DE1620060A1 - Chinolinverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Chinolinverbindungen und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
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Description
Patentanwälte
Dr. Dieter F. Morf 1620060
Dr; Hans-A. Brauns
München 8G, Pidnzenauoratr. 28 **· August 1969
10 140'(N 72 126)
P 16 20 060. 5-44 Neue Unterlagen
HERGK 9t CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St,A.
Chlnolinverbindungen und Verfahren 2u deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf neue Chinolin·
^-carboxylate, die zur BekKmpfung der OaflUgelkrankheit
Coocidiose geeignet sind. Ganz besonders befaQfc sich die
Erfindung mit niβdrig-Alkyl-6-halogenalko^cy-4-hydFoxy-Qhlnolin-5-carboxylaten,
Zwischenprodukten für diese Ver bindungen sowie Verfahren au ihrer Herstellung. Ferner
betrifft die Erfindung die Verwendung von Carboxylaten als Coocldiostatlka sowie neue anticoccldielle Präparate, welche diese Verbindungen enthalten.
Coocidiose ist eine weitverbreitete OeflUgelkrankheit,
welche durch Coccidien, insbesondere Protozoenparasiten
BAD ·- 1 -
009811/15 47
Neue UntSrlager\iArt7S1Ab8.2Nr.iSatz3deeÄnd««tfB«.v.4.*lMa
10140 *
der Gattung Eimer!a. Über die cöcale und intestinale
Mucosa hervorgerufen wird. Die wichtigsten dieser Arten sind E. maxima, E. asoervulina, E. tenella, E. necatrix,
E. brünett!« E. praecox und E. mitis. Bei Nichtbehandlung
hat die ernsthafte Form der Krankheit eine geringe Gewichtszunahme, eine herabgesetzte Nahrungsmittel-Wirksamkeit,
eine verminderte Eiproduktion und eine hohe Sterblichkeit zur Polge. Aus diesen Oründen ist die Bekämpfung
der Coccidiose fUr dia GeflügeIindustrie von
größter Bedeutung.
Erfindungsgemäfl hat sich herausgestellt, daß bestimmte
ö-Halogenalkoxy-Jl-hydroxyohinolln-J-carboxylate zur Behandlung
und Verhinderung von Coccidiose in höchstem MaQe wirksam sind, Ein Ziel dieser Erfindung liegt daher in
der Schaffung neuer chemischer Verbindungen, die zur Bekämpfung der Coccidiose geeignet sind. Ein weiteres Ziel
1st in der Bereitstellung neuer Verbindungen zu sehen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung der Coccidiostatika
geeignet sind. Ein anderes Ziel 1st die Entwicklung neuer
Präparate, welche die aktiven Verbindungen enthalten. Ferner fällt lh,den Rahmen der Erfindung die Entwicklung
von Methoden zur Herstellung derartiger Verbindungen und Präparate. Ein zusätzliches Ziel 1st in der Bekämpfung
der Coccidiose zu sehen, indem dem Geflügel kleinere Mengen
BADORIQIMAL
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der erfindungsgemäßen antioocoidiellen Substanzen verabreicht werden. Weitere Ziele der Erfindung gehen aus der
nachstehenden Beschreibung näher hervor.
Erfindungsgem&ß hat sich herausgestellt, daß Verbindungen,
welche durch die Strukturformel Z wiedergegeben werden»
eine erhebliche anticoccidielle Aktivität besitzen.
(D
In dieser Formel stehen R, für niedrig-Alkyl» Rg für
Halogenalkoxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R- für
Alkoxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, niedrig-Alkyl oder
Wasserstoff.
Der Substltuent IU in der vorstehenden Formel bedeutet
eine niedrig-Alky!gruppe, wie beispielsweise Methyl, Äthyl,
Propyl, Butyl* Isobutyl o.dgl., wohingegen R» für Wasser«
stoff, eine Alkoxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy,
Isobutoxy, tert.-Butoxy, Pentoxy o.dgl., sowie niedrig-Alkyl, ifl@ beispielsweise Methyl- Propyl, Äthyl, Isopropyl,
BAD " 5 " 00981 1/1547
n-Butyl ο.dgl.« steht.
Ein wichtiges Merkmal der erflndungsgem&ßen antiooceidlellen
Verbindungen 1st der Substituent in der 6-Stellung
der durch die Formel I wiedergegebenen Chinolinearboxylate.
Rg stellt eine Halogenalkoxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen»
wie beispielsweise Halogenäthoxy, Halogenpropoxy, Halogenbutoxy o.dgl., dar. Dieser Substituent
kann Halogengruppen, wie beispielsweise Chlor, Brom,
Fluor und Jod, enthalten. Darüber hinaus kann die Halogenalkoxygruppe in der 6-Steilung Halogenanteile enthalten,
die gleich oder verschieden sein können. Vorzugsweise besitzt eine derartige Halogenalkoxygruppe ferner zwei
Fluorgruppen an dem a-Kohlenstoffatom und wenigstens
einen Wasserstoff an dem ß-Kohlenstoffatom. Vorzugsweise
enthalten diese Verbindungen In den Gruppen in der 6-Stellung
nicht mehr als ein Halogen außer Fluor.
