CH616134A5 - Process for the preparation of novel polyene compounds - Google Patents

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CH616134A5
CH616134A5 CH171076A CH171076A CH616134A5 CH 616134 A5 CH616134 A5 CH 616134A5 CH 171076 A CH171076 A CH 171076A CH 171076 A CH171076 A CH 171076A CH 616134 A5 CH616134 A5 CH 616134A5
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methoxy
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dimethyl
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CH171076A
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Werner Dr Bollag
Rudolf Dr Rueegg
Gottlieb Ryser
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Hoffmann La Roche
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Polyenverbindungen. The present invention relates to a process for the preparation of new polyene compounds.

Aus den schweizerischen Patentschriften Nrn. 544 057, 564 504 und 565 735 sind Anhydroretinonsäurederivate mit tumorhemmenden Eigenschaften bekannt. Anhydroretinonic acid derivatives with tumor-inhibiting properties are known from Swiss Patent Nos. 544 057, 564 504 and 565 735.

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, neue tumorhemmende Wirkstoffe bereitzustellen, welche bezüglich der oben genannten Anhydroretinonsäurederivate fortschrittliche io Eigenschaften, insbesondere ein besseres therapeutisches Verhältnis (die Definition des Begriffs «therapeutisches Verhältnis» ist in J. Cancer 10, 731-733 [1974] gegeben), zeigen. The object of the invention is to provide new tumor-inhibiting active substances which have advanced properties with respect to the above-mentioned anhydroretinonic acid derivatives, in particular a better therapeutic ratio (the definition of the term “therapeutic ratio” is given in J. Cancer 10, 731-733 [1974]) ), demonstrate.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen der Formel The invention therefore relates to a process for the preparation of polyene compounds of the formula

15 15

R R

4 4th

CH„ CH "

I 3 I 3

= CH-C = CH-CH = = CH-C = CH-CH =

CH„ CH "

i 3 i 3

CH-C = CH-R, CH-C = CH-R,

in der Rx und R2 niederes Alkyl bedeuten, R3, R4 und R5 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Al-kenoxy, Nitro, Amino, niederes Alkanoylamido oder einen N-heterocyclischen Rest darstellen, wobei mindestens einer der Reste R3 bis Rs von Wasserstoff verschieden ist und wobei, wenn einer der Reste R3, R4 und R5 niederes Alkyl bedeutet, die beiden anderen nicht Wasserstoff bedeuten und R6 Formyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, di-nieder-Alkylcarbamoyl oder N-Heterocy-clylcarbonyl bedeutet. in which Rx and R2 are lower alkyl, R3, R4 and R5 are hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower al-kenoxy, nitro, amino, lower alkanoylamido or an N-heterocyclic radical, at least one of the radicals R3 to Rs being Hydrogen is different and where if one of the radicals R3, R4 and R5 is lower alkyl, the other two are not hydrogen and R6 is formyl, alkoxymethyl, alkanoyloxymethyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, di-lower alkylcarbamoyl or N-heterocyclylcarbonyl.

Die vorstehend genannten niederen Alkylgruppen enthalten vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder 2-Methylpropylgruppe. Die niederen Alkoxy- und niederen Alkenoxygruppen enthalten ebenfalls vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie die Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxygruppe und die Vinyloxy-oder Allyloxygruppe. The above-mentioned lower alkyl groups mainly contain up to 6 carbon atoms, such as the methyl, ethyl, propyl, isopropyl or 2-methylpropyl group. The lower alkoxy and lower alkenoxy groups also primarily contain up to 6 carbon atoms, such as the methoxy, ethoxy or isopropoxy group and the vinyloxy or allyloxy group.

Die niederen Älkanoylamidogruppen enthalten Reste, die sich von niederen Alkancarbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomeft, z. B. von der Essig-, Propion- oder Pivalinsäure, ableiten. The lower alkanoylamido groups contain residues that differ from lower alkane carboxylic acids with up to 6 carbon atoms, e.g. B. derived from acetic, propionic or pivalic acid.

Die N-Heterocyclylreste sind vornehmlich 5- oder 6glied-rige Reste, die gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom als weiteres Heteroatom Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten. Beispiele hierfür sind der Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinorest. The N-heterocyclyl radicals are primarily 5- or 6-membered radicals which optionally contain oxygen, nitrogen or sulfur as a further heteroatom in addition to the nitrogen atom. Examples of this are the pyrrolidino, piperidino, morpholino or thiomorpholino radical.

Die weiterhin genannten Alkoxymethyl- und Alkoxycar-bonylgruppen enthalten vornehmlich Alkoxyreste mit bis zu The alkoxymethyl and alkoxycarbonyl groups mentioned above contain primarily alkoxy radicals with up to

6 Kohlenstoffatomen. Diese können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise der Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxyrest. Darüber hinaus kommen aber auch höhere Alkoxyreste mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, von diesen insbesondere der Cetyloxyrest, in Frage. 6 carbon atoms. These can be branched or unbranched, for example the methoxy, ethoxy or isopropoxy radical. In addition, however, higher alkoxy radicals with 7 to 20 carbon atoms, of which in particular the cetyloxy radical, are also suitable.

Die Alkanoyloxymethylgruppen leiten sich vornehmlich von niederen Alkancarbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. von der Essig-, Propion- oder Pivalinsäure, gegebenenfalls auch von höheren Alkancarbonsäuren mit The alkanoyloxymethyl groups are primarily derived from lower alkane carboxylic acids having 1 to 6 carbon atoms, e.g. B. of acetic, propionic or pivalic acid, optionally also with higher alkane carboxylic acids

7 bis 20 Kohlenstoffatomen, z. B. von der Palmitin- oder Stearinsäure, ab. 7 to 20 carbon atoms, e.g. B. from palmitic or stearic acid.

Beispiele für mono- und di-nieder-Alkylcarbamoyl sind Methylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl und Diäthylcarbamoyl. Examples of mono- and di-lower alkylcarbamoyl are methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl and diethylcarbamoyl.

Die N-Heterocyclylreste der N-Heterocyclylcarbonylgrup- The N-heterocyclyl residues of the N-heterocyclylcarbonyl group

pen sind vornehmlich 5- oder 6gliedrig heterocyclische Reste, die gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel als weiteres Heteroatom enthalten. 30 Beispiele hierfür sind der Piperidino-, Morpholino-, Thio-morpholino- oder Pyrrolidinorest. Pen are primarily 5- or 6-membered heterocyclic radicals which optionally contain, in addition to the nitrogen atom, oxygen, nitrogen or sulfur as a further heteroatom. 30 examples are the piperidino, morpholino, thio-morpholino or pyrrolidino radical.

Vorzugsweise werden all-trans-Verbindungen hergestellt. Wenn im folgenden spezifisch genannte Verbindungen der Formeln (I), (II) oder (III) angegeben sind, so sind darun-35 ter stets all-trans-Verbindungen zu verstehen, sofern nicht ein besonderer Hinweis auf eine eis-Verbindung oder ein eis/ trans-Gemisch existiert. All-trans connections are preferably produced. If specifically mentioned compounds of the formulas (I), (II) or (III) are given below, then all-trans compounds are always to be understood, unless there is special reference to an ice compound or an ice / trans mixture exists.

