EP0176875A2 - Vinyltetrazolylphenyl-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

Vinyltetrazolylphenyl-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung Download PDF

Info

Publication number
EP0176875A2
EP0176875A2 EP85111834A EP85111834A EP0176875A2 EP 0176875 A2 EP0176875 A2 EP 0176875A2 EP 85111834 A EP85111834 A EP 85111834A EP 85111834 A EP85111834 A EP 85111834A EP 0176875 A2 EP0176875 A2 EP 0176875A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
tetrazol
phenyl
tetramethyl
indenyl
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP85111834A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP0176875A3 (de
Inventor
Fritz-Frieder Dr. Frickel
Axel Dr. Nuerrenbach
Marco Dr. Thyes
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP0176875A2 publication Critical patent/EP0176875A2/de
Publication of EP0176875A3 publication Critical patent/EP0176875A3/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to new substituted vinyltetrazole phenyl derivatives, their preparation, medicaments containing these compounds and their use in combating diseases.
  • the present invention has for its object to provide compounds with comparable potency and fewer toxic side effects.
  • the compounds according to the invention can be in the cis (Z) or trans (E) form.
  • the trans-E forms are preferred.
  • the preferred alkyl group on A is the methyl group.
  • R 3 and R 4 hydrogen, methyl and methoxy are preferred.
  • R 5 is preferably hydrogen or methyl.
  • the compounds according to the invention are prepared by reacting an azide with a nitrile of the formula (II) in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and A have the meanings given above.
  • the reaction with the azide to form tetrazole takes place at a temperature from about room temperature to about 200 . C, preferably at 60 to 100'C.
  • the reaction can expediently be carried out at normal pressure or in closed vessels under elevated pressure, with heating to the specified temperature range.
  • the reaction is expediently carried out in the presence of a diluent or solvent, for example a lower saturated dialkyl ether, dialkyl glycol ether or cyclic ether, such as diethyl ether, ethyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran or dioxane, an aromatic hydrocarbon, such as benzene or an alkylbenzene, such as toluene or xylene, or a saturated aliphatic hydrocarbon, such as hexane, heptane or isooctane, an alkylformamide, such as dimethyl- or diethylformamide, in protic solvents such as alcohols or in mixtures of the solvents mentioned.
  • Cyclic ethers such as dioxane or tetrahydrofuran and in particular dimethylformamide or mixtures thereof, are preferably used, the reaction generally taking place at a temperature of 60
  • inorganic halide ammonium chloride, lithium chloride, aluminum (III) chloride.
  • Preferred azides are alkali azides, such as lithium azide, sodium azide or potassium azide, preferably sodium azide or 1,1,3,3-tetramethylguanidinium azide.
  • the starting compounds of the formula (II) can have the cis or trans structure or represent mixtures of the two E / Z isomers. Isomerization during the preparation of the new compounds in sterically uniform form cannot be ruled out.
  • the isomer mixture of the compounds of the formula (I) according to the invention which results in such cases can be determined quantitatively by HPLC analysis or by a 13 C-NMR spectrum and the isomer desired in each case by fractional crystallization or chromatography using, for example, silica gel columns or by preparative HPL chromatography can be isolated isomerically pure.
  • the compounds according to the invention have an acidic hydrogen atom on the tetrazole ring and can therefore be converted with bases in a customary manner into a physiologically compatible, water-soluble salt.
  • Suitable salts are, for example, ammonium, alkali metal (in particular sodium, potassium and lithium) and alkaline earth metal salts, in particular calcium or magnesium, and salts with suitable organic bases, such as with lower alkylamines, e.g. Methylamine or ethylamine, with substituted lower alkylamines, in particular hydroxy-substituted alkylamines, such as diethanolamine, triethanolamine or tris-hydroxymethylaminomethane, piperidine or morpholine.
  • the compounds according to the invention and their physiologically tolerable salts can, because of their pharmacological properties in topical and systemic therapy and also prophylaxis of precancerous and carcinomas of the skin, mucous membranes and internal organs, and in topical and systemic therapy of acne, psoriasis and others with pathologically changed Cornification of associated dermatological diseases and for the treatment of rheumatic diseases, in particular those of an inflammatory or degenerative nature, which affect the joints, muscles, tendons and other parts of the musculoskeletal system.
  • preferred indication areas are the prophylactic and therapeutic treatment of precancerous diseases and tumors as well as the treatment of arthritic diseases.
