV)

in der R und R- die oben angegebenen Bedeutungen besetzen, mit einem Dialkyl-alkoxymethylenmaionat der allgemeinen Formel

COOR₂ R^O-CH-C (V)

in der R₉ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R₄ einen

^w Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen» vorzugsweise einen Methyloder Äthylrest, darstellt. Zu geeigneten Verbindungen der Formel V gehören DlMthyl-äthoxyraethylenmalonat und Dimethyl-methoxyme thylenmalonat· Die Reaktion kann in Abwesenheit oder in Anweaeiiheit eines geeigneten Lösungsmittels« wie beispielsweise eines niedrigen Alkanols, z.B. Äthanol, bei Zimmertemperatur oder unter gelindem Erhitzen durchgeführt werden. Das Reaktionsprodukt der Formel III kann duroh Filtrieren oder Konzentrieren des Reaktionsmediums abgetrennt und gewUnsohtenfalla duroh Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise

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4*

Äthanol oder Benzol, gorainigt werden*

(ii) Durch Behandlung eines Formatnidins dar

NH-CH=N

Formel

mit einem Alkylorthoformiat und einem AlkyliuaJLonat·? beJspielsweise nach der Methode von L. Levai u. M.ttarb.» J> 0>?g. 1966, 21, 400^.

Die Formamidine der Formel VI können aus einem Anilin dor Formel IV durch Behandlung mit einem Alkylorthoformittt, taispielaweiso naeh der Methode von CoC. Price u. Mitarb·» Jo Amer« Chem» Soo., 19^6, 68, 1251» hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel II, für welche A ein Halogenatom darstellt, können auch durch Umeetzung von Verbindungen der allge- me inen Formel

COX

(VII)

in der R und R- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X •in Halogenatom, vorzugsweise «in Chloratom, darstellt» mit Alkoholen der Formel RgOH, worin R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzt« hergestellt werden.

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Λ?

Die Verbindungen der Formel VII können aus Verbindungen der allgemeinen Formel

COOH

(VIII)

in der R und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, nach bekannten Methoden zur Überführung von Hydroxycarbonsäuren in die entsprechenden Halogensäurehalogenide, beispielsweise durch Behandlung mit einem Phosphorhalogenid, z.B. Phosphoroxychloride hergestellt werden«

Die Verbindungen der Formel VIII können erhalten werdenι

(i) Durch Hydrolyse eines entapreohenden Amide oder Eaters* beispielsweise einer Verbindung der Formel

(IX)

1 I J

in der R, R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, beispielsweise duroh erhitzen mit einer Baae wie Natriumhydroxyd in wässriger alkoholischer Lösung» beispielsweise einer wässrigen äthanolischen Lösung, und Oewlnnung der Säure der Formel VIII durch Ansäuern der gebildeten Lösung.

Die Verbindungen der Formel IX werden durch Cyclisierung von Anlllnomethylenmalonatderlvaten der allgemeinen Formel III er-

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halten. Die Cyclisierung wird vorzugsweise durch Erhitzen der Verbindung der Formel III bei erhöhter Temperatur, beispiels- «reise bei einer Temperatur von 18O bis 350*C und insbesondere von 200 bis 280*C, in einem geeigneten hochsiedenden Lösungsmittel» beispielsweise einen Mineralöl, wie "Dowthena" oder "Diphyl", durchgeführt.

(ii) Durch Hydrolyse eines entsprechenden Nitrile der allgemeinen Formel "

(X)

in der R und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen» beispielsweise ait einem Alkali oder einer Säure nach der Methode von CC. Price u. Mitarb., J. Aaaer. Chem. Soo., 19^6, 68, 1251.

Das Nitrll der Formel X kann durch Cyclisierung eines α-Cyano-

3-anilinoacrylata der allgemeinen Formel "

COOR₀

* (XI)

in der R und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen» erhalten werden. Die Cyclisierung wird vorzugsweise durch Erhitzen der Verbindung der Formel XI bei erhöhter Temperatur_a beispielsweise bei einer Temperatur von I80 bis 350*C und insbesondere

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«ο

von 200 bis 280*0, in einem geeigneten hochsiedenden Lösungsmittel, Kie beispielsweise einen Mineralöl, wie "Dowtherm" oder "Diphyl", durchgeführt.