Als repräsentativer Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungsklasse können genannt werden: 40 9-(2,3,4,6-Tetramethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure, 9-(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona- The following can be mentioned as representative representatives of the class of compounds which can be prepared according to the invention: 40 9- (2,3,4,6-tetramethylphenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid, 9- (4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-

2,4,6,8-tetraen-l-säure, 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-45 2,4,6,8-tetraen-l-säure, 2,4,6,8-tetraen-1-acid, 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-45 2,4,6,8-tetraen -l-acid,

9-(3-Methoxy-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona- 9- (3-methoxy-2,4,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-

2,4,6,8-tetraen-l-säure, 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester, 50 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2-trans,4-cis,6-trans,8-trans-tetraen-1 -säureäthylester, 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona- 2,4,6,8-tetraen-l-acid, 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen l-Acid ethyl ester, 50 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) -3,7-dimethyl-nona-2-trans, 4-cis, 6-trans, 8-trans-tetraen-1 -acid ethyl ester, 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-

2,4,6,8-tetraen-l-säureisopropylester, 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-55 2,4,6,8-tetraen-l-säureamid, 2,4,6,8-tetraen-1-isopropyl acid, 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-55 2,4,6,8-tetraene -l-acid amide,

9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona- 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-

2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylamid, 9-(4-Methoxy-3-nitro-2,6-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- 2,4,6,8-tetraen-l-acid ethylamide, 9- (4-methoxy-3-nitro-2,6-dimethylphenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester, 9-(4-Isopropoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona- ethyl nona-2,4,6,8-tetraen-l-9- (4-isopropoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona

2,4,6,8-tetraen-l-säure, 9-(4-Allyloxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1 -säure, 65 9-(3-Nitro-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure. 2,4,6,8-tetraen-l-acid, 9- (4-allyloxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen 1-Acid, 65 9- (3-nitro-2,4,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-acid.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel The process according to the invention is characterized in that a compound of the general formula

616 134 616 134

4 4th

R, R,

CH. CH.

CH-C »CH- CH-C »CH-

rn rn

(II) (II)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel with a compound of the general formula

CH. CH.

B - C = CH B - C = CH

CH, CH,

i 3 i 3

CH = CH - C = CH CH = CH - C = CH

Rr- Rr-

n n

(III) (III)

in denen m = 0 und n = 1 oder m = 1 und n = 0 sind, eines der beiden Symbole A und B die Formylgruppe und das andere Symbol eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe der Formel —CH2-P[Z]2, worin Z einen Alkoxyrest darstellt, die Reste O in which m = 0 and n = 1 or m = 1 and n = 0, one of the two symbols A and B is the formyl group and the other symbol is a dialkoxyphosphinylmethyl group of the formula —CH2-P [Z] 2, in which Z represents an alkoxy radical who have favourited Leftovers O

Ri, R2, R3, R4 und Rs die oben gegebene Bedeutung haben, und R7 Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Di-nieder-Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bedeutet und R7, falls B die Formylgruppe darstellt, zusätzlich Alkoxymethyl und Alkan-oylmethyl; und R7, falls B eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe darstellt, zusätzlich Formyl bedeutet, Ri, R2, R3, R4 and Rs have the meaning given above, and R7 is carboxyl, alkoxycarbonyl, di-lower alkylcarbamoyl or N-heterocyclylcarbonyl and R7, if B represents the formyl group, additionally alkoxymethyl and alkan-oylmethyl; and R7, if B represents a dialkoxyphosphinylmethyl group, additionally represents formyl,

umsetzt. implements.

Die in der Dialkoxyphosphinylmethylgruppe der Formel -CH2-P[Z]2 mit Z bezeichneten Alkoxyreste sind vornehm- The alkoxy radicals designated Z in the dialkoxyphosphinylmethyl group of the formula -CH2-P [Z] 2 are predominantly

Ó O

lieh niedere Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy und Äthoxy. lent lower alkoxy radicals with 1 to 6 carbon atoms, especially methoxy and ethoxy.

Die Ausgangssubstanzen der Formeln (II) und (III) sind zum Teil neue Verbindungen. Sie sind z. B. auf folgendem Wege erhältlich: The starting substances of formulas (II) and (III) are partly new compounds. You are e.g. B. Available in the following ways:

Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in der m = 0 ist und A eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe Ile bedeutet, können z. B. dadurch erhalten werden, dass man ein entsprechendes durch die Reste Rj bis R5 substituiertes Benzol in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. in Gegenwart von konz. Salzsäure gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, insbesondere in Eisessig mit Formaldehyd, behandelt und das entstehende durch die Reste Rt bis Rs substituierte Benzylhalogenid (ein Halogenid der Formel Iii, in der m = 0 ist) in an sich bekannter Weise mit einem Trialkylphos-phit, insbesondere mit Triäthylphosphit, umsetzt. Compounds of the general formula (II) in which m = 0 and A denotes a dialkoxyphosphinylmethyl group Ile can, for. B. can be obtained by a corresponding benzene substituted by the radicals Rj to R5 in the presence of a hydrohalic acid, for. B. in the presence of conc. Hydrochloric acid optionally treated in a solvent, especially in glacial acetic acid with formaldehyde, and the resulting benzyl halide (a halide of the formula Iii in which m = 0) substituted by the radicals Rt to Rs in a manner known per se with a trialkylphosphite, in particular with triethyl phosphite.

Eine in dem vorstehend genannten durch die Reste Rt bis Rs substituierten Benzol vorhandene Alkoxygruppe kann z. B. durch Alkylieren einer vorhandenen Hydroxygruppe eingeführt werden. Man setzt beispielsweise das entsprechende Phenol, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. in einem Alkanol und in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat mit einem Alkylhalogenid, z. B. mit Methyljodid oder Di-methylsulfat, um. An alkoxy group present in the above-mentioned benzene substituted by the radicals Rt to Rs can, for. B. be introduced by alkylating an existing hydroxy group. For example, the appropriate phenol is used, preferably in a solvent, e.g. B. in an alkanol and in the presence of a base such as potassium carbonate with an alkyl halide, e.g. B. with methyl iodide or dimethyl sulfate.

Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in der m = 1 ist und A eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe Ild bedeutet, sind z. B. auf folgendem Wege erhältlich: Man unterwirft das entsprechende durch die Reste Ri bis Rs substituierte Benzol zunächst einer Formylierungsreaktion, indem man bei- Compounds of the general formula (II) in which m = 1 and A denotes a dialkoxyphosphinylmethyl group Ild are e.g. B. Available in the following way: The corresponding benzene substituted by the radicals R 1 to R 1 is first subjected to a formylation reaction by

25 spielsweise auf die Ausgangsverbindung ein Formylierungs-mittel einwirken lässt. Dies kann z. B. in der Weise geschehen, dass man die Ausgangsverbindung in Gegenwart einer Lewis-Säure formyliert. Als Formylierungsreagenzien kommen insbesondere folgende Substanzen in Frage: Orthoamei-30 sensäureester, Formylchlorid und Dimethylformamid. Von den Lewis-Säuren sind insbesondere geeignet die Halogenide von Zink, Aluminium, Titan, Zinn und Eisen, wie Zinkchlorid, Aluminiumtrichlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid und Eisentrichlorid sowie ferner auch die Halogenide von 35 anorganischen und organischen Säuren wie beispielsweise Phosphoroxychlorid und Methansulfochlorid. 25 for example, a formylating agent can act on the starting compound. This can e.g. B. happen in such a way that the starting compound is formylated in the presence of a Lewis acid. The following substances are particularly suitable as formylation reagents: orthoamei-30 sensic acid ester, formyl chloride and dimethylformamide. Of the Lewis acids, the halides of zinc, aluminum, titanium, tin and iron, such as zinc chloride, aluminum trichloride, titanium tetrachloride, tin tetrachloride and iron trichloride, and also the halides of 35 inorganic and organic acids such as, for example, phosphorus oxychloride and methanesulfochloride, are particularly suitable.

Die Formylierung kann, wenn das Formylierungsmittel im Überschuss anwesend ist, gegebenenfalls ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels durchgeführt werden. Im allgemeinen 40 empfiehlt es sich jedoch, die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Nitrobenzol, oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, durchzuführen. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegen. If the formylating agent is present in excess, the formylation can optionally be carried out without the addition of a further solvent. In general, however, it is advisable to carry out the reaction in an inert solvent, e.g. B. in nitrobenzene, or in a chlorinated hydrocarbon, such as methylene chloride. The reaction temperature can be between 0 and the boiling point of the reaction mixture.

45 Der erhaltene durch die Reste Rj bis Rs substituierte Benzaldehyd kann anschliessend in an sich bekannter Weise durch Kondensation mit Aceton in der Kälte, d. h. in einem Temperaturbereich von etwa 0 bis 30° C in Gegenwart von Alkali, z. B. in Gegenwart von verdünnter wässriger Natron-50 lauge, zu dem durch die Reste R! bis Rs substituierten Phe-nyl-but-3-en-2-on verlängert werden, das in an sich bekannter Weise mit Hilfe einer metallorganischen Reaktion, z. B. mit einer Grignardreaktion, durch Addition von Acetylen in das entsprechende durch den Rest Rt bis R5 substituierte Phe-55 nyl-3-methyl-3-hydroxy-penta-4-en-l-in übergeführt werden kann. Das erhaltene tertiäre Acetylencarbinol wird anschliessend in an sich bekannter Weise mit Hilfe eines teilweise vergifteten Edelmetallkatalysators (Lindlar-Katalysator) partiell hydriert. Das entstehende tertiäre Äthylencarbinol kann nach 60 erfolgter Halogenierung zu einem Halogenid der Formel Ilk, in der m = 1 ist, mit einem Trialkylphosphit, z. B. mit Triäthylphosphit, in das entsprechende Phosphonat der Formel Ild gewandelt werden. 45 The benzaldehyde obtained which is substituted by the radicals Rj to Rs can then be prepared in a manner known per se by condensation with acetone in the cold, ie. H. in a temperature range of about 0 to 30 ° C in the presence of alkali, e.g. B. in the presence of dilute aqueous sodium hydroxide 50, to which by the residues R! are extended to Rs substituted Phe-nyl-but-3-en-2-one, which in a manner known per se with the aid of an organometallic reaction, for. B. with a Grignard reaction, by adding acetylene into the corresponding Phe-55 nyl-3-methyl-3-hydroxy-penta-4-en-l-in substituted by the radical Rt to R5. The tertiary acetylenecarbinol obtained is then partially hydrogenated in a manner known per se using a partially poisoned noble metal catalyst (Lindlar catalyst). The resulting tertiary ethylene carbinol can after 60 halogenation to a halide of formula Ilk, in which m = 1, with a trialkyl phosphite, for. B. with triethyl phosphite, can be converted into the corresponding phosphonate of the formula Ild.

Verbindungen der allgemeinen Formel Ilg, in der m = 0 65 ist und A die Formylgruppe bedeutet, können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man ein durch die Reste Rt bis R5 substituiertes Benzol, wie vorangehend beschrieben, formyliert. Man erhält auf diese Weise, ausgehend von dem Compounds of the general formula IIg, in which m = 0 65 and A denotes the formyl group, can, for. B. be prepared by formylating a benzene substituted by the radicals Rt to R5, as described above. You get this way, starting from that

5 5

616134 616134

durch die Reste Ra bis R5 substituierten Benzol, unmittelbar den durch die Reste Ri bis R5 substituierten Benzaldehyd. benzene substituted by the radicals Ra to R5, directly the benzaldehyde substituted by the radicals Ri to R5.

Verbindungen der allgemeinen Formel Ilh, in der m = 1 ist und A die Formylgruppe bedeutet, lassen sich z. B. in der Weise herstellen, dass man das vorstehend bei der Herstellung von Verbindungen der Formel IIb näher beschriebene durch die Reste Ri bis Rs substituierte Phenyl-but-3-en- Compounds of the general formula Ilh, in which m = 1 and A denotes the formyl group, can, for. B. in such a way that the phenyl-but-3-ene substituted by the radicals R 1 to Rs described in more detail above in the preparation of compounds of the formula IIb

2-on nach Wittig mit Äthoxycarbonyl-methylen-triphenyl-phosphoran oder mit Diäthyl-phosphonoessigsäureäthylester umsetzt. Der erhaltene durch die Reste Rt bis R5 substituierte Phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-säureäthylester wird anschliessend in der Kälte mit Hilfe eines gemischten Metallhydrids, insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in Äther oder in Tetrahydro-furan, zu dem durch die Reste Rt bis R5 substituierten Phe-nyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-ol reduziert. Der erhaltene Alkohol wird danach durch Behandeln mit einem Oxydationsmittel, z. B. mit Mangandioxyd, in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Methylenchlorid, in einem zwischen 0° C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich zu dem gewünschten durch Rt bis R5 substituierten Phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al der Formel Ilh oxydiert. 2-one according to Wittig with ethoxycarbonyl-methylene-triphenyl-phosphorane or with diethyl-phosphonoacetic acid ethyl ester. The obtained phenyl-3-methyl-penta-2,4-diene-l-acidic acid ethyl ester substituted by the residues Rt to R5 is then in the cold with the help of a mixed metal hydride, in particular with lithium aluminum hydride, in an organic solvent, e.g. B. in ether or in tetrahydrofuran, reduced to the phenyl substituted by the radicals Rt to R5-phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-ol. The alcohol obtained is then treated with an oxidizing agent, e.g. B. with manganese dioxide, in an organic solvent such as acetone or methylene chloride, in a temperature range between 0 ° C and the boiling point of the reaction mixture to the desired phenyl-3-methyl-penta-2,4-diene substituted by Rt to R5 l-al of the formula Ilh oxidized.

Auch die Verbindungen der Formel (III) sind zum Teil neu: Some of the compounds of the formula (III) are also new:

Verbindungen der Formel (III), in der n = 0 ist und B eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe IIIc bedeutet, lassen sich in einfacher Weise dadurch herstellen, dass man eine gegebenenfalls veresterte 3-Halogenmethylcrotonsäure oder einen verätherten 3-Halogenmethylcrotyl-alkohol mit einem Trialkylphosphit, insbesondere mit Triäthylphosphit, umsetzt. Compounds of the formula (III) in which n = 0 and B denotes a dialkoxyphosphinylmethyl group IIIc can be prepared in a simple manner by an optionally esterified 3-halomethylcrotonic acid or an etherified 3-halomethylcrotyl alcohol with a trialkyl phosphite, in particular with Triethyl phosphite.

Verbindungen der Formel (III), in der n = 1 ist und B eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe Illd bedeutet, lassen sich z. B. in der Weise gewinnen, dass man die Formylgruppe eines Aldehyds der Formel Illh, in der n = 1 ist, mit Hilfe eines Metallhydrids, z. B. mit Hilfe von Natriumborhydrid in einem Alkanol, z. B. in Äthanol oder Isopropanol, zur Hy-droxymethylgruppe reduziert. Der erhaltene Alkohol kann mit Hilfe eines der üblichen Halogenierungsmittel, z. B. mit Phosphoroxychlorid, halogeniert und die erhaltene 8-Halo-gen-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-carbonsäure, ein Halogenid der Formel Ulk, in der n = 1 ist, oder ein Derivat dieser Säure mit einem Trialkylphosphit, insbesondere mit Diäthyl-phosphit, zu dem gewünschten Phosphonat der Formel Illd umgesetzt werden. Compounds of formula (III) in which n = 1 and B represents a dialkoxyphosphinylmethyl group Illd, z. B. win in such a way that the formyl group of an aldehyde of the formula Illh, in which n = 1, using a metal hydride, for. B. with the help of sodium borohydride in an alkanol, e.g. B. in ethanol or isopropanol, reduced to the hydroxymethyl group. The alcohol obtained can with the aid of one of the usual halogenating agents, for. B. halogenated with phosphorus oxychloride and the resulting 8-halo gene-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-triene-l-carboxylic acid, a halide of the formula Ulk, in which n = 1, or a Derivative of this acid with a trialkyl phosphite, in particular with diethyl phosphite, to be converted into the desired phosphonate of the formula IIld.

Verbindungen der Formel Illg, in der n = 0 ist und B die Formylgruppe bedeutet, können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man eine gegebenenfalls veresterte Weinsäure oxydativ spaltet, z. B. durch Einwirkung von Bleitetra-acetat bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol. Das erhaltene Glyoxalsäurederivat wird anschliessend in an sich bekannter Weise, tunlich in Gegenwart eines Amins, mit Propionaldehyd bei erhöhter Temperatur, z. B. in einem zwischen 60 und 110° C liegenden Temperaturbereich, unter Wasserabspaltung zu dem gewünschten 3-For-myl-crotonsäurederivat kondensiert. Compounds of the formula III, in which n = 0 and B denotes the formyl group, can be obtained, for example, by oxidatively cleaving an optionally esterified tartaric acid, e.g. B. by the action of lead tetraacetate at room temperature in an organic solvent such as benzene. The glyoxalic acid derivative obtained is then in a conventional manner, possibly in the presence of an amine, with propionaldehyde at an elevated temperature, for. B. condensed in a temperature range between 60 and 110 ° C, with elimination of water to the desired 3-formyl-crotonic acid derivative.

Verbindungen der Formel Illh, in der n = 1 ist und B die Formylgruppe bedeutet, lassen sich z. B. in der Weise herstellen, dass man auf 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-l-en-3-ol in der Kälte, vorzugsweise bei -10 bis -20° C, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin, Phosgen einwirken lässt und das erhaltene 2-Formyl-4-chlor-but-2-en mit Hilfe einer Wittig-Reaktion mit einer gegebenenfalls veresterten 3-For-myl-crotonsäure oder mit einem veresterten oder verätherten Compounds of the formula Illh in which n = 1 and B represents the formyl group can, for. B. in such a way that on 4,4-dimethoxy-3-methyl-but-l-en-3-ol in the cold, preferably at -10 to -20 ° C, in the presence of a tertiary amine, such as Pyridine, phosgene and the resulting 2-formyl-4-chloro-but-2-ene by means of a Wittig reaction with an optionally esterified 3-formyl crotonic acid or with an esterified or etherified

3-Formyl-crotylalkohol zu dem gewünschten Aldehyd der Formel Illh verknüpft. 3-Formyl-crotyl alcohol linked to the desired aldehyde of the formula Illh.

Gemäss der Erfindung werden: According to the invention:

- Phosphate mit Aldehyden oder - Phosphates with aldehydes or

Phosphate s mit Aldehyden umgesetzt. Phosphates reacted with aldehydes.

der Formel Ile oder Ild der Formel Illh oder Illg der Formel IIIc oder Illd der Formel Ilh oder Hg of the formula Ile or Ild of the formula Illh or Illg of the formula IIIc or Illd of the formula Ilh or Hg

Nach der von Horner angegebenen Arbeitsweise werden die Komponenten mit Hilfe einer Base und vorzugsweise in io Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. mit Hilfe von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethyl-formamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxy-äther, oder auch mit Hilfe eines Alkalimetallalkoholats in einem Alkanol, z. B. mit Hilfe von Natriummethylat in Me-15 thanol, in einem zwischen 0° C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich kondensiert. According to the procedure given by Horner, the components with the aid of a base and preferably in the presence of an inert organic solvent, for. B. with the help of sodium hydride in benzene, toluene, dimethyl-formamide, tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxy ether, or with the help of an alkali metal alcoholate in an alkanol, for. B. condensed with sodium methylate in Me-15 ethanol, in a temperature range between 0 ° C and the boiling point of the reaction mixture.

Es hat sich in bestimmten Fällen als zweckmässig erwiesen, die vorstehend genannten Reaktionen in situ, d. h. die Kondensationskomponenten ohne das betreffende Phosphonat zu . 20 isolieren, miteinander zu verknüpfen. In certain cases, it has proven to be expedient to carry out the above-mentioned reactions in situ, i. H. the condensation components without the relevant phosphonate. 20 isolate, link together.

Eine Carbonsäure der Formel (I) kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorzugsweise in Pyridin, in das Säurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen mit einem Alkanol in einen Ester mit 25 Ammoniak in das Amid umgewandelt werden kann. A carboxylic acid of the formula (I) can be prepared in a manner known per se, e.g. B. by treatment with thionyl chloride, preferably in pyridine, be converted into the acid chloride, which can be converted into the amide by reaction with an alkanol in an ester with 25 ammonia.