  • the dermatological activity for example for the treatment of acne can be demonstrated, among other things, by determining the comedolytic activity and the ability to reduce the number of utruli in the Rhino mouse model. This method is from LH Kligman et al. in The Journal of Investigative Dermatology 13, 354 to 38 (1979) and by JA Mezick et al. in "Models of Dermatology (Ed. Maibach, Lowe) Vol. 2, pp. 59-63, Karger, Basch 1985.
  • the antiarthritic activity of the compounds according to the invention can be determined in a conventional manner in animal experiments using the adjuvant arthritis model Preventive effects in the development and development of pre-malignant lesions can be demonstrated, for example, in the following test models.
  • the compounds according to the invention cancel the keratinization which occurs after vitamin A deficiency in vitro on hamster tracheal tissue.
  • This keratinization belongs to the early phase of carcinogenesis, which is done in a similar technique in vivp after initiation by chemical compounds, by high-energy radiation or after viral cell transformation by the compounds of the formula (I) according to the invention.
  • This methodology can be found in Cancer Res. 36, 964 to 972 (1976) or in Nature 250, 64 to 66 (1974) and Nature 253, 47 to 50 (1975).
  • the invention furthermore relates to therapeutic agents for topical and systemic use which comprise a compound of the formula (I) in addition to conventional carriers or diluents as an active ingredient, and the use of a compound of the formula (I) for combating diseases.
  • the therapeutic agents or preparations are prepared using the customary liquid or solid carriers or diluents and the pharmaceutical-technical auxiliaries used in the customary manner, in accordance with the desired type of application and with a dosage suitable for use, in the customary manner, for example by mixing the active ingredient with the solid or liquid carriers and auxiliaries customary in such preparations.
  • the agents can accordingly be administered orally, parenterally or topically.
  • Such preparations are, for example, tablets, film-coated tablets, dragees, capsules, pills, powders, solutions or suspensions sions, infusion or injection solutions as well as pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders, solutions or emulsions and sprays.
  • the therapeutic agents can contain the compounds to be used according to the invention when used locally in a concentration of 0.001 to 1%, preferably in a concentration of 0.001 to 0.1% and when used systemically, preferably in a single dose of 0.1 to 50 mg and daily in one or more Dosages are administered depending on the type and severity of the disease.
  • Commonly used pharmaceutical technical aids are, for example, alcohols such as isopropanol, ethoxylated castor oil or ethoxylated hydrogenated castor oil, polyacrylic acid, glycerol monostearate, paraffin oil, petroleum jelly, wool fat, polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 400 stearate and ethoxylated fatty alcohol, for systemic use milk sugar, for systemic use.
  • An antioxidant for example tocopherol and butylated hydroxyanisole or butylated hydroxyltoluene or flavor-improving additives, stabilizers, emulsifiers, lubricants, etc. can optionally be added to the preparations.
  • the prerequisite is that all substances used in the manufacture of pharmaceutical preparations are toxicologically harmless and are compatible with the active substances used.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Es werden 1,3- und 1,4-substituierte Vinyltetrazolylphenyl-Derivative der Formel (I) <IMAGE> beschrieben, worin A, R¹, R², R³, R<4> und R<5> die angegebene Bedeutung haben. Die neuen Verbindungen stellen Arzneimittelwirkstoffe dar.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Vinyltetrazolphenyl--Derivate, deren Herstellung, Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
  • Es ist beispielsweise aus den DE-OS 28 54 354 und 32 02 118 bekannt, daß Vinylbenzoesäure-Derivate pharmakologische Wirkungen bei der topischen und systemischen Therapie von Neoplasien, Akne, Psoriasis und anderen dermatologischen Affektionen aufweisen. Diese Vinylbenzoesäure-Derivate befriedigen jedoch nicht immer. Nachteilig ist vor allen Dingen ihre ausgeprägte toxische (Neben-)Wirkung, die diese Verbindungen als Mittel in der topischen und systemischen Therapie von Neoplasien, Akne, Psoriasis und anderen dermatologischen Affektionen wenig geeignet erscheinen lassen. Die Nachteiligkeit der Verbindungen der DE-OS 28 54 354 wird beispielsweise von A. Kistler in Calcified Tissue International 33, 249-254 (1981) beschrieben und offenbart sich bei mehrmaliger Applikation an Nagern, nach der von R. C. Moon et al in Cancer Research 39, 1339-1346 (1979) beschriebenen Methodik.