Als Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen seien Methyl-4-hydroxy-6-(a,a,ß,Ä',ö,£»-hexafluorpropyloxy)-7-lsopropoxy-chinolin-3-carboxylat,
Hthyl-4-hydroxy-6-{α,α-difluor-ß-chloräthoxy)-7-n-butoxy-chinolin-3-carboxylat,
Methyl-4-hydroxy-6-(a,a-difluor«ß-bromäthoxy)-7-n-butylchinolin«3-carboxylat,
Äthyl-4-hydroxy-6-(α,α, ß-trifluor-Q-chloräthoxyJ-T-Sthoxy^chinolinO-carboxylat,
Methyl-4-
BAD ORIGINAL - 4 - 00 98 11/1547 .
hydroxy-ö-Ca^^-trifluor-ß-bromMtiioxyi-chinolin-^-carboxylat,
Methyl-4-hydroxy-6-(a,a»difluor-ß,ß-dichloräthoxy)-7-isopropyl-chinolin-3-carboxylat,
Methyl»4-hydroxy-βία,
α, ß-trif luor-3- Jodäthoxy )-7-n-pentoxy-chinoliKi-3-oarboxylat,
Methyl-4-fcardpoxy-6-(a,a, fl,S-tetrafluoräthoxy)-7-äthyl-chinolin-3-carboxylat,
Methyl-4-hydroxy-6-(a,a,Ö*^»/-pentafluor-V-chlorpropoxy)-chinolin-i-carboxylat,
Methy1-4-hydi^xy-6-(a,
a»^»/',^-penfcafluorpropoxy )-7-isoljutoxychinolin-3-carboxylat
und Methyl-4-hydroxy-6-(a,a,difluorß-(tri
f luormethy 1) -^, ^/,^-trifluor-a-propoxy) -ohinoiln·'·^-
oarboxylat erwähnt.
Die durch die Poroel I definierten Chinolin-2-carboxylate
werden durch Behandlung eines entsprechend substituierten
Phenols mit einem halogenierten 1-Alicen, Nitrierung eines
etwa erhaltenen Desnitrobenzols, Hydrierung des Nitrobenzols
zur Gewinnung seines Äminoderivats, Behandlung dieses
Anilins mit einem Di-nledrig-Alkyl-niedrig-alkaxy-methylenmalonat
und Erhitzen des dabei erhaltenen Zwischenprodukts hergestellt.
BAD
OOSai 1/1-5 4.7
10410
HO-
I-,
(II)
IU-U 1J-R
(UI)
NO,
(IV)
-Mi,
(V)
-GOOR,
-COOR,
(VII)
(D
R bedeutet Uasserstoff oder Nitro« während R,, R^ und
die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
BAD ORIGINAL
009811/1547
•a,
10140 r
Das vorstehend beschriebene Verfahren zur Herstellung von
ClI I) wird durch Auflösen des Phenols in einem Lösungsmittel ohne Hydroxylgruppen, wie beispielsweise Dioxazi oder Dimethylformamid,
und Zugabe einer Base, wie beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkal!hydroxyds, Natriumhydrid, Natriummethylat
o.dgl., durchgeführt. Die Mischung wird abgekühlt,
worauf das entsprechende c,a-Difluor-halo|g©nalken-l zug®.»
setzt und die gesamte Mischung vorzugsweise auf 60 bis 150*0 unter einem Druck von über 1 atü und vorzugsweise
über 2 Atmosphären erhitzt wird. Die Lösungsmittel werden
dann entfernt, worauf das Produkt unter Anwendung Üblicher Methoden, wie beispielsweise Extraktion, Waschen und Konzentrieren,
aufgearbeitet wird.
Bedeutet R in der vorstehend angegebenen Formel IXI Wasserstoff,
dann 1st das substituierte Nitrobenzol durch Nitrierung von (IΙί) mit einem Nitrierungsmittel, wie beispielsweise
rauchender Salpetersäure o.dgl., herstellbar. Die substituierten Aniline (V)sind durch Reduktion des entsprechend substituierten
Nitrobenzols mit beispielsweise Wasserstoff unter Verwendung von Ruthenium, Palladium oder Nickel als Hydrierungskatalysator
zugänglich.
In der nächsten Stufe der vorstehend angegebenen Synthese
wird ein substituiertes Anilin der Formel V mit einem Di-
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BAD ORIGINAL
10140 £
niedrig-Alkyl-niedrig-alkoxy-methylen-malonat der Formel VI
in einem Lösungsmittel behandelt. Für diesen Zweck sind Lösungsmittel« wie beispielsweise Alkohole» z.B. niedere
Alkenole, wie Äthanol und Isopropanol, Äther, wie DiSthy1-äther,
Dioxan, Diäthylenglykol, DiroethylHther, Äthylenglykoldimethylather
ο„dgl,, geeignet. Die Reaktionspartner liegen vorzugsweise in einem Molverhttltnls von ItI vor·
wobei dieses Verhältnis jedoch ohne nachteilige Wirkung auf die Menge des herzustellenden Acrylate (VII) variiert
werden kann. Diese Umsetzung kann bei 40 bis 120*C durchgeführt werden, wobei jedoch Temperaturen zwischen 80
und lOO'C vorgezogen werden.
Das Acrylat kann dann durch Wärmebehandlung in das Chinolin-3-oarboxylat
umgewandelt werden. Temperaturen von 200 bis 300*C liefern zufriedenstellende Ergebnisse, wobei Temperaturen
von 240 bis 260*C vorgezogen werden. Obwohl es für die erfolgreiche Durchführung dieses Ver&hrens nicht
wesentlich 1st, wird dennoch die Verwendung eines Lösungsmittels vorgezogen, um einen besseren Wärmeübergang zu
ermöglichen und die Produktausbeute zu verbessern. Von Lösungsmitteln, die für diesen Zweck geeignet sind, seien
Dimethylsulfon, Dodeoylbenzol, Biphenyl, Diphenylether
oder ähnliche hochsiedende Lösungsmittel erwähnt.
BAD
- 8 - 009811/154 7
10140 .*
Gemäß einem anderen Merkmal der Erfindung werden die dlurefe
die Formel I wiedergegebenen erfindungsgeraäflen Chinoline
carboxylate durch Veresterung der entsprechenden Chinoline 3-carbonsäure hergestellt. Dies 1st eine weitere Methode
zur Herstellung der neuen Carboxylate» welche manchmal
in einfacherer Weise durchgeführt werden kann als die vorstehend beschriebene Methode» Diese Methode wird duTOti
Behandlung der S&toe mit einer starken konzentrierten, Mineralsäure«
wie beispielsweise PhosphorsSure» Salzsäure-Schwefelsäure
o.dgl», und eineü geeigneten niederen Alkenol
durchgeführt. Die Temperatur sollt© einig© Stunden lasig
auf 75 bis 250*0, la zif©ökoiä@ig@r Weise auf ungefähr ®
gehalten werden. Das &ur*ü©!-sfol®lbesiäe Alkanol kann im
entfernt wurden, während der Rückstand auf übliche Weis®,
beispielsweise dtE^eii Neutralisation, Auflösen und Ua?krista?.-lisieren,
aufgearbeitet wird»
Gemäß einem weiteren Merkmal d@r vorliegenden Erfindung
sind di© Verbindungen der Fostb®! I aus dem @ntspreeh©nä©n
Ghiiä0liii«3-=>earbosisSiirel5al©geiiid zugänglich» Das Säurahalo»
gesid wird mit einem niederen Alkanol« beispielsweise Methanol,
bei 40 bis l60eG te-siüsadelt. Die Reaktionsmischimg kann
dann filtriert werden. D-- Carboxylatprodukt wird durch
Abkühlen des Fi It rats es>halt@n. Die Reinigung dieses Materials
kann durch Aufläsen» Umkristallisieren, Behandlung mit
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-BAD
10140
Viele der Halogenalken-Ausgangsverbindungen sind im Handel erhältlich. Andere können nach bekannten Methoden
hergestellt werden (vgl. beispielsweise das Buch "Chemistry of Organic Pluorine Compounds" von Milos Hudlioky,
MaoMillan & Co.« 1962, Seite 128 - 133).
Wie vorstehend bereits erwähnt, sind die Carboxylate
der Formel I neu; außerdem stellen sie neue Coccidlostatlka dar. Es ist jedoch auch darauf hinzuweisen« daß gemäß
einem weiteren Merkmal der Erfindung 6-Halogenalkoxychinoline
der Formel
hergestellt werden, worin R1 für Hydroxy und Halogen steht
und Rg und R- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.
Die Chinolin-3-carbonsäuren sind aus den Verbindungen der
Formel I durch Erhitzen der letzteren mit verdünntem
Natriumhydroxyd und Zugabe der erhaltenen Mischung zu einer Mineralsäure in Alkohol« beispielsweise Salzsäure in Methanol,
BAD ORSOiNAL -10- 009811/1547
zugänglich. Das Säureohlorld läßt sich aus der Säure beispielsweise durch Behandlung mit Thionylchlorid bei
einer Temperatur von ungefähr 800C herstellen.
Erfindungsgemäß hat eich herausgestellt, daß die Verbindungen
der vorstehenden Formel I zur Behandlung oder zur Verhinderung von Coccidiose in hohem Maße wirksam
sind. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen dem Geflügel als ein Bestandteil der Nahrung oder des Trinkwassers
verabreicht.
Wenn auch nicht alle erfindungsgemäßen Carboxylate den gleichen antiooccldlellen Wirkungsgrad besitzen, so sind
doch alle Verbindungen aktiv. Die Wirkstoffmenge, die
für eine ausreichende Bekämpfung der Krankheit erforderlich ist, hängt von der Stärke der Infektion, d©r Behandlungsdauer
sowie, wie vorstehend erwähnt, von der jeweils als coccidiostatem Mittel verwendeten Verbindung ab.
Gemäß einem Merkmal der Erfindung werden neue Präparate
geschaffen, in denen die durch die Formel I wiedergegebenen Verbindungen als aktive antlcoccidlelle Bestandteile
vorliegen. Derartige Präparate bestehen aus den Chinolln-3-carboxylaten,
die innig in einem Inerten Träger oder
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BAD
10140
Verdünnungsmittel dispergiert oder darin vermischt sind.
Unter einem inerten Träger ist ein solcher zu verstehen, der gegenüber dem aktiven anticoocidiellen Bestandteil
nicht reaktiv ist, und der ohne Oefahr für die Tiere verabreicht werden kann. Im Falle fester Präparate wird
vorzugsweise ein solcher Träger oder ein solches Verdünnungsmittel
verwendet, das auf oralem Wege aufgenommen wna einen Bestandteil der Tiernahrung bilden kann.
Bevorzugte Trinkwasser-Präparate sind wasserlösliche Pulver, wässrige Suspensionen oder Lösungen.
Die Präparate, welche eines der bevorzugten Merkmale der Erfindung darstellen, sind Nahrungsmittelergänzungen,
in denen der aktive anticocoidielle Bestandteil in relativ großen Mengen in einem QeflUgelnahrungsmittel-Additiv
vorliegt. Verdünnungsmittel, die normalerweise für diese Tiernahrungsmittelergänzungen verwendet werden, sind
auf oralem Wege einnehmbare Geflügelnahrungsmittel-Additive, wie beispielsweise getrockneter Treber, Maismehl, Citrus«
mehl, vermahlener Kalkstein u.dgl.. Die bevorzugt verwendeten Verdünnungsmittel besitzen einen Nährwert für das
OeflUgel und sind normale Bestandteile der fertigen Nahrung. Diese Ergänzungen werden in die Oeflugelnahrung entweder
direkt oder in einer zwischengeschalteten Verdünnungs-
BAD OrtiQ -12- 009 811/1547
oder Vermischungsstufe eingemengt. Diese Vormischungen
oder Nahrungsmittelergänzungen können ungefähr 5 bis
50 Gew.# des aktiven Bestandteils enthalten.
Es ist darauf hinzuweisen,, daß die erfindungsgemäien
Chinolin-3-aarboxylate fernst mit anderen Coocidiostatikm
vermischt und zusammen mit diesen verwendet werden
Beispiele für typisch© Nahrungsmitt@l@rgänzungen9 die
ein erfindungsgeaiMS@s Chtnolin^^carboxylat enthalten,
sind folgendes
Kaismehl
Bj l=-(2»n
- methyl )-2-i
- methyl )-2-i
0,9
tri fluor gthoxy ) -7«gi«pr@py 1
>carboxylat
>carboxylat
getrockneter
009 811/1547
BAD
Fertige Nahrungsmittel können aus einer Maische bestehen,
die vermahlenes Getreide« tierische und pflanzliche Proteine
sowie Mineral- und Vitaminkonzentrate enthält; sie können ferner ein Futtermittel für Brathühnchen sein«
das einen großen Anteil an vermahlenem Mals zusammen mit
anderen Nahrungssubstanzen, wie beispielsweise Fischmehl, Sojabohnenmehl, Fleischprodukte, Minerallen und Vitamine
enthält. Zur Bekämpfung der Coccidiose sind Wirkstoffmengen in den Futtermitteln von ungefähr 0,0005 bis ungefähr
0,05 Qew.% wirksam, wobei Konzentrationen von ungefähr 0,0025 bis 0,025 Gew.$, bezogen auf das Futtermittel,
vorgezogen werden. Es 1st darauf hinzuweisen, daß innerhalb der angegebenen Bereiche liegende große Wirkstoffmengen
dann verwendet werden können, wenn die Verbindungen therapeutisch oder während relativ kurzer Zeltspannen
eingesetzt werden, wohingegen geringere Wirkstoffmengen dann geeignet sind, wenn die Verbindungen prophylaktisch
verwendet werden. Es 1st zweckmäßig, die geringsten Mengen, welche eine ausreichende Bekämpfung der Krankheit
gewährleisten, einzusetzen, um das Risiko von Nebenwirkungen, die beim längeren Verfüttern der Verbindungen
auftreten können, auf ein Minimum herabzusetzen. Werden die Wirkstoffe über das Trinkwasser verabreicht, dann
sind etwas geringere Mengen als bei der Verabreichung mit
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den Futtermitteln zufriedenstellend, da Vögel ungefähr doppelt so viel trinken als fressen. Die Verwendung des
Wirkstoffs im Trinkwasser ist insofern in der Praxis sehr zweckmäßig, als dem Wasser ein Suspendierungsmittel, wie
beispielsweise Akaziengummi, Traganthgummi, Veegum (kolloidales
Magnesium-AlUffiinium-Silikat, R.E, Vanderbilt Co»)»
Carboxypolymethylen, Algine, Methy!cellulose, Hydroxyäthy!.cellulose
o.dgl«, zugegeben werden kann, wodurch
eine gleichmäßige Verteilung des in Wasser unlöslichen Materials begünstigt wird.
Die folgenden Beispiel® erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Methyl-4-hydroxy-6-(ß-ohlor-a,α-β-trlfluor&thaxy)-7-JLsQprQpoxy-chinolln-3-carboxylat
-
10 g 2-Isopropoxy-4-nitrophenol werden in 75 ml Dimethylformamid
in einem Bombenrohr gelöst. 0,5 g Natriummetbylat werden zugegeben, worauf die Lösung abgekühlt wird; dann
werden 7,5 g Trifluorchlorathylen in die Mischung kondensiert. Das Bombenrohr wird verschlossen und 5 Stunden lang
auf 100eC erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann in
500 ml Wasser gegeben, worauf das 3-Isopropoxy«4-(a,a-ß-
- 15·- 009811/1547
10140 1fr
tri fluor-Q-chlorKthoxy)-nitrobenzol mit Äther extrahiert
wird. Nach dem Waschen des Kthers mit verdünnter Natriumhydroxydlösung
und Wasser wird der Kther entfernt, wobei das gereinigte Produkt anfällt.
Wird die vorstehend beschriebene Arbeitsweise angewendet, wobei Trifluorbromäthylen, TrifluorJodäthylen, 1,1-Difluor-2,2-di-chloräthylen,
Tetrafluoräthylen, 1,1-Difluoräthylen
oder Perfluorpropylen-1 anstelle von Trifluorohloräthylen
eingesetzt wird, dann erhält man 3-Iaopropoxy-4-(ß-brom~ ct, α ,ß-trifluoräthoxy)-nitrobenzol, 3-Isopropoxy-4-{ß-Jod-α,α-ß-trlfluoräthoxy)-nitrobenzol,
3-Isopropoxy-4-(ß,ßdichlor-a,a-difluoräthoxy)-nitrobenzol,
3-Isopropoxy-4-(a,a,8,fi-tetrafluoräthoxy)-nitrobenzol,
5-Isopropoxy»4-(α,α-difluorätfcoxy)-nitrobenzol
bzw. 3-Isopropoxy-4-(α, α-ΰ-β,ο,ν-ΙΐΒΧ&ί luorpropoxy) -nitrobenzol.
Werden 2-n-Propyl-4-nitΓophenol, 2-n-Pentoxy"4-nitrophenol
oder 4-Nitrophenol bei der vorstehend beschriebenen Methode
anstelle von 2-Isopropoxy-4-nitrophenol verwendet, dann erhält man 3-n-Propyl-4-(a,a-ß-trifluor-fl-chloräthoxy)-nitrobenzol,
3-n-Pentoxy-4-(a,a,3~trifluor-ß-chlorMthoxy)-nitrobenzol
bzw. 4-(aJa,ß-Trifluor-ß-chloräthoxy)-nitrobenzol.
BAD ORJQlNAL -16- 009811/1547
1014ο η
10 g J-
benzol werden in 150 ml Äthanol bei Zimmertemperatur und
unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm (2K) psig)
unter Verwendung von 3 g Ruthenium als Katalysator hydriert.
Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird 3-Isopropoxy-4-(α,α,3-trlfluor-3-chloräthoxy)-anilin
erhalten.
8 g 3**Isopropoxy«4-(e-ohlor-afa,3-trlfluorSthoxy)-anllin
werden zu 5 g Diinethylmethoxymethylenmaionat gegeben» worauf die Lösung auf dem Dampfbad solange erhitzt wird«
bis das ganze Lösungsmittel verdampft ist. Dann wird Toluol zugegeben und im Vakuum verdampft» worauf dieses Reinigungsverfahren
wiederholt wird. Der Rückstand ist Methyla-carbomethoxy-Q-[3-isopropoxy-4-(fl-chlor-u,a,ß-trifluoräthoxy)-anilino]-acrylat.
Dieses Produkt wird einer gerührten Lösung aus l80 ml Dodecylbenzol bei 250*C zugegeben.
Nach 25 Minuten wird die Mischung von dieser Temperatur abgekühlt, worauf der abgeschiedene braune Peststoff
durch Filtration abgetrennt wird. Br wird dann aus siedender EssigsSure zur Oewinnung von im wesentlichen
reinem Methyl-4-hydroxy-6-(8-ohlor-a,a,Q-trifluorHthoxy)-T-isopropoxy-chinolin-^-carboxylat
(P. 278 - 28l*C) umkristallisiert.
- 17 -
009811/154?
BAD
10140 W
Kthyl~4-hydroxy-6-(2-chlor-l,1,2-trifluoräthoxy)-7-isopropoxy-chinolin-3-carboxylat
wird nach der vorstehend beschriebenen Methode hergestellt» wobei allerdings Diathyläthoxyroethylenmalonat anstelle von Dimethylmethoxymethylenmalonat
eingesetzt wird. Dieses Produkt wird aus Dimethylformamid umkristallisiert und besitzt einen P.
von 298 - 299*C.
Wird die vorstehend beschriebene Arbeitsweise angewendet« wobei 4-(3-Chlor-a,α,fl-trifluoräthoxy)-anilin, 3-Äthoxy-4-(ß-chlor-a,α,fl-trifluoräthoxy)-anilin,
3-Isobutoxy-4-(S-chlor-α,α,3-trifluoräthoxy)«anilin
oder J-n-Propoxy-*- (3-chlor-a,o,ß-trifluoräthoxy)«anilin anstelle von 3-Isopropoxy-4-(3-chlor-a,a,ß-trifluoräthoxy)-anilin
eingesetzt wird« dann erhält man Methyl-4-hydroxy-6-(3-chlor-a,α,3-tri
fluoräthoxy)-chinolin-3-carboxylat, Methyl-4-hydroxy-6-(3-chlor-a,α,
β-trif luoräthoxy )-7-äthoxy-chinolin-3-carboxylat,
Methyl-4-hydroxy-6-(3-chlor-a,a,fl-trifluoräthoxy)-7-isobutoxy-chlnolin-3-carboxylat
bzw. Methyl-4-hydroxy-6-(B-chlor-a,
α, 3-tri f luoräthoxy) -7-n-propoxy-J-carboxy lat.
Wird bei der vorstehenden Methode 3-Isopropoxy-4-(3-bro«-
α,α, 3-trifluoräthoxy )-anilin, 5-Isopropoxy-4-(3-Jod-α,α, B-trifluoräthoxy
)-anilin, 3-Isopropoxy-4-(3, e-dichlor-α,α,-
- 18 - 009811/1547
10140 f
difluoräthoxy)-anilin, 3-Isopropoxy-4-(a,a,ß,ß-tetrafluoräthoxy)-anilin,
3-Isopropoxy-4-(α,α,-difluoräthoxy)-anilin
oder ^-Isopropoxy-^-(α,α, Qtn, ο,ρ-hexafluorpropoxy )-anilin
anstelle von 3-Isopropoxy-4-(Q-chlor-a,a,ß-trifluoräthoxy)-anilin
verwendet, dann erhält man Methyl-4-hydroxy-6-(ß-brom-a,α,ß-trifluoräthoxy)-7-isopropoxychinolin-3-carboxylat,
Methyl-4-hydroxy-6-(ß-jod-a,a,3-trifluoräthoxy)-7-isopropoxy-chinolin-3-carboxylat,
Methyl-4-hydroxy-6-(ß,S-dichlor-α,α,-difluoräthoxy )-7-lsopropoxy-chinolln-3-oarboxylat,
Methyl-4-hydroxy-6-(α,α,ß,ß-tetrafluoräthoxy)-7-isopropoxy-chinolin-3-carboxylat,
Hethyl-4-hydroxy-6-(a(a-difluoräthoxy>-7-isopropoxy-chinolin-3-carboxylat
bzw. Methyl-4-hydroxy-6-(a,
a* Q,ρ, £/, £/-hexaf luorpropoxy) -7-isopropoxy-ohinolin-3-carboxylat.
Kthyl-4-hydroxy-6-(a,a,ß-trifluor-ß-chloräthoxy)-7-npropyl-chinolin-3-carboxylat
Zu 10,3 g 3-n-Propyl-4-(a,a,ß-trifluor-ß-qhloräthoxy)-anilin
in 100 ml Methanol werden 10,8 g DiÄthyläthoxyroethyleruBalonat
gegeben. BIe Mischung wird zwei Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt. Das Lösungsmittel wird im
Vakuum entfernt, wobei Kthyi-a-carbäthoxy-3-[3-n-propyl-4-α,α,ß-trifluor-ß-chloräthoxy)-anilino]-acrylat
zurückbleibt.
- 19 - 0 0 9 8 11/15 4 7
Dieses Aorylat wird einer gerührten Lösung aus 100 ml Dodecylbenzol bei 245 - 2500C zugegeben. Die Temperatur
wird 30 Minuten lang auf diesem Wert gehalten. Naoh dem
Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Produkt durch Filtration entfernt. Nach dem Wasohen mit Hexan und Aceton
erhält man Xthyl-4-hydroxy-6-(a,a,ß-trlfluor-ß-ohloräthoxy)
7-n-propyl-chinolin-3-oarboxylat (P. 272 -
Der Methylester wird in der gleichen Weise wie vorstehend
beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, daß 8,7 g Dimethylmethoxymethylenmalonat anstelle von DiÄthyläthoxymethylenmalonat
verwendet werden· Er bestitst einen P.
von 283#5 - 285,5#C.
Wird in der vorstehenden Arbeitswelse 3-n-Propyl-4-(ß-brom-α,α,
ß-trifluoräthoxy )-anllin, 3-n-Propyl-4-(ß-Jod-oc, α, ßtrif
luoräthoxy)-anilin, 3-n-Propy 1-4-(β,Q-dichlor-α,α-difluor-Kthoxy)«anilin,
3-n-Propyl-4-(of a,β, β-tetrafluorKthoxy)-anilin,
3-n-Propyl-4-(a,a-difluorithoxy)-anilin oder 3-n-Propyl-4-(a,a,ß,p,ö,i'-hexafluorpropoxy)-anilin
anstelle von 3-n-Propyl-4-(α,α,ß-trifluor-ß-chloräthoxy)-anilin
verwendet, dann erhält man Äthyl-4-hydroxy-6-(ß-brom-a,a,ßtrifluorKthoxy)-7-n-propyl-ohinolin-5-oarboxylat,
Äthyl-4-hydroxy-6-(ß-Jod-α,α,ß-trifluorSthoxy)-7-n-propyl-chinolin-
009811/1547
3-oarboxylat, Äthyl-4-hydroxy-6->
(β, B-dlohlor-α, α-rdif luoräthoxy)-7-n-propyl-ohinolin-3-oarboxylat,
Äthyl-4-hydroxy-6-(α,α,3,Q-tetrafluorHthoxy)-7-n-propvl-ohinolln-3*
carboxylate Xthyl-4-hydroxy-6-(a,a~dlfluorKthoxy)-7-npropvl-chinolln-3-oarboxylat
bzw. Xthyl-4-hydroxy-6-(α,α,
8, ί/,/7,^-hexaf luorpropoxy )-7-n-propyl-ohlnolin-3-oarboxylat.
Wird 3-Kthy 1-4-(α,α,fl-trifluor-fl-ohloräthoxy)-anilin
anstelle von 3-n-Propyl-4-(a,a,a-trifluor-Q-ohlorMthoxy)-anilin
bei der vorstehend beschriebenen Arbeitswelse verwendet, dann erhalt nun Xthyl-4-hydroxy-6-(a,a,8-triflworß-chloräthoxy)
-7-lthy l-chinolin-3-oarboxy lat.
Sthyl-4-hydroxy-6-(a,α,ß-trifluor-B-chloräthoxy)-7-i8opropoxy-ohinolln-3-oarboxyiat
Zu einer Suspension aus 1,0 g 4-Hydroxy-6-(a,a,fl-trifluor-S-ohlorKthoxy
)-7-ieopropoxy-chinolin-3-oarboneMu2?e in
25 ml absoluten Äthanol werden 2,5 ml konzentrierte SotawefelsXure
gegeben. Die erhaltene Lösung wird auf de» Dampfbad
20 Stunden lang erhitzt. Die Hauptaenge des Äthanols wird im Vakuum entfernt, worauf der Rückstand unter Kühlen
mit einer lOJf-lgen Natriumoarbonatlösung neutralisiert wird.
- 21 - 0 0 9 8 11/15 4 7
BAD
Der Niederschlag wird abgetrennt und aus Xthanol/Wasser
(1:1) auskristallisiert (P. 298 - 299*C).
Wird die vorstehend beschriebene Arbeitsweise wiederholt, wobei 4-Hydroxy-6-(8-brom-a,af3-trifluoräthoxy)-7-isopropoxy-chinolin-J-carbonsSure,
4-Hydroxy-6-(S-jodo, α, ß-trif luoräthoxy )-7-isopropoxy-chinolin-3-oarbonsiiure,
4-Hydroxy-6-(B,8-dichlor-a,a-difluoräthoxy)-7-isopropoxychlnolln-3-oarbonsKure,
4-Hydroxy-6-(a,a,3,B-tetrafluor-Kthoxy)-T-isopropoxy-chinolin-^-oarbonsHure,
4-Hydroxy-6-(d, a-di fluor St hoxy ) -T-ieopropoxy-chinolinO-carbonsMure
oder 4-Hydroxy-6-(a,a,B,o,^,^-hexafluorpropoxy )-7-isoproposy
ohinolln-3-oarbeonaKure anstelle von 4-Hydroxy-6-(a,a,Q-tri
fluor- 3-chlorÄthoxy) -y-ieopropoxy-ohinolin-^-oarbonsäure
verwendet wird, dann erhält man Kthyl-4-hydroxy-6-(S-bro«-
a, a, Q-tri fluor Ht hoxy )-7-isopropoxy-ohinolin-3-carboxylat,
Xthy1-4-hydroxy-o-(3-Jod-α,a,3-trifluoräthoxy)-7-isopropoxychinolin-3-carboxylat,
Äthyl-4-hydroxy-6-(a#fl-dichlora,a-difluoräthoxy
)-T-isopropoxy-chinolin-^-oarboxylat,
Äthyl-4-hydroxy-6-(a,a,S,3-tetrafluoräthoxy)-7-isopropoxychinolin-5-carboxylat,
Sthyl-^-hydroxy-o-(α,α-dlfluorSthoxy)-7-isopropoxy-chinolin-3-carboxylat
bzw. Äthyl-4-hydroxy-6-(α,
α, B,y, Jijt-hexat luorpropoxy )-7-iaopropoxy-chinolin-3icarboxylat.
BAD 0"13!
-22- 0 09811/1547
10140 Ai 1620Ö60
Wird die vorstehend beschriebene Methode durchgeführt
und n-Propanol anstelle von Äthanol eingesetzt, dann erhält
man n-Propyl-4-hydroxy-6-(a,a,ß-trifluor-ß-chloräthoxy)-7-i8opropoxy-chinolin-3-carboxylat.
Wird bei der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise 4-Hydroxy-6-(a, α, ß-trifluor-ß-ohlorHthoxy )-7*n-propoxyohinolin-3-carbonsfiure,
4-Hydroxy-6-(a,a, ß^-trifluor-fichlorathoxy)»7-n-propyl-chlnolin-3>oarbonsKure
oder 4-Hydroxy-6-(α,α,ßrtrlfluor-fl-ohloräthoxy)-ohinolin-3-carbonsKure
anstelle von 4-Hydroxy-6-(a,a,fl-trifluorrß-ohlorMthoxy)-T-ieopropoxy-chinolin-J-carbonsHure
eingesetzt* dann erhält man Kthyl-4-hydroxy-6-(a,a,ß-trifluor-ß-chlorKthoxy)-7-n-propoxy-chinolin-3-carbaxylat,
Äthy1-4-nydroxy-6-(σ,α,ß-trifluor-Q-chlorMthoxy
J-T-n-propyl-chinolin-^-
carboxylat bzw. Kthyl-4-hydroxy-6-(a,a,ß-trifluor-ß-chloräthoxy)-chinolin-3-carboxylat.
Hethyl-4-hydroxy-6-(a» α,ß-trifiuor-ß-ohlortthoxy)-?-
l8opropoxy-chinolln'-3-carboxylat
2 g 4-Hydroxy-6-(a,a,ß-trifluor-ß-chloräthoxy)-7-iaopropoxychinolin-3-carbonsSure
wird zusanmen mit 1 MolSquivalent Thionylchlorid 8 Stunden lang an RückfluB gehalten. Das err
" 23. · 0098 11/154 7
haltene Säurechlorid wird in 40 ml Methanol 5 Stunden
lang auf dem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in noch heißem Zustand filtriert. Das
PiItrat wird abkühlen gelassen, worauf der sich abscheidende
Peststoff filtriert und mit Äther gewaschen wird.
Das Produkt wird dann aus Dimethylformmaid umkristallisiert, wobei im wesentlichen reines Methyl-4-hydroxy-6-(α,α,ß-trifluor-ß-chloräthoxy)^-isopropoxy-chinolin-J-carboxylat
(P. 278 - 28l*C) erhalten wird.
Wird die vorstehend beschriebene Arbeitsweise angewendet und n-Propanol anstelle von Methanol eingesetzt, dann
erhält man n-Propyl-4-hydroxy-6-(a,a,ß-trifluor-ß-chloräthoxy)^-isopropoxy-chinolin-J-carboxylat.
Verfährt man nach der vorstehend beschriebenen Methode,
wobei 4-Hydroxy-6-(ß-brom-a,a, ß-trif luoräthoxy }-7-isoprop=
oxy-chinolin-3-carbonsäure, 4-Hydroxy-6-(ß-Jod-a,a,ß-trifluoräthoxy)-7-isopropoxy-chinolin-3-carbon8äure,
4-Hydroxy· 6-(ß,ß-dichlor-a,a-difluoräthoxy)-7-isopropoxy-ohinolin-3-carbonsHure,
4-Hydroxy-6-(α,α,β,β-tetrafluoräthoxy)-7-isopropoxy-chinolin-3-carbonsäure,
4-Hydroxy-6-(α,α,-difluoräthoxy)-7-isopropoxy-chinolin-3-carbonsäure
oder 4-Hydroxy-6-(α,α,Q^o1ο,ö-hexafluorpropoxy)-7-isopropoxy-
BAD OR!Q!NAL
24- 009811/1547
10140
chinolin-3-carbonsäure anstelle von 4-Hydroxy-6-(a,ajßtrifluor-fl-chlorSthoxy)-T-isopropoxy-ohinolin-J-carbonsaure
eingesetzt wird, dann erhält man Methyl-4-hydroxy-6-(ß-brom-α,α,S-trifluoräthoxy)-T-isopropoxy-chinolin-J-carboxylat,
Methyl-4-hydroxy-6-(ß-Jod-α,α,ß-trifluoräthoxy)-7-isopropoxy-chinolin-3-carboxylat,
Methyl-4-hydroxy-6-(ß,ßdichlor-a,α,-difluoräthoxy)-T-isopropoxy-chinolin-J-earboxylat,
Methyl-4-hydroxy-6-(a,a,ß,ß-tetrafluoräthoxy)-7-isopropoxy-chinolin-5-carboxylat,
Methyl-4-hydroxy-6-(a,a~difluoräthoxy)-7-isopropxy-chinolin-;5-oarboxylat
bzw. Methyl-4-hydroxy-6-(α,α, ß,y, υ, i>-hexaf luorpropoxy )-7-isopropoxy-chinolin=3-carboxylat.
Wird bei der vorstehenden Arbeitsweise 4-Hydroxy-6-(a,a,ßtrifluor-ß-chloräthoxy)-7-n-propoxy-chinolin-5-carbonsäure,
4-Hydroxy-6-(a,a,ßrtrifluor-ß-ohloräthoxy)-7-n-propylchinolin-3-earbonsäure
oder 4-Hydroxy-6-(a,a,ß-trifluor-ßchloräthoxy)-ohinolin-5-carbonsäure
anstelle von 4-Hydroxy-6-(α,α,ß-trifluor-Q-chloräthoxy)-7-isopropoxy-öhinolin-3-carbonaäure
verwendet, dann erhält man Methyl-4-hydroxy-6-(α,α,ß-trifluor-3-chloräthoxy)-7-n-propoxy-chinolin-3-carboxylat,
Msfehfl^-hydroxy-ö- (e, α, ß-trif luor-ß-chlorbzw»
4
gg - 00981 1/1547
Claims (6)
1. 4-Hydroxy-chinolin-3-earboxylate der Formel
-COOR5
in der R, niedrig-Alkyl« Rg Halogenalkoxy mit 2 bis 4 Kohlenstoff
atomen und R7 niedrig-Alkoxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
niedrig-Alkyl oder Wasserstoff bedeuten.
2. 4-Hydroxy-6-(S-ohlor-a,a,fl-trifluor-äthoxy)-7-ieopropoxy-ohinolin-3-oarbonsSure-iiethylester.
J>. 4-Hydroxy-o- (fl-ohlor-a ,a, β-trifluorHthoxy) -7-ieopropoxy-ohinolin-3-carbonsaure-äthyleeter.
4. 4-Hjrdroxy-6- (fl-chlor-a ,a ,fl-trifluoräthaJty) -7-n-propyl-ohinolin-
^-oarbonsäure-nethylester.
5· 4-Hydroxy-6- (ß-ohlor-a, a, fl-trifluorithoxy) -7-n-propyl-ohlnolin-3-oarbOKSSureitthyl
ester.
009811/1547
BAD ORiGiNAL
lÜ 140 ν*
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet« dass man eine Verbindung
der Formel
C-COOR
in der R,, Rg und R, die vorstehend angegebene Bedeutung
besitzen, erhitzt
oder
eine Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
R5OCHC(COOR5)2
zur Gewinnung eines Acrylate der Formel
in der R5, Rg und R7 die vorstehend angegebene Bedeutung
besitzen, behandelt und das Acrylat erhitzt
oder 009811/1547
BAD ORIGINAL
14O
eine Verbindung der Formel
mit einem α,α-Difluor-iialogenalken-l zur Oewlnnung einer
Verbindung der Formel
VV-R
in der R für Wasserstoff oder Nitro steht, behandelt und, falls R für Wasserstoff steht, das Produkt zur Herstellung
einer Verbindung der Formel
vk>
nitriert, diese Verbindung zur Herstellung einer Verbindung
der Formel
hydriert, dieses Produkt mit «lner Verbindung der Formel
BAD
0 0 9 8 11/15 4
R3OCHC(COORj)2
zur Gewinnung eines Acrylate der Formel
zur Gewinnung eines Acrylate der Formel
C-COOR5
in der R,, Rg und R, die vorstehend angegebene Bedeutung
besitzen« behandelt und das Acrylat erhitzt
oder
eine Verbindung der Formel
OH
in der R1 für Hydroxy oder Halogen steht und Rg und R7 die
vorstehend angegebene Bedeutung besitsen» mit einer Verbindung
der Formel
R^OH ,
in der R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, verestert.
7* Tierarxneiaittelwirketoff, enthaltend eine Verbindung ge-■Xss
AnsprUohen 1 bis $.
• . - - -009811/1547
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