DE1908262A1

DE1908262A1 - Malariamittel

Info

Publication number: DE1908262A1
Application number: DE19691908262
Authority: DE
Inventors: Fisher Michael Herbert; Clark Robert Long
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1968-02-19
Filing date: 1969-02-19
Publication date: 1969-09-11
Also published as: IL31508A; FR2002194A1; IL31508A0; GB1219721A

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER MORF

Patentanwälte

8 München 27, Pienzenauerstraße 28 Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München

19. Februar I969

12 717

MBROK & CO., INC'. Rahv/ay, New Jersey, U

Malariamitt el

Die vorliegende Erfindung umfaßt Malariamittel, die 4-Hydroxy-6,7-disubst.-ehinolin-^-carbonsäureniedrigalkylester als aktiven Bestandteil enthalten, und Verfahren zur Bekämpfung von Malaria mit derartigen Mitteln*

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Malariamittel. Sie betrifft insbesondere Malariamittel, die einen 4-Hydroxy-

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β, 7-ClIsUbSt · -ehinolin-^-carbonsayreniedrigalkylestei" ±n Mischung mit einem pharinas en tisch verträglichen !Träger enthalten. Die Erfindung betrifft aiasserdeia die Verabreichung derartiger Mittel gegen Malaria.

Malaria ist eine ernste Parasiten-Infektion, die normalerweise durch den Stich einer infizierten Anophelesfliege uber~ tragen wird, jedoch auch durch Transfusion von Blut eines infizierten Spenders erzeugt werden kann. Sie tritt am. häufigsten in den Tropen auf und ist in manchen tropischen Gebieten hyperendemzach» Beim Menschen wird sie am häufigsten durch die Parasiten plaemodiiiia falciparum, P. vivas und P. nialariae verursacht. Die akute Phase der Krankheit ist durch Schüttelfrost, hohes Fieoerj SchweiSausbrüche und Kopfweh charakterisiert. Bei Malaria aufgrund von P. vivax und P. malarias erleidet der Patient aufgrund der Fähigkeit dieser Parasiten, für längere Zeitspannen in Lebsrzallen zu verbleiben, häufig Rückfälle. In Hinblick auf die \i± ed erkehr ende ilatiir der Krankheit wird die Chemotherapie nicht nur zur Behandlung der akuten Phasen, sondern auf einer ausgedehnten Basis auch als prophylaktische oder unterdrückende 'therapie verwendet. Wenngleich nun synthetische Chemikalien für die Behandlung von Malaria ztir Verfügung stehen, so ist doch die Suche nach neuen und/ oder verbesserten Malariamitteln und nach Verbindungen fortgesetzt worden, die gegen Plasaoäiastämme wirksam sind, welche gegen gängige verfügbare- Mittel resistent sind.

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte 4-Hydroxy-6,7~disifDste~ chinolin-O-carbonsäureniedrigalkylester einen hohen Grad an Aktivität gegen Malaria besitsen und deshalb bei der Behandlung und Vorbeugung von Malaria beim Menschen nützlich

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und wertvoll sind. Biese Verbindungen haben die allgemeine IOrmel

OH

COOR₃

worin R- einen Uiedrigalkylrest, vorzugsweise mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ithyl, Propyl, Isopropyl und Amyl, und

Eg und E„, die in jeder speziellen Verbindung gleich oder verschieden sein können, Jeweils einen Alkyl-, Alkoxy-, Aralkoxy- oder Alkylaminorest bedeuten.

Repräsentative Beispiele der Swbstituenten Rg und R„ sind

Alkyl Bit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen_? wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, η-Butyl, Isopropyl, Amyl_s Hexyl_p Oetyl, Becyl trad Octadecyl,

Alkoxy mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ithoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxyi Methoxymethoxy, n-Propoxy, Amyloxy, Octyloxy, lonyloxy, Deeyloxy, Dodecyloxy und Stearyloxy,

Aralkoxy, beispielsweise Phenäthyloxy, Phenylpropoxy, Benzyloxy, p-öhlorbenssyloxy, p-Aminobenzyloxy und dergleichen, und

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Diniedrigalkylamino, wie Diäthylamino, Dimethylamine), Di-npropylamino, Di-n-butylamino, Methyläthylamino, Diisobutylamino und dergleichen.

Wenn einer oder beide der Reste Rg und R™ Alkylamino bedeuten, können Säureadditionssalze erhalten werden, welche ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen. Geeignete nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, die als Beispiele erwähnt werden können, sind Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Pamoat_t Tartrat, Maleat, Succinat, Salicylat, Lactat, Citrat und dergleichen. Derartige Salze werden durch Umsetzung der Chinolinbase mit einem kleinen molaren Überschuß der organischen oder anorganischen Säure, deren Salz gewünscht wird, erhalten.

Spezielle Beispiele für erfindungsgemäße Antimalariaverbindungen sind 4-Hydroxy-6-n-propyl~7-diäthylamino-chinolin-3-carbonsäuremethyl- und -äthylester, 4-Hydroxy-6-methyl~ 7-diäthylamino-cbinolin-3-carbonsäuremethyleeter, 4-Hydroxy-6-n-butyl-7-diäthylamino-chinolin-3-carbonsäureäthylester, 4-Hydroxy-6-äthyl-7-diäthylamino-chinolin-3-carbonsäuremethyl- oder -äthylester, 4-Hydroxy-6-dodecyl-7-'dipropylamino-chinolin-3-carbonsäuremethylester, 4-Hydroxy-6-äthyl-7-di-n-propylamino-chinolin-3-carbonsäurepropylester, 4-Hydroxy-6-dimethylamino-7-n-propyl-chinolin-3-carbonsäuremethylester, 4-Hydroxy-6-diäthylamino-7-äthyl-chinolin-3-carbonsäureäthylester, 4-Hydroxy-6-dipropylamino-7-octylchinolin-3-carboiißäureäthylester, 4-Hydroxy-6-isobutoxy-7-diäthylamino-ohinolin-3~carbon8äuremethylester, 4-Hydroxy-6-äthoxy-7-di-n-propylamino-chinolin-3-carbon8äύreäthylester, 4~Hydroxy-6-äthoxy-7-dimethylainino-chinolin-3~carbonsäureäthylester, 4-Hydroxy-6_r7-bis-diäthylamino-chinolin-3-carbonsäuremethylester, 4-Hydroxy-6-piperid3>-i-7-dimethylamino-chinolin-3-carbonsäureäthylester, 4-Hydroxy-

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6-dimethylainiüo-7-diäthylainino-chinolin-3-carbonsäurepropylester, 4-Hyäroxy~6-n~prppyl-7-i3obutoxy-ehinolin-3-carbonsäuremethylester, 4-Hydroxy-6-n-butyl-7-n-propoxychinolin-3-carbonsäureätbylester, 4-Hydroxy-6-amyl-7~ benayloxy-chinolin-^-carbonsäureäthylester, 4-Hydroxy-6-npropyl-7-ätliyl-chxiiolin-3-carboiisäurepropylester, 4-Hydroxy-6-ätbyl-7-isopropyl-chiiiolin-3-carbonsäureäthylester, 4-Hydroxy-6-methyl~7-methyl-cbinolin-3-carbonsäuremethylester, 4-Hydroxy-6-decyl-7~äthyl-chinolin-3-carbonsäuremethylester, 4-Hydroxy-6-octyl-7-äthoxy-chi^aolila-3-carbonsäuremetbylesber, 4-Hydroxy-6~isobutoxy~7-isobutyl-chinalin-3-carbonsäuremethylester, 4-Hydroxy-6-äthoxy-7-isobutylchiwolin-3-carbonsäureätbylesi;er, 4-Hydroxy-6-n-propoxy-7-äthyl-chinolin-3-carbonsä-urepropylester, 4-Hydroxy-6-decyloxy-7~"ä1;byl-oliinolin-3-carbonsäureäthylester, 4-Hyäroxy-6-aIπyloxy-7-n-propyl-cbinolin-3-carbonsäuremetbylester, 4-Hydroxy-6-isobutoxy-7~isobutoxy-cbinolin-3-carbonsäiiremetb'ylester, 4~Hydroxy-6-äthoxy-7-piOpoxycbinolin-3-*carbonsäurebutylesber, 4-Hydroxy-6-äthoxy-7-beiizyloxy-cbinolin-S-carbonaäureätbylesfcer und 4-Hydroxy-6-isobutoxy-7-pbenätbyloxy-cbinolin-3-carbonsäureäthylester.

Bei der Anwendung dieser 4-Hydroxy-6,7-disubst.-cbinolincarbonsänreniedrigalkylester ale I-Ialariaiaittel v/erden die Verbindungen voraugsweise oral verabreicht. Orale Dosierungaformen, wie Kapseln, Tabletten oder Pulver, worin die Droge mit einem nicht-toxischen, festen, pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel innig gemischt ist, sind bevorzugt. Jedoch können gegebenenfalls auch flüssige Formulierungen, wie Sirupe, Suspensionen oder Elixiere verwendet werden. Die Verbindungen können auch parenteral oder intravenös verabreicht werden, wobei sie als

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Lösung oder Suspension in steriler physiologischer Kochsalzlösung formuliert werden können.