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit vergleichbarer Wirkungsstärke und geringeren toxischen Nebenwirkungen zur Verfügung zu stellen.
  • Es wurde gefunden, daß sich Vinyltetrazolylphenyl-Derivate der Formel (I)
    Figure imgb0001
    in der R 1 und R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R3 und R4 Wasserstoff, Halogen, eine C1-4Alkyl- oder C1-4Alkoxygruppe, R5 Wasserstoff, eine C1-6-Alkyl- oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe und A einen gegebenenfalls durch C1-4Alkylgruppen substituierten Methylen-oder Ethylenrest oder - wenn R1 und R2 Methylgruppen darstellen - auch QH die Reste -CH2-CO- oder -CH2-CH- bedeuten, und ihre physiologisch verträglichen Salze gut zur Behandlung von Krankheiten eignen.
  • Wie die wellenförmig dargestellte C-H-Bindung in der Formel I angibt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der cis-(Z)- oder trans-(E)--Form vorliegen. Die trans-E-Formen sind bevorzugt. Als bevorzugte Alkylgruppe an A ist die Methylgruppe zu nennen. Für R3 und R4 sind Wasserstoff, Methyl und Methoxy bevorzugt. R5 ist vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl.
  • Typische Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind außer den in den Beispielen genannten Substanzen:
    • 2-(1,1,2,3,3-Pentamethyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1-[4-(1H-tetrazol--5-yl)phenyl]-ethen
    • 2-(1,1,3,3-Tetramethyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1-[4-(1H-tetrazol-5--yl)phenyl]-ethen
    • 2-(1,1,4,4-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)-1-[4-(1H-tetrazol--5-yl)phenyl]-1-buten
    • 2-(1,1,3,3-Tetramethyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1-[4-(1H-tetrazol-5--yl)phenyl]-1-buten
    • 2-(1,1,2,3,3-Pentamethyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1-[4-(1H-tetrazol--5-yl)phenyl]-1-buten
    • 2-(1,1,4,4-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)-1-[4-(1H-tetrazol--5-yl)phenyl]-l-octen
    • 2-(1,1,3,3-Tetramethyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1-[4-(1H-tetrazol-5--yl)phenyl]-l-octen
    • 2-(1,1,2,3,3-Pentamethyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1-[4-(1H-tetrazol- -5-yl)phenyl]-l-octen
    • 2-(1,1,4,4,7-Pentamethyl-1,2,3,4-tetrahyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)-1-[4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1-propen
    • 2-(1,1,3,3,6-Pentamethyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1-[4-(1H-tetrazol--5-yl)phenyl]-1-propen
    • 2-(1,1,2,3,3,6-Hexamethyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1-[4-(1H-tetrazol--5-yl)phenyl]-1-propen
    • 2-(7-Ethyl-1,1,4,4-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)-1-[4-(1H--tetrazol-5-yl)phenyl]-1-propen
    • 2-(6-Ethyl-1,1,3,3-tetramethyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1-[4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl] -l-propen
    • 2-(6-Ethyl-1,1,2,3,3-pentamethyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1-[4-(1H--tetrazol-5-yl)phenyl]-1-propen
    • 2-[7-(2) Methylethyl)-1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-6--yl]-1-[4-(lH-tetrazol-5-yl)phenyl]-1-propen
    • 2-[6-(2-Methylethyl)-1,1,2,3,3-pentamethyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)--1-[4-(lH-tetrazol-5-yl)phenyl]-1-propen
    • 2-[6-(2-Methylethyl)-1,1,3,3-tetramethyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1--[4-(lH-tetrazol-5-yl)phenyl]-1-propen
    • 2-(1,1,4,4-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)-1-[3-1H-tetrazol--5-yl)phenyl]-1-gropen
    • 2-(1,1,3,3-Tetramethyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1-[3-(1H-tetrazol-5--yl)phenyl]-l-propen
    • 2-(1,1,2,3,3-Pentamethyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1-[3-(1H-tetrazol--5-yl)phenyl]-1-propen
    • 2-(7-butyl-1,1,4,4-tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)-1-[4-(1H--tetrazol-5-yl)phenyl]-1-propen
    • 2-(6-Butyl-1,1,3,3-tetramethyl-2,3-dihydro-5(1H-indenyl)-1-[4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1-propen
    • 2-(6-Butyl-1,1,2,3,3-pentamethyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1-[4-(1H--tetrazol-5-yl)phenyl]-1-propen
    • 2-(1,1,4,4-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)-2-cyclopropyl-1--[4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]ethen
    • 2-(1,1,3,3-Tetramethyl-2,3-dihydro-5(lH)-indenyl)-2-cyclopropyl-1-[4-(lH--tetrazol-5-yl)phenyl]-ethen
    • 2-(1,1,2,3,3-Pentamethyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-2-cyclopropyl-1-[4--tetrazol-5-yl)phenyl]-ethen
    • 2-(1,1,2,3,3,6-Hexamethyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-2-cyclopropyl-1-[4--(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]-ethen
    • 2-(1,1,3,3,6-Pentamethyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-2-cyclopropyl-1-[4--(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1-[4-(1H-tetrazol-5-yl)pheayl]-ethen
    • 2-(1,1,3,3,7-Pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)-2-cyclopropyl-1--[4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1-[4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]-ethen
    • 2-(1,1,4,4-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)-1-[4-(1H-tetrazol--5-yl)phenyl]-(3-methyl)-buten-1
    • 2-(1,1,3,3-Tetramethyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1-[4-(1H-tetrazol-5-yl)-pheayl]-(3-methyl)-buten-1
    • 2-(1,1,2,3,3-Pentamethyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-1-[4-(1H-tetrazol--5-yl)phenyl]-(3-methyl)-buten-1
    • 2-(1,1,3,3-Tetramethyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-2-cyclohexyl-1-[4-(1H--tetrazol-5-yl)phenyl]-ethen
    • 2-(1,1,2,,3,3-Pentamethyl-2,3-dihydro-5(1H)-indenyl)-2-cyclohexyl-1-[4--(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]-ethen
    • 2-(1,1,4,4-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)-2-cyclohexyl-1--[4-(lH-tetrazol-5-yl)phenyl]-ethen
    • 2-(4,4,7-Trimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)-1-[4-(lH-tetrazol--5-yl)phenyl]-l-propen
    • 2-(4,4-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)-1-[4-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-1-propen
    • 2-(1,1,4,4-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-naphth-6-yl)-1-[4-(1H--tetrazol-5-yl)phenyl]-1-propen
    • 2-(1,1,4,4-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxo-naphth-6-yl)-1-[4--(lH-tetrazol-5-yl)phenyl]-1-propen
    • 2-(1,1,3,3-Tetramethyl-2,3-dihydro-5(lH)-2-oxo-indenyl)-1-[4-(lH-tetrazol-5-yl)pheayl]-1-propen
    • 2-(1,1,4,4-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-oxo-naphth-6-yl)-1-[4-(1H--tetrazol-5-yl)phenyl]-1-propen
    • 2-(1,1,3,3-Tetramethyl-2,3-dihydro-5(1H)-2-hydroxy-indenyl)-1-[4-(1H--tetrazol-5-yl)phenyl]-1-propen
    • 2-(1,1,4,4-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-hpdroxy-naphth-6y1)-1-[4-(1H--tetrazol-5-yl)phenyl]-1-propen
    • 2-(1,1,4,4-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxy-naphth-6-yl)-1-[4--(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1-propen
    • 2-(1,1,4,4-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-naphth-6-yl)-1-[4-(1H--tetrazol-5-yl)phenyl]-ethen
    • 2-(1,1,4,4-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-oxo-naphtlr6-yl)-1-[4-(1H--tetrazol-5-yl)phenyl]-ethen
    • 2-(1,1,4,4-Tetraethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-naphth-6-yl)-1-[4-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]-1-buten
    • 2-(1,1,4,4-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-oxo-naphth-6-yl)-1-[4-(1H--tetrazol-5-yl)phenyl]-1-buten
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzen eines Azids mit einem Nitril der Formel (II)
    Figure imgb0002
    in der R1, R2, R3, R4, R5 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Umsetzung mit dem Azid unter Tetrazolbildung erfolgt bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zu etwa 200.C, vorzugsweise bei 60 bis 100'C. Die Umsetzung kann bei Normaldruck oder in geschlossenen Gefäßen unter erhöhtem Druck zweckmäßig unter Erwärmung auf den angegebenen Temperaturbereich durchgeführt werden.
  • Zweckmäßigerweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Verdünnungs- oder Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen gesättigten Dialkylethers, Dialkylglykolethers oder cyclischen Ethers, wie Diethylether, Ethyl-tert.--butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder eines Alkylbenzols, wie Toluol oder Xylol, oder eines gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Heptan oder Isooctan, eines Alkylformamids, wie Dimethyl- oder Diethylformamid, in protischen Lösungsmitteln wie Alkoholen oder in Mischungen der genannten Lösungsmittel durchgeführt. Bevorzugt verwendet man cyclische Ether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran sowie insbesondere Dimethylformamid oder deren Mischungen, wobei die Umsetzung im allgemeinen bei einer Temperatur von 60 bis 100°C abläuft.
  • Es empfiehlt sich, die Umsetzung in Gegenwart eines anorganischen Halogenids vorzunehmen. Als anorganische Halogenide kommen insbesondere in Betracht: Ammoniumchlorid, Lithiumchlorid, Aluminium(III)chlorid.
  • Als Azide kommen vorzugsweise Alkaliazide, wie Lithiumazid, Natriumazid oder Kaliumazid, vorzugsweise Natriumazid oder 1,1,3,3-Tetramethylguanidiniumazid in Betracht.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können einheitlich die cis- oder trans-Struktur haben oder Mischungen der beiden E-/Z-Isomeren darstellen. Eine Isomerisierung bei der Herstellung der neuen Verbindungen in sterisch einheitlicher Form kann nicht ausgeschlossen werden. Die in solchen Fällen resultierende Isomeren-Mischung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann durch HPLC-Analyse oder durch ein 13C-NMR--Spektrum quantitativ bestimmt und das jeweils gewünschte Isomere gegebenenfalls durch fraktionierende Kristallisation oder Chromatographie mit beispielsweise Kieselgelsäulen oder durch präparative HPL-Chromatographie isomerenrein isoliert werden.
  • Die Herstellung der Ausgangsnitrile der Formel (II) ist in der DE-OS 32 02 125 beschrieben oder kann gemäß der dort angegebenen Arbeitsvorschrift erfolgen. Beispielsweise kann eine Carbonylverbindung der Formel (III)
    Figure imgb0003
    in der R 1, R2, R3, R4. R5 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben mit einer para- oder meta-substituierten Phosphorverbindung der Formel (IV)
    Figure imgb0004
    in einer Horner-Emmons-Reaktion umgesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ein acides Wasserstoffatom am Tetrazolring auf und können daher mit Basen in üblicher Weise in ein physiologisch verträgliches, wasserlösliches Salz überführt werden. Geeignete Salze sind beispielsweise Ammonium-, Alkalimetall- (insbesondere des Natriums, Kaliums und Lithiums) und Erdalkalimetallsalze, insbesondere des Calciums oder Magnesiums sowie Salze mit geeigneten organischen Basen, wie mit niederen Alkylaminen, z.B. Methylamin oder Ethylamin, mit substituierten niederen Alkylaminen, insbesondere hydroxysubstituierten Alkylaminen, wie Diethanolamin, Triethanolamin oder Tris-hydroxymethyl--aminomethan, Piperidin oder Morpholin.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Salze können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften bei der topischen und systemischen Therapie und auch Prophylaxe von Präkanzerosen und Karzinomen der Haut, der Schleimhäute und innerer Organe sowie bei der topischen und systemischen Therapie von Akne, Psoriasis und anderer mit pathologisch veränderter Verhornung einhergehenden dermatologischen Erkrankungen sowie zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, insbesondere solcher entzündlicher oder degenerativer Art, die Gelenke, Muskeln, Sehnen und andere Teile des Bewegungsapparates befallen, verwendet werden. Bevorzugte Indikationsgebiete sind neben der Therapie von dermatologischen Erkrankungen die prophylaktische und therapeutische Behandlung von Präkanzerosen und Tumoren sowie die Behandlung arthritischer Erkrankungen. Die dermatologische Aktivität, beispielsweise für die Behandlung von Akne, kann u. a. durch die Bestimmung der komedolytischen Aktivität und die Fähigkeit nachgewiesen werden, die Anzahl der Utrikuli im Modell der Rhino-Maus zu reduzieren. Diese Methode ist von L.H. Kligman et al. in The Journal of Investigative Dermatology 13, 354 bis 38 (1979) und von J.A. