CH616134A5 - Process for the preparation of novel polyene compounds - Google Patents

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CH616134A5
CH616134A5 CH171076A CH171076A CH616134A5 CH 616134 A5 CH616134 A5 CH 616134A5 CH 171076 A CH171076 A CH 171076A CH 171076 A CH171076 A CH 171076A CH 616134 A5 CH616134 A5 CH 616134A5
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Rudolf Dr Rueegg
Gottlieb Ryser
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Hoffmann La Roche
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Polyenverbindungen.
Aus den schweizerischen Patentschriften Nrn. 544 057, 564 504 und 565 735 sind Anhydroretinonsäurederivate mit tumorhemmenden Eigenschaften bekannt.
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, neue tumorhemmende Wirkstoffe bereitzustellen, welche bezüglich der oben genannten Anhydroretinonsäurederivate fortschrittliche io Eigenschaften, insbesondere ein besseres therapeutisches Verhältnis (die Definition des Begriffs «therapeutisches Verhältnis» ist in J. Cancer 10, 731-733 [1974] gegeben), zeigen.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Polyenverbindungen der Formel
15
R
4
CH„
I 3
= CH-C = CH-CH =
CH„
i 3
CH-C = CH-R,
in der Rx und R2 niederes Alkyl bedeuten, R3, R4 und R5 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Al-kenoxy, Nitro, Amino, niederes Alkanoylamido oder einen N-heterocyclischen Rest darstellen, wobei mindestens einer der Reste R3 bis Rs von Wasserstoff verschieden ist und wobei, wenn einer der Reste R3, R4 und R5 niederes Alkyl bedeutet, die beiden anderen nicht Wasserstoff bedeuten und R6 Formyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, di-nieder-Alkylcarbamoyl oder N-Heterocy-clylcarbonyl bedeutet.
Die vorstehend genannten niederen Alkylgruppen enthalten vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder 2-Methylpropylgruppe. Die niederen Alkoxy- und niederen Alkenoxygruppen enthalten ebenfalls vornehmlich bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie die Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxygruppe und die Vinyloxy-oder Allyloxygruppe.
Die niederen Älkanoylamidogruppen enthalten Reste, die sich von niederen Alkancarbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomeft, z. B. von der Essig-, Propion- oder Pivalinsäure, ableiten.
Die N-Heterocyclylreste sind vornehmlich 5- oder 6glied-rige Reste, die gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom als weiteres Heteroatom Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten. Beispiele hierfür sind der Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinorest.
Die weiterhin genannten Alkoxymethyl- und Alkoxycar-bonylgruppen enthalten vornehmlich Alkoxyreste mit bis zu
6 Kohlenstoffatomen. Diese können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise der Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxyrest. Darüber hinaus kommen aber auch höhere Alkoxyreste mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, von diesen insbesondere der Cetyloxyrest, in Frage.
Die Alkanoyloxymethylgruppen leiten sich vornehmlich von niederen Alkancarbonsäuren mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. von der Essig-, Propion- oder Pivalinsäure, gegebenenfalls auch von höheren Alkancarbonsäuren mit
7 bis 20 Kohlenstoffatomen, z. B. von der Palmitin- oder Stearinsäure, ab.
Beispiele für mono- und di-nieder-Alkylcarbamoyl sind Methylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl und Diäthylcarbamoyl.
Die N-Heterocyclylreste der N-Heterocyclylcarbonylgrup-
pen sind vornehmlich 5- oder 6gliedrig heterocyclische Reste, die gegebenenfalls neben dem Stickstoffatom, Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel als weiteres Heteroatom enthalten. 30 Beispiele hierfür sind der Piperidino-, Morpholino-, Thio-morpholino- oder Pyrrolidinorest.
Vorzugsweise werden all-trans-Verbindungen hergestellt. Wenn im folgenden spezifisch genannte Verbindungen der Formeln (I), (II) oder (III) angegeben sind, so sind darun-35 ter stets all-trans-Verbindungen zu verstehen, sofern nicht ein besonderer Hinweis auf eine eis-Verbindung oder ein eis/ trans-Gemisch existiert.
Als repräsentativer Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungsklasse können genannt werden: 40 9-(2,3,4,6-Tetramethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure, 9-(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-
2,4,6,8-tetraen-l-säure, 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-45 2,4,6,8-tetraen-l-säure,
9-(3-Methoxy-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-
2,4,6,8-tetraen-l-säure, 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester, 50 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2-trans,4-cis,6-trans,8-trans-tetraen-1 -säureäthylester, 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-
2,4,6,8-tetraen-l-säureisopropylester, 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-55 2,4,6,8-tetraen-l-säureamid,
9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-
2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylamid, 9-(4-Methoxy-3-nitro-2,6-dimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester, 9-(4-Isopropoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-
2,4,6,8-tetraen-l-säure, 9-(4-Allyloxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1 -säure, 65 9-(3-Nitro-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
616 134
4
R,
CH.
CH-C »CH-
rn
(II)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH.
B - C = CH
CH,
i 3
CH = CH - C = CH
Rr-
n
(III)
in denen m = 0 und n = 1 oder m = 1 und n = 0 sind, eines der beiden Symbole A und B die Formylgruppe und das andere Symbol eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe der Formel —CH2-P[Z]2, worin Z einen Alkoxyrest darstellt, die Reste O
Ri, R2, R3, R4 und Rs die oben gegebene Bedeutung haben, und R7 Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Di-nieder-Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bedeutet und R7, falls B die Formylgruppe darstellt, zusätzlich Alkoxymethyl und Alkan-oylmethyl; und R7, falls B eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe darstellt, zusätzlich Formyl bedeutet,
umsetzt.
Die in der Dialkoxyphosphinylmethylgruppe der Formel -CH2-P[Z]2 mit Z bezeichneten Alkoxyreste sind vornehm-
Ó
lieh niedere Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy und Äthoxy.
Die Ausgangssubstanzen der Formeln (II) und (III) sind zum Teil neue Verbindungen. Sie sind z. B. auf folgendem Wege erhältlich:
Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in der m = 0 ist und A eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe Ile bedeutet, können z. B. dadurch erhalten werden, dass man ein entsprechendes durch die Reste Rj bis R5 substituiertes Benzol in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. in Gegenwart von konz. Salzsäure gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, insbesondere in Eisessig mit Formaldehyd, behandelt und das entstehende durch die Reste Rt bis Rs substituierte Benzylhalogenid (ein Halogenid der Formel Iii, in der m = 0 ist) in an sich bekannter Weise mit einem Trialkylphos-phit, insbesondere mit Triäthylphosphit, umsetzt.
Eine in dem vorstehend genannten durch die Reste Rt bis Rs substituierten Benzol vorhandene Alkoxygruppe kann z. B. durch Alkylieren einer vorhandenen Hydroxygruppe eingeführt werden. Man setzt beispielsweise das entsprechende Phenol, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. in einem Alkanol und in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat mit einem Alkylhalogenid, z. B. mit Methyljodid oder Di-methylsulfat, um.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in der m = 1 ist und A eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe Ild bedeutet, sind z. B. auf folgendem Wege erhältlich: Man unterwirft das entsprechende durch die Reste Ri bis Rs substituierte Benzol zunächst einer Formylierungsreaktion, indem man bei-
25 spielsweise auf die Ausgangsverbindung ein Formylierungs-mittel einwirken lässt. Dies kann z. B. in der Weise geschehen, dass man die Ausgangsverbindung in Gegenwart einer Lewis-Säure formyliert. Als Formylierungsreagenzien kommen insbesondere folgende Substanzen in Frage: Orthoamei-30 sensäureester, Formylchlorid und Dimethylformamid. Von den Lewis-Säuren sind insbesondere geeignet die Halogenide von Zink, Aluminium, Titan, Zinn und Eisen, wie Zinkchlorid, Aluminiumtrichlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid und Eisentrichlorid sowie ferner auch die Halogenide von 35 anorganischen und organischen Säuren wie beispielsweise Phosphoroxychlorid und Methansulfochlorid.
Die Formylierung kann, wenn das Formylierungsmittel im Überschuss anwesend ist, gegebenenfalls ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels durchgeführt werden. Im allgemeinen 40 empfiehlt es sich jedoch, die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Nitrobenzol, oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, durchzuführen. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 0 und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegen.
45 Der erhaltene durch die Reste Rj bis Rs substituierte Benzaldehyd kann anschliessend in an sich bekannter Weise durch Kondensation mit Aceton in der Kälte, d. h. in einem Temperaturbereich von etwa 0 bis 30° C in Gegenwart von Alkali, z. B. in Gegenwart von verdünnter wässriger Natron-50 lauge, zu dem durch die Reste R! bis Rs substituierten Phe-nyl-but-3-en-2-on verlängert werden, das in an sich bekannter Weise mit Hilfe einer metallorganischen Reaktion, z. B. mit einer Grignardreaktion, durch Addition von Acetylen in das entsprechende durch den Rest Rt bis R5 substituierte Phe-55 nyl-3-methyl-3-hydroxy-penta-4-en-l-in übergeführt werden kann. Das erhaltene tertiäre Acetylencarbinol wird anschliessend in an sich bekannter Weise mit Hilfe eines teilweise vergifteten Edelmetallkatalysators (Lindlar-Katalysator) partiell hydriert. Das entstehende tertiäre Äthylencarbinol kann nach 60 erfolgter Halogenierung zu einem Halogenid der Formel Ilk, in der m = 1 ist, mit einem Trialkylphosphit, z. B. mit Triäthylphosphit, in das entsprechende Phosphonat der Formel Ild gewandelt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel Ilg, in der m = 0 65 ist und A die Formylgruppe bedeutet, können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man ein durch die Reste Rt bis R5 substituiertes Benzol, wie vorangehend beschrieben, formyliert. Man erhält auf diese Weise, ausgehend von dem
5
616134
durch die Reste Ra bis R5 substituierten Benzol, unmittelbar den durch die Reste Ri bis R5 substituierten Benzaldehyd.
Verbindungen der allgemeinen Formel Ilh, in der m = 1 ist und A die Formylgruppe bedeutet, lassen sich z. B. in der Weise herstellen, dass man das vorstehend bei der Herstellung von Verbindungen der Formel IIb näher beschriebene durch die Reste Ri bis Rs substituierte Phenyl-but-3-en-
2-on nach Wittig mit Äthoxycarbonyl-methylen-triphenyl-phosphoran oder mit Diäthyl-phosphonoessigsäureäthylester umsetzt. Der erhaltene durch die Reste Rt bis R5 substituierte Phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-säureäthylester wird anschliessend in der Kälte mit Hilfe eines gemischten Metallhydrids, insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in Äther oder in Tetrahydro-furan, zu dem durch die Reste Rt bis R5 substituierten Phe-nyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-ol reduziert. Der erhaltene Alkohol wird danach durch Behandeln mit einem Oxydationsmittel, z. B. mit Mangandioxyd, in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Methylenchlorid, in einem zwischen 0° C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich zu dem gewünschten durch Rt bis R5 substituierten Phenyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al der Formel Ilh oxydiert.
Auch die Verbindungen der Formel (III) sind zum Teil neu:
Verbindungen der Formel (III), in der n = 0 ist und B eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe IIIc bedeutet, lassen sich in einfacher Weise dadurch herstellen, dass man eine gegebenenfalls veresterte 3-Halogenmethylcrotonsäure oder einen verätherten 3-Halogenmethylcrotyl-alkohol mit einem Trialkylphosphit, insbesondere mit Triäthylphosphit, umsetzt.
Verbindungen der Formel (III), in der n = 1 ist und B eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe Illd bedeutet, lassen sich z. B. in der Weise gewinnen, dass man die Formylgruppe eines Aldehyds der Formel Illh, in der n = 1 ist, mit Hilfe eines Metallhydrids, z. B. mit Hilfe von Natriumborhydrid in einem Alkanol, z. B. in Äthanol oder Isopropanol, zur Hy-droxymethylgruppe reduziert. Der erhaltene Alkohol kann mit Hilfe eines der üblichen Halogenierungsmittel, z. B. mit Phosphoroxychlorid, halogeniert und die erhaltene 8-Halo-gen-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-carbonsäure, ein Halogenid der Formel Ulk, in der n = 1 ist, oder ein Derivat dieser Säure mit einem Trialkylphosphit, insbesondere mit Diäthyl-phosphit, zu dem gewünschten Phosphonat der Formel Illd umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel Illg, in der n = 0 ist und B die Formylgruppe bedeutet, können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man eine gegebenenfalls veresterte Weinsäure oxydativ spaltet, z. B. durch Einwirkung von Bleitetra-acetat bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol. Das erhaltene Glyoxalsäurederivat wird anschliessend in an sich bekannter Weise, tunlich in Gegenwart eines Amins, mit Propionaldehyd bei erhöhter Temperatur, z. B. in einem zwischen 60 und 110° C liegenden Temperaturbereich, unter Wasserabspaltung zu dem gewünschten 3-For-myl-crotonsäurederivat kondensiert.
Verbindungen der Formel Illh, in der n = 1 ist und B die Formylgruppe bedeutet, lassen sich z. B. in der Weise herstellen, dass man auf 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-l-en-3-ol in der Kälte, vorzugsweise bei -10 bis -20° C, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin, Phosgen einwirken lässt und das erhaltene 2-Formyl-4-chlor-but-2-en mit Hilfe einer Wittig-Reaktion mit einer gegebenenfalls veresterten 3-For-myl-crotonsäure oder mit einem veresterten oder verätherten
3-Formyl-crotylalkohol zu dem gewünschten Aldehyd der Formel Illh verknüpft.
Gemäss der Erfindung werden:
- Phosphate mit Aldehyden oder
Phosphate s mit Aldehyden umgesetzt.
der Formel Ile oder Ild der Formel Illh oder Illg der Formel IIIc oder Illd der Formel Ilh oder Hg
Nach der von Horner angegebenen Arbeitsweise werden die Komponenten mit Hilfe einer Base und vorzugsweise in io Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. mit Hilfe von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethyl-formamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxy-äther, oder auch mit Hilfe eines Alkalimetallalkoholats in einem Alkanol, z. B. mit Hilfe von Natriummethylat in Me-15 thanol, in einem zwischen 0° C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich kondensiert.
Es hat sich in bestimmten Fällen als zweckmässig erwiesen, die vorstehend genannten Reaktionen in situ, d. h. die Kondensationskomponenten ohne das betreffende Phosphonat zu . 20 isolieren, miteinander zu verknüpfen.
Eine Carbonsäure der Formel (I) kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorzugsweise in Pyridin, in das Säurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen mit einem Alkanol in einen Ester mit 25 Ammoniak in das Amid umgewandelt werden kann.
Ein Carbonsäureester der Formel (I) kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere durch Behandeln mit wässriger alkoholischer Natronoder Kalilauge in einem zwischen der Raumtemperatur und 30 dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich hydrolysiert und entweder über ein Säurehalo-genid oder, wie nachstehend beschrieben, unmittelbar ami-diert werden.
Ein Carbonsäureester der Formel (I) kann z. B. durch 35 Behandeln mit Lithiumamid direkt in das entsprechende Amid umgewandelt werden. Das Lithiumamid wird vorteilhaft bei Raumtemperatur mit dem betreffenden Ester zur Reaktion gebracht.
Ein Amin der Formel (I) bildet mit anorganischen oder 40 organischen Säuren Additionssalze. Als Beispiele können genannt werden: Salze mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere mit der Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Salze mit Mineralsäuren, z. B. mit Schwefelsäure, oder auch Salze mit organischen Säuren, z. B. mit der Benzoesäure, Essigsäure, 45 Zitronensäure oder Milchsäure.
Eine Carbonsäure der Formel (I) bildet mit Basen, insbesondere mit den Alkalimetallhydroxyden, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Salze.
Die Verbindungen der Formel (I) können als cis/trans-50 Gemische anfallen, welche in an sich bekannter Weise er-wünschtenfalls in die eis- und trans-Komponenten aufgetrennt oder zu den all-trans-Verbindungen isomerisiert werden können.
Die Verfahrensprodukte der Formel (I) stellen pharma-55 kodynamisch wertvolle Verbindungen dar. Sie können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektion verwendet werden.
