DE2210537C2

DE2210537C2 - 6-Aminopurin-N↑1↑-oxide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltendes Geflügelfutterpräparat

Info

Publication number: DE2210537C2
Application number: DE2210537A
Authority: DE
Inventors: Walter Marlin Mundelein Ill. Barker; Emil Patrick Des Plaines Ill. Lira; Robert Charles Lake Zurich Ill. McCrae
Original assignee: International Minerals and Chemical Corp
Current assignee: International Minerals and Chemical Corp
Priority date: 1971-03-03
Filing date: 1972-03-02
Publication date: 1985-05-15
Also published as: US3846426A; NL159984C; JPS5420519B2; FR2128600B1; NL159984B; AU3915672A; JPS52144694A; DE2264727C2; AR197466A1; IT1008524B; DK127119B; BE780082A; AU444105B2; DE2264727A1; DE2210537A1; FR2128600A1; CA1011335A; JPS5416571B1; NL7202893A; ES400334A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf neue 6-Aminopurin-N'-oxide der allgemeinen Formel
NH₂

in welcher R Chlor oder Fluor bedeutet. Diese neuen Purin-N'-oxide dienen der vorbeugenden Behandlung und

-* Bekämpfung der Coccidiose.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Purin-N'-oxide sowie Präparate bestehend aus einem der neuen Purin-N'-oxide und einem üblichen Geflügelfutter

Die Coccidiose ist eine weit verbreitete Geflügelkrankheit, die durch Infektionen mit Protozoen der Gattung Eimeria verursacht wird, die schwere Erkrankungen der Eingeweide und des Blinddarms des Geflügels hervor-

-^<!· rufen. Einige der wichtigsten Arten sind E. tenella, E. acervullna. E. necatrix, E. brünett! und E. maxima. Die Krankheit wird im allgemeinen durch die Vögel, die die in dem Kot. in verseuchtem Dung und in verseuchtem Boden vorhandenen Infizierenden Organismen aufpicken, oder mit dem Futter oder dem Trinkwasser übertragen. Die Erkrankung äußert sich in schweren Blutungen, in der Ansammlung von Blut in den Caeca, durch im | Kot vorhandenes Blut, durch Schwäche und durch Verdauungsstörungen. Die Erkrankung führt oft zum Tode |

'? der Tiere. Der Marktwert der Tiere, die schwere Infektionen überlebt haben, ist stark gemindert. Die Bekämp- §

fung der Coccidiose >jt deshalb von großer wirtschaftlicher Bedeutung, und es sind umfangreiche Versuche unternommen worden, um neue und bessere Methoden zur Bekämpfung und Behandlung der durch Coccidien |

hervorgerufenen Geflügelkrankheit zu finden. |

Erfindungsgemäß hat sich gezeigt, daß in 9-Stellung einen 2\6'-Dichlor- oder 2'-Chlor-6'-fluorbenzylrest

("' tragenden S-Amlnöpürin-N'-oxide eine überraschend und unerwartet gute Wirksamkeit gegen die Geflügelcoccldiose zeigen. Durch die Verabreichung einer geringen Menge wenigstens einer dieser Verbindungen, vorzugsweise im Geflügelfutter, wird das Auftreten der Coccidiose verhindert oder wesentlich verringert. Die Verbindungen sind sowohl gegen die caecale, durch E. tenella verursachte Form als auch gegen die intestinale, hauptsächlich durch E. acervulina, E. brunetti, E. maxima und E. necatrix verursachte Form der Erkrankung wirk-

(>5 sam. Die erfindungsgemäßen Coccidiostatlka wirken spezifisch gegen die Darmkrankheiten hervorrufenden

Arten. Die Substanzen beseitigen nicht nur die durch die Coccidien verursachten Krankheitssymptome, sie üben |

auch eine Hemmwirkung auf die Oozysten aus und verringern die Zahl und/oder die Sporulation der gebildeten |

Oozvsten. i

Die neuen Aminopurin-N'-oxidderivate werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt, indem man zunächst ein entsprechend substituiertes Benzylhalogenid in Gegenwart einer Base in einem inerten Reaktionsmedium mit Adenin umsetzt. Man erhält das den substituierten Benzylrest in 9-Stellung tragende 6-Aminopurin zusammen mit anderen Isomeren. Das gebildete 9-Isomere wird nach Isolierung oder im Gemisch mit den anderen Isomeren mit einem geeigneten Oxidationsmittel wie Wasserstoffsuperoxid oder mit einer aromatischen oder aliphatischen Persäure zu den erfindungsgemäßen o-Aminopurin-N'-oxiden umgesetzt.

Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören sowohl protische ais auch aprotische inerte Lösungsmittel. Beispiele sind Alkansäuredialkyiamide. wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid. Alkohole wie Äthanol. Propanol. Isopropanol, Butanol, Amylalkohol. Cyclohexanol und Benzylalkohol, einschließlich wäßriger Systeme, die bis zu 50% dieser Alkohole enthalten, ferner Dimethylsulfoxid. Äthylengtykol und Diäthylglykol. n> i

Die zur katalytischen Beschleunigung der Reaktion zwischen dem substituierten Benzylhalogenid und Adenin geeigneten Basen sind die für die Alkylierung von Adenin geeigneten bekannten Basen. Hierzu gehören alle Basen, die in dem verwendeten Lösungsmittelsystem eine zur Erzeugung des Adeninanions ausreichende Basizität besitzen. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat. Hydroxide, z. B. Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid. Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid, ii tertiäre Amine, z. B. Trimethylamin. Triäthylamin. Tripropylamin und Dimethylanilin und Alkoholate, z. B. Kaliumäthylat. Natriumäthylat und Kalium-ter.-butylat.

Bevorzugte Basen haben einen pK_B-Wert größer als 10.5 und überführen das Adenin vollständig in uas Anion.

Die Mengen^sdiältnisse der Bestandteile der Reakiionsmischung der ersten Stufe können über einen relativ -o weiten Bereich variieren. Die Reaktionsteilnehmer können in stöchiometrischen molaren Mengen der beiden Reaktionsieilnehmer eingesetzt werden, es kann jedoch auch ein Überschuß, ein 10%iger molarer oder ein noch ■ größerer molarer Überschuß, eines der beiden Reaktionsteilnehmer eingesetzt werden. Auch die Menge der eingesetzten Base kann in weiten Grenzen variieren, vorzugsweise wird jedoch die stöchiometrische Menge, meistens sogar ein geringer Überschuß eingesetzt. Auch die Menge des eingesetzten Lösungsmittels kann in weiten Grenzen variieren. Die LöSL.ngsmittelmenge wird so gewählt, daß die Reaktion mit einer vernünftigen Geschwindigkeit abläuft und die Isolierung des Reaktionsprodukts nicht erschwert wird.

Die Reaktanten und der Basenkatalysator werden In üblicher Weise in beliebiger Reihenfolge vereinigt. Die Bestandteile des Reaktionsgemisches werden vorzugsweise in einer solchen Reihenfolge miteinander vereinigt, daß das Adeninaiion gebildet wird oder bereits vorliegt, wenn das Benzylhaloganld zugegeben wird. d. h.. das -ⁿ Benzylhalogenid wird vorzugsweise zuletzt zugegeben.

Die Reaktion wird üblicherweise Viel einer Temperatur zwischen etwa 50 und 100^C C durchgeführt, es können wesentlich niedrigere Tempenturen anßewendet werden, solange das Reaklionsgemisch flüssig bleibt. Die Reaktion kann auch bei wesentlich über ' '.0° C liegenden Temperaturen durchgeführt werden, vorausgesetzt, es wird eine Reaktionstemperatur eingehalten, bei der sich die Bestandteile des Reaktionsgemischs nicht zersetzen. -

Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsgemisch beispielsweise auf eine Temperatur von etwa 0° C abgekühlt werden, damit ein festes Reaktionsprodukt oder eine weitere Menge dieses Produktes ausfällt. Das Produkt wird in der üblichen Welse, zum Beispiel durch Filtration, isoliert und gegebenenfalls durch Waschen mit Äthanol oder Wasser und durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel. v»ie Eisessig, verdünnter Essigsäure, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gereinigt Das 6-Aminopurin wird dann in das ^4I) entsprechende N'-Oxid überführt.