Ein Carbonsäureester der Formel (I) kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere durch Behandeln mit wässriger alkoholischer Natronoder Kalilauge in einem zwischen der Raumtemperatur und 30 dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich hydrolysiert und entweder über ein Säurehalo-genid oder, wie nachstehend beschrieben, unmittelbar ami-diert werden. A carboxylic acid ester of the formula (I) can be prepared in a manner known per se, e.g. B. hydrolyzed by treatment with alkalis, in particular by treatment with aqueous alcoholic sodium or potassium hydroxide in a temperature range between room temperature and 30 the boiling point of the reaction mixture and either amidated with an acid halide or, as described below, directly amidated.

Ein Carbonsäureester der Formel (I) kann z. B. durch 35 Behandeln mit Lithiumamid direkt in das entsprechende Amid umgewandelt werden. Das Lithiumamid wird vorteilhaft bei Raumtemperatur mit dem betreffenden Ester zur Reaktion gebracht. A carboxylic acid ester of formula (I) z. B. by 35 treatment with lithium amide directly into the corresponding amide. The lithium amide is advantageously reacted with the ester in question at room temperature.

Ein Amin der Formel (I) bildet mit anorganischen oder 40 organischen Säuren Additionssalze. Als Beispiele können genannt werden: Salze mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere mit der Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Salze mit Mineralsäuren, z. B. mit Schwefelsäure, oder auch Salze mit organischen Säuren, z. B. mit der Benzoesäure, Essigsäure, 45 Zitronensäure oder Milchsäure. An amine of the formula (I) forms addition salts with inorganic or 40 organic acids. Examples include: salts with hydrohalic acids, especially with hydrochloric or hydrobromic acid, salts with mineral acids, e.g. B. with sulfuric acid, or salts with organic acids, for. B. with benzoic acid, acetic acid, 45 citric acid or lactic acid.

Eine Carbonsäure der Formel (I) bildet mit Basen, insbesondere mit den Alkalimetallhydroxyden, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Salze. A carboxylic acid of the formula (I) forms salts with bases, in particular with the alkali metal hydroxides, preferably with sodium or potassium hydroxide.

Die Verbindungen der Formel (I) können als cis/trans-50 Gemische anfallen, welche in an sich bekannter Weise er-wünschtenfalls in die eis- und trans-Komponenten aufgetrennt oder zu den all-trans-Verbindungen isomerisiert werden können. The compounds of the formula (I) can be obtained as cis / trans-50 mixtures which, if desired, can be separated into the ice and trans components or isomerized to the all-trans compounds if desired.

Die Verfahrensprodukte der Formel (I) stellen pharma-55 kodynamisch wertvolle Verbindungen dar. Sie können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektion verwendet werden. The process products of the formula (I) represent pharma-55 codynamically valuable compounds. They can be used for topical and systemic therapy of benign and malignant neoplasms, of pre-malignant lesions, and also for systemic and topical prophylaxis of the affection mentioned.

60 Sie sind des weiteren für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet. Die Verfah-65 rensprodukte der Formel (I) können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden. 60 They are also suitable for topical and systemic therapy of acne, psoriasis and other dermatoses associated with increased or pathologically altered cornification, as well as for inflammatory and allergic dermatological affections. The process products of the formula (I) can also be used to combat mucosal diseases with inflammatory or degenerative or metaplastic changes.

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6 6

Die Toxizität der neuen Verbindungsklasse ist gering. Die akute Toxizität [DL50] der 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure[A] und des 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylesters[B] z. B. liegt —wie aus der in der nachstehenden Tabelle verzeichneten Spättoxi-zität nach 20 Tagen ersichtlich — bei der Maus nach intraperitonealer Verabreichung in Rüböl bei 700 bzw. 1000 mg/kg. The toxicity of the new class of compounds is low. The acute toxicity [DL50] of 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid [A] and des- 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acidic acid ethyl ester [B] e.g. B. - as can be seen from the late toxicity after 20 days shown in the table below - in the mouse after intraperitoneal administration in rapeseed oil it was 700 or 1000 mg / kg.

Akute Toxizität DLi0 mg/kg DLS0 mg/kg DL90 mg/kg Acute toxicity DLi0 mg / kg DLS0 mg / kg DL90 mg / kg

Substanz A Substance A

nach 1 Tag >4000 >4000 >4000 after 1 day> 4000> 4000> 4000

nach 10 Tagen 580 700 890 after 10 days 580 700 890

nach 20 Tagen 580 700 890 after 20 days 580 700 890

Akute Toxizität DLi0 mg/kg DLS0 mg/kg DL90 mg/kg Acute toxicity DLi0 mg / kg DLS0 mg / kg DL90 mg / kg

Substanz B Substance B

nach 1 Tag >4000 >4000 >4000 after 1 day> 4000> 4000> 4000

nach 10 Tagen 1400 1900 2600 after 10 days 1400 1900 2600

nach 20 Tagen 710 1000 1400 after 20 days 710 1000 1400

Die tumorhemmende Wirkung der Verfahrensprodukte ist signifikant. Im Papillomtest regressieren mit Dimethylbenz-anthracen und Krotonöl induzierte Tumoren. Die Durchmesser der Papillome nehmen innerhalb von 2 Wochen bei intraperitonealer Applikation von Substanz A : bei 50 mg/kg/Woche um 38% The tumor-inhibiting effect of the process products is significant. In the papilloma test, tumors induced with dimethylbenzanthracene and croton oil regress. The diameters of the papillomas increase within 2 weeks with intraperitoneal application of substance A: at 50 mg / kg / week by 38%

bei 100 mg/kg/Woche um 69% von Substanz B: bei 25 mg/kg/Woche um 45 % at 100 mg / kg / week by 69% of substance B: at 25 mg / kg / week by 45%

bei 50 mg/kg/Woche um 63 % ab. at 50 mg / kg / week by 63%.

Die Verbindungen der Formel (I) können deshalb als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung finden. The compounds of formula (I) can therefore be used as medicines, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations.

Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel (I) als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt. The preparations used for systemic use can, for. B. be prepared by adding a compound of formula (I) as an active ingredient non-toxic, inert solid or liquid carriers which are conventional in such preparations.

Die Mittel können enterai oder parenteral verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z. B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragées, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Inektions-lösungen geeignet. The agents can be administered enterally or parenterally. For enteral application z. B. Agents in the form of tablets, capsules, dragées, syrups, suspensions, solutions and suppositories. Agents in the form of infusion or injection solutions are suitable for parenteral administration.

Die Dosierungen, in denen die Verfahrensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren. The dosages in which the process products are administered can vary depending on the type of application and route of use and on the needs of the patients.

Die Verfahrensprodukte können in Mengen von 5 bis 200 mg täglich in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von etwa 10 bis etwa 100 mg Wirkstoff. The process products can be administered in amounts of 5 to 200 mg daily in one or more doses. A preferred dosage form are capsules with a content of about 10 to about 100 mg of active ingredient.

Die Präparate können inerte oder auch pharmakodyna-misch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z. B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabili-sierungs-, Feuchthalte- oder Emulgiermittel verwendeten The preparations can contain inert or pharmacodynamically active additives. Tablets or granules e.g. B. can contain a number of binders, fillers, carriers or diluents. Liquid preparations can, for example, be in the form of a sterile, water-miscible solution. In addition to the active ingredient, capsules can also contain a filler or thickener. In addition, taste-improving additives and those which are usually used as preservatives, stabilizers, moisturizers or emulsifiers can be used

Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein. Substances, also salts for changing the osmotic pressure, buffers and other additives are present.

Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z. B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylen-glykolen und dergleichen bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind. The above-mentioned carriers and diluents can be made from organic or inorganic substances, e.g. B. from water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, gum arabic, polyalkylene glycols and the like. The prerequisite is that all auxiliary substances used in the manufacture of the preparations are non-toxic.

Zur topischen Anwendung werden die Verfahrensprodukte zweckmässig in Form von Salben, Tinkturen, Crèfflen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen und dergleichen verwendet. Bevorzugt sind Salben und Cremen sowie Lösungen. For topical use, the process products are expediently used in the form of ointments, tinctures, crepes, solutions, lotions, sprays, suspensions and the like. Ointments and creams and solutions are preferred.

Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt. These preparations intended for topical use can be prepared by admixing the process products as an effective component of non-toxic, inert, solid or liquid carriers which are customary in such preparations and are suitable for topical treatment.

Für die topische Anwendung sind zweckmässig etwa 0,01-bis etwa 0,3%ige, vorzugsweise 0,02- bis 0,l%ige, Lösungen sowie etwa 0,05- bis etwa 5%ige, vorzugsweise etwa 0,1- bis etwa 2,0%ige, Salben oder Crèmen geeignet. For topical use, about 0.01 to about 0.3%, preferably 0.02 to 0.1%, solutions and about 0.05 to about 5%, preferably about 0.1,% are expedient. up to about 2.0%, ointments or creams.

Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z. B. Tocopherol, N-Methyl-y-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein. The preparations can optionally contain an antioxidant, e.g. B. tocopherol, N-methyl-y-tocopheramine and butylated hydroxyanisole or butylated hydroxytoluene.

Beispiel 1 example 1

1,7 g 8-Diäthoxy-phosphono-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester werden in 8,0 ml Tetrahydrofu-ran gelöst. Die Lösung wird bei 0° C mit 0,27 g Natriumhydrid [50 bis 60%] versetzt, 30 Minuten bei 0° C gerührt und danach tropfenweise innerhalb 15 Minuten mit einer Lösung von 0,96 g 2,3,6-Trimethyl-p-anisaldehyd in 3 ml Tetrahydro-furan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach auf Eis gegossen und nach Zugabe von 2n Salzsäure mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester schmilzt bei 104 bis 105° C. 1.7 g of 8-diethoxy-phosphono-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-triene-l-acidic acid ethyl ester are dissolved in 8.0 ml of tetrahydrofuran. 0.27 g of sodium hydride [50 to 60%] is added to the solution at 0.degree. C., the mixture is stirred at 0.degree. C. for 30 minutes and then dropwise with a solution of 0.96 g of 2,3,6-trimethyl within 15 minutes. p-anisaldehyde in 3 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is stirred at room temperature for 7 hours, then poured onto ice and extracted with ether after the addition of 2N hydrochloric acid. The ether extract is washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The remaining 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acidic acid ester melts at 104 to 105 ° C.

Anstelle des oben eingesetzten Natriumhydrids [0,27 g] kann ebenso auch ein Alkalimetallalkoholat, z. B. Natrium-äthylat [0,125 g Natrium/5 ml Äthanol] als Kondensationsmittel verwendet werden. Instead of the sodium hydride [0.27 g] used above, an alkali metal alcoholate, e.g. B. sodium ethylate [0.125 g sodium / 5 ml ethanol] can be used as a condensing agent.

Der als Ausgangsverbindung eingesetzte 8-Diäthoxyphos-phono-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester kann z. B. wie folgt hergestellt werden: The 8-diethoxyphos-phono-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-triene-l-acidic acid ethyl ester used as the starting compound can e.g. B. can be produced as follows:

3,03 g 8-Brom-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthyl-ester werden zusammen mit 1,66 g Triäthylphosphit langsam auf 125° C erhitzt. Der überschüssige Bromester wird abdestilliert. Der Rückstand wird nach dem Erkalten auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencar-bonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 8-Diäthoxy-phos-phono-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester wird unmittelbar, wie vorstehend beschrieben, mit 2,3,6-Trime-thyl-p-anisaldehyd umgesetzt. 3.03 g of 8-bromo-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-triene-l-acidic acid ethyl ester are slowly heated to 125 ° C. together with 1.66 g of triethyl phosphite. The excess bromester is distilled off. After cooling, the residue is poured onto ice and extracted with ether. The ether extract is washed with water and with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried and evaporated under reduced pressure. The remaining 8-diethoxy-phos-phono-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-triene-l-acidic acid ethyl ester is immediately, as described above, with 2,3,6-trimethyl-p-anisaldehyde implemented.

Der in Beispiel 1 erhaltene Ester kann wie folgt in die freie Säure umgewandelt werden: The ester obtained in Example 1 can be converted into the free acid as follows:

116,7 g 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-di-methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylester werden in 200 ml abs. Äthanol eingetragen und mit einer Lösung von 125,8 g Kaliumhydroxyd in 195 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoffbegasung 30 Minuten zum Sieden erhitzt, danach abgekühlt, in 101 Eiswasser eingetragen und nach Zugabe von etwa 240 ml konz. Salzsäure [pH 2 bis 4] 116.7 g of ethyl 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-acid are dissolved in 200 ml abs. Ethanol entered and mixed with a solution of 125.8 g of potassium hydroxide in 195 ml of water. The mixture is heated to boiling under nitrogen gas for 30 minutes, then cooled, poured into 101 ice water and after adding about 240 ml of conc. Hydrochloric acid [pH 2 to 4]

s io s io

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

7 7

616 134 616 134

erschöpfend mit insgesamt 9 1 Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit etwa 6 1 Wasser neutral gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 700 ml Hexan aufgenommen. Die ausfallende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure schmilzt bei 228 bis 230° C. extracted exhaustively with a total of 9 1 methylene chloride. The extract is washed neutral with about 6 liters of water, dried over calcium chloride and evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in 700 ml of hexane. The precipitated 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid melts at 228 to 230 ° C.

Gemäss Beispiel 1 erhält man According to Example 1, one obtains

- aus Trimethyl-p-anisaldehyd und 8-Diäthoxy-phosphono-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-1-säurebutylester - From trimethyl-p-anisaldehyde and 8-diethoxy-phosphono-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-triene-1-butyl acid ester

- den 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - the 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurebutylester, Fp.: 80— 81 °C. butyl nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid ester, m.p .: 80-81 ° C.

- aus Trimethyl-p-anisaldehyd und l-Acetoxy-8-diäthoxy-phosphono-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien. - From trimethyl-p-anisaldehyde and l-acetoxy-8-diethoxy-phosphono-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-triene.

- das l-Acetoxy-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethyI- - the l-acetoxy-9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl)

phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen [Öl]. phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraene [oil].

- aus p-Äthoxy-trimethyl-benzaldehyd und 8-Diäthoxy-phosphono-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-1-säureäthylester - From p-ethoxy-trimethyl-benzaldehyde and 8-diethoxy-phosphono-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-triene-1-acidic acid ethyl ester

- den 9-(4-Äthoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - the 9- (4-ethoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester, Fp. 96-97°C. nona-2,4,6,8-tetraen-l-acidic acid ester, mp. 96-97 ° C.

- aus p-Methoxy-tetramethyl-benzaldehyd und 8-Diäthoxy-phosphono-3,4-dimethyl-octa-2,4,6-trien-1-säurebutylester - From p-methoxy-tetramethyl-benzaldehyde and 8-diethoxy-phosphono-3,4-dimethyl-octa-2,4,6-triene-1-acidic acid butyl ester

- den 9-(4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-di- - the 9- (4-methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl) -3,7-di-

methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurebutylester [Öl] und daraus methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acidic acid butyl ester [oil] and therefrom

- die 9-(4-Methoxy-2,3,6,8-tetraenmethyl-phenyl)-3,7-di- - the 9- (4-methoxy-2,3,6,8-tetraenmethyl-phenyl) -3,7-di-

methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure, Fp. 230—233°C. methyl nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid, mp 230-233 ° C.

Beispiel 2 Example 2

60 g 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dime-thyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure werden in 1000 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 128 g Methyljodid und 128 g Kaliumcarbonat unter Stickstoffbegasung 16 Stunden bei 55 bis 60° C gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 1300 ml Petroläther [Siedepunkt 80 bis 105° C] gelöst. Der bei —20° C auskristallisierende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säuremethyI-ester schmilzt bei 98 bis 99° C. 60 g of 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-acid are dissolved in 1000 ml of acetone. After the addition of 128 g of methyl iodide and 128 g of potassium carbonate, the solution is stirred for 16 hours at 55 to 60 ° C. under nitrogen gassing and then evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in 1300 ml of petroleum ether [boiling point 80 to 105 ° C]. The 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acidic methyl ester, which crystallizes out at −20 ° C., melts 98 to 99 ° C.

In analoger Weise erhält man One obtains in an analogous manner

- aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - from 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure und Äthyljodid nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid and ethyl iodide

- den 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - the 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester, Fp.: 104 bis 105°C; ethyl nona-2,4,6,8-tetraen-l, m.p .: 104 to 105 ° C;

- aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - from 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure und Isopropyljodid nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid and isopropyl iodide

- den 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - the 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-1 -säureisopropylester [Öl] ; isopropyl nona-2,4,6,8-tetraen-1-acid [oil];

- aus 9-(4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-di- - from 9- (4-methoxy-2,3,5,6-tetramethylphenyl) -3,7-di-

methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure und Äthyljodid methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid and ethyl iodide

- den 9-(4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-di- - the 9- (4-methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl) -3,7-di-

methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester, Fp.: 105—106°C; methyl nona-2,4,6,8-tetraen-l-acidic acid ester, m.p .: 105-106 ° C;

- aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - from 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-1 -säure und Diäthylaminoäthylchlorid nona-2,4,6,8-tetraen-1-acid and diethylaminoethyl chloride

— den 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - the 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-2-(diäthylamino)-äthyl-ester [hellgelbes Öl]; nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid-2- (diethylamino) ethyl ester [light yellow oil];

— aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - from 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure und /3-Picolinchlorid nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid and / 3-picoline chloride

— den 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - the 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-(3-pyridyl)-methylester, Fp.: 113—114°C. (3-pyridyl) methyl ester, nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid, mp: 113-114 ° C.

Beispiel 3 Example 3

28,6 g 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dime-thyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure werden in 300 ml Benzol eingetragen und unter Stickstoffbegasung mit 12 g Phosphor-trichlorid versetzt. Das Benzol wird anschliessend unter vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurechlorid wird in 1200 ml Äther gelöst. Die Lösung wird bei —33° C in 500 ml flüssiges Ammoniak eingetropft und 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach mit 500 ml Äther verdünnt und ohne Kühlung 12 Stunden weitergerührt, wobei das Ammoniak verdampft. Der Rückstand wird in 101 Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird 2mal mit 3 1 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-saureamid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 207 bis 209° C. 28.6 g of 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-acid are dissolved in 300 ml of benzene registered and mixed with nitrogen gassing with 12 g of phosphorus trichloride. The benzene is then distilled off under reduced pressure. The remaining 9- (4-methoxy-2,4,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid chloride is dissolved in 1200 ml of ether. The solution is dropped into 500 ml of liquid ammonia at -33 ° C. and stirred for 3 hours. The reaction mixture is then diluted with 500 ml of ether and stirred for 12 hours without cooling, the ammonia evaporating. The residue is dissolved in 101 methylene chloride. The solution is washed twice with 3 l of water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The remaining 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid amide melts after recrystallization from ethanol at 207 to 209 ° C.

\ \

In analoger Weise erhält man One obtains in an analogous manner

— aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - from 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurechlorid und Äthylamin nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid chloride and ethylamine

— das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - the 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylamid; Fp. 179 bis 180°C; nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid ethylamide; Mp 179-180 ° C;

— aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - from 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurechlorid und Diäthylamin nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid chloride and diethylamine

— das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - the 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurediäthylamid; Fp. 105 bis 106°C; nona-2,4,6,8-tetraen-1-acid diethylamide; Mp 105-106 ° C;

— aus 9-(4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-di- - from 9- (4-methoxy-2,3,5,6-tetramethylphenyl) -3,7-di-

methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurechlorid und Äthylamin methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid chloride and ethylamine

— das 9-(4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-di- - the 9- (4-methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl) -3,7-di-

methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylamid; Fp.: 200-201° C; methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid ethylamide; Mp: 200-201 ° C;

— aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - from 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurechlorid und Morpholin nona-2,4,6,8-tetraen-1-acid chloride and morpholine

— das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - the 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säuremorpholid. nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid morpholide.

Beispiel 4 Example 4

In Analogie zu der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise können hergestellt werden: In analogy to the procedure described in Example 3, the following can be produced:

— aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - from 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurechlorid, nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid chloride,

durch Umsetzen mit Methylamin, by reacting with methylamine,

— das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - the 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säuremethylamid; Fp.: 206°C. nona-2,4,6,8-tetraen-1-acid methylamide; Mp .: 206 ° C.

durch Umsetzen mit Isopropylamin by reacting with isopropylamine

— das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- - the 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-

nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureisopropylamid; Fp.: 200°C. nona-2,4,6,8-tetraen-l-acid isopropylamide; Mp .: 200 ° C.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

616134 616134

durch Umsetzen mit n-Butylamin das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-n-butylamid; Fp.: 178°C. by reacting with n-butylamine the 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-acid-n-butylamide ; Mp: 178 ° C.

durch Umsetzen mit Hexylamin — das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurehexylamid; Fp.: 157—158°C. by reaction with hexylamine - the 9- (4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-acid hexylamide; Mp: 157-158 ° C.

s s

Claims (11)

616 134 616 134 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man all-trans-Verbindungen herstellt. 2. The method according to claim 1, characterized in that one produces all-trans connections. 2 2nd PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Polyenverbindungen der Formel in der und R2 niederes Alkyl bedeuten, R3, R4 und Rs Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alken-oxy, Nitro, Amino, niederes Alkanoylamido oder einen N-he-terocyclischen Rest darstellen, wobei mindestens einer der Reste R3 bis Rs von Wasserstoff verschieden ist und wobei, wenn einer der Reste R3, R4 und R5 niederes Alkyl bedeutet, PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of new polyene compounds of the formula in which and R2 is lower alkyl, R3, R4 and Rs are hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkene oxy, nitro, amino, lower alkanoylamido or an N-he-terocyclic Represent radicals, where at least one of the radicals R3 to Rs is different from hydrogen and e3 r, e3 r, mit einer Verbindung der in denen m = 0 und n = 1 oder m = 1 und n = 0 sind, eines der beiden Symbole A und B die Formylgruppe und das andere Symbol eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe der Formel -CH2-P[Z]2, worin Z einen Alkoxyrest darstellt, die Reste (!) with a compound in which m = 0 and n = 1 or m = 1 and n = 0, one of the two symbols A and B is the formyl group and the other symbol is a dialkoxyphosphinylmethyl group of the formula -CH2-P [Z] 2, in which Z represents an alkoxy radical, the radicals (!) Rl R2, R3, R4 und R5 die oben gegebenen Bedeutungen haben, und R7 Carboxyl, Alkoxycarbonyl, di-nieder-Alkylcarb-amoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bedeutet und R7, falls B die Formylgruppe darstellt, zusätzlich Alkoxymethyl und Al-kanoyloxymethyl; und R7, falls B eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe darstellt, zusätzlich Formyl bedeutet, R1, R2, R3, R4 and R5 have the meanings given above, and R7 is carboxyl, alkoxycarbonyl, di-lower-alkylcarbamoyl or N-heterocyclylcarbonyl and R7, if B represents the formyl group, additionally alkoxymethyl and al-kanoyloxymethyl; and R7, if B represents a dialkoxyphosphinylmethyl group, additionally represents formyl, umsetzt. implements. 3 3rd 616134 616134 fahren von Patentanspruch 1 oder 2 herstellt und die Carb-oxylgruppe verestert. drive of claim 1 or 2 and the carb-oxyl group is esterified. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phosphonat der Formel (II) oder (III) mit einem Aldehyd der Formel (III) oder (II) in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, insbesondere in Gegenwart von Natriumhydrid in Benzol, umsetzt. 3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that a phosphonate of the formula (II) or (III) with an aldehyde of the formula (III) or (II) in an inert organic solvent in the presence of a base, in particular in the presence of sodium hydride in benzene. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-benzyl-diäthylphosphonat mit 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-säure oder mit dem Äthylester dieser Säure umsetzt. 4. The method according to claim 1, 2 or 3, characterized in that 4-methoxy-2,3,6-trimethyl-benzyl-diethylphosphonate with 7-formyl-3-methyl-octa-2,4,6-triene 1-acid or reacted with the ethyl ester of this acid. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, 2 oder 3, dadurch geCH_ CIL. 5. The method according to claim 1, 2 or 3, thereby geCH_ CIL. I 3 1 3 I 3 1 3 C = CH-CH = CH-C = CH-Rg C = CH-CH = CH-C = CH-Rg (I) (I) die beiden anderen nicht Wasserstoff bedeuten und R6 Formyl, 15 Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, di-nieder-Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bedeutet, the other two are not hydrogen and R6 is formyl, 15 alkoxymethyl, alkanoyloxymethyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, di-lower alkylcarbamoyl or N-heterocyclylcarbonyl, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel characterized in that a compound of the formula (II) (II) n. (III) n. (III) kennzeichnet, dass man 5-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)- indicates that 5- (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) - 45 3-methyl-penta-2,4-dien-l-diäthylphosphonat mit 3-Formyl-crotonsäure oder mit 3-Formyl-crotonsäure-äthylester umsetzt. 45 3-methyl-penta-2,4-diene-1-diethylphosphonate with 3-formyl-crotonic acid or with 3-formyl-crotonic acid ethyl ester. 6. Verfahren nach Patentanspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzalde- 6. The method according to claim 1, 2 or 3, characterized in that 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzalde- 50 hyd mit l-Carboxy-[oder l-Äthoxycarbonyll-2,6-dimethyl-hepta-1,3,5-trien-7-diäthylphosphonat umsetzt. 50 hyd with l-carboxy- [or l-ethoxycarbonyll-2,6-dimethyl-hepta-1,3,5-triene-7-diethylphosphonate. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al mit 3-Methyl-crotonsäure-4-di- 7. The method according to claim 1, 2 or 3, characterized in that 5- (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) -3-methyl-penta-2,4-diene-l-al with 3- Methyl-crotonic acid-4-di- 55 äthylphosphonat oder mit dem Äthylester dieser Säure umsetzt. 55 ethyl phosphonate or reacted with the ethyl ester of this acid. 8. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Carbonsäureester der Formel (I) oder (I') zur entsprechenden Carbonsäure 8. The method according to claim 1 or 2, characterized in that an obtained carboxylic acid ester of formula (I) or (I ') to the corresponding carboxylic acid 60 verseift. 60 saponified. 9. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Carbonsäure oder ein erhaltenes Amin der Formel (I) oder (I') in ein Salz überführt. 9. The method according to claim 1 or 2, characterized in that converting a carboxylic acid or an amine of the formula (I) or (I ') obtained into a salt. 6565 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder (I'), in denen R6 Alkoxycarbonyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (I) oder (I'), in der R6 Carboxy darstellt, nach dem Ver- 10. A process for the preparation of compounds of the formula (I) or (I ') in which R6 is alkoxycarbonyl, characterized in that a compound of the formula (I) or (I') in which R6 is carboxy is according to the Sales 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder (I'), in denen R6 Carbamoyl, mono- oder di-nieder-Alkylcarbamoyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, 11. A process for the preparation of compounds of the formula (I) or (I ') in which R6 is carbamoyl, mono- or di-lower alkylcarbamoyl, characterized in that dass man eine Verbindung der Formel (1) oder (1'), in der R6 Carboxy darstellt, nach dem Verfahren von Patentanspruch 1 oder 2 herstellt und die Carboxylgruppe in das Amid, das mono- oder di-nieder-Alkyl-amid umwandelt. that a compound of formula (1) or (1 ') in which R6 is carboxy is prepared by the process of claim 1 or 2 and the carboxyl group is converted to the amide which is mono- or di-lower alkyl amide.
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