Es können Dosierungseinheitsforxaen, wie Tabletten oder Kapseln, mit verschiedener Stärke, entweder gekerbt oder unge*· kerbt, hergestellt werden, wobei !Träger, Verdünnungsmittel, andere Bindemittel und Ponnulierungsiaethoden Anwendung finden, v/i β sie dem Pachmann auf diesem speziellen Gebiet geläufig sind. -

Erfindungsgemäß wird ein Mittel geschaffen, worin ein Chinolin der obigen Formel I der hauptsächliche Antimalariabestandteil ist, und worin dieses in einem festen, im wesentlichen nicht-toxischen pharmazeutischen üiräger, wie Lactose, Saccharose, Stärke und/oder Mannit, zusammen mit anderen Bindemitteln getragen oder suspendiert ist, die gewöhnlich bei der Herstellung von Tabletten verwendet werden, wie beispielsweise Stearinsäure, Magnesiumstearat, Gelatine und/oder Akaziengusani. Geitfiinschtenfalls können bekannte stabilisierende, bindende, Zerfallen bewirkende _t geschmackgebende, färbende Mittel und Gleitmittel verwendet werden«

Diese festen Dosierungseinheitsformen werden sweokmässigerweise so hergestellt, daß sie etwa 5 bis 500 mg GMnolin der Pormel I enthalten, da dies die Einstellung von Bosierungsgaben erlaubt, indem notwendigenfalls saiir sie eine Tablette oder Kapsel verabreicht wird. Derartige J5osierungsformen können ebenso wie die anderen erf indungsge-^' mäßen Mittel auch ein oder mehrere ander© Malariasiittel enthalten, beispielsweise Ghlorochin_s PriiaacpiiB Ghlorguanid·

S09337/

Ausser als feste Kittel können die erfindungsgeraäßen Verbindungen auch als orale flüssige Mittel verabreicht werden» beispielsweise als wäßrige Suspensionen oder Elixiere» die geeignete dispergierende, suspendierende oder geschmackgebende Stoffe enthalten, oder sie können parenteral in physiologischer Kochsalzlösung oder einem öligen Träger verabreicht werden.

Sie bevorzugte Dosis-Konzentration der neuen Ghinolin-3~ carbonsäureester der obigen Formel I zur Bekämpfung von Malaria beim Menschen beträgt etwa 10 bis 2000 mg pro 35ag. Der Fachmann weiß, daß die bevorzugte oder optimale Dosis in gewissem Ausmaß von der zu behandelnden Halariaart, dem verwendeten Behandlungstyp, d.h. ob prophylaktisch oder therapeutisch, und dem speziellen verwendeten Chinolin-3-carbonsäureester abhängt. Jeder erfahrene Kliniker ist ohne Schwierigkeiten in der Lage« die optimale Dosis auszuwählen. Beispielsweise erfordert die Behandlung von akuten Anfällen höhere und häufigere Dosen, während bei der unterdrückenden oder prophylaktischen therapie niedrigere Dosen verwendet werden, diese jedoch Über eine längere Zeitspanne· Wenn ^Hyäroxy-ö-n-propyl-T-diäthylamino-chinolin-3-carbonsUuremethylester, ^Hydroxy-e-äthyl-T-diäthylaminochinolin-3-carbonsäureäthylester, 4-Hydroxy-6-decyl-7-diäthylamino-chinolin-3-carbonsäureäthylester oder 4-Hydroxy-6-decyloxy-7-diäthylaaiino-chinolin-3-carbonsäuremethyleßter, vier der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen, gegen Falciparum-J&laria verwendet werden» ergeben orale Dosen von etwa 100 bis 1000 mg/lag für 1 bis 10 Vage gute Ergebnisse bei der Behandlung eines akuten Anfalles. jftir die vorbeugende Therapie wird die Verabreichung für bis zu 2 Wochen nach der akuten Stufe fortgesetzt. Eine ähnliche Behandlung ist gegen akute Anfälle von Vlvax- und It&lariae-

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Malaria nützlich, jedoch wird bei diesen Stämmen die prophylaktische oder unterdrückende Therapie für eine viel längere Zeitspanne fortgesetzt.

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Malaria wird bestimmt, indem ein empfindlicher Eagetier-Malariastamm von Plasmodiuui berghei verwendet wird, da die Verlängerung der Überlebenszeit in dem infizierten Wirt Aktivität gegen Malaria in anderen Wirten anzeigt. Der Versuch wird folgendermaßen durchgeführt: Gruppen von 5 Mäusen pro Gruppe werden mit einer letalen Dosis von P. berghei (normaler Stamm) 3 Tage vor der Behandlung infiziert. Die zu untersuchende Verbindung wird, in Öl suspendiert und subkutan injiziert. Die mittlere Überlebenszeit (DKT) der infizierten, nicht mit Medikamenten behandelten Tiere beträgt 7,0 - 0,5 Tage. Eine Verbindung ist therapeutisch aktiv, wenn die mittlere Überlebenszeit der behandelten Gruppen von Tieren im Vergleich mit den mibebandelten Gruppen erhöht wird. Die Verlängerung der Überlebenszeit der behandelten Mäuse ist die mittlere Überlebenszeit der behandelten Muse abzüglich der mittleren Überlebenszeit der unbehandelten infizierten Vergleichstiere. Die im Test befindliche Verbindung wird für die Infektion als heilend betrachtet, wenn Mäuse in der behandelten Gruppe für 60 Tage oder mehr überleben.

Die nachfolgende Tabelle I gibt die Ergebnisse wieder, die mit einer Gruppe von repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten worden sind, wobei die Zahlen die Verlängerung der Überlebenszeit (in Tagen) der behandelten infizierten Tiere gegenüber den unbehandelten infizierten Tieren darstellen.

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Wenn die obige Arbeitsweise unter Verwendung von Sttüsnen von F. berghei wiederholt wird» die gegen andere Malariamittel resistant sind» eo werden die folgenden Ergebnisse erhalten.

lABELlE II

Test-Verbindung

4-Hyäroxy-6-n~

propyl-7-diöthylatoino-chinolin-3- carbonsäuremethyl ester

P, berghei-Stamm

Triazin*- resistent

Chloroohinresistent

Diaminodi-

phenyleulfon-

resistent

Dosis Erhöhung (mg/kg) der Überlebenszeit (lage)

40

2» 4-Hydrosy-6-äthyl<> 7-diätbylaiBinochinolin-3-carbcmsäureäthylester

Triazin*- resistent

Chloroohinresistent

Diaminodi-

phenylsulfon-

reaistent

40 14

40

* 416-Diamino-1 -p-clilorphenyl-1,2-fl inydro-2,2-d ioethyl-

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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung veiter veranschaulichen, jedoch nicht beschränken.

Beispiel

Tabletten, die einen 4-HyclroxY-6,7-disubst.-chinolin-3·- carbonsäurenieärigalkylester der obigen Formel 1 enthalten» werden folgendermaßen hergestellt:

ing

Verbindung der formel I	10
Stärke	20
Magnesiuinstearat	2
Granula	115

Die Granula werden aus 91,5 i* Lactose, 7 $ Stärke und 1,5 f» Saccharose hergestellt. Sie Antimalariaverbindung, die Stärke (Zerfälien bewirkendes Mittel) und das Magnesiumstearat (Gleitmittel) werden gründlich mit den Granula gemischt und die sich ergebende Mischung wird in tabletten gepreßt.

B. Eine 400 mg Kapsel, die 30 mg einer Verbindung der Formel I enthält, wird hergestellt, indem 3000 mg (3g) dieser Verbindung mit 37 000 mg (37 g) lactose innig gemischt werden. Ss wird etwa 1 ml Mineralöl zugegeben (um die Füllung der Kapsel zu erleichtern) und die sich ergebende Mischung wird zur Füllung von 400 ng Kapseln verwendet.

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B eispiel 2 '

Eine trockene gefüllte Kapsel "Wird mit den folgenden Bestandteilen pro Kapsel hergestellt:

4-Hydroxy-6-n-propyl-7-diäthylainino~

chinolin-S-carbonsäiaremethylester 250

Lactose, USP 96

Magnesiumstearat 3»5

Die Bestandteile werden zu einer im wesentlichen gleichmäßigen ![Teilchengröße zerkleinert, 10 Minuten lang gemischt und in eine 350 mg Gelatinekapsel gefüllt.

Beispiel

Eine gepreßte GJable.tte mit 250 mg wird mit den folgenden Bsstandteilen pro !Tablette hergestellt:

mg

4-Hydro:sy-6-n-propyl-7-diäthylaiaino- ■

chinolin-3-carbonsä^-uremethylester 250

Lactose, USP 90

Maisstärke, USP (als 15 $ige Paste) 6

Maisstärke 20

Mägneaiiiiistearat

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Die Bestandteile werden gemischt und die Mischung wird in Klumpen gepreßt.' Die Klumpen werden granuliert und in 3/3" Tabletten gepreßt.

B e i s ρ i e 1

Ein steriles wäßriges Präparat wird folgendermaßen erhalten:

Bs wird eine sterile wäßrige lösung lait 0,9 # Hatriumchlorid, 1*0 ^ Benzylalkohol, 0,4 5· Hatriumcarboxymethyleellulose und 0,2 % Polysorbat 80 hergestellt, den sterilen Träger werden 40 Gew. -56 einer Verbindung der 3?onael I zugesetzt und der pH wird mit Hatriuinhydroxyd- oder Chlorwasserstoff säurelösung auf pH 7 eingestellt. Die Mischung wird mit s'terilera Wasser aaf 100 Vol.-5» gebracht, homogenisiert und aseptisch in Ampullen überführt.

Alle Verbindungen der obigen ]?oriael I könnon in der oben beschriebenen Wei.se formuliert werden, wobei natürlich bei den IPormulierungsmethoden, 3er Menge und der. Art der Srä» gerstoffe im Bahmen des faeünHännischen Wissens Modifikationen vorgenommen werden können.

B e i a ρ i e 1 5
A. 4

y^ppyy
säuremethylester-hydroaltlorid

5 S 4-Hydro2y-6-n-propyl-7~äi3thylaminQ~chinolin-3-carbdnöäuremethylester werden in 15 ml Methanol suspendiert Tind es wird konzentrierte Chlorwasserstoffeäure tropfenweise isnter Rühren zugegeben, bis eiae ISmung, erhalten wird. BIe Jiösung

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/Γ

wird filtriert und dann jnit Äther verdünnt. Das Hydroehloridsalst dee Chinoline fällt in Form eines Öles aus, das bald kristallisiert. Eb wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei sieli gelbe Kristalle des 4-Hydroxy-6-n~propyl-7-äiäthylaiBino-chinolin-3-carbonsäureiDethiylesterhydrochloride iait einem 1 = 139 bis 14O⁰O ergeben.

Zu 500 mg 4-Hyäroxy-6-n-propyl-7-diäthylamino-chinolin~3-earbonaäuremethylester in 5 ml Methanol wird tropfenweise konzentrierte Schwefelsäure gegeben, bis das Chinölin eich auflöst. Sann wird ein Überschuß von einem oder zwei iPropfen Schwefelsäure zugegeben und die Lösung wird stehen gelassen. Bach einigen Stegen kristallisiert das 4-Hydroxy-6-npropyl-T-diäthylaiaino-chinolin-^-carbonsäureiaethylestersulfat. Es wird durch Filtrieren gewonnen und aus absoluten Äthanol umkristallisiert, es zeigt einen doppelten Schmelzpunkt, yon.142⁰C und von 230⁰G.

C. Naphthalin~1,5-disulfonatsalz des 4-Hydroay-6-npropyl-7-diäthylaiaino~chinolin-3-carbonsäureinöthyl-. esters

Zu einer lösung von 1,5 g 1,5-HaphthalindiBUlfoneäure in 7 ml Methanol wirü eine lösung von 1,5 g 4-Hydroxy-6-npropyl-7-diäthylai3inö-ehinolin-3-carbonBäureinethylester in 20 ml warmem Methanol gegeben. Die Mischung wird einige Minuten geröhrt, bis das gewünschte Salz zu kristallisieren beginnt. Wenn die Kristallisation vollständig iet, wird der blaßgelbe Feststoff durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, P = 20O⁰G (£ers,). Das Salz ist etwas hygroskopisch. .

. -15 --■■■■

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In ähnlicher ¥eise wie vorstehend in Seil A, B und ö schrieben, -werden Salse von anderen 4-HyUrOXy-G-Rg-T alkylaMino-diiiiolin-J-carbonsäureniedrigalkylestern er beispielsweise die Salse, worin der 7-Substituent Dimethylamino, Diäthylaniino, Di-n-propylaisino oder Dibutylamino ist und worin der Bg-Substituent Alkyl, wie Methyl, Ithyl, Decyl oder Dodecyl, oder Alkoxy, wie Metlaoacy, Isopropoxy, Isobutoxy, Deeyloxy oder Dodecyloxy bedeutet_β

Beispiel 6

A. 6-Decyloxy-7-diäthylaiaino-4-hydroxy-chinoli'n-3"Carbon-

27 g 2-Hitrophenol werden mit 45 g Bromdecan in 400 ml DimethylformaEiid in Anwesenheit von 10,8 g Hatriunmiethylat bei 90 bis 100°0 17 Stunden lang alkyliert. Es wird durch Einbringen in Wasser gereinigt, mit Hexan extrahiert, mit Hexanlösung gewaschen und eingedampft, um 2-Decyloxynitrobenzol zu erhalten.