60 Sie sind des weiteren für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet. Die Verfah-65 rensprodukte der Formel (I) können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden.
616 134
6
Die Toxizität der neuen Verbindungsklasse ist gering. Die akute Toxizität [DL50] der 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure[A] und des 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylesters[B] z. B. liegt —wie aus der in der nachstehenden Tabelle verzeichneten Spättoxi-zität nach 20 Tagen ersichtlich — bei der Maus nach intraperitonealer Verabreichung in Rüböl bei 700 bzw. 1000 mg/kg.
Akute Toxizität DLi0 mg/kg DLS0 mg/kg DL90 mg/kg
Substanz A
nach 1 Tag >4000 >4000 >4000
nach 10 Tagen 580 700 890
nach 20 Tagen 580 700 890
Akute Toxizität DLi0 mg/kg DLS0 mg/kg DL90 mg/kg
Substanz B
nach 1 Tag >4000 >4000 >4000
nach 10 Tagen 1400 1900 2600
nach 20 Tagen 710 1000 1400
Die tumorhemmende Wirkung der Verfahrensprodukte ist signifikant. Im Papillomtest regressieren mit Dimethylbenz-anthracen und Krotonöl induzierte Tumoren. Die Durchmesser der Papillome nehmen innerhalb von 2 Wochen bei intraperitonealer Applikation von Substanz A : bei 50 mg/kg/Woche um 38%
bei 100 mg/kg/Woche um 69% von Substanz B: bei 25 mg/kg/Woche um 45 %
bei 50 mg/kg/Woche um 63 % ab.
Die Verbindungen der Formel (I) können deshalb als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung finden.
Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel (I) als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt.
Die Mittel können enterai oder parenteral verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z. B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragées, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Inektions-lösungen geeignet.
Die Dosierungen, in denen die Verfahrensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren.
Die Verfahrensprodukte können in Mengen von 5 bis 200 mg täglich in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von etwa 10 bis etwa 100 mg Wirkstoff.
Die Präparate können inerte oder auch pharmakodyna-misch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z. B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabili-sierungs-, Feuchthalte- oder Emulgiermittel verwendeten
Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z. B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylen-glykolen und dergleichen bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
Zur topischen Anwendung werden die Verfahrensprodukte zweckmässig in Form von Salben, Tinkturen, Crèfflen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen und dergleichen verwendet. Bevorzugt sind Salben und Cremen sowie Lösungen.
Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt.
Für die topische Anwendung sind zweckmässig etwa 0,01-bis etwa 0,3%ige, vorzugsweise 0,02- bis 0,l%ige, Lösungen sowie etwa 0,05- bis etwa 5%ige, vorzugsweise etwa 0,1- bis etwa 2,0%ige, Salben oder Crèmen geeignet.
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z. B. Tocopherol, N-Methyl-y-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein.
Beispiel 1
1,7 g 8-Diäthoxy-phosphono-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester werden in 8,0 ml Tetrahydrofu-ran gelöst. Die Lösung wird bei 0° C mit 0,27 g Natriumhydrid [50 bis 60%] versetzt, 30 Minuten bei 0° C gerührt und danach tropfenweise innerhalb 15 Minuten mit einer Lösung von 0,96 g 2,3,6-Trimethyl-p-anisaldehyd in 3 ml Tetrahydro-furan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach auf Eis gegossen und nach Zugabe von 2n Salzsäure mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester schmilzt bei 104 bis 105° C.
Anstelle des oben eingesetzten Natriumhydrids [0,27 g] kann ebenso auch ein Alkalimetallalkoholat, z. B. Natrium-äthylat [0,125 g Natrium/5 ml Äthanol] als Kondensationsmittel verwendet werden.
Der als Ausgangsverbindung eingesetzte 8-Diäthoxyphos-phono-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
3,03 g 8-Brom-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthyl-ester werden zusammen mit 1,66 g Triäthylphosphit langsam auf 125° C erhitzt. Der überschüssige Bromester wird abdestilliert. Der Rückstand wird nach dem Erkalten auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencar-bonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 8-Diäthoxy-phos-phono-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester wird unmittelbar, wie vorstehend beschrieben, mit 2,3,6-Trime-thyl-p-anisaldehyd umgesetzt.