Dazu wird das rohe Reaktionsprodukt oder das isoliert 9-Isomere zunächst in einem geeigneten sauren organischen oder anorganischen Lösungsmittel wie Schwefelsäure. Essigsäure. Ameisensäure oder Buttersäure. Dioxan, wäßrigem Dioxan oder Äthylenglykol gelöst und dann ein mit diesem Lösungsmittel verträgliches geeignetes Oxidationsmittel hinzugegeben. Wasserstoffperoxid, aromatische Persäuren wie Perbenzoesäure. m-Chlorperbenzoesäure und allphatische Persäuren wie Peressigsäure und Trifluorperessigsäure sind geeignet. Nach Zugabe des Oxidationsmittels wird das Reaktionsgemisch entweder stehen gelassen oder erwärmt, bis eine vollständige Oxidation erfolgt ist. Das feste, in 9-Stellung durch einen substituierten Benzylrest substituierte 6-Amlnopurin-N'-oxid, jedoch nicht die Oxidationsprodukte der anderen Isomeren, wie der 1-, 3- und 7-Isomeren. wird dann durch Kühlen der Oxidationslösung, wobei das Produkt auskristallisiert, isoliert. ^"

Oxidationsprodukte anderer als der 9-Isomeren werden nicht Isoliert, well die anderen Isomeren nicht oxidiert werden oder die Oxidationsprodukte nur schwer zu Isolieren sind oder zu nichtisolierbaren Produkten weiterreagieren. Das erhaltene Rohprodukt wird zum Beispiel durch Umkristallisieren aus einer organischen Säure, zum Beispiel aus Eisessig, weiter gereinigt.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen werden dem Geflügel zur vorbeugenden Bekämpfung und zur Behandlung der Coccldlose per os zum Beispiel mit dem Futter verabreicht. Die dem Geflügel zu verabreichende Dosis der Coccidlostatlca variiert In weiten Grenzen und wird, je nach der auftretenden Coccldienart und der Schwere der Infektion, den Erfordernissen des Einzelfalles angepaßt.

Das Geflügel futter enthält normalerweise 0.0005 bis etwa 0,05 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 0,0025 bis etwa 0,01 Gew.-9& eines der effindungsgemäßen Coccidlostatlca. Die optimalen Dosen sind von der speziellen zu ^(<n verabreichenden Substanz und von der die Erkrankung hervorrufenden Eimeriaart abhängig und können von Fachleuten auf einfache Art und Weise bestimmt werden. Gaben des N'-Oxlds des 6-Amino-9-(2,6-dlchlorbenzyOpurins Im Geflügelfutter zwischen etwa 0,0035 und 0,0075 Gew.-% der Futtermittelzubereitung sind besonders zur Bekämpfung der durch E. tenella verursachten Erkrankung geeignet, die für eine entsprechende Bekämpfung der im Darm auftretenden Arten erforderlichen Doseji liegen zwischen 0,0025 und 0,0065 Gew.-% der Futtermittelzubereitung. Mengen von etwa 0,0045 bis 0,0065 Gew.-% 6-Arnlno-9-(2,6-dichlorbenzyl)-purin-N'-oxid sind zur Bekämpfung der Symptome sowohl der caecalen als auch der intestlnalen Coccldlose geeignet.

Abhängig von der jeweils verabreichten Substanz bewirken Mengen von 0,001-0,0035% eine Reduzierung der

Zahl der mit dem Kot der infizierten Küken ausgeschiedenen Oozysten, und/oder sie hemmen die anschließende Teilung und Reifung bis zur Infektiosität, die wissenschaftlich als Sporulation bezeichnet wird. Die Kombination einer Verhütung des Krankheitsbildes mit einer Herimwlrkung auf die Vermehrungsform diese·- Organismen, die Oozysten, stellt eine einzigartige zweifach wirkende Methode zur Bekämpfung der Geflügelcoccidiose dar.

Herstellungsbeispiel

Etwa 67,5 g (0,5 Mol) trockenes Adenin wurden langsam zu einer Lösung von etwa 57 g (0,6 Mol) Kaliumtert.-butylai In einem Liter absolutem Äthanol gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt, dann wurden etwa 97,5 g (0,5 Mol) 2,6-DichlorbenzylchlorId innerhalb von 4 Stunden zugegeben, die erhaltene Mischung unter Rühren zum Sieden erhitzt und 42 Stunden reagieren gelassen und anschließend auf-10° C abgekühlt. Das gebildete 6-Amino-9-(2,6-dichlorbenzyl)purin wurde durch Filtration isoliert, mit eiskaltem Äthanol und mit eiskaltem Wasser gewaschen.

is Das rohe 6-AmIno-9-(2,6-dichlorbenzyl)purin wurde in einem Liter Eisessig gelöst; 350 ml einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung wurden zugegeben. Die Lösung wurde 5 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann wurden etwa 400 ml Wasser zugegeben und die Lösung gekühlt. Der ausgefallene Niederschlag wurd.p, abfiltriert, zunächst in 500 ml 30%iger Essigsäure und dann in einem Liter Wasser aufgeschlämmt. Die aus der wäßrigen Aufschlämmung abgetrennte Festsubstanz wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 75 g rohes 6-Amino-9-(2,6-dichlorbenzyI)purin-N^l-oxid mit einem Schmelzpunkt von 296-301°C erhalten, die Ausbeute betrug 40». Eine Analysenprobe wurde durch Umkristallisieren aus Eisessig herg^-.ellt, sie schmolz bei 298-302° C.

Anwendungsbeispiel 1

Von einer kommerziellen Brutanstalt als Eintagsküken bezogf ne White-Rock-Hähnchen wurden unter Bedingungen aufgezogen, die eine unbeabsichtigte Infektion mit Coccldien ausschlossen, bis sie 14 Tage alt waren. Die 14 Tage alten männlichen Hühnerküken wurden einzeln gewogen und so in Gruppen von je 10 aufgeteilt, daß jede Gruppe hinsichtlich Körpergröße und durchschnittlichem Körpergewicht gleich war. Die zu testende

-" Substanz 6-Amino-9-(2,6-dichlorbenzyl)purin-N'-oxid, hergestellt wie im Beispiel 1, wurde in Anteilen von 0,01, 0,0075, 0,005, 0,0025 und 0,001 Gew.-% mit getrennten Mengen eines Vltamin-K-armen Futterbreies vermengt. Jede der zubereiteten Futtermengen wurde ad libitiu-n einer Gruppe von Küken angeboten. Andere Kükengruppen wurden mit dem gleichen Futterbrei, jedoch ohne Zusatz der Testsubstanz gefüttert. Zwei Tage nach Beginn der Versuchsfütterung wurden alle Kükengruppen bis auf drei, die als nichtinfizlerte oder negative Kontrollgruppen (NK) bezeichnet wurden, auf oralem Wege durch Gaben von 100 000 Oozysten von E. tenella in den Kropf infiziert. Zwei der auf diese Weise infizierten Kükengruppen (20 Tiere) wurden als infizierte oder positive Kontrollgruppe (IK) mit dem Futterbrei ohne Testsubstanz gefüttert. 6 Tage, nachdem die Küken infiziert worden waren, wurde der Versuch abgebrochen.
Exitus und Kotbewertungen wurden während des Versuches aufgezeichnet. Der Kot wurde nach abgehendem Blut bevqrtet. Es wurde die folgende Bewertungsskala benutzt:

0 = kein Biut

1 = weniger als 10%

2 = 10 bis 50%

•»s 3 = mehr als 50%

Der Gehalt an Blut Im Kot wurde durch visuelle Eewertung des Kots bestimmt, so daß davon auszugehen Ist, daß sich die den Zahien 0 bis 3 zuzuordnenden Prozente auf das Volumen beziehen.