Die obige Verbindung (11 g) wird reduktiv alkyliert, indem sie in 100 ml Methanol und 8,8 g Acetaldehyd in Gegenwart von 2 g Palladium-auf-Aktivkohle hydriert wird. Bach der Entfernung des Katalysators wird das Produkt bei 0,1/u Druck bei 133 bis 135°O destilliert, wobei sich 7 g 2-Deeyloxy-U,K-äiäthylanilin ergeben.

Die obige Verbindung (7 g) wird bei 0 bis 8^OG zu 20 Eil· Schwefelsäure gegeben. Die IDeiaperatur wird dann siif -15⁰G vermindert, während eine Mischung von 3 ml konzentrierter Salpetersäure und 9 ml Schwefelsäure langsam zugegeben Nach der Zugabe wird die Temperatur auf O⁰G steigen

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sen und dann wird in Eis gegossen. Mack dem Neutralisieren wircl das sicii ergebende Öl mit Chloroform extrahiert. Die lösung wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei sich 2-Decyloxy-5-nitro-Ei,l"diätiiylanilin ergibt.

Die obige Uitroverbindung (3g) wird in 50 ml Methanol in Anwesenheit von 1 g Palladiuin-auf-Aktivkohle hydriert. Mach der Entfernung des Katalysators wirci das aioh ergebende AffiiHp das 3-E",U-Diäthylaiaij3-4-decylosyanilin_s in der nächstes Stufe verwendet.

Das obige Amin (2,2 g) i/ird 1 Stunde lang auf dem Dampfbad mit 2,2 g Dimethylmethoxymethylenmalonat in 20 ml absolutem Alkohol erhitzt. Der Alkohol wird entfernt und der Rückstand v/ird zu 160 ml Boäeeylbenssol mit 245°ö gegeben, liach 15 Minuten wird die Mischung gekühlt und das feste Produkt scheidet sich ab.'Nach Waschen mit Aceton werden 1,1 g 4-Hyüro3£y-6-decyloxy-7-diäthylamino-ch·inolin-3-carbonsäurelaethylsster mit, eines! P ~ 178 bis 182⁰G erhalten..

B. 6-Decyl-7-diäthylamino-4-hydros:3r~Ghinolin-3-carbonsäureäthylester

Zn G g 4-Decyl-3-diäthylaminoa,nilin werden 4 g Diäthyläthoxy« raetliylenmalonat gegeben. Die Lösung wird 5 Minuten lang im Dampfbad erwärmt und 18 Sttmden bei Bäumt erop era tür stehen gelaasen. 15 ml Benzol werden augegeben und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Bückstand wird su 150 ml auf S50°C erhitztem Bodecylbenzol gegeben und durch einen starken Stickstoffstrom gerührt. Hach 15 Minuten wird die Mischung abgekühlt und es scheidet sich ein Gel ab, das bei 195°GMmd 0,4 ml Hg sublimiert, wobei sich ein wachsartiger Feststoff ergibt, der bei 149,5⁰C schmilzt» Die Ausbeu-

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te an o-

säursäthylester beträgt 1,5 g.

C. 6~I3eoyl-7-cliätbylariino-4-^ydroxy-chinolin-3-carboiisäuremethylester __

Es wird die gleiche Arbeitsweise wie im obigen Beispiel 6 B angewendet j mit der Ausnahme, daß Simethylme-thoxymethylenmalonat verwendet wird, Das gewonnene Gel wird aus Methanol teilweise kristallisiert und hat einen f = 140 bis 142⁰G.

Es ist ersichtlich, daß Säureadditionssalze auf die gleiche Weise gebildet iverden, wenn beide Substituenten E« und R- DinieörigaUcylamino bedeuten, wobei in diesem Fall ein Disala erhalten wird.

Die erf indungsgeniäßen Verbindungen mit Antimalariawirkung. sind sum größten Seil bekannte Verbindungen, deren Synthese in der Literatur beschrieben ist» Verbindungen, die in der Literatur nicht speziell fesschrieben sind, werden durch Verfahren hergestellt, die zu den beschriebenen analog sind, wobei eine geeignete Auswahl oder ein geeigneter Ersatri von Eeagentien vorgenommen wird, was für den Fachmann auf der Hand liegt.

Die Verbindungen der obigen lormel I₅, worin Eg und E^ beide Alkylreste sind, sowie die Verbindungen der obigen Formel I, worin Eg Alkyl und Rj Alkosy oder Aryloxy bedeuten, sind in der Literatur nicht so vollständig beschrieben wie die anderen erfindungsgeisäßen- Verbindungen mit Antiisalariawir."xung, webhalb nachfolgend eine detaillierte Arbeitsweise für die Herstellung dieser beiden Klassen von 6,7-disubst.-Chinolinen angegeben wird.

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A. 4-Eydraxy-6 ₉ 7-diäth;fl-eliiBolin-J-earbonsäur eraethylester

Zu '31' g 1,2-Diäthylbensolj woriia ©irrJodkrista.il enthalten ist j werden iia V sr lauf von 2 Stunden 41 »5 S Brom gegeben, wobei dis Temperatur zwischen -5 mid -1O⁰C gebalten wird. Die Mischung wird bei Raumtemperatur über lacht stehen gelassen und dann in eine gleiche Volummenge kaltas Wasser ge gossen. Biese Mischung wird dann mit drei 30 ml-Anteilen Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 5 jSigem HatriuEihydroxyd und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und sur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, wobei die bei 61 bis β2°θ/θ,5 mm destillierende Fraktion das gewünschte 4-Brom-1,2-diäthylbenaol darstellt. 51,8 g dieses Materials werden in einem Bombenrohr mit 2,8 g Eupferpulver, 2,4 g Kupfer-I-chlorid und 118 ml Ammoniumhydroxyd 20 Stunden lang auf 190⁰C erhitzt. Die Mischung wird dann aus dem Bombenrohr entfernt und die organische Schicht wird init einer gleichen Volummenge Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird dann mit ßwei 75 ml-Anteilen von 2,5n Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt und mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht» Das sich abscheidende Öl wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und sur trockene unter Bildung eines Öles eingedampft, das aus 3,4—Diäthylanilin besteht.

13 g des in der oben beschriebenen Weise erhaltenen Anilins und 15s5 g DimethylMethoxymethylenmalonat werden in 75 al !Toluol 1 Stunde lang auf einem Dampfbad erhitzt. Diese Mischung wird dann bis fast aur Trockne eingedampft xmä der Rückstand wird in 75 ml Toluol gelöst. Diese Lösung wird mit Entfärbungskohle behandelt, die Kohle wird durch Filtrieren entfernt und die Lösung \*irä im Vakuum sur Trockene eingedampft, wobei sich ein öliger Rückstand er-

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gibt. Zu dem Rückstand wird ein kleines Volumen Fetroläther gegeben und innerhalb einer kurzen Zeit kristallisiert der Bückstand als weißer feststoff, der direkt in der nächsten Stufe verwendet wird. Ein kleiner Seil wird aus Hexan umkristallisiert, wobei sich im wesentlichen reiner OM5arbomethoxy-ß-(3,4-äiäthylanilino)-aerylsäuremethylester ergibt.

Das oben erhaltene Anil wird zu 200 ml Doäecylbenzol gegeben Und die Mischung wird unter einer Stickstoff atmosphäre 25 Minuten lang auf 250 bis 255°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt, es werden 100 ml Petroläther zugegeben und die Flüssigkeit wird abdekantiert. Der feste Rückstand wird mit zweimal 20 ml Aceton gewaschen und der zurückbleibende Feststoff wird gesammelt. Er wird aus' 150 ml Dimethylformamid umkristallisiert» wobei sich im wesentlichen reiner ^Hydroaqr-ejY-diäthyl-ehinolin-S-carbonsäuremethylester mit einem F = 298°0 (Zere.) ergibt. Andere erfinäungsgemäße 6,7-Dialkyl-chinoline werden in ähnlicher Weise erhalten ₉ wenn das entsprechende Dialkylbenzol als Ausgangsmaterial verwendet wird.

B. 4-Hyäro:xy--6-n-prQpyl-7-isopropoxy-chinolin-3·-earbonsänremethylester

34 g 2-Allyl-5-acetamidophenol werden in 300 ml absolutem Äthanol gelöst und zu dieser Lösung werden 2 g Platinoxyd gegeben. Die Mischung wird bei Baumtemperatur unter Rühren bei einem Wasserstoff druck von 2,81 kg/cm (40 psig) hydriert. Die Hydrierung ist-in 5 Minuten im'wesentlichen vollständig und nach dieser Zeitspanne wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt und das Zutrat, das 2-n-Propyl-5-acetamidophenol enthält, wird auf ein Volumen von etwa 250 ml konzentriert. Zu dieser lösung werden dann

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9,7 g Uatriummethylat gegeben und die sich ergebende Mischung wird 12 Stunden lang in einem.verschlossenen Behälter bei 1OO°ß mit 24,6"g Isopropylbromid behandelt. Me Reaktionsmischung wird äann in 150 ml Eiswasser gegossen. Die sich ergebende Mischung wird mit drei 100 ml-Anteilen Äther extrahiert. Die Äther extrakte werden vereinigt, mit 5 $igem Hatriumhydroxyd gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Ätherlösung wird dann bei vermindertem Druck praktisch bis sur trockene konzentriert und der sich ergebende Feststoff wird aus wäßrigem Äthanol unikristallisiert, wobei sich kritallines 2-Isopropox:y-4-acetamido-npropylbensol mit einem 3? = 36 bis 89⁰C ergibt.

5,5 g 2-Isöpropoxy-4~aeetamido-n-propyrbensoX werden in 50 ml einer 1:1-Miechung von Äthanol und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure 20 Minuten lang am Rückfluß gehalten, wonach die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt wird. Das sich ergebende kristalline Material wird abgetrennt, in Wasser gelöst und die Lösung wird mit Hatriumhydroxyd neutralisiert. Das Piltrat xiird mit etwa, 30 ml Wasser verdünnt und mit latriumhydroxyd basisch gemacht. Die beiden basischen Lösungen werden vereinigt und stehen gelassen. Nach einer kurzen Zeitspanne scheidet sich ein halbfestes Material ab, das gewonnen und in Äther extrahiert wird. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann sur Entfernung des Äthers konzentriert, wobei sich ein Rückstand ergibt, der aus 2-Isopropoxy-4-aiaino-n-propyrbenzol besteht. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung direkt verwendet.

3,5 g des vorstehenden Amins und 3,5 g Dimethylmethoxymethylenmalonat werden 2 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann auf etwa das halbe

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Volumen konzentriert und direkt zu 100 ml Dodecylbenzol mit 245⁰C gegeben. Die Mischung wird 30 Minuten lang auf 245 bis 255⁰O erhitzt und dann unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Per sich ergebende Feststoff wird durch filtrieren entfernt und mit η-Hexan und Aceton gewaschen, wobei sich im wesentlichen reiner 4-Hydroxy-6-npropyl-7-isopropo3cy-ehinolin-3-carbonsäuremethylester mit einem 3¹ « 272 bis 274⁰O ergibt.

Andere erfindungsgemäße 6,7-disubst.-Chinoline mit einem 6-Alkyl- und einem 7-Alkoxyrest werden gemäß der obigen Arbeitsweise erhalten, wobei jedoch das in geeigneter Weise substituierte 2-Alkenyl-5-acetamidophenol und das geeignete Verätherungsreagens für die Synthese des 2-Alkoxy-4-acetamidoalkylbönzol-Zv/ischenprodukts verwendet werden.

_ oo _

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Claims

Patentansprüche

1. Malariamittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel

OH

COOR₃

worin R~ Hiedrigalkyl und Rg und R₇ jeweils Alkyl, Alkoxy, Aralkoxy oder Diniedrigalkylamino bedeuten, und/oder an einen: nicht-toxischen Säureadditionssalz solcher Verbindungen, worin Rg oder R₁, Diniedrigalkylamino bedeutet, in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

2. Mittel nach Anspruch T, dadurch gekennzeichnet, daß es in Dosierungseinheitsform vorliegt·

3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungseinheitsform fest ist und etwa 5 bis 500 mg einer derartigen Ohinolinverbindung enthält.

4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ^Hydroxy-e-decyloxy-T-diäthylamino-chinolin-S-carbonsäuremethylester der gegen Malaria aktive Bestandteil ist.

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12171 .

5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet} daß 4-Hyäroxy~6-decyl-7~diäthylai23iiio-cliinolin-3 -carbonsäuremethylester der gegen Malaria aktive Bestandteil ist.

6. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Hyd"roxy-6-decyl-7-diäthylamino-chinolin-3-carbonsäureäthylester der gegen Malaria aktive Bestandteil ist.

7. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rg und R₇ jeweils Uiedrigalkyl, Höheralkyl, Ifiedrigalkoxy, Höheralkoxy oder Diniedrigalkylamino bedeuten.

8. Mittel nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß 4-Hydroxy-6-n-propyl-7=diäthylaiaino-chinolin-3-carbonsä^re methylester der gegen Malaria aktive Bestandteil ist.

9. Mittel nach Anspruch 7₅ dadurch gekennzeichnet, daß 4-Hydroxy-6-äthyl-7-diäthylaniino-chinolin-3-carbonsäure·- äthylester der gegen Malaria aktive Bestandteil ist.

10. Mittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß 4-Hydroxy-6-äthoxy-7-isobutyl-chinolin-3-carbonsäureiäethylester der gegen Malaria aktive Bestandteil ist.

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