Der in Beispiel 1 erhaltene Ester kann wie folgt in die freie Säure umgewandelt werden:
116,7 g 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-di-methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-äthylester werden in 200 ml abs. Äthanol eingetragen und mit einer Lösung von 125,8 g Kaliumhydroxyd in 195 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoffbegasung 30 Minuten zum Sieden erhitzt, danach abgekühlt, in 101 Eiswasser eingetragen und nach Zugabe von etwa 240 ml konz. Salzsäure [pH 2 bis 4]
s io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
616 134
erschöpfend mit insgesamt 9 1 Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit etwa 6 1 Wasser neutral gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 700 ml Hexan aufgenommen. Die ausfallende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure schmilzt bei 228 bis 230° C.
Gemäss Beispiel 1 erhält man
- aus Trimethyl-p-anisaldehyd und 8-Diäthoxy-phosphono-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-1-säurebutylester
- den 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurebutylester, Fp.: 80— 81 °C.
- aus Trimethyl-p-anisaldehyd und l-Acetoxy-8-diäthoxy-phosphono-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien.
- das l-Acetoxy-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethyI-
phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen [Öl].
- aus p-Äthoxy-trimethyl-benzaldehyd und 8-Diäthoxy-phosphono-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-1-säureäthylester
- den 9-(4-Äthoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester, Fp. 96-97°C.
- aus p-Methoxy-tetramethyl-benzaldehyd und 8-Diäthoxy-phosphono-3,4-dimethyl-octa-2,4,6-trien-1-säurebutylester
- den 9-(4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-di-
methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurebutylester [Öl] und daraus
- die 9-(4-Methoxy-2,3,6,8-tetraenmethyl-phenyl)-3,7-di-
methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure, Fp. 230—233°C.
Beispiel 2
60 g 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dime-thyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure werden in 1000 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 128 g Methyljodid und 128 g Kaliumcarbonat unter Stickstoffbegasung 16 Stunden bei 55 bis 60° C gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 1300 ml Petroläther [Siedepunkt 80 bis 105° C] gelöst. Der bei —20° C auskristallisierende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säuremethyI-ester schmilzt bei 98 bis 99° C.
In analoger Weise erhält man
- aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure und Äthyljodid
- den 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester, Fp.: 104 bis 105°C;
- aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure und Isopropyljodid
- den 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-1 -säureisopropylester [Öl] ;
- aus 9-(4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-di-
methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure und Äthyljodid
- den 9-(4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-di-
methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylester, Fp.: 105—106°C;
- aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-1 -säure und Diäthylaminoäthylchlorid
— den 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-2-(diäthylamino)-äthyl-ester [hellgelbes Öl];
— aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure und /3-Picolinchlorid
— den 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-(3-pyridyl)-methylester, Fp.: 113—114°C.
Beispiel 3
28,6 g 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dime-thyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure werden in 300 ml Benzol eingetragen und unter Stickstoffbegasung mit 12 g Phosphor-trichlorid versetzt. Das Benzol wird anschliessend unter vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2,4,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurechlorid wird in 1200 ml Äther gelöst. Die Lösung wird bei —33° C in 500 ml flüssiges Ammoniak eingetropft und 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach mit 500 ml Äther verdünnt und ohne Kühlung 12 Stunden weitergerührt, wobei das Ammoniak verdampft. Der Rückstand wird in 101 Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird 2mal mit 3 1 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-saureamid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 207 bis 209° C.
\
In analoger Weise erhält man
— aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurechlorid und Äthylamin
— das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylamid; Fp. 179 bis 180°C;
— aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurechlorid und Diäthylamin
— das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurediäthylamid; Fp. 105 bis 106°C;
— aus 9-(4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-di-
methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurechlorid und Äthylamin
— das 9-(4-Methoxy-2,3,5,6-tetramethyl-phenyl)-3,7-di-
methyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureäthylamid; Fp.: 200-201° C;
— aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurechlorid und Morpholin
— das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säuremorpholid.