Während der letzten zwei Tage wurden auch Oozystenzählungen durchgeführt. Die pro Küken ausgeschiedene durchschnittliche Za'.?¹ Oozysten wurde durch mikroskopische Stuhluntersuchungen ermittelt. Bei Versuchsende wurden die Gewichtszunahmen ermittelt und Mikroblutsenkungen durchgeführt. Zur Durchführung der Blutsenkung wurde jedem Tier mit einem heparlnlslerten Mikrokapillarröhrchen eine Blutprobe entnommen, d!°, dann zur Bestimmung des prozentualen Anteils der sedlmentlerten Blutkörperchen zentrifugiert wurde. Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.

	j	Zahl der Tiere	20	Gewicht (%) (NK)	22	10 537	Sterblich keitsrate (%)	Kotbewertung Oozystsnzahl (X 10⁶)	Tabelle II	Zahl der Tiere	Gewicht (%) (NK)	bezogen auf (IK)	. Kotbewertung Oozystenzahl (X 10⁶)	Zahl der Tiere	Gewicht (%) (NK)	bezogen auf (IK)	Blutsenkung (%)	Sterblich keitsrate (%)	0	I
	j Tabelle I	j keine (NK) 30	10	100,0			G	0 0	Medikation Gew.-% des Futterbreis	30	100,0	159,8	0	30	100,0	458,7	31	0	14,15	I
	j Medikation j Gew.-% des 3 Futterbreis	I keine (IK)	10	55,0	bezogen auf (IK)	Blutsenkung (%)	70	3,0 , 25,64	keine (NK)	20	62,6	100,0	2,5	20	21,8	100,0	24	50	14	I
		j 0,001	10	85,3	181,9	31	70	2,7 42,32	keine (IK)	10	55,9	89,4	2,7	10	29,8	137,0	20	60	17,0	I
		I 0,0025	10	37,9	100,0	30	40	2,3 56,95	0,001	10 '	71,6	114,4	1,7	10	73,9	339,1	27	40	1,22	1
	1 0,005	10	86,3	155,2	27	0	2,3 31,0	0,0025	10	93,8	150,0	Q	10	93,8	430,4	29	0	0	¹⁰ Ü
	I 0,0075		100,0	69,0	27	0	0,7 4,96	Q₇QQS	10	89,6	143,2	0	10	92,9	426,1	32	0	0,23
	I °'⁰¹		73,5	156,9	28	0	0 0,11	0,0075	10	77,7	124,2	0	10	83,4	382,6	31	0		I
	S			181,9	30			0,01			Anwendungsbeispiei 3						mit fünf Elmeriaarten glelch- 10 000 E. tenella, 200 000 E. Die Ergebnisse der Versuche
	133,6	34		1 Der Versuch wurde wie Im Beispiel 1 durchgeführt, die Küken wurden jedoch mit 3.000.000 sporullerten Ϊ Oozysten von E. acervullna Infiziert. Die Untersuchungen wurden auf Gewichtszunahme, Untersuchung des 1 Kotes und Ermittlung der Oozystenzahl beschränkt. Zur Kotbewerlung wurde anstelle der mit dem Kot ausge- I schledenen Blutmenge die Schleimmenge und die Konsistenz herangezogen. Die Bewertung erfolgte nach der I Im Beispiel 1 angegebenen Skala. Die Versuchsergebnisse sind In der Tabelle II zusammengestellt.				ji jj Das Testverfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, jedoch wurden die Küken I zeitig infiziert. Jedes Küken wurde mit Insgesamt 510 000 sporullerten Oozysten, acervullna, 50 000 E. necatrlx, 100 000 E. brunettl und 150 000 E. maxima infiziert. i sind In der Tabelle III zusammengestellt.		¹⁵ I
	Anwendungsbeispiel 2		i 1			Tabelle ΠΙ	Kotbewertung Oozystenzahl · (X 10⁶)	I
		I	J Medikation Gew.-% des Futterbreis	0 0	²⁰ i
		i ι	I keine (NK)	3,0 24,30	25 I
	ι	j keine (IK)	3,0 32,55	i
		0,001	2,7 47,02	30 ?j
		0,0025	0,7 3,18	I
	I	[ 0,005	0 0,24	ι
	I i	I 0,0075	0,3 0	35 I
	I	I 0,01	I
			1
	■ijj, 40 I

	^<s ι
	I
I	⁵⁰ P
	ff <\
	W
	f
	i
	60 B
	i
ί	i

Anwendungsbeispiel 4 und Vergleichsbeispiel

Das im Beispiel 1 beschriebene Testverfahren wurde wiederholt, um die Wirlcung der getesteten Verbindung, des e-Amino-g-^o-dlchlorbenzyOpurin-N'-oxids, mit der Wirkung von 5 im Handel erhältlichen Coccldiosta-

tica zu vergleichen. Die erfindungsgemäße Substanz wurde den Küken in einer Konzentration von 0.0065 Gew.-% des Futterbreis verabreicht und mit den unten angegebenen Substanzen in den angegebenen Konzentrationen verglichen.

Substanz

Gew.-% im Futterbrei Testsubstanz

A	0,0125
B	0,0125 plus ff,0004
C	0,00825
D	0,0125
E	0,0125

l-(4-Amino-2-n-propyl-5-pyrimidinylmethyl)-2-picoliniumchlorid. HCL

Verbindung A plus 4-Acetamido-2-äthoxybenzoesäuremethylester.

4-Hydroxy-6,7-diisobutoxy-chinolin-3-carbonsäureäthylester.

3,5-Dichlor-2,6-dimethyl-pyridin-4-ol 3,5-Dinitro-o-toluamid

Die Substanzen wurden den Küken Insgesamt 9 Tage lang mit dem Futter verabreicht. Die Küken wurden wie in den früheren Versuchen zwei Tage nach Versuchsbeginn infiziert. Alle Substanzen wurden auf Ihre Wirkung gegen jeden einzelnen Elmerlastamm und auf ihre Wirkung gegen eine Infektion mit einer Mischung der fünf Stämme getestet. Die verwendeten Eimeriastämme und die Zahl der eingegebenen sponserten Oozysien ist der folgenden Zusammenstellung zu entnehmen.

	Infektion mit einem	Mischinfektion mit
	Stamm	5 Stämmen
E. tenella	75 000	10 000
E. acervulina	2 000 000	200 000
E. necatrix	200 000	50 000
E. brunetti	200 000	100 000
E. maxima	240 000	150 000
		zus. 5IÖÖ0Ö

■ίο Die Schwere der Erkrankung wurde wiederum im Vergleich mit einer nicht Infizierten negativen Kontrollgruppe (NK) und einer infizierten positiven Kontrollgruppe (IK) bewertet. In jeder der beiden Kontrollgruppen waren 20 Tiere, und In jeder der Testgruppen waren jeweils 10 Tiere. Zur Bewertung der Wirksamkeit der 6 coccldlostatlsch wirkenden Zubereitungen dieme die Gewichtszunahme der Tiere zusammen mit wenigstens einem der folgenden Kriterien: Sterblichkeitsrate, Blutsenkung und/oder Kotbewertung. Die Ergebnisse dieser

■»5 ,Versuchsreihe sind In der folgenden Tabelle IV zusammengestellt.

Tabelle IV

ohne Cocci- erfindungs- im Handel erhältliche Coccidiostatica

diostaticum gem. Substanz

(NK) (IK) ABCDE

E. tenella	(%) 100,0	49,3	95,2	99,3	96,6	97,3	97,3	96,6
Gewicht bezogen auf NK	(%) 202,8	100,0	193,1	201,4	195,8	197,2	197,2	195,8
Gewicht bezogen auf IK	(%) 0	55,0	0	0	0	0	0	0
Sterblichkeitsrate	(%) 30	20	30	28	28	28	30	30
Blutsenkung
E. acervulina	(%) 100,0	45,3	100,0	89,0	98,3	100,0	86,6	54,6
Gewicht bezogen auf NK	(%) 220,5	100,0	220,5	196,2	216,7	220,5	191,0	120,5
Gewicht bezogen auf IK	0	3	0	3	0	1	1	3
Kotbewertung