Die Derivate der Formel XI können duroh Umsetzung eines Anilins der Formel IV mit einem Alkylorthoformiat und einem Alkylcyanoacetat, beispielsweise naoh der Methode von R.H. Baker u. MItarb«, J. Amer. Chem. Soc, 19^9, ££, 3060» oder durch Umsetzung ) eines Anilins der Formel IV mit einem AJfcyl-alkoxymethjlenoyano' acetat, beispielsweise nach der Methode von CC· Price u. Mitarb., J. Amer. Chem. Soc, 1946, 68, 1251, hergestellt werden.

Oemäss einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der Funnel I, für welche R^ einen Alkyl· oder Alkenylrest darstellt, durch Alkylierung oder Alkenylierung von Verbindungen der Formel I, für welohe R, ein Wasserstoffatom ist., mit einem reaktiven Ester der allgemeinen Formel R₅X₁ (worin R₁. einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen unö. X₁ ein Halogenatom oder den Säurerest eines reaktiven fisters, wie beispielsweise eines p-Toluolsulfonats bedeuten) hergestellt werden.

Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung können die Verbindungen der Formel I, für weichet R, eine carboxy)ieofte Acylgruppe ist, durch Acylierung von Verbindungen der Forme3 I, für welohe R^ ein Wat«erstcffatom ist, hergestellt werden. Die Acylierung wird nach bekannten Methoden durchgeführt, beispielsweise durch

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Umsetzung »it einem Säureanhydrid der Formel. (Rg)₂ ⁰* worin Rg eine carboxylisohe Aeylgruppe innerhalb der Definition von R, bedeutet, oder durch Umsetzung mit einem Säurehalogenid der For-MeI RgCl oder RgBr, worin Rg die oben angegebene Bedeutung be» sitzt. Wenn die Acylierung unter Verwendung eines Aoylhalogenlds durchgeführt wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, wie beispielsweise Natriumhydrid, vorgenommen.

Gemäss einem noch weiteren Merkmal der Erfindung können die Verbindungen der Formel I duroh Umesterung von Estern der allgemeinen Formel

(XII)

in der R, R₁ und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hj einen Alkylrest mit vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatomen, f

einen Aralkylrest, z.Bo Benzyl, oder einen Arylreat, z.B.. Phenyl, bedeutet, nach bekannten Methoden hergestellt werdenο Die Umesterung kann durch Behandlung des Beters der Formel XII mit den geeigneten Alkohol R₂OH, wobei R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzt und eine von Ry verschiedene Bedeutung hat,* in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden, wie beispielsweise Schwefelsäure, Chlorwasserstoff oder Bortrifluorid, wobei , die zuletzt genannte Verbindung iweokmlUeigerwei*« in For» «Ines Komplexes, wie beispielsweise des sit Dimethyl- oder Diäthyläther gebildeten Komplexes, verwendet wird»
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Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungegeuässe Herstellung der Verbindungen.

Beispiel 2

Eine Lösung von 1,01 g Natrium in 18O al trockenem Äthanol wurde eit Schwefelwasserstoff gesättigt. 17,5 g Xthyl-l-ohlor-ä-n-deoyl· oxy-T-ÄthoxyohinolinO-oarboxylat (F ■ 82,5 - o%5^#C) wurden zu der Lösung zugegeben» die 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, in Wasser gegossen und mit Salzsäure angesäuert wurde. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Der gewaschene und getrocknete Extrakt wurde elngedanpft. Äthyl-6-n-decyloxy-7~äthoxy-4-aeroaptoohlnolin-3-oarboxylat kristallisierte aus Xthanol in For» einer orangen Festsubstans (1O₉O g, 58 jt) von F « 203 - 206*C.

Das ale Ausgängen* terial verwendete Xthyl~4-ohlor-6-n-deoyloxy-T-ttthoxychinolin-^-oarboxylat wurde wie folgt erhaXtent

5.0 g DiHthyl^-n-deoyloxy-^-äthoxyanlllnoiaethylernalonat und 4,4 al Fhosphoroxyohlorld wurden tusanroen auf einen Dampfbad 3 Stunden erhitzt. Das Überschüssige Phoaphoroxyoh]orid wurd>s unter veralndertem Druck verdaepft, der RUokstand wurde in 30 ml Methanol gelöst« und die Lösung wurde in 100 »1 eiskaltes tfaa~ ser gegossen· Das Cl#aieoh wurde mit Natriunhydroxydlösung neutralisiert und der Niederschlag abflltrlert^ nit Wasser gewasohen, getrocknet und aus Petroläther (31edebereicht 60 - 80⁹C) uekristallielert. Man erhielt so Xthyl-^ MthoxyohlnollnO-oarboxylat vo· P - 82,5 -

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Das Dia"thy 1-4— n-decyloxy-^athoxyanilirioraethylenmalonat wurde wie folgt*, hergestellt}

10,2 g 1"(2-Äthoxy-^-nitrophenoxy)~n·dsoan wurden katalytisch mit Wasserstoff in Anwesenheit von 5 £-iger Palladiumkohle bei atmosphärische» Druck und bei Zimmertemperatur reduziert» und das erhaltene 1-(4-Amino-2-äthoxyphenoxy)-n-decan wurde durch Behandlung »it 6,8 g Diäthyl-äthoxymethylenmalonat in DiKthyi-4~n-decy:ioxy-3-äthoxyanilinomethylenraalonat vom F - 38 - 40¹⁹C | Übergeführt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(2-Äthoxy-4-nitrophenoxy)-n-decan wurde wie folgt hergestellt:

17»2 g 4-Nitrobrenzcatechin, Mononatriumsalz, wurden in 18O ml Dimethylformamid gelöst« und 22,1 g n-Decylbromid wurden zugegeben. Das Gemisch wurde unter BUhren 1 Stunde auf einen Dampf bad erhitzt und in 1 1 Wasser gegossen «· Der feste Niederschlag wurde abfiltriert und in der minioalen Menge siedenden Methanol | gelöst. Lie Lösung wurde »it 7,0 ml Natriutahydroxydlößung (50 j6-ig, Oewloht/Oewicht) behandelt und mit 5OC ml V/asser verdünnt» Das Gemisch wurde mit Aktivkohle geklärt und filtriert. Das Hilft rat wurde nit 15 öl konzentrierter Salzsäure angesäuert und das ausgefallene öl mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wurde aus Petrol-Kther (Siedebereich: 40 - 60*C) umkristallislert. Ee wurden «o 11,5 g 1-(2-Hydroxy-4-nitrophenoxy)-n-deoan vom P *. 46 - 49^fC erhalten.

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10,8 g 1-(2-HydiOxy-4-nitrophenoxy)-n-decan wurden In 50 ml Dimethylformamid gelöst« und die Lösung wurde mit Natriumhydrid (1*95 g» 50 $~ige Suspension in öl) behandelt. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad 5 Minuten erhitzt und dann mit 8,0 g Äthylp-toluolsulfonat, gelöst in 50 ml Dimethylformamid, behandelt. Naoh weiterem 1-stundigem Erhitzen wurde das ftenisoh in 500 ml eiskaltes Wasser gegossen und mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und das feste Produkt abfiltriert. Durch Kristall! sation aus Methanol wurden 10,7 g 1-(2~Äthoxy-4~nitrophenoxy)-ndeoan vom P * 50 - 55*C erhalten. Sine aus Methanol umkristallisierte Probe hatte einen Schmelzpunkt von 55 - 55⁰C*

Beispiel 3

2,0 g Äthyl"ö-n-deoyloxy-T-Äthoxy-^-mercaptochinolin-.Voarboxylat (hergestellt wie in !Seispiel 2) wurden in 10 ml Dimethylformamid mit 0,12 g einer 50 £-igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und nach Aufhören der Wasserstoffentwicklung mit 0,37 ml Methyl jo<iid behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und dann in Wasser gegossen. Das feste FroduJ-^ wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 1,4 g (68 %) Ächy? 6-n«decylox/«7-äthoxy-4"raethylmereaptochinolln-3«carboxylat a?.a cremefarbifio Festeubstanz erhalten wurden.

In entsprechender Weise wurde durch Umsetzung von Äfchyl-6-deeyloxy-7-ätho::y-4-mercaptoohinolln-3-oarboxylat und n-Hexylbromid Athyl-e-n-deoyloxy^-athoxy^-n-hexylmercaptoohinolin-^-oarbtixylat vom P * 45 -47^-C hergestellt.

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Beispiel 4

Eine Lösung von 0,54 g Natrium in 100 ml trockenem Äthanol wurde mit Schwefelwasserstoff gesättigt. 10,0 g Allyl-4~chlor-6*n-decyl" oxy-T-äthoxychinolin-J-carboxylat wurden untrr Rühren zu dieser Lösung zugegeben* und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss unter Rühren erhitzt, wobei ein ziemlich rascher Schwefelwasserstoff strom während dieser Zeit eingeleitet wurde. Das Gemisch wurde abgekühlt, und AlIy".-6—n-decyloxy-T-äthoxy-^-mercaptoohino- | lin-jj-oarboxylat wurde duroh Filtrieren in Form einer orangen Festsubstanz gewonnen. Nach Waschen mit Äthanol und ansohliessend mit Wasser und Trocknen hatte das Produkt (9,1 g) einen Schmelz» punkt von 191 - 192⁹C, der duroh Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäure und Aceton nicht verändert wurde·

Das als Ausgangematerial verwendete Allyl-^- 7ⁿäthoxychinolin-3~oarboxylat wurde wie folgt erhaltenι

60,0« 6^~Decyloxy~7-äthoxy"4=hydroxyohinolin-3-carbonsäure und I 200 BiX redest!liiertes PhosphoroxychJ orld wurden 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, das überschüssige Phosphoroxyohlorid wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in 300 ml trockenem Benzol gelöst* Die erhaltene Lösung wuröe bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 120 ml Allylalkohol in 300 ml wasserfreiem Benzol behandelt und nach 10-rainUtigern Stehen 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt und abgekühlt. Die Lösung wurde mit einem gleichen Volumen Wasser, das ausreichend K*triumacetat enthielt, um den pH-Wert bei 8 zu halten, und dann mit der Hälfte dieses Volumens

Wasser gewaschen und schliesslioh über Magnesiumsulfat getrock·

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BAD ORIGINAL

net. Durch Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum und Umkriatal llsation des Rückstands aua Petroläther (»liedebe reicht 60 - 80⁴C wurden 49,0 g Allyl^-chlor-ö-i-decyloxy^-äthoxyohinolin-^-carboxylat vom P · 74 - 76*C erhalten· Eine aus Methanol umkrlstalllsierte Probe wies einen Schmelzpunkt von 79 - 8i*C auf.

Die als Auegangematerial verwendete 6^n~Deoylo:)ty-7=äthoxy-4-hy droxyohinolin-3-oarbonsäure wurde wie folgt hergestelltt

17»2 g 4-Nltrobrenzoateohin, Mono natriums a Ix, wurden in 18O ml Dimethylformamid gelust,und 22,1 g n-Deoylbronld wurden zugegeben· Das Gemisch wurde unter Rühren 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und dann In 1 1 Wasser gegossen. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert und in der minimalen Menge siedenden Methanol' gelöst. Die Lösung wurde mit 7,0 ml Natrlumhydroxydlösung (50 £~l Gewicht je Volumen) behandelt und mit 300 ml Hasser verdünnt. Das Gemisch wurde mit Aktivkohle geklärt und filtriert. Das FiI-trat wurde mit 15 «1 konzentrierter Salzsäure angesäuert und das ausgefallene öl mit DiAthylather extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wurde aus Petrolather (Siedebereioht 40 - 60^#C) umkriataiiieiert, wobei 11,3 g 1-(2-Hy= droxy-4-nltrophenoxy)-n-deoan vom P ■· 46 - 49*c erhalten wurden.

10,8 g 1-(2-Hydroxy-4-nitrophenoxy)-n-decan wurden in 50 ml Dimethylformamid gelöst,und die Lösung wurde mit Natriumhydrld O»95 8» 50 Jf-ige Suspension in Öl) behandelt· Das Oemlsoh wurde auf einem Dampfbad 5 Minuten erhitzt und dann mit 8,0 g Xthylp-toluolsulfonat, gelöst In 50 ml Dimethylformamid, behandelt.

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BAI? ORIGrNAL

Naeh weiteren 1-stUndlgem Erhitzen wurde das Gemisch in 300 ml eiskaltes Wasser gegossen und mit Natriunhydroxydlösung alfcalieoh gemacht und die Peataubetanz abfiltriert. Durch Kristallisation aus Methanol erhielt man 10,7 β 1-{2-Ä*thoxy)-4-nitrophenoxy-n-decan vom P - 50 - 55 *C. Eine aus Methanol umkristallisier» te Probe besass einen Schmelzpunkt von 53 - 55*C.

10*2 g 1-(2-Hthoxy-4-nitrophenoxy)-n-deoan wurden katalytisch mit Wasserstoff in Anwesenheit von 5 #-iger Palladiumkohle bei I atmosphärischem Druck und Zimmertemperatur reduziert» und das erhaltene 1-(4-Amino-2-äthoxyphenoxy)-n-deean wurde durch Behandlung mit 6,8 g DlKthyl-ithoxymethylenmalonat in Di ät hy 1-4-η-de-Gyloxy-3-äthoxyanilinomethylenaalonat vom F » 358 - 40 *C Übergeführt und in siedendem Dowtherm A cyclisiert, wobei 7,1 g rohes Äthyl-6-a -deoyloxy^-äthoxy^-hydroxyohinoIin-^-oarbpxylat erha?,-ten wurden. Eine aus Essigsaure und Methanol umkriatallislerte Probe wies einen Schmelzpunkt von 244 - 246⁹C auf.

wurden in 500 ml Äthanol und 500 ml Wasser« das 50 g Natriuiähy>rox.y« enthielt, 1 Stunde unter Rückfluss gehalten« Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser bis gerade zur Trübung verdünnt und helss durch "-Ueeelgur filtriert. Durch Ansäuern des Filtrate mit konzentrierter Salzsäure wurden 43 g 6-n-Deeyloxy-7-äthoxy~4~hydrax;jr ohinolin-2-aarbonsfiure vom P « 260 - 262*C erhalten. Der Schmelzpunkt erhöhte sich durch Uekristallisation aus Dimethylformamid auf 26} - 264^#C.

1098A3/1886 BAD ORIGINAL

Naoh der oben beschriebenen Arbeitsweise können, ausgehend von den geeigneten Ausgangs?^feerialien, . Allyl-4-mercapto-7-ffiethoxy ■ o-n-octyloxyohinolinO-oarboxylat vom V * 175 -177*0 und Merthyl-^-oiercapto^-eethoxy-o^^i-ootyXoxyohiaoim->^arboxylat von P 214 - 218*C hergestellt werden.

Beispiel 5

Bin Gemisch von 10 g Xthyl-6-n-deayloxy-7~&thoxy-4-n*x*oaptoohino· lin-3-oarboxylat« 6,0 g wasserfreiem Natriumacetat und 250 ml Essigsäureanhydrid wurde 45 Minuten unter ftUokfluss erhitzt« Die Lösung wurde abgekühlt und der kristalline Niederschlag abfiltriert. Das Produkt wurde nacheinander aus Äther« wässrigem Methanol und Methanol kristallisiert» wobei 5 O g Äthy 1-4-acetylmercapto -6-a-decyloxy-7-Kthoχychinolin-^ carboxylat vow F » - 75 ⁹C erhalten wurden.

Beispiel 6

Ein Oenisch von 4,35 g
lin-3-carboxylat und 20 nl Dimethylformamid wurde mit Natriumhydrid (0,48 g, 50 J(~lge Suspension in öl) und nach Aufhören der Wasserstoff entwicklung nit 1*4 nl n-Hexy!mercaptan behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde auf einen Dampfbad erhitzt und in eiskaltes Wasser gegossen. Dann wurde die Lösung nlt Essigsäure angesäuert und das Produkt nit Chloroform extrahiert. Die organi sche Phaee wurde nit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der aus

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Methanol kristallisierte Rückstand lieferte 1,6 g einer farblosen wachsartigen Pestsubstanz. Diese wurde durch Chromatographie an 25 g Aluminiumoxyd gereinigt, nobel Äthyl-6**i-deoyl oxy-=7-äthoxy-4-n-hexyljaeroaptoohinolin--3-Garboxylat; „300 mg) mit Benzol eluiert und aus Aceton kristalliert wurde.üae Produkt lag als farblose Kristalle vom P «- 42 - 45 *C vor und war mit dem Äthyl-6~n-<leeyioxy-7-äthoxy=4» i· «^exylnwrcaptoohinolin-J-oarboxylat, da» nach der in Beispiel 3 beschriebenen Methode erhalten wurde* ^ Identisch.

Beispiel 7

2* 15L.g Xthyl-e^n-deoyloxy-T-Äthoxy^-aeroaptoohinolin-jJ-oarboxylai * hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben* suspendiert in 12,5 ml Dimethylformamid* wurde mit Natriumhydrid (0,265 g einer 50 £-lgen Suspension in Mineralöl) behandelt und unter gelindem Erwärmen auf einem Dampfbad bis zur Bildung einer klaren Lösung erwärmt· 0,805 g CyolohexannarbonylohloVld in 6*25 ml Dimethylformamid wurden Innerhalb von 2-5 Minuten zugegeben« und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt und dann in 150 ml eiskaltes Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert* mit Wasser gewaschen und in einem VaktmnexeikkatorÜber konzentrierter Schwefelsäure getrocknet. Das

*rodukt wurde mit Aceton extrahiert, über Kieselgur filtriert und mit einem gleichen Volumen Petroläther (Slodebereioht o0 - 8ü *C) versetzt. Die Losung wurde zum Sieden erhitzt und filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. t«r aus Petroläther (Siedebereicht 60 - 80⁹C) kristallisifsrte RUoksfcana

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«0

ergab eine Peateubatanz von P - 70 - 75*C. Durch Umkristallisieren aua Aceton und aneohlieaaend aua Fetroläther (Sledebereioh:60 - 80 ⁹C) wurde Äthyl-4-oyclohexancarbonyleeroapto-o-n-decyl oxy^-äthoxychinolin-O-oarboxylat von P - 75 - 77*C erhalten.

Ih entsprechender Weise wurden aua Äthyl-e-e-decyloxy-^-äthoxy-4-meroaptoohinolin~3-carboxylat und den geeigneten Säureohlorld Xthyl-^-Cinnamoyliaercapto-o-n-'deoyloxy^-äthoxyohinolin-^-carboxy" ™ lat von P » 84 - 86*C· Äthyl-4-leobutyrylmercapto-6-n-lecyJoxy-7-äthoxyohinolin-^-carboxylat vom P « 71 - 72 *C und Äthyl-4-cyolohexy lace tylBeroapto-6~n^ecyloxj-7-KthoxyohlnolinO-oarboxy lat von P - 7t - 73 *C hergestellt.

Beispiel 8

Bine Lösung von 2,6} g Natrium in 450 ml trockenen Äthanol wurde Bit Schwefelwasserstoff gesättigt. 44,0 g Äthyl~4~ohlor-6~n*-deoyloxy-T-äthoxychinolin-O-carboxylat (hergestellt wie in Beispiel 2 W beschrieben) wurden zu dieser Lösung unter Rühren zugegeben· und das Gemisch wurde unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt* wobei während dieser Zeit ein ziemlich rascher Schwefelwasserstoff strom eingeleitet wurde. Das Oemisoh wurde abgekühlt und das Produkt durch Filtrieren gewonnen. Nach Wasohen nlt Xtha~ nol und ansohliessend mit Wasser und Trocknen wurde 35»0 g Äthyl· 6~n-deoyloxy-7~Hthoxy-4-merOaptoohinolin-3~oarboxylat vom P « 193 - 195*C erhalten. Der Schmelzpunkt blieb nach Umkrlstalll·· sation aus Methanol unverändert und zeigte keine Depression bei Mischen mit einer wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellten Probe.

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⁰AO ORIGINAL

In entsprechender Weise wurde unter Verwendung des geeigneten Auegangenaterials Äthyl-4-raercapto-7~methoxy-6-n -ootyloxychinolin-3-carboxylat vom P » 195 - 197*C hergestellt.

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Claims (6)

Patentansprüche

1. Chlnollnderivate der allgemeinen Formel

in der R einen Alkyl- oder Alkenylrest mit gerader Kette Kit 7-11 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₁ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen darstellt, R₂ einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder Ally !rest bedeutet und R-. ein Wasserstoff atom oder einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder einen gesättigten oder ungesättigten carboxyIisehen Acylrest darstellt, sowie ihre Salze.

2. Verfaliren zur Herstellung der Substanzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppa A einer Verbindung der allgemeinen Formel

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BAD ORIGINAL

in der R, R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A ein Halogenatom darstellt, durch einen Rest -SR-,, in welchem IU die oben angegebene Bedeutung besitzt» ersetzt.

3. Verfahren zur Herstellung der Substanzen nach Anspruch 1, für welche H-, einen Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

SH

yyV^

in der R, R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen* mit einer Verbindung RcX₁» worin R₅ einen Alkyl- oder Alkenyl-= rest und X₁ ein Halogenatom oder einen reaktionsfähigen Esterrest bedeuten» behandelt.

4. Verfahren zur Herstellung der Substanzen naoh Anspruch 1, für welche R, einen oarboxyIisehen Aoylrest bedeutet» dadurch ™

gekennzeichnet» dass man eine Verbindung

SH

,COOR₂

Jn der R« R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen» mit einer Verbindung (Rg)₂O oder RgCl oder RgBr, worin Rg einen carboxylischen Acylrest bedeutet» umsetzt.

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5· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

RO^ ^ X .COCR₇

^ in der R, R, und R-, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R₇ einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest darstellt» mit einem Alkohol R₂OH* worin R₂ die oben angegebene Gedeutung besitzt, umestert.

6. Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zu mindest einer Substanz nach Anspruch 1 als Wirkstoff.

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