DE2210537A1 - Neue Verbindungen zur Bekämpfung und vorbeugenden Behandlung der Kokzidiose und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen und das Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung neuer Verbindungen zur Bekämpfung und vorbeugenden Behandlung dor Knl:zidioc ο und inobe^orKle^e neuo in 9-3teilung einen substituierten Benzylrc.vt tragende C-Aminopurine und deren N -Q.:;ide und .lie Verwendung >.:ie.';or Substanzen zur Bekämpfung und Bohan'lung der Kokzidior;e.

Die erfinciungrigemäscen Verbindungen haben die Formel

SAD QHlGlNAL

2 0 9 8 3 8 / 1 2 3 A ^At

J 5SC

in acr

O oder 1 und die Reste R¹ und R²

(a) jeder VLiSserstofΓ oder Halogen oder eine Ilitro- oder eine

Triiialomethylgruppe sein kann, wenn wenigsten:, einer dieser

1 2

Reste R und R kein './asoerstoff ist und nicht mehr als

1 2

einer dieser Reste R und R eine Nitro- oder Trihalomethyl-

1 2

gruppe ist und R und R in der 2- und 6-3teilung des carbozyklischen Ringes stehen oder

(b) beide Methylgruppen sind und in der 3- und 4-3tellung des carbozyklischen Ringes stehen.

Gegenstand der Erfindung sind auch wirkstoffhaltige Futtermittelzubereitungen wie ein eine gelänge Menge wenigstens einer der obengenannten Verbindungen enthaltendes Geflügelfutter.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin das Verfahren zur Herstellung der neuen kokzidiostatiscli wirkenden Verbindungen durch Umsetzung von Adenin r.iit einem Benzylhalogenld das (a) einen oder ir.:ei Substitueu^:;en, die unter der Voraussetzung, dass nicht mein· als einer dieser Substituenten eine Nitro- oder Trihalometliylgruppe ist, Halogen, eine Nitro- oder Trihalornethylgruppe sein können, in der 2- oder 6-Stellung des Ringes trägt oder (b) zwei Methylgruppen in der ^- und 4-3teilung trägt, in Gegenwart einer Base in einem inerten Reaktionsmedium zu in 9-3teilung einen substituierton Benzylvest tragenden 6-Aminopurinen.

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BAD

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Bio Kokzidionc ist eine weit verbreitete Geflügelkrankheit die durch Infektionen mit Proptozoen der Gattung Eimeria, die schwere Erkrankungen der Eingeweide und des Blinddärme des Geflügels hervorrufen, verursacht wire".. Hinige dar wichtigsten Arten sind Ξ. tenella, Ξ. acervulina, E. necatrix, E. brunetti und E. maxima. Die Kraniche it wirci. im allgemeinen durch die Vögel, die die in dem Kot in verseuchtem Dung und in verseuchter:] Boden vorhandenen infizierenden Mikroorganismen aufpicken ο eier mit dem Putter oder den Trinkwasser übei'tragen. Die Erkrankung äussert eich in schweren Blutungen, in der Ansammlung von Blut in o.en Caeca, durch im Kot vorhandenes Blut, durch Schwäche und durch Verdauungsstörungen. Die Erkrankt, .g führt oft zum Tode der Tiere, der Wert der Tiere die schwere Infektionen überlebt haben ist als F Ige dieser Kranttieit stark verringert. Die Kokzidiose ist deshalb eine Erkranlotng eiie eine grosse wirtschaftliche Bedeutung hat und es sind umfangreiche Versuche durchgeführt worden ur. neue und bessere Methoden zur Bekämpfung und Behandlung der durch Kokzidien ho -vorgerufenen Geflügelkrankheiten zu finden.

Die Erfindung beruht auf der Entdeckung, dass eine Reihe von neuen in9-3teilung einen substituierten Bcnzylrest tragenden C-Aminopurinen und auch ihre N -Oxide eine überraschend und unerwartet gute V/irksamkeit gegen die Geflügelkckzidiose zeigen. Durch die Verabreichung einsr geringen Menge wenigstens einer dieser Verbindungen, vorzugsweise im Geflügelfutter, wird das Auftreten der Kokzidiose verhindert oder wesentlich verringert. Die Verbindungen sind sowohl gegen die caecale, durch E. tenella verursachte Form dLs auch gegen die inteetinale, hauptsächlich durch E. acervulina, E. brunetti, E. maxima und 5. necatrix verursachte Form der Erkrankung wirksam. Die erfindungsgemassen Kokzidiostatika wirken spezifisch gegen die Darmkrankheiten hervorrufenden Arten. Die Substanzen beseitigen nicht nur die durch die Kokzidien verursachten Krankheitssymptome, ei-3 üben auch eine Hemmv.'lrkung auf de Oozysten aus, sie verringern die Zahl und/oder die Sporulation der gebildeten Oözysten.

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Die erfindungsgemässen neuen Purinderivate werden hergestellt, indem man ein geeignet substituiertes Benzylhaloganid in Gegenwart einer Base in einem geeigneten R ..aktionsmedium mit Adenin umsetzt. Man erhält das neue in 9-Stellung einen substituierten Benzylrest tragenden 6-Aminopurin zusammen mit anderen Isomeren. Das gebildete 9-l5omere wird nach Isolierung oder im Gemisch mit Q^n anueren Isomeren mit einem geeigneten Oxidationsmittel wie Wasserstoffsuperoxid oeer mit einer aromatischen oder aliphatiscneh Persäure zu uen entsprechenden neuen erfindungsgemäij-en.in uer i>-J te llung einen substituierten Benzylrest tragenden 6-Aiiiiiiopurin-N -oxiden umgesetzt.

Gegenstand der Erfindung sind zur Bekämpfung der Kokzidiose geeignete neue in der ^-Stellung einen Substituierten Benzylrest tragende ύ-Arninopurine und 6-Aininopurin-N -oxide.

Gegenstand uer Erfindung sind kokzidiostatische Wirkstoffe.

Gegenstand der Erfindung sind auch neue Futtermittelzubereitungen zur vorbeugenden Bekämpfung und zur Behandlung der Geflügelkokzidiose.

Gegenstand uer Erfindung fct auch eine Methode zur Behandlung der Gsflügelkokzidiose bei der dem Geflügel geringe Mengen der erflnuungsgernätsen Kokzidiostatica verabreicht werden.

Gegenstanu der Erfindung, ist auch ein Verfahren zur Herstellung uer in der ^-Stellung einen substituierten Benzylrest tragenden 6-Aminopurine unu uex· entsprechenden N -Oxide.

Im Folgenden wiru uie Erfindung eingehender beschrieben.

Erfindungsgemäs£ wird uie Geflugelkokziüiose bekämpft*indem man dem Geflügel eine nicht toxische, kokzidiostatisch wirksame Menge einer Verbindung mit der Strukturformel

OM0MM* W*¹*¹⁰^ 209838/1236

in der η O oder 1 und

\ ρ

(a) jeder Rest R und R , vorausgesetzt, dass wenigstens einer

dieser Substituenten kein Wasserstoff ist, dass nicht mehr als einer dieser Substituenten eine Nitro- oder Halomethylgruppe ist

1 2
und, dass die Substituents^. R und R in der 2- und 6-Stellung des oarbozyklischen Ringes der Verbindung stehen, Wasserstoff, Halogen, zum Beispiel Chlor, Brom, Jod oder Fluor, eine Nitro-

oder Trihaloraethylgruppe sein kann oder

ι ρ

(b) beide Substituenten R und R Methylgruppen sind und in der

3- und 4-Stellung des carbozyklischen Ringes der Verbindung stehen.

Bevorzugte Verbindungen sind solche in denen einer der Substituen-

1 2
ten R und R Wasserstoff ist oder in denen beide Substituenten Halogenatome, die gleichen oder verschiedene, oder Methylgruppen sind.

Beispiele für die durch uie vorstehende Formel wiedergegebenen einzelnen Verbindungen sind das 6-Amino-9-(2-chlorbenzyl)purin; das 6-Amino-9-(j5,4-dimethylbenzyl)purln; das 6-Arnino-9-(2-nitrobenzyl)purin; das 6-Amino-9-(2-brombenzyl)purin; das 6-Amino-9-(2,6-dibrombenzyl)purinj das 6-Amino-9-{2-jodbenzyl)purin; das 6-Arnlno-9-(2-trifluormetnylbenzyl)purin; das 6-Amino-9-(2-chlor-6- -joubenzyl)purin und das 6-Amino-9-(2-chlor-6-bromben^yl)purin und die entsprechenden N -Oxide. Besonders bevorzugte Verbindungen ainci. üa6 6-Amj.no-9-(2,6-dichlorbenzyl)purin und das 6-Amino-y-

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(2-chlor-C-fluorbenzyl)purin und die entsprechenden N -Oxide, das 6-Amino-9-(2,6-dichlorbenzyl)purin-N -oxid und das 6-Amino- -9-(2-chlor-6-fluorbenzyl)purin-N -oxid.

Zur Herstellung der erfindungsgemässen neuen Kokzidiostatica wird zunächst das entsprechend substituierte Benzylhalogenid, zum Beispiel das Chlorid, das Bromid, das Jodid oder das Fluorid, in einem geeigneten Reaktionsmedium mit Adenin zusammengegeben und dann das Re&ktionsgeraisch stehen gelassen damit die Reaktion ablaufen kann. Geeignete Benzylhalogenide sind solche die so substituiert sind, dass sie bei der Umsetzung mit Adenin die vielter oben genannten neuen Verbindungen ergeben, also Benzylhalogenide die in der 2- und 6-3tellung des Ringes einen oder zwei Substituenten tragen, die, vorausgesetzt, dass nicht mehr als einer dieser Substituenten eine Nitro- oder eine Trihalomethylgruppe ist, Halogen oder eine Nitro-, oder eine Trihalornethylgruppe sein können oder die in der 3- und 4-Stellung je eine Methylgruppe tragen, vorzugsweise Berjzylhalogenide die nur einen der genannten Substituenten, zum Beispiel ein Halogenatom oder eine Nitro- oder aina Trihalomethylgruppe, in eier 2-Stellung aufweisen oder Benzylhalogenide die zwei Halogenatome oder zwei Methylgruppen enthalten. Zu den Benzylhl^ogeniden die für die Herstellung der erfindungsgemässen Kokziüiostatica geeignet sind gehört das 2,6-Dichlorbenzylchlorid, das 2-Bronbenzylbromid, das 2-Joabenzylbromid, das j},4-Diri3tiiylbenzylciilorid, das 2-Nitrobenzylchlorid, das 2-Chlorbenzylchlorid und c;as 2-Chlor- -6-fluorbenzylbromid.

Zu den geeigneten Lösungsmitteln gehören sowohl protische als auch aprotische inerte, das heiast unter uen angewandten Heaktionsbedingungen nicht mit uen Bestandteilen der iieaktionsmischung reagiei'enden Lösungsiulfctbl. Beispiele füi· üolchc Lö^-.ir.jslnittcl sind Alkane liurcdialkyl-iuia j wie Dirne ti lyli'ormamici und DiiiiJliylacetamid, Ailoiiole wio ethanol, Fropanol, laop Butanol, Amylalkohol, Cyclohexanol unü Benzylalkoliol licii wässriger Sys tome die biü ^u. ^lj0 ;ό diesel· Alkohol-

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.iiti-_o ^;li'or:.iam. , .''.tni/i.:^!,. eol u:iu ,;iä.t;iyl^l*^r: ol ^

n bei üer Durchl'ünr" n_ .. ;r ;eten otufc . ο ._ linäun^ü^e.iil'e iuiüe!·^ :.ur HiiCtuILj _w ".sr neuen Lel·::!··!·-^tatiku je,.e·- als · I/Ui-a.iiU.,-''ii:i_, _ι· b^._..::^: -ital, elften ΛΓ:._Ο liti'iiii^ vc?i Adenin i ;.._t b -... ^nn te Löe-e,^...!^,! ν ._"';:-^:. :■ t υ; ·\γ!.

-titu.'.^_-t-:- 3.:....,, li^.l:^.r_.:. tr-." γ1·Λ:^ .:: .--i_". ter. 3^^t:-. elm

ij\; .^eii χ ϋ._· ode eri.Lii^r^.^ j;;„c.;''c V -ϊί'ο..ι* irii £; r ^!,7¹Iu ten iiaeen uie in uc;.. v^i-.-Jo:ii^_ten LJe -"3- ..:ittc-ley jt^:.. cln-ΐ :..u.i' llV^'VU.ju ^-3 -\..-r_;i:;^r.ion£ a:i^rcio..-n.'.: Baei^itii't ο--:1,,:::ι. Zu :. j-n jn-ten Bae^_ ^e.:üi-en b^iopi^^^.xiec iiH.-„Ii..;ita.¹.II".-u:^>bonate wi

iij ^r·'.äi;t, v;ie iJati'iu.^,y 1.-..^Il, Kaliur.jlc^r-:·::!. und Li t.:rtiLlr. .n.iine, eu..i Bei::^^! rrL.-t^Iai.lr:, Trliltlv/la.-.in, Tripi'Dpj"ia.:,ir: und Di:..v,-1;h_u !anilin .ar>J, .-ill:o;. jlat-..-, :":ur-: Beiepitl Kalium-Lt.-j iat, i:^tj.'iumät:i^"lut ur.·.." L..Iiu:.:-t. i'.-but:'l^t. Büvorsu^ti 3aüon eine eolei>.i ::iit eine. ^]!-,-.^:¹!. u-e^* jjrCe^^x- ale 10,5 i^t, e.urch ^i„ e.aü Adenin vellet':;::e.i., in :.w Anion Ubti-iTu.rt v/ir¹^.

jee ^r Bestandteile t.ei² ^eaktione^.ioei-un^ u.- „.'oU-r. w-tuTe können üb_i· ein.i-n i'c lativ v.'uiter. Bereie.. vai-ii.i'e-n. Die ;ieai:ticnot-iin^.:..:ei' !lennin in stöcliioi.ietrieal.en Mengen, uae iioisiit, ac können ul-e ^;ieiciien i.iolaren Ilenken der bei'.".en aea!,tionüteiliie:e.acr tiins-^vät^t wercen, ei kann jedoch au ca ein JbiVöCiiuso, ein IC—,'i^r .eela^'er eeer ein noc. grosser^1· ..:l^rer jbwX'3ciiUoC, <-ineo ^;r bei/.en .viakticneteilne-Lmer ein^^eet.:t werucn. Aucii ^l■- ix:n,ve !::■ ein^^^et::oon 3a.ee Lann in -.."jiteii Gi en^en variieren, vor:u^-.:iüc v;ird jeüoch .^;.ie stöchioniwti'ioelxu Menge n;^iot_tne ^ j^u:- .in geringer Übei'schuse eingesctei. Aucl: üi- I-ien^c ...v.-.3 ein^eeeteten Lösun^ömittcls kann in weiten Grenzen variieren. Di-o Lüüunj£:.:ittv. l:.,en^e uirc, eo gewählt, dass die Reaktion init einer vei'nüni'ticen Gee>chv/indi^kGit abläuft unü eie Iüoliei'un^ uviü Reai:ticnsproauktes nic:.t erschwert wird.

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Die .icktantuH urn- nie clic- Reaktion katalysierende Base werden in einer üblichen „ieise in beliebiger Reihenfolge vereinigt. Die Bestandteile aes Rjaktionsgemisches können zum Beispiel in geeigneter Weise zusammengegeben werden, indem zunächst das Adenin ::a einer Lösung uer Base in dem verwendeten Lösungrnittel gegeben und uunn eis substituierte Benzylhalogenid in Substanz · JeIoSt₁ in einem geeigneten Lösungsmittel dazugegeben wird.

R„aktions teilnehmer können auch auf andere Weise miteinander vereinigt v.'eiv.en, sie wercten jedoch vorzugsweise in einer solchen Reihenfolge miteinander vereinigt, dass das Adenlnanion gebildet wird ouci¹ bereits vorliegt wenn das Benzylhalogenid zugegeben wird, οas heisst, aas Benzylhalogenid wird vorzugsweise zuletzt zugegeben.

DiΌ Reaktionsdauer und die Reaktionszeit sind nicht sonderlich wichtig, jedoch nimmt die Reaktionsdauer mit zunehmender Reaktionsteii.peratur ab. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur zwischen etwa 50 und 100° C durchgeführt, es können jedoch, solange aas R^aktionsgemiscn flüssig bleibt, wesentlich nieurigere Temperaturen angewendet v/erden und die Reaktion kann auch bei wesentlich über 100° C liegenden Temperaturen durchgeführt weruen, vorausgesetzt, es wird eine Reaktionsternper'atur eingehalten die unter der Temperatur liegt bei der sich die Bestandteile ae-s Reaktionsgemisches zersetzen.

Die Reaktionsteilnehner v/erden so in Gegenwart einer Base im Reaktionsmedium zur Reaktion gebracht, dass die Umsetzung vollständig abläuft. Das Realctionsprodukt, das in 9-Steilung einen substituierten Benzylrest tragende 6-Aminopurin, entweder die reine Verbindung oder diese im Gemisch mit anderen Isomeren, beispielsweise den 1-, 3- und 7-Isomeren, bleibt wie bereits ausgeführt, abhängig von der verwendeten Lösungsmittelmengc, entweder vollständig in Lösung oder es fällt nach einigerZeit aus. Nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen ist, kann das Reaktionsgemisch beispielsweise auf eine Temperatur von etwa ·· 0° C 'abgekühlt weruen, damit ein festes Reaktionsprodukt oder

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eine weitere Menge dieses Produktes ausfällt. Das Produkt wird in der üblichen Weise, zum Beispiel durch Filtration,isoliert und falls erforderlich durch die üblichen Verfahren, durch Waschen mit Äthanol oder Wasser und durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel wie. Eisessig, verdünnter Essigsäure, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid gereinigt. Das in 9-Stellung einen substituierten Benzylrest tragende 6-Aininopurin kann, falls es als solches erfindungsgemäss als Kokzidiostatikum verwendet werden soll, gereinigt oder es kann zunächst in das entsprechende N -Oxid überführt werden.

Das.in der ersten Stufe erhaltene in 9-Stellung einen substituierten Benzylrest tragende 6-Aminopurin kann durch Umsetzung mit einem geeigneten Oxidationsmittel leicht in das entsprechende N -Oxid überführt werden. Dazu wird das rohe Reaktionsprouukt oder das isolierte 9-Isomere zunächst in einem geeigneten sauren organischen oder anorganischen Lösungsmittel wie Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure oder Buttersäure, in Dioxan, in wässrigem Dioxan oder in Äthylenglykol gelöst und dann ein mit diesem Lösungsmittel verträgliches geeignetes Oxidationsmittel hinzugegeben. Wasserstoffperoxid, aromatische Persäuren wie Perbenzoeßäure, m-Chlorperbenzoesäure und aliphatisch^ Persäuren wie Peressigsäure und Trifluorperessigsäure gehören zu den geeigneten Oxidationsmitteln, Wenn das Oxidationsmittel zugegeben ist, wird das Reaktionsgemisch entweder stehen ,gelassen oder erwärmt bis

eine vollständige Oxidation erfolgt ijst. Das feste in 9-Stellung

durch einen substituierten Benzylrest

substituierte 6-Aminopurin-

-N -oxid, J^dooh nicht die Oxidationsprodukte der anderen Isomeren, wie der 1-, j3- und 7-Isomeren, wird dann durch Kühlen der Oxidationslösung, wobei das Produkt auskristallisiert, oder auf einem anderen geeigneten Weg isoliert.

Oxidationsprodukte anderer als der 9-Isonieren v/erden nicht isoliert, anscheinend nicht, weil die anderen Isomeren ni-ht oxidiert weruen odur weil die Oxidationsprodukte nur schwer au isolieren i;Lnd oder, weil sie zu Produkten weiterreagier^n, die nicht

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zusammen mit den oxidierten 9-Isomeren isoliert wcruen. Das erhaltene Rohprodukt wird im allgemeinen nacii üblichen MtÜioden, zum Beispiel durcli Umkristallisieren aus einer organischen Säure, zum Beispiel aus Eisessig, weiter gereinigt.

Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen werden deu Geflügel zur vorbeugenden Bekämpfung und zur Behandlung der Kokzidiooe per os verabreicht. Zur Verabreichung der erfindungsgernässen Kokzlaiostatica sind die üblichen Methoden geeignet, sie können zum Beispiel mit uem Futter verabreicht werden. Die dem Geflügel erfindungsgemäss zu verabreichende Dosis der Kokzidiostatica variiert in weiten Grenzen und wird, je nach der auftretenden Kokzidienart und der Schwede der Infektion, den Erfordernissen des Einzelfalles angepasst. Die verabreichte Dosis muss ausreichen um die Kokzidiose zu heilen, sie darf jedoch nicht so hoch sein, dass das Kokzidiostaticum irgendwelche unerwünschten Nebenwirkungen hervorruft.

Das Geflügelfutüer enthält normalerweise 0,0005 bis etv/a 0,05 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 0,0025 bis etwa 0,01 Gew.-^ eines der erfindungsgemässen Kokzidiostatsiira. Die optimalen Dosen sind von der speziellen zu verabreichenden Substanz und von der die Erkrankung hervorrufenden Eiiheriaart abhängig und können von Fachleuten auf einfache Art uij4 Weise bestimmt werden. Gaben des 6-Amino-9-(2,6-dichlorbenzyl)purins und des entsprechenden N -Oxids, beide gehören zu den besonders bevorzugten erfindunggemässen Kokzidiostatica, im Ge|lügelfutter zwischen etwa 0,0035 und 0,0075 Gew.-^ der Puttenjiittelzubereitung sind besonders zur Bekämpfung der durch E. tenella verursachten Erkrankung geeignet, die für eine entsprechende Bekämpfung der im Darm auftretenden Arten erforderlichen Dosen liegen zwischen 0,0025 und O,OO65 Gew.-% der Futtermittelzubereitung. Mengen von etwa 0,0045 bis 0,0065 Gew.-^ 6-Amino-9-(2,6-dichlorbenzyl)purin bzw. dem 6-Amino-9-(2,6-dichlorbenzyl)purin-N -oxid sind zur Bekämpfung der üymptome sowohl der caecalen als auch der intestinalen Kokzidiose gesignet.

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Ab^i.n^ig ν r. dci- Jcoj la vcrabreicnten 3ubstanx zeigen Ksng^n vci: 0,001 - ί>, OQ yj> .J i-^i: neuartigen Ji'i'ekt einer Rac.uzi'-rrung Uli· Zalil J-. ■' ;.ilt J.-oi:: Kct t-.er- infizierten Küken au3ce.Jc.ilcJ/n;un Oc.^'otcn u:.. /z er ~i_ „_»:«..£ r. o.i: anoeLilioouondu Teilung un-j ,,.1Γαη_ο bi.. „ur I::i'ol:ti^aiti"t, ^i- i/i;jüenr;cliaftlleJi als oporul tion b-z^ic.-:i-t uiiv. I·;I^ Koi.ibin- tion einer YerLütun^ ..·-.!_ iI:"-u.:'L-u^it^bil .C-U :.iit eiiicr H ...ii".:^T..'ii-Lunj auf -..ic 7-r_i.iel,.ⁱun^--roi'i. ^iucci· G- jari;-:;..t;r., . \-i Z^.-jzt^Yx et.;ilt eine einzigartig ;:;;oiiaen ν/ϊ^·!:^:ί^_ lict.jouu ::m- Bcr^lli.ipiun^ uor Geriü

Dl; iicn^c o,__:.- Kon^intration -^i not;- ο rf .lnLiun^: ";e;:;iiS3en KoI: ic i -"tuticui.i^ in ^iner v..er- 3ubo:-eitanger: in aen^n as den Geflügel ν-, -„ü-^ielxt -.;ii\-, v_rii-ir-t -natiii-lieh rat ^n- Art aar vci'v;-nüe

Vor. ^-n vci-ooliic^en&ten in ^i-a^c I:o:".;:.:cnöer. I-letiioCcn z\xv Vtrabre j.;a;j . .-.· ^Jir.üun-.t.^r.lU^cii KoL^it-ioctatica an cias G^-i'llij^.¹. ui.:. ..._1^^ ,.iv, Vvrabii-iciiun^ al-- Bestandteil einer Futter,;,ittel ^•^.b.'i-^i'üu::^ ^^;;;Ii-lt. Die neuen Kcl:;iaioütatica können oirJc-2.: ν. i-ab: - L -'..ζ .;_;:·.-^η, in^fi·;..: ^i<j in fein verteilter Form iiiit .οι;ΐ J ..xi'l^^-j-'utt. ι¹ ν ji"-..."^:i;;t ;.^iv.in euer indem yie einer Zv; 1-ο ..::- io;'....;l.L:-.-.: ,_ _u^...l^-j„t ;;-.;'.cn, -ie ^.^i'ter mit anutr^n B— t^nct. ii_i; ..·■ ja\,\,^· „ac v... Geflügel verobi'oiciit wii'a, vcr-.^n^

i(..eGe::^ot, Hafer:.:elil ■.■■..!· Hu-':.:■.·- e^i Vjwi^'in.Vi:.I.l, Lu^ei^ne, Kl..,

ri_ χ :1 ■ :;, ^1. ^rfi;u.un^ nickt einschränkenden Beispiel

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C-At,ii::io-.>(;-:,6-dichlorbenzyl)purin wurde hergestellt durch langsamem Zugeben von etwa 67,5 g (0,5 Mol) trockenem Adenin zu ..-Lr^:·· Lösung von etwa '-f[ g (0,6 Mol) Kalium-tert.-butylat ..;u 012:0... Lit.,:"' absoluten; Ethanol. Die "Mischung wurde 2 Stunden ^i-LL^-t ur.ii' uann .Λ.;α ,,'7*5 S (0*5 Mol) 2,6-Dlchlorbenzylchloi'lu ii:i^.-^..Ib von 4 ot'^;:r.;.n e.asugegeben. Die erhalt one Mischung wur^ _.■■:.: unter . ^.rre/: ^u rn oleaen erhitz': und 42 ütunden rea_wi^ie^r;'^.1.......Ji ir, ariociili^üsene auf -lü° C abgeküiilt. Das rj^i, M.,^t_ -., .!"^-^-(-,C-Cichlorben^yljjurin wurde durch FiI-tj.'at'L.::- ^:.. ...L^rt, ;.iit eiokalteiü /!thanol und mit oiü kalt ein ^aeüer

^/„^■ciijn. -io i.'Ui'u-.n 11Ü g Rohprodukt erhalten.

Dau j^!:.... ·-.....■Lro->-(2,6-dichlorbenayl)pui''in wurde in einem Liter .i^,^i_u jelJet urd '^O i:il einer jJO ^'iger. vmssrigen ,/asserstoff- ^i^oy.i. l'';jur._o ua::i;.^e-goben. Die Lösung v/urue 5 Tage bei Raumte^pex-atu.· ^teh^ii g^lua.-.^n, dann wuräer. etv/a 400 mi Ivasöei¹ uazugegcben "U^. ^i„ Löour^.g gekühlt. Der ausgefallene Niederschlag ■.,"■_;j'ue ,,Jj-".lti-i ,r'c, :r;unäciijo in 500 nl ^O />lger Essigüäure und .^nn in ein.:.: Liter .iaeeer aufgoachlännt. Die aue Ü3r wässrigen . 'χ'^αί.Ι.^..:..^:!^ ab_o„t:".nr.te Festeubctanz wurde- im Vakuum getrocknet, L-c v,u:-,.-..n ','3 ;; roLee 6-Ai₁.ino-9-(2,6üichloi-ber.zyl)purin-N -o;:id .ait eine,.; .^^^-.Izpunkt von 2^6 - JjOl° C erhalten, die Ausbeute bet. i^ tC ,5. Iiinc Analj/senprobe wuruo durcji Umkristallisieren aus Ziee.Jüig iiergestollt, sie schmolz bei 2."/6 - 3Q21 C.

Von eii'iOi' korirner^iellen Brutanstalt als Eintagsküken bezogene White :iock HLLinchon wurcen unter eine unbeabsichtigte Ini'el tion r.iit Kckziuien aue^cliliessenaen Bedingung^:: aufge-iogen bis sie 14 Ta^e alt waren. Die 14 Tage alter, männlichen Küknerküken wurden einzeln geviogen un«L eo in Gruppen v,.'-: je 10 aufgeteilt, t«a;;u j.';de Gru^i-e hinsieLtlich Körpergroei;e uiiu 'äurchschnittlicheir» Kürpergcv.'icLt gleicü war. Die zu testen'.:- ^ubatanz, das 6-Ainin-o-

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~9~(^V--dichlorbenzyl)piU'in-lI -oxid, iiergeato^I'i uie in 1 beschrieben, wurde inA^tiilen von 0,01, 0,00Y3, 0,uC_>, und 0,001 Gevj.-^ mit gotr-oiintan aengen eine-o 71ta.nin-II-u Futterbroies vornengt. J^u? üüi zubereiteten Futt^i-iacn^o ad libitium einer Gruppe von Küken angeboten. Andere. LUL wurden mit dein gleichen Futterbrei, jedoch ohne Zusat-; substana gefüttert. Zwei Tage nach Beginn der Vor^uciu Tä wurden alle Kükengruppen bis auf droi, die als nicht ii-i oder negative Kontrollgi'uppen (NK) bezel jhnet wurden, aaf ovaler, V/ege durch Gaben von 100 000 Oozystan von E. tenslla in den Kropf infiziert;. Zwei der auf diese weise infizierten Kükengruppen (20 Tiere) wurden als infizierte oder positive Kontrollgruppe (IK) mit dem keine Testsubstana enthaltenden Futterbrei gefüttert. 6 Tage nachdem die Küken infiziert worden waren, wurde der Versuch abgebrochen.

Exitus und Kotbewertungen wurden während aes Versuches aufgezeichnet. Der Kot wurde nach dem mit dem Kot abgehenden Blut bewertet. Es wurde die folgende Bewertungsscala benutzt:

0 = kein Blut

1 = weniger als 10 'Jo

2 = 10 bis 30 -p

5 = mehr als 50 /a

Während der letzten zwei Tage wurden auch Oozystenzählungen durchgeführt. Die durchschnittliche pro Küken auageochie-dens Zahl Oozysten wurde durch mikroskopische StuhluntorsuCxiungen ermittelt. Bei Versuchende wurde die Gewichtszunahme vr.alttelt und Hil:roblut.scnkungen (micro hociatoarita) durcagoführt. Zur

ng der Blutsenkung wurde jedem Tier r.iit ein;.!:i hepari-Mikrokapillarröiirchen ein. Blutprobe entnommen, die dann .;ur Beotlmmun^ -les prozentualen Anteils ;*οι· ^-j---.. :..äti^i'ten Blutküi-ijoi-cuf-n ^eatrirugiert ;/urde. Die Versuchürirgebnu;^^ ;.ii in Tabelle I /,u

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Beispiel j

Da;; h;:per:L;:ie-nt v/u -.v.o wie Iu Beispiel ti beschrieben wuru._: .urehjrerülirt, c:ie Kühen v;e:r-e;i j^hoch r.iit ;3.G0G.üCG scoulierten 0o:^'-ütcii von .;. acvvullnu. inhibiert. Die UntersiiohunrMi vmiveii auf uie Gewichtszuiiaii:.;^, eine Un^v::.¹.: ,ichung ue^ Kotes unci die Er.:;itt-J-UH[C uci¹ Cosy^teiizaiii b^ocljj-i'nkt. Zui- Kotbe;;ertun£ irarde ana to 11·: uvjr ,.lituc,, Kot auo^L- - j.-iö-t.-nci: Blut.«.engc üic .-.eiiloirnnion^o unt vdi: Kon:·i^ten:: i.cran^ci,o^en. Die Be'.ior'oun^; crrol^to nach cer· ii.i 3eiepi.hl ._■ anc-C-^-¹¹⁰^ ih^la. DIo Vei'sucnöei-^ebniGae sind in -■.er Tabelle II ^ucaiii^.cn.xöt^llt.

Tab;113 Ii

Ii^v. I...:atior:

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KotbiVicrtunc

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Kühe:: WUiVv. . .io. .'.r... jcsa:.-ü 3lC CCC sporullerten Ooz^st^n. IC 0^0 -· tenellc, : CO 000 C-,. acii'vulir.:.-, iJO 000.Ξ. neoatri::, ICC COO ^* brunctci am 1^0 000 h. rna;:ir.;a ini'isiert. Die Ergebnisse der Versuche al::;', in ...er Tabel·; III zue;u.:::ienseGteilt.

209838/1234

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209838/1234 BAD 0RiC3i»NAl.

- 17 - J 5'36

Beispiel 5

Das im Beispiel 2 beschriebene Testverfahren wurde viiec-.erij.olt um die Wirkung der getesteten Verbindung, des 6-Amino-9-(2_y6-dichlorbenzyl)purins~N -oxids, mit der Wirkung von 5 ini Handel erhältlichen Kokzidiostatica zu vergleichen. Die erfindungsgemässe Substanz wurde den Küken ineiner Konzentration von 0,0065 Gew.->ö des Fitterbreis verabreicht und wurde mit den unten angegebenen Substanzen in den angegebenen Konzentrationen verglichen.

Chemische Bez. der getesteten Subst.

Substanz	Gewichts-$ im Futterbrei
A	0,0125
B	0,0125 plus 0,0004
C	0,00825
D	0,0125
E	0,0125

l-(4-Amino-2-N-propyl-5-pyrimidinyl- -methyl)-2-picoliniunichlorid. HGl

Verbindung A plus 4-Azetamido-2- -äthoxy-benzoesäurernetliylester.

-3-carbonsäureäthylester.

3,5-Dichlor-2,6-dimethyl-pyridin-4-01 3,5-Dinitro-o-toluo/amid

Die Substanzen wu*rden den Küken insgesamt 9 Tagelang im Futter verabreicht. Die Küken wuraen wie inden früheren Versuchen, zxvei Tage nach Versuchsbeginn infiziert. Alle Substanzen vmrden auf ihre Wirkung gegen jeden einzelnen Eimeriastamm und auf ihre Wirkung gegen eine Infektion mit einer Mischung der fünf Stämme getestet. Die verwendeten Eimeriastämme und die Zahl der eingegebenen sporulierten Oozysten ist der folgenden Zusainmenxteilung zu entnehmen.

209838/ 1 234

- 18 - ' J 5BC

Infektion mit iiischinfektion rait

einem Stamm 5 Stämmen

E. tqnella 75.000 10.000

^E· acervulina 2.000.000 200.000

E. neoatrix 200.000 50.000

E. brunetti 200.000 100.000

E. maxima 2^0.000 I5O.OOO

zus.510.000

Die Schwere der Erkrankung wurde wiederum "im Vergleich mit einer nicht infizierten negativen Piontrollgruppe (NK) und einer infizierten positiven Kontrollgruppe (IK) bewertet. In jeder uer beiden Kontrollgruppen waren 20 Tiere und in jeder der übrigen Gruppen an die die zu testenden Kokzidiostatioa verfüttert wurden, waren jeweils 10 Tiere. Zur Bewertung der Wirksamkeit der 6 kokzidiostatisch wirkenden Zubereitungen diente die Gewichtszunahme der Tiere zusammen mit wenigstens einem cer folgenden im Beispiel 2 bereits beschriebenen Kriterien, Starb lieh!;'. *.t~rate, Blutsenkung und/oder Kotbewertung. Die Ergebni^oe cieser Vcrsind in der folgenden Tabelle zusammengoßt-ilt.

BAD ORIGiNAl₁, 209838/1234

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20 -

j 586

209838 / 1 6AD

- 21 - J 586

Beispiel 6

,' Die Beispiele wurden wie in den Beispielen 2 und j5 beschrieben

f\._: durchgeführt, jedoch wurde der Versuch mit E. tenella fünf Tage

_::* · nach der Infektion abgebrochen und jedem zu infizierenden Küken wurden 200 000 sporulierte Ooaysten von E. tenella oder 5300000 sporulierte Oozysten von E. acervulina verabreicht.

Die Ergebnisse, die in Tabelle V zusammengestellt sind, zeigen die kokzidiostatische Wirksamkeit der Testsubstana, des β-Amino- -9-(2,6-dichlorbenzyl)purins, im Vergleich mit dor v'/irksarnkeifc der im Handel erhältlichen, im Beispiel 5 als Substanz B /~l-(4-Amino-2-N-propyl-5-pyrimidinyl-methyl)-2-picoliniuu- _— chlorid.HCl plus 4-Acetamido-2-äthoxy-benzoesäuremethylester_/ und Substanz D _//~3,5-Dichlor-2,6-dimethyl-pyr^>idin-4-ol_7 bezeichneten Verbindungen.

ORIO)NAL INSPECTEO

209838/123A

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I:*!:.e (IK)
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Medi Gew. r'utt	lotion -..' des '- 'O"1 *■"* ί ο	Zalil der Tiere	Summe der durch- schnittl. G e w i c h t s sun ai :mc (ζ)	Gewichts bezogen (NK)	zunähme auf (IK	)	Kctbe- wertung
		3		100	144,	4	0
	-	5	131		100		5
0,	Q113	5	221	101,4	14G,	4	0
0,	0053	5	225	102,5	147,	7	0

ir: i^v'ut^_:brji iv.'-.ili^tl jp. Zd:l doi· Jurnmo el·;·: Gewichtszunalime Blut- Sterblich-

v._'iib:-oic„rc C-tv:.-' ^.as Tiere '.aii'chcchnittl. bu^o^en auf senlcung keitsrate

- -^^:-t^-.- .utöer'bi-^i:-: Gawiclitszunaiirno(fi) (NK) (IK) (>5) (;;)

...in, (::i:) - 5 iy8

.:;i::o (II.) - 3 112

«ucstar.2 _ ό,ΟΓο 3 203 '

Test-ubsta::- 0,uü43 10 1,7

100	/5	17c	, ο	14	0
56	,5	100		Z'-J	60
102	,5	IGl	,2	52	0
	175		0

Beispiel '(

Ώι.ο in Beispiel C beschriebene Teiitverfahren wurde auch bei den beschriebenen V^vGuchen anGev/endet, jedoch wurden ücn zu infi-.;i-.runden Luken 12^.000 uporulierte Ooaysten von S. tenellu verabreicht. Die Infektion mit Ξ. acei'vullna liurde wie becchrie- hzn uurchijefülirt. Die i.lrksai'ikeit des G-Ainino-^-CS-chlor-o-fluorboii^ylJpurir.-L^-oizidü (Testaubstanx) v;urde mit der im Beispiel 5 ale oubntan;: B bezeichneten ^ubatant; hineichtlica iieiten ye^cn beiue Iiiliroorganiamen v^r^lichen. Die in eer Tabelle VI suGt

209838/123Ä

Tabelle VI

E. -tehella	Medikation Gew.-% des Futterbreis.	Zahl der Tiere	Summe der durchschn. Gewichts zunahme {%)	Gewichtszunähme Blut- besogen auf Senkung (NK) (IK) (j5)	148	5	224	,8 32	Sterblichkeits rate (*)	I ro	K) K)
Im Futterbrei verabreichte Substanz	-	5	139	100	100	VJl	162	16	0	Kot- 1 bewertung
* keine (NK)	-	5	127	67,2	146	5	218	,6 30	50	0
koine (IK)	0,0125	5	186	99,6	159	5	211	,8 30	0	3
^ Substanz B	0,005	5	. 203	107,4					0	1
° Testsubstanz CD					Medikation Zahl der Summe der Gew.-# des Tiere durchschnittl. Futterbreis Gewichtszunahme (		Gewichts zunähme bezogen auf %) (NK) (IK)	0
OO co E. acervujina				-		100 138,3
-* Im FuI ,erbrei *·> verabreichte **> Substanz		-		72,3 100
keine (NK)		0,0125		97,3 134,6
ksine (IK)	0,005		94,2 130,2
Subs-tanz B
Testsubstanz

- 25" - ·Τ ΐ?·6

Beispiel 8

';'-·„. Um die Wirkung des 6<-Amino-9-(2,6-dichlorbenzyl)purins (Testf%; ^J substanz A) und die des korrespondierenden N -Oxids (Testsub-K¹ : stanz B) auf Oozysten zu zeigen wurden die folgenden T.-stverfahren benutzt.

Jeweils zwei Gruppen von fünf Küken der gleichen Sorte wie im Beispiel 2 wurden für jeden der 14 Versuche eingesetzt. Die Tiere wurden 24 Stunden vor dem Infizieren mit E, aeeryullna mit unterschiedliche Mengen der Testsubstanz A und der Test« substanz B enthaltenden Pitbermittelzubereitungen gefüttert, Vier Gruppen von Vergleichstieren wurden über den gleichen Zeitraum mit Futter das keinen Wirkstoff enthielt gefüttert. Die zum Testen der beiden Substanzen verwendeten Testverfahren waren bis auf die Zahl der Tage an denen die Anzahl der Oozysten ermitteltvurde, die Gleichen. Bei den Tieren die mit die Testsubstanz A enthaltendem Futter gefüttert wurden, wurde die Zahl der Oozysten an fünf aufeinanderfolgenden Tagen ermittelt, bei

den mit der Substanz B durchgeführten Versuchen wurde dagegen die Zahl der Oozysten an vier aufeinanderfolgenden Tagen ermittelt. Alle Küken wurden durch Eingeben von 500,000 sporulierten Oozysten in den Kropf infiziert. Am fünften Tag naoh dem Infizieren wurde mit dom Sammeln des gesamten täglichen Kotes begonnen. Der Kot jeder Gruppe wurde gesammelt, mit einer 2,5 zeigen Lösung von Kaliumbichromat vermischt und homogenisiert und ein aliquoter Teil von 200 g entnommen. Die Gesamtoozysten» zahl wurde für jede Gruppe nach mikroskopischen Zählverfahren bestimmt. Die täglichen Proben der zwei Gruppen jeder Versuchsreihe wurden gesammelt, vermischt und in einer zugätzliehen Menge 2,5 ;Jiger KlaliUi.-ichromatlösung durch Hindurchleiten von Luft durch jede Suspension 48 Stunden bei 23° G sporuliert. Für • ♦ jeden Tost wuruen awol Serien von /erschiedenon mikroukopiocaan Qozy^tenzühlungen, Storni! oft und nicht spoi-uliert, durchgeführt. Dio In Tabelle YII zu^auraengeut -Uten Ergebnisse zolgüii tie urigcwb'hnü'jh starke II-3i";i;'rL::'i:ung der effInaun^ögomä.^oari Verbindungen , auf ciit Oozy^t^n von G .· L¹Ia^aikok".i:lien.

i% ι:;, 209838/1234 ORlQiNAL INSPcCTBO

Tabelle VII

Vei-c-breiclite Substanz Konzentration in 1^z ζ ^rorel (Gew.->)	Durchschnitt liche Oo-zysten- 10 /Tier/Tag	Oozystenzahl (,Ό) bezogen auf die der Vergleichs gruppen	Sporulierter Anteil der Probe {%)	Sporulierter Anteil (#) bez. auf den Anteil bei den Vergleichs gruppen	Gesamtreduk tion der sporulierten Oozysten {%)	K)
Teawubstans A	35-728	100,00	36,71	100,00		N)
	0,051	0,14	0	0	100,00	O cn co
«> 0,0045	1,200	3,36	0	0	100,00 ·
u> .0,0035	9,589	26,84	2,90	7,90	97,88 on
IJ 0,0025	16,858	47,84	5,36	11,24	94,62 '
J^ 0,0015	14,151	39,61	6,67	16,8*	93,33
«·> 0,001
Testsubstanz B	109,77	100,00	22,5	100,00	—
ohne	0,33	0,30	0	0	100,00
0,0065	0,88	o,8o	0	0	100,00
0,0055	0,39	0,36	0	0	100,00
c,0045	10,70	9,75	0,6	2,67	99,74
f ι -^Γ\ "7* LZ •J t V^Vfc/ j O	16G,89++·	153,82	2,1	9,33	86,65
ü,cO25	77,35	71,38	3,1	13,73	90,16 ^
c,0015	107,35	97,81	. 6,0	26,67	73,91 u, OO σ\
0,001

- 27 - J 586

Bemerkungen zu Tabelle VII

⁺10ü - Oozystenzahl bez. auf die der Vergleichsgruppen (;5) χ sporulierter Anteil bez. auf den Anteil bei den Vei'gleichsgruiDpen (,j) = Gesamtreduktion der sporulierten Oozysten (;5).

Durch Fehler bei der Probeentnahme oder durch einen Zähli'ehler vex'ursachtcr zu hoher Wert.

Der Fachmann kann dem Vorstehenden entnehmen, dass die neuen erfindungsgemässen 6-Amino-9-(subst. Benayl)purine und die entsprechenden IJ -Oxide wirksame Kokzidiostatica sind. Das ergibt sich insbesondere aus den in den Beispielen angegebenen Versuchsdaten. In diesen Tests erwies sich das bevorzugte erfindungsgeinässe Kokziuiostaticum, das 6-Ainino-9-(2>6-dichlorben- ^yl)purin und auch das entsprechende N -Oxid, als wirksames Kokziuiostaticum, v/enn es uit sporulierten Oozysten der Gattung Eineria infizi.,i'ten Küken als Bestandteil eines FUterbrtis verabreicht wurde.

Die getestete oubotan:: erviiec sich sov/ohl gegen die caecalc als auch gegen die intö-tinale Foi-m der Kokzidiose wirksam. In Vergleiciisver^uohen mit fünf zur Zeit im Handel erhältlichen Kokzidiostatica hut sich die Substanz als überlegen wirksam erv.^Ticsen.

- Patentansprüche -

209838/1234

Claims (12)

1. Patentansprüche :

   1 2 in der η O oder 1 und die Reste R und R

   (a) unter der Voraussetzung, dass wenigstens einer der Reste R,

   2
   und R kein Wasserioffist, dass nicht mehr als einer der Reste

   1 2
   Π und R eine Nitro- oder eine Halomethylgruppe ist und, dass

   die Reste R und R in der 2- und der G-Stellung des carbozyklischen Ringes der Formel stehen, jeder Wascerstoff, Halogen oder eine Nitro- oder eine Trihalomethylgruppe sein können oder

   IP '

   (b) beide Reste R und R Methylgruppen sind, die in 3- und 4-Steilung des carbozyklischen Ringes stehen.

   IP
2. 2. Eine Verbindung nach Anspruch 1 in der die Reste R und R

   , Chlor bedeuten. ·
3. 3>. Eine Verbindung nach Anspruch 1 in Car R in der 2-3tellung

   209838/1234

   . ν Ϊ \. OAMMAL INSPECTED

   - 23 - ' J 586

   ο
   stehendes Chlor und Ιϊ~ in der 6-otellung stehendes Fluor- bedeutet.
4. 4. Futtermittelaubereitungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff eine Verbindung nach den vors teilenden Ansprüchen enthalten.
5. ; 5· Futtermittelzubereitung^e9iach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sia etwa 0,0005 bis 0,05 Gew.-p' dieser Verbindung enthalten.
6. 6. Futtermittelzubereitungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie etwa 0,0025 bis 0,001 Gew.-^ dieser Verbindung enthalten.
7. 7. Futtermittelzubereitungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass 3ie etwa 0,025 bis 0,01 Gew.-?' 6-Amino-9-(2,6-dichlorbenzyl)purin enthalten.
8. 8. Futtermittelzubereitungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie etwa 0,0025 bis 0,01 Gew.-'ά 6-Amxno-9-(2,6-dichlorbenzyl)purin-H -o::id enthalten.
9. 9· Futtermittelzubereitungen nach Anspruch 4, dadurch gekHn»- zeiehnet, dass sie etwa 0,0025 bis 0,01 Gew.->o 6-Auino-9-{2-chlor- -6-fluorbenzyl)purin enthalten.
10. 10. Futtermittolzuboreitungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daso sie etwa 0,0025 bis 0,01 Gew.->j 6-Amino-9-(2-chlor-G-fluorbon3yl)purin-N -oxid enthalten.
11. 11. Vorfahr j !: :;ur- Herstellung dex* !col^r^idioötati.^c-'cli ;/iri:äiidün Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, darjc man Adenin in cin;;!n inerten H jaktlonlinediurn in G -gonwart cln;r BuSe

    _m mit eLruni B^n.:j Lh^lOg-JiI-; c'.as«

    (:i) i.n α,.· '- und ?;->.teilung einen öl.si¹ Λίοΐ Jubütitu- nun enthält, ^rii '^¹ ■' ; jv 71 ■ -.no. .t:;¹!*!^, da-J nic.it ιίΛιν »I oil if t- oUi)..Li , : uL .11 Mv iiLtr^/"i- j .'Ji- TrIu^-U ίπ· "th_t/ i .lu^ ^ iüt,

    209838/1234

    - 30 - J 5BC

    Halogen, eine Nitro- oder eine Trihaloinethylgruppe aoin können

    (b) ir./c'i ^- und ^-ständige Hethylgruppen enthält, zu 6--Amlno-9-(subst.Benzyl)purinen umsetzt·
12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Base ein Karbonat, ein Hydroxid, ein tert. Arnin oder Gin Alkoholat ist.

    Ij?. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Base einen pK^Wert hat der grosser als 10,5 ist.

    lh. Verfahren nach Anspruch 11, 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Adenin mit dem Benzylhalogenid bei Ternpera- ; türen zwischen etwa 50 und 100° C umgesetzt wird.

    ; 15. Verfahren nach den Ansi^üchen 11, 12, IJ₁ oder 14, dadurch j gekennzeichnet, dass 2,6-Dichlorbenzylchlorid eingesetzt v/ird.

    16, Verfahren nach den Ansprüchen 11, 12, Yj oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-Chlor-6-fluorbenzyliialogenid eingesetzt wird.

    1%\ Verfahren nach den Ansprüchen 11 bis 16, c.aäurch gekennzeichnet, dass das C-Amino-9-(subst.Benzyl)purin isolisi-t und
    oxidiert wird.

    10. Verfahren nach Anspruch I7, dadurch gekennzeichnet, dass das C-Amino-9-(subst.Dcinzyl)purin in einem Lösung Mittel gclü.it und wit ..-*.".jorGtoi'xpcr'j;:Ld a^.^v einer arorr.ati ,.;..^ii ->:.ov ein^r
    'jiicn Pers'larc· oxidiert wird.

    209831/1234