Fortsetzung

ohne Cocci- erfindungs- im Handel erhältliche Coccidiostatica

diostaticum gem. Substanz

(NK) (IK) ABCDE

E. necatrix

Gewicht bezogen auf NK Gewicht bezogen auf IK Sterblichkeitsrate

E. brunetti

Gewicht bezogen auf NK Gewicht bezogen auf IK Kotbewertung

E. maxima

Gewicht bezogen auf NK Gewicht bezogen auf IK Kotbewertung

Mischinfektion mit 5 Stämmen

Gewicht bezogen auf NK Gewicht bezogen auf IK Sterblichkeitsrate Kotbewertung

100,0 39,2 95,6

254,8 100,0 243,5

80 0

100,0 34,3 87,8

291,5 100,0 255,9

3 0

100,0	60,0	89,5
166,7	100,0	149,2
0	3	0
100,0	44,7	91,7
223,5	100,0	204,9
0	40	0
0	3	0

56,0 141,9 0	72,8 185,5 0	70,2 179,0 9	93,7 238,7 0	57,0 145,2 0
40,1 116,9 3	39,5 115,2 3	92,5 274,6 0	96,5 281,4 0	61,0 178,0 2
73,3 122,2 3	73,8 123,0 3	86,7 144,4 1	74,8 124,6 1	64,3 107,1 3
67,5 151,0 0 2	67,1 150,0 0 2	83,3 186,3 0 1	89,5 200,0 0 1	69,7 155,9 0 3

Anwendungsbeispiel 5 und Vergleichsbeispiel

Die Beispiele wurden, wie in den Beispielen 2 bzw. 3 beschrieben, durchgeführt, jedoch wurde der Versuch mit E. tenella fünf Tage nach der Infektion abgebrochen und jedem zu infizierenden Küken wurden 125.000 sporulierte Oozysten von E. tenella oder 530.000 sporulierte Oozysten von E. acervulina verabretchi. Die Wirksamkeit des o-Amino^-n-chlor-ö-fluorbenzyOpurln-N'-oxlds (Testsubstanz) wurde mit der als Substanz B bezeichneten Substanz [l-(4-Amino-2-n-propyl-5-pyrtmidinyl-methyl)-2-picoliniumchlorid. HCl plus 4-Acetamido-2-äthoxy-benzoesäuremethylester] hinsichtlich Ihrer Wirksamkeit gegen beide Organismen verglichen. Die Ergebnisse sind In der Tabelle V zusammengestellt.

Tabelle V	Medikation	Zahl der	Summe der	Gewicht bezogen auf	(IK)	Blutsenkung	Sterblichkeits
E. tenella	Gew.-% des	Tiere	durchschn. Ge		148,8		rate
Im Futterbrei	Futterbreis		wichtszunahme		100,0
verabreichte			(%)	(MK)	146,6	(%)	(%)
Substanz	_	5	189	100,0	159,8	32	0
	-		127	67,2		16	50
keine (NlK)	0,0125	5	186	99,6		30	0
keine (K)	0,005	5	203	107,4	30	0
Substanz B
Testsubstanz

Fortsetzung E. acervulina

Im Futterbrei Medikation Zahl der Summe der Gewicht bezogen auf Kp*bewertung

verabreichte Gew.-% des Tiere durchseht;. GeSubstanz Futterbreis wichtszunahme

(%) (MK) (IK)

keine (MK) keine (IK) Substanz B Testsubslans

0,0125 0,005

224 162 218 211

100,0
72,3
97,3
94,2

138,3 100,0 134,6 130,2

Claims

Patentansprüche:
1. 6-Aminopurin-N'-oxide der allgemeinen Formel

in der R Chlor oder Fluor ist.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man Adenin mit einem Benzylhalogenid. das in 2-Stellung einen Chlorrest und in 6-Stellung einen Chlor- bzw einen Fluorrest aufweist, in einem inerten Reaktionsmedium in Gegenwart einer Base in an sich bekannter Weise umsetzt und mit einem Oxidationsmittel oxidiert.
3. Präparat, bestehend aus einem üblichen Geflügelfutter und einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoffzusatz.