DE1695407A1 - Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

P 16 95 407. 7-44
Neue Unterlagen

MERCK A CO., IHCORPOMTBD 126 East Linooln Avenue, Rahway, N. J. 07065, V« St· A·

Neue heterocyclisch« Verbindungen und Verfahren zu deren

Herstellung

Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung. Diese ITerhizniusigen* Chlnolln-3-carboxylate, sind zur Bekämpfung der Geflüg«lkrankh«lt Coccidlose wertvoll· Insbesondere betrifft die Erfindung Niedermol . -6-subst · -7-subst«-ansino-^-hydroxy-ohinolin-^-osyboxylate. Sie betrifft ferner die Anwendung 6«v Carboxylate als Cooddlostatika und neue antiooooldielie Mittel« welche diese Verbindungen enthalten.

Die Coecidiose ist eine weitverbreitete 6e£ltfgelkrankfaeit» welche den «fall der Blinddarm- und Darmaohleimhäute durch Coooidien, spezifisch protczoieehe Parasiten der Gattung Eimeria einechlieast. 3>ie wichtigsten Arten davon sind E. maxima« Eo acervulina, B. tenella. E. neoatrix, Eo brünetti, E» praeoox und E^ mitis. Im unbehandelten Zustand, führt die schwere Form der Er-

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krankung asu einer geringen Gewichtszunahme, einer verminderten Futberwirksamkeit, einer herabgesetzten Eierproduktion und einer hohen Sterblichkeit« Aus diesen Gründen ist die Kontrolle der Coccidioae von erheblicher Bedeutung für die GeflUgelindustrie.

Erfindungsgemäss wurde festgestellt, dass bestimmte 7-subste-α Amino-4-hydroxy~ehinolin-3-earboxylate in hohem Masse wirksam bei der Behandlung und Vorbeugung der Coccidiose sind. Ein Ziel der Erfindung ist demnach die Schaffung neuer» zur Kontrolle der Coccidioee nützlicher chemischer Verbindungen sowie der neuen, als Zwischenprodukte zur Herstellung der Coccidiostatlka brauchbaren Verbindungen und die Schaffung neuer Zusammensetzungen, welohe die aktiven Verbindungen enthalten. Ein weiteres 2iel ist die Angabe von Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen und Zusammensetzungen. Eine zusätzliche Aufgabe ist die Bereitstellung von Verfahren zur Bekämpfung der Coccidioae durch Verabreichung ~ geringer Mengen der hier beschriebenen anticoccidiellen Substanzen an das Geflügel. Weitere Ziele ergeben sieh aus der nachstehenden Beschreibung.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindung«» der ungemeinen Formel OB

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• 2■-

R, niedermolekulares Alkyl, R^ niedermolekulares Alkoxy oder H&logen-niedermol·-alkoxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₇ NR₁R₂ und R₁ und Rg niedermolekulares AlleyI bedeuten, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen« das daduroh gekennzeichnetist, dass man eine Verbindung der Formel

Ii,

worin R-X* R^ und R₇ die oben angegebene Bedeutung haben, er« hitztj. oder die entsprechenden Chinolinoarlionsäuren oder deren Säurechloride in an sieh bekannter Weise in die niedrig°Alkyl« ester überführt»

Diese neuen Verbindungen weisen eine auffallende anticocoidielle Aktivität auf.

Der Substituents R, der obigen Formel stallt Methyl, Äthyls Pro-= pyl_# Butyl, Isobutyl und dergl, dar. R^ 1st eine Halogen&lkoxy« Gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen* wie Halogctnäthoxy^ Halo« genpropoxy, Halogenbutoxy und dergl.* Dieser Halogenalkoxy·» Substituent kann Iialogengruppen_f wie Chlor, Βγοοι^ Fluor und Jod enthaltene Ferner kenn dl© Helogenalteoxy-öruppe in der Sbellung 6 Hfelogenbestandteile enthalten, welche gleioh oder versoMc« den sein können. Vorzugsweise besitzt ein« derartige Halogen« alkoxy »Gruppe auch awei Fluorgruppen am a«Kohlex!stoff atone und edit Wasserstoff atom am ß-Kohlensteffatoii* Is 3 at

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ferner bevorzugt» dass diese Verbindungen in der Halogenalkene* örupp* nicht mehr als ein Halogen enthalten, welohes von Fluor verschieden 1st. Auch niedermolekulare Alkoxy-Oruppen werden durch das S^bol Bg dargestellt % ein derartiger Subetituent kann demnach eine Ifethoxy«·, Äfchoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Xaohutoxygruppe und dergleichen sein*

Hin wichtiger Bestandteil der erfindungsgemäs3en anticoceldiellen ?erbindungen ist der Subatituent in der Stellung 7 (S^) der durch die obige Formel (I) definierten Ohinolinoarboxylate«

R« stellt eine substituierte Aminogruppe dar_r welche durch die IOrmel NRjRg dargestellt werden kann« Die Symbole R.. und Rp stellen Alkyl ir vorzugsweise niedermolekulares Alkyl, wie Methyl, Äthyl, Propyl und Isopröpyl dar.

Ale typische erfindungegemäBee Verbindungen können genannt werden s Methyl-^hydroxy-e-Cas.afßfY,* _rY-hexafluorpropyloxy5»7~dl~ methylamino-chinolin«3-öarboxylat, Äthyl-4-hydroxy-6-(a,α _fß~tri~ £luor-ß-chloräthoxy)-7-diäthylamino-chiholin«3-Garboxylat, Metbyl-4~hydroxy~6-(a ,a _tß-trifluor-S-^odäthoxy:-)-7- diisopropylaminochinolin-3-carboxylat, Methyl-4-hydroxy-6"iaopropoxy-7-äimethyl~ amino-chinolin-i-carboxylat, Methyl-4-hydroxy~6-n-propoxy~7-di» äthylamino-chinolin-S-carboxylat und Methyl^-hydroxy-G-n-propoxy-7=-di-n-propylamino-chinolin-3-carboxylat_c

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»Π95

Die durch die obige Formel (I) definierten Chinolin-3-earboxylate werden durch Behandeln eines 3-substo-Amino-4«-eub8t,-aniline mit einem Di-niedermolo-alkyl-niedermol.-alkoxytnethylenmalonat und Erhitzen des dabei erhaltenen Zwischenprodukts hergestellt.

Die Umsetzung kann in nachfolgender Weise dargestellt werden:

R₃OCHC(COOR₃ )₂

ii

III

COOR₃

R,

IY I

wobei R,, Rg und R„ die oben angegebene Bedeutung besitzen«

Bei der ersten Stufe der obengenannten Synthese wird ein substituiertes Anilin der obigen Formel (II) mit einem Di-niedermol.« alkyl-niedermolo-alkoxymethylenmalonat der Formel (III) in einem Lösungsmittel behandelte Lösungsmittel« wie Alkohole» Eo B* niedermolekulare Alkanole, wie Äthanol und Ieopropanol, Äther» wie Diät hy lather, Dioxan, Diäthylenglykol, Athylenglykoldimethylather und dergl* sind in dieser Hinsicht brauchbar. Sie Reaktionsteilnehmer sind vorzugsweise in einem molaren..

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Verhältnis von 1:1 anwesend, dies kann jedoch ohne wesentlichen nachteiligen Effekt auf die Menge des zu erhaltenden Acrylate (IV) etwas verändert werden· Die Umsetzung kann man bei 40 ° bis 120 ⁰C ausführen, jedoch sind Temperaturen im Bereich von 80 ° bis 1OQ ⁰O bevorzugt»

Das Acrylat kann dann durch Hitzebehandlung in das 0hinolin~3-carboxylat umgewandelt werden» Temperaturen von 200 ⁰O bis 300 sind zufriedenstellend, wobei 240 ° bis 260 ⁰C bevorzugt werden= Wenn auch für den Erfolg des Verfahrens nicht wesentlich, ist es bevorzugt, dass ein Lösungsmittel eingesetzt wird, um den Erfordernissen der Wärmeübertragung besser zu entsprechen«und die Ausbeute des Produkts zu verbessern. Zu Lösungsmitteln, welche in dieser Hinsicht verwendet werden können, gehören Dlmethylsulfon, Dodeoy!benzol, JSiphenyl, Diphenylather und andere» ähnliche hochsiedende Lösungsmittel=

Nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung stellt man die neuen, durch die obige Formel (I) wiedergegebenen Ghinolin-3-oarboxylate durch Verestern der entsprechenden Chinolin-3-carbon«· säure her» Dies ergibt ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Carboxylate, welches sich gelegentlich leichter als das oben beschriebene durchführen lässt„ Diesen Vorgang erreicht man durch Behandeln der. Säure mit einer starken konzentrierten

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Mineralsäure, wie Phosphorsäure, Salzsäure, Schwefelsäure und derglo und einem passenden niedermolekularen Alkenol* JDie Semperatur soll bei etwa 75 ° bis 150 ⁰Ci vorzugsweise frei etwa 100 ⁰G während mehrerer Stunden gehalten werden« Das zurückbleibende Alkenol kann man im Vakuum entfernen und den Rückstand nach herkömmlichen Methoden, wie Neutralisieren, Lösen und Kristallisieren aufarbeiten*

Nach einem weiteren erfindungsgemässen Verfahren sind die Verbindungen dor Formel (I) aus dem entsprechenden Ghinolin-3~carbonsäurehalogenid herstellbar_Q Das öäurehalögenid wird mit einem niedermolekularen Alkenol, ζ. Β« Methanol, hei 40 bis 160 °0 behandelt; das Reaktionsgemisch kann dann filtriert werden« Das Carboxylat-Produkt erhält man durch Abkühlen des Filtrate. Auflösen, Umkristallisieren, Behandlung mit Aktivkohle und können zur Reinigung dieses Materials angewandt werden«

Gemäss einest zusätzlichen Ausführungsform der Erfindung werden 7--8ubet_P~Amino-4-hydroxy»chinoline der Formel

IH

COr,

» T

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hergestellt, worin τ_Λ Hydroxyl und Halogen darstellt und R_fi und H₇ die oben angegebene Bedeutung besitzen« Die Chinolin-3-cai'bonaäuren erhält man aus den Verbindungen der Formel (I) durch Erhitzen der letzteren mit verdünntem Katriumhydroxyd und Zusatz des erhaltenen Gemisches zu Mineralsäure in Alkohol» z» B* Salzsäure in Methanol ο Das Säurechlorid wird aus der Säure hergestellt, beispielsweise durch Behandeln mit Thionylchlorid bei etwa 80 ⁰Co

Die erfindungegemässen 3-eubate-Amino-4-subst.-anilin-Auegangsmaterialien werden nach bekannten Verfahren gewonnene Ein Anilin-Ausgangematerial mit einer di-niedermolo-Alkylaminogruppe an der Stellung 3 und einer niedermolekularen Alkoxygruppe. oder Halogenniedermol e-alkoxygruppe an der Stellung 4 stellt man beispielsweise aus einem o-Nitrophenol her, durch Behandeln dee Phenols mit einem Alkylierungsmittel, wie dem entsprechenden Alken-1_f vorzugaweise bei 60 ° oder 150 ⁰C« bei einem Druck von vorzugsweise 2 atU, um das o-Alkoxynitrobenzol oder o>Halogenalkoxynitrobenzol zu erhalten; dieöe Verbindung wird dann mittels einer Hydrierungsbehandlung mit Palladium als Katalysator zu dem entsprechenden Anilin reduziert. Dieses ortho-eubetituierte Anilin alkyliert man dann mit Tri-niedermol_o~alky!phosphat» Bas erhaltene o-Halogenalkoxy- oder o-Alkoxy-substo-arain wird dann mit Schwefelsäure und Salpetersäure nitriert und das gewonnene» dieubstituierte Hitrobenzol wird durch Hydrierung, unter Verwendung von Palladium als Katalysator, zu den

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Anilin-Auegangsmaterialien umgesetzt. Viele von den Halogenalkenreagenziin aind im Handel erhältlich; andere lassen sich nach den dem Fachmann bekannten Standardmethoden herstellen₀ Die Anilin» Ausgangsmaterialien, welche an der Stellung 4 eine niedermolekulare Alkoxygruppe besitzen, werden aus dem entsprechenden orthosubstituierten Aminophenol hergestellt durch Umsetzen des Phenols zu aeineο Natriumsalz und Alkylieren des erhaltenen Salzes mit dem passenden niedermolekularen Alky!halogenid,» beispielsweise einem üiederraolo"Alkylbromidβ

Erfindungsgemäas wurde festgestellt, dass die Verbindungen der obigen Formel (I) in hohem Mastse wirksam zur Behandlung oder Vorbeugung der Coccidiose sind ο Zu diesem Zweck werden sie dem Geflügel als Bestandteil des Futters oder des Trinkwassers verabreicht _o

Wenn auch nicht jedes Crrboxylat im Rahmen der Erfindung den gleichen Grad anticoccldieller Wirksamkeit aufweist, sind alle aktiv» Die Menge an aktiver Substanz, welche für eine geeignete Kontrolle der Krankheit erforderlich iBt, schwankt mit der Schwere der Infektionis der Dauer der Behandlung und, wie oben angegeben, mit der speziellen, als Goccidiostatikum eingesetzten Verbindung«

Wach einer AuefUhrungaform der Erfindung werden neue Zusammen-

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Setzungen geschaffen» in denen die durch die Formel (I) definier*= ten Verbindungen ale der aktive anticoccidielle Beatandteil anwesend sind» Derartige Zusammensetzungen enthalten die Chinoline 3-carboxylate innig dispergiert oder vermischt mit einem inerten Träger oder Verdünnungsmittel* Mit einem inerten Träger ist ein solcher gemeint, der im wesentlichen mit dem aktiven anticoccidiellen Bestandteil nicht reaktionsfähig ist, und der den Tieren mit Sicherheit verabreicht werden kann. Im Falle fester Zusammensetzung ist der Träger oder das Verdünnungsmittel vorzugsweise eine Substanz, die oral einnehmbar ist, und welche ein Bestandteil des Tierfutters ist oder sein kann« Bevorzugte Trinkwasser-Rezepturen sind wasserlösliche Pulver, wässrige Suspensionen oder Lösungen»

Die Zusammensetzungen, welche ein bevorzugtes Merkmal der Erfindung darstellen, sind Futterzusätze, bei denen der aktive anticoöcidielle Bestandteil in verhältnismässig grossen Mengen in einem GeflUgelfutterzusatz vorhanden ist« Verdünnungsmittel,, welche üblicherweise für derartige Tierfutterzusätze verwendet werden, sind feste,'oral einnehmbare GeflUgelfutterzusätze, wie getrocknete Treber, Maismehl, Citrusmehl, gemahlener Kalkstein und derglo. Die bevorzugten Verdünnungsmittel besitzen einen Nährwert für das Geflügel und sind übliche Bestandteile des fertigen Futters« Diese Zusätze werden dem Geflügelfutter entweder direkt oder

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über eine dazwischenliegende Verdünnungs- oder Mischstufe einverleibt. Diese Vormischungen oder FutterzüsMtae können etwa 5 We 50 Gew«,?S dee aktiven Bestandteils enthaltene

Ein Beispiel eines typischen Eutterzueatzes, weloher ein erfindungs-π«masses Chinolin-3-carboxylat enthalt, istdae folgende!

Qewlchtsteile

!äethyl-4«hydroxy~6~(ß-chlor-aya,ß-trifluoräthQxy)~7~äiäthylamino--chinolin~3-earbQxylat 10

Maismehl 90

Sie fertigen futtermittel können ein.Mengfutter darstellen« welches gemahlenes Korn, tierische und pflanzliche Proteine% Mineralien und Vitaminkonzentrate enthält oder sie können ein Rostfutter sein j, welches einen grossen Anteil an gemahlenem gelben Mais zusammen mit anderen Nährmitteln, wie Fischmehl« Sojabohnenmehl_f Pleisohprodukten, Mineralien und Vitaminen enthält« Futterdoaierungen der Droge von etwa 0,0005 bis etwa 0,05 Gew.96 sind zur Kontrolle der Coccidlose wirksam, wobei Konzentrationen von etwa 0,0025 bis 0,025 Gew0?$ des Futters bevorzugt sind ο Es ist zu beachten, dass die hohen Dosierungsapiegel im Futter innerhalb dieser Bereiche verwendet werden können, wenn man die Verbindungen zu therapeutischen Zwecken während verhältniamäseig kurzer Zeitspannen ein-

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setztj,während dieniedrigen Dosierungespiegel im Futter"nützlich sind, wenn die Verbindungen prophylaktisch verwendet werden» £s-ist wünschenswert, die niedrigsten Dosierungsspiegel» welche eine ausreichende Kontrolle der Krankheit ermöglichen, anzuwenden^ um das Risiko von Nebenwirkungen, welche bei langandauerndem Verfüttern" der Verbindungen auftreten könnten„ auf ein Minimum ™ herabzusetzen ο Falls die aktiven Mittel auf dem Y/eg über dae Trinkwasser verabreicht werden_f werden etwas niedrigere Dosierungen als ^ene im Futter zufriedenstellend sein, da die Vögel etwa zweimal soviel trinken, als sie fressen» Die Anwendung des aktiven Mittels im Trfiikwaaiäerwird -für" Me Praxie nützlicher gestaltet dürbh Zu— satz eines, Suapendierunganiittels eum Wasser, w4;e ÄazieJbtgujmEiii,., i d:.... Tregant, Grrbpxypolyniethylen _t Alginate» Methylcellulo.se_, Hydroxy- .. äthylcellulpse und andere t> welche die gleichmässige Verteilung deß wasser'unlöslichen Materials fördern«. ^

Sinea oder mehrere durch die Formel (J) definierten ChinoliJ2"?r carboxylate können als einzige aktive Mittel eingesetzt werden ., oöGr man kann sie zusammen mit anderenCoecidiostatifca verwenden Derartige Mischungen können au dera Zweqk angewandt werden? um <lie primäre Wirksamkeit 4eäer_; Verbindung gegen eine speziellei Art der Coccidien auszunutzen·, Eö wurde nunmehr feet^estellt,dass die vorliegenden Verbindungen in hohem Maeee wirksam gegen E^ brünetti und E, tenella sind_o Zum Zweck der Schaffung einer coceidiostati»

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BAD

sehen Zusammensetzung mit breitem Spektrum können diese 4-Hydroxychinolin-3-carboxylate dementsprechend mit einer Verbindung vermischt werden, welche in hohem Masse wirksam zur Behandlung einer anderen Erscheinungsform der Krankheit ist »

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter, ohne sie zu beschränken=

Bei spiel 1

Man fügt 2 Gramm 3-DläthylaminQ~4=-(a »Ofß-trifluor-JB-ohloräthoaty)· anilin zu I₀ 6 Gramm Dimethylmethoxymethylen-malonat in 50 ml Me thanol hinzu und erhitzt die Lösung auf einem Dampfbad, bis das Lösungsmittel weggedampft 1st. Der Rückstand, Methyl-a-oarbomethoxy~ß-^-diäthylamino«4- (α,α, ß-trif luor-ß-chloräthoxy) -anilinp/-aorylat, wird*unter Rühren bei 250 C zu 100 ml Dodeoylbenzol zugefügt. Nach einer halben Stunde kühlt man das Oeraisoh, filtriert den Peststoff ab, setzt den Feststoff zu helssem Aceton zu und kristallisiert daraus, um Methyl-4-hydroxy-6-(a,a,ß-trifluor-e-ohloräthöxy)-7-diXthylamino-ohlnolln-^-oarboxylat_# Pp. 258 ° - 260 ⁰C, au erhalten· '

Äthy l-4-hydroxy»6~(a ,α, ß-trif luor-ß-chloräthoxy )-7-diäthylan»ißo-

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BADORSQlNAt

in 93

ch.lnolin-3-oarboxylat (IPp, 239 - 242 O) wird unter Verwendung des obigen Verfahrens gevfonnen_p wenn man Diäthyläthoxyisethy'lenmal©* nat anstelle von DimethyImethoxymethylenmalonat verwendete

B eiapiel 2

Methyl-4-hydroxy-6-(a»α _rß~trifluor-ß-chloräthoxy)- 7-w d imethylamino~ehinolin~3"garboxylat '

Zu 2,2 Gramm Dimethylmethoxymethyleninalonat fügt,man 3_P2 Gramm 3-^Dimethylamino-4<-(a_fa,S=trifluor-ß'=chloräthoj£y)-anilii3 in 50 ml Methanol hinzu, erhitzt das Gemiach drei Stunden auf einem Dampfbad und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum» wobei Methyl-α-oarbomethoxy~ß~/3*H31methyiamino~4"(a ,α _Pß»trinuor~ß~ehloräthoxy')-anilinoj-acrylat zurückbleibt» Dieses Produkt wird bei 250 ⁰C zu 45 ml Dodecylbenzol zugesetzt und die Mischung eine halbe Stunde bei dieser Temperatur gehalten., Man lässt die "Mischung auf Raum-™ temperatur abkühlen und erhält das Produkt Methyl-4-hydroxy-6-

(α ,α,ß-trifluor»ß-chloräfchoxy )-7»dimethylamino-chinolin-3-ßarb.oxy« lat₉ Pp„ 287 - 288 ^ftCo

Wenn man das obige Verfahre» ausführt und Dläthyläthoxymethylenmalonat anstelle von Dimefebylraethoxymethylenmalonat verwendet_P erhält man Äthy>-4~-nydroxy~6~(a,*,ß-trifluor=»ß-chloräthoxy ).-7» dimethylaminochinolin-3-carboxylat, Pp₀ 275 ^ö -■ 278 ⁰C.

BAD ORfGiNAL 109815/2192

Wenn man ftas obige Verfahr^ η ausfUhrt und 3~Dipropylamino;~4~ (α ,α s ß-trif!.uor^ß-chloräthQxy )»anilin, 3~Dimethylamlno--4-{a »a difluor-ß~chloräthoxy)~anilin oder 3-Diäthylamino-4~(a,α,γ,γ» pentafluorpropoxy)-anilin anstelle von 3~Bimethylaniino-4-(a »a trifluor~ß-chloräthoxy)-anilin einsetzt, erhält inäöMetliyl-4-hyd roxy«6-(a ,α, ß~trif iüor-ß-ßhiörä thoxy

215 ° ^ i

ohinolin-3-carboxylat bzw« Methyl-4^hyclroxy-6^(a,α,γ,γ,γ-penta« f luorpropoxy )"7'dljat hy lamino^chinolin~3»ca?boxylat»

■-3-ohiη :

Einer Lösung von 3-Diraethylamino=-4-isopropoxyanilin in 75 ml Methanol setzt man 11 Gramm Dimethylmethoxymethylenmalonat zu, entfernt das Lösungsmittel und erhitzt den Rückstand eine Stunde auf dem Dampfbad, um Methyl-a-carbomethoxy-ß~(3-dimethylamino~4"isopropoxy~anilino)~aerylat zu ergebene Dieser Ölrüokstand, we.leher das Acrylat enthält, wird zu 175 ml» auf 250 ⁰C erhitzten Dodecylbenzol zugesetzt und nach 20 Min. ktthlt man die Mischung und iaristallialert das ausgeschiedene Material, Methyl-4-hyd r oxy«6 -i s opr opoxy-7-d ime thy lami no-3~ch inoün-carboxy lat,

109815/2192 - 15 -■=■■"

-76 16954Q7

aus Dimethylformamid-Äther (1:1) um; Fp₀ 244 °'■- 246 ⁰C_o

Wenn man das obige Verfahren ausfuhrt und 3~3>imethylamino=4~ isobutoxy-anilin und 3~Diäthylamino-4-ieopropoxy~anilin in diesem Verfahren anstelle von 3-33imethylamino~4~i8opropoxy-anilin einsetzt, erhält man Methyl-4-hydroxy-6~isobutoxy<-7~dimethylamino-chinolin-3-carboxylat (Pp_e 246 ° - 247 ⁰C) bzw«, Methyl~4~ hydroxy^-ieopropoxy^-diäthylamino-chinolin-^'-oarboxylat _o

Be i s ρ i e 1 4

Äthyl-4-"hydroxy~6-isopropoxy-7-dimethylamino-»chinolin-=-3~ carboxylat - - ' ·

Einer Suspension von 0„6 Gramm 4-Hy(Jroxy-6-ieopropoxy~7=»dimethylamino-chinolin-3-carbonsäure in 20 ml absolutem Äthanol fUgt man 1,5 ml konzentrierte Schwefelsäure zu, erhitzt di® erhaltene Lösung 20 Stunden auf dem Dampfbad, entfernt den Hauptteil des Äthanols durch Verdampfen im Vakuum, kühlt den Rückstand und neutralisiert mit TO^igem Natriumcarbonat ο Der Niederschlag wird abgetrennt unö aus einem Äthanol-Waeser-Gemiseh*(1j1) kristallisierte

Wenn man das obige Verfahren ausführt und 4-Hydroxy-6-isopropoxy-7-diäthylamino~chinolin-3-oarbonsäure anstelle von 4~Hydroxy~6-iecpropoxy-7-dimethylamino-obinolin~3-earbon8äure einsetzt _f erhält

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"Tr

man Athyl~4-hydröxy-6-i8opropoxy-7-diäthylamino~ohinolin~3-oarboxylat.

Wenn man das obige Verfahren ausführt und Isopropanol anstelle von Äthanol verwendet, erhält man leopropyl-l-hyäroxy-o-iso-Rropoxy-T-dimethylamino-chinolin^-oar boxy lato

Beispiel 5

Äthyl^~hydroxy-6~isopropoxy-7-diäthylainino-ohinolin«-3-oarboxylat ,

Man hält 2 Gramm 4-Hydroxy-6-iaopropo:*y-7-diäthylainino-chinolin-3-carboneäure in Benzol mit einem molaren Äquivalent Thionylchlorid acht Stunden auf RUokflusebedingungen» erhitzt das erhaltene Säurachlorid in 40 ml Äthanol auf einem Dampfbad fUnf Stunden auf Rttokflusohedingungen» filtriert das Reaktionsgemisch» solange ee noch he is 8 ist» und läset das FiItrat abkühlen. Der abgeschiedene Feststoff wird filtriert» mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkriatallieiert, um £thyl-4~hydroxy~6»iso~ propoxy^-diäthylamino-ohinolin^-oarboxylat zu ergeben.

Wenn man das obige Verfahren ausführt und n-Propanal anstelle von Äthanol einsetzt» erhält man n-Propyl^-hydroxy-ö-iöopropoxy-?- diäthylamino-ohinolin-3-oarboxylat,

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Beispiel 6

Man vermischt 1 Mol o=»DiäthyXamin©phenol in Dimethylformamid mit Natriunhydriä (T MoI)* fügt der erhaltenen Lösung langsam n-Propylbromlä (1 Mol) zu» erhitzt dann das erhaltene Gemisch 2 Stunden auf einem Dampfbad, fügt es zu Wässer und extrahiert die gesamte Mischung mit Athylather* Der Äther wird mit iTatriumhydroxyd {2₉5n) extrahiert und die Ätherlösung verdampft, um ©-n^Propoxy-NjN-dläthylanilin zu ergeben=

Dieses Produkt behandelt man mit 20 ml konzentrierter Schwefelsäure bei 0 C und 5 ml rauchender Salpetersäure» Die Mischung wird auf Eis gegossen und mit Natriumcarbonat neutralisiert, um 3=-Di<*· äthylamino=4-n-p.ropoxy~nitrobenzol zu ergebene Diese Verbindung fügt man zu 40 ml Methanol zu, welohes 1 Gramm 5$iges Palladiumauf-Aktivkohle enthält und leitet Wasserstoff durch das Gemisch* Der Katalysator wird abfiltriert und die erhaltene Lösung eingeengt? um 3-Diäthylamino-4~n«propoxyar.i- **·> zu ergeben«

B e 1 a p. i e 1 7

Man alkyliert 2_P8 Gramm o»Witrophenol in 100 ml Dimethylformamid_P welches 11 Gramm Natriuijmuethoxid enthält mit 3,0 g Chlortrifluor-Äthylen durch Erhitzen in einem veraphloasenen ßefäss während fünf jttunden bei 100 ⁰C, giesst die Mlaöhung in Wasser, extrahiert das

109815/2192^BADOR!<ÄAL

Produkt rait Äther und wäscht den Äther mit Wasser, Natriumhydroxyd und neuerlich mit Wasser. Das Produkt, o~(a,a»ß~Trifluor=ß=chlor~ äthoxy)~nitrobenzol, wird durch Verdampfen erhalten* Dieses Produkt hydriert man in 150 ml Methanol unter Verwendung von 1 g Pallacttum-auf-Aktivfcohle (5 &) als Katalysator, rührt das erhaltene Anilin und erhitzt es mit 29 ml Triäthy!phosphat auf 235 his 240 ⁵⁵C₁, hälfe laun die Temperatur 'vähreml 3 .Stunden bei etws 220 ⁰C, kühlt die Mischung ab_P setzt eine Lösung von 22 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser zu und erhitzt das erhaltene Gemisch während etwa 2 Stunden unter KüokflusSc Eie Mischung wird mit etwa 200 ml Y/asser verdünnt und mehrere Male mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlöaungen wäscht man mit Wasser, trocknet entfernt den Äther und destilliert das Produkt bei 80 bis 90 °0/1 rann

In einen mit Rührwerk'versehenen Kolben bringt man 50 ml konzentrierte Schwefelsäure, kühlt auf -TO ⁰O, während 17 g der obigen Verbindung zugefügt werden, hält diese lösung, während eine scnung aus 22 ml konzentrierter Schwefelsäure und 5 ml konzentrierter Salpetersäure langsam zugefügt wird, bei =-10 ⁰C, belässt das Gemisch etwa eine halbe Stunde bei -10 ⁰C, lässt es sich dann auf 0 ⁰C erwärmen, giesst in Wasser und neutralisiert mit Natriumcarbonat·„ Das Produkt wird in Äther extrahiert, und dieser gewaschen und getrocknet. Der Äther wird verdampft und das Produkt deetillierman bei 135 - HO ⁰G bei 1,0 ram Hg Druck» Dieses Produkt, 3-Diäthyl«

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f wird wie zuvor

hydriert und ergibt 3-Diäthyläraino-4-(a»a,ß=trifluor-ß-»chloräthoxy)'= anilin« Wenn man das obige Verfahren ausführt und das entsprechende Niedermol.»«alken-1 oder Halogen-nledermol*«alkenol anstelle von Chlortrifluoräthylea verwendet» werden die entsprechenden di* substituirten Anilin-Ausgangsmaterielien der Erfindung hergestellt*

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20 -

Claims (1)

1. y. "Γ* 4öi? JLV d/12 ρ

   u β P a fc e η te a η s ρ r Ü α h e

   tier allgemeinen Formel

   .COOR₅ ,

   vmrln R-, niedermolekulares Alkyl, Rg niedermolekulares Alkoxy oder Halogen-niedermol.-alkoxy mit 2 bis K Kohlen- stoffatomen und R₇ NR₁Rg und ^: I R₁ und R₂ nieder molekulares Alkyl bedeuten.

   V'mⁱ5s.J Fitiuftg «ach Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet» dasa" * 11-1 fluor /^-ohloräthoxy und R₇ Biä&hylamino let.

   •^z„ Verbindung na^h Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rg GC.oCtß TW fluor-^-ohlorathoxy und R₇ Dlmethylamino ls-fc.

   4, y»ir^jb"jnduDg na«h Anspruch 2/ dadurch gekennzeichnet, dass R, Wßifehyl -ist.

   5, Verbindung nach Anspruch J, dadurch gekennzeichnet, dass R₅ Methyl ist.

   - 21 - , 1098 15/2192

   .β Unterlagen m-. 1 > «*a^i

   6α Verfahren .zur Eur-st-el'iung-vort V'erbltidii^^Tf ftash An&'pruoh i, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung d@r Formel

   worin R,, Rg und R^ die In Anspruah 1 angegebene Bedeutung haben, erhitzt, oder die entsprechenden Chinolinearbonsäuren oder deren SUureohioride in an si ^h bekannter Weise in die niedrlg-Alkyiesfcsr überführt.

   7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch -gekennzeichnet, man Verbindungen verwendet, worin Rg ⁰^⁰OA-TrI fluor-/*- tshloräthoxy und R₇ Bi ethylamino bedeuten.

   8. Verfahren n&xsh Anspruch 7* dadurah gekennzeichnet „ dass man Verbindungen verwendet, worin R, Methyl

   9- Antlooeeidielles Mittel, enthalte ' als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1.

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