Beispiel 4
In Analogie zu der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise können hergestellt werden:
— aus 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurechlorid,
durch Umsetzen mit Methylamin,
— das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säuremethylamid; Fp.: 206°C.
durch Umsetzen mit Isopropylamin
— das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-
nona-2,4,6,8-tetraen-l-säureisopropylamid; Fp.: 200°C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
616134
durch Umsetzen mit n-Butylamin das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säure-n-butylamid; Fp.: 178°C.
durch Umsetzen mit Hexylamin — das 9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-säurehexylamid; Fp.: 157—158°C.
s

Claims (11)

  1. 616 134
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man all-trans-Verbindungen herstellt.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Polyenverbindungen der Formel in der und R2 niederes Alkyl bedeuten, R3, R4 und Rs Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alken-oxy, Nitro, Amino, niederes Alkanoylamido oder einen N-he-terocyclischen Rest darstellen, wobei mindestens einer der Reste R3 bis Rs von Wasserstoff verschieden ist und wobei, wenn einer der Reste R3, R4 und R5 niederes Alkyl bedeutet,
    e3 r,
    mit einer Verbindung der in denen m = 0 und n = 1 oder m = 1 und n = 0 sind, eines der beiden Symbole A und B die Formylgruppe und das andere Symbol eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe der Formel -CH2-P[Z]2, worin Z einen Alkoxyrest darstellt, die Reste (!)
    Rl R2, R3, R4 und R5 die oben gegebenen Bedeutungen haben, und R7 Carboxyl, Alkoxycarbonyl, di-nieder-Alkylcarb-amoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bedeutet und R7, falls B die Formylgruppe darstellt, zusätzlich Alkoxymethyl und Al-kanoyloxymethyl; und R7, falls B eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe darstellt, zusätzlich Formyl bedeutet,
    umsetzt.
  3. 3
    616134
    fahren von Patentanspruch 1 oder 2 herstellt und die Carb-oxylgruppe verestert.
    3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phosphonat der Formel (II) oder (III) mit einem Aldehyd der Formel (III) oder (II) in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, insbesondere in Gegenwart von Natriumhydrid in Benzol, umsetzt.
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Methoxy-2,3,6-trimethyl-benzyl-diäthylphosphonat mit 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-säure oder mit dem Äthylester dieser Säure umsetzt.
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, 2 oder 3, dadurch geCH_ CIL.
    I 3 1 3
    C = CH-CH = CH-C = CH-Rg
    (I)
    die beiden anderen nicht Wasserstoff bedeuten und R6 Formyl, 15 Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, di-nieder-Alkylcarbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl bedeutet,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    (II)
    n. (III)
    kennzeichnet, dass man 5-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-
    45 3-methyl-penta-2,4-dien-l-diäthylphosphonat mit 3-Formyl-crotonsäure oder mit 3-Formyl-crotonsäure-äthylester umsetzt.
  6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzalde-
    50 hyd mit l-Carboxy-[oder l-Äthoxycarbonyll-2,6-dimethyl-hepta-1,3,5-trien-7-diäthylphosphonat umsetzt.
  7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al mit 3-Methyl-crotonsäure-4-di-
    55 äthylphosphonat oder mit dem Äthylester dieser Säure umsetzt.
  8. 8. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen erhaltenen Carbonsäureester der Formel (I) oder (I') zur entsprechenden Carbonsäure
    60 verseift.
  9. 9. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Carbonsäure oder ein erhaltenes Amin der Formel (I) oder (I') in ein Salz überführt.
    65
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder (I'), in denen R6 Alkoxycarbonyl darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (I) oder (I'), in der R6 Carboxy darstellt, nach dem Ver-
  11. 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder (I'), in denen R6 Carbamoyl, mono- oder di-nieder-Alkylcarbamoyl darstellt, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine Verbindung der Formel (1) oder (1'), in der R6 Carboxy darstellt, nach dem Verfahren von Patentanspruch 1 oder 2 herstellt und die Carboxylgruppe in das Amid, das mono- oder di-nieder-Alkyl-amid umwandelt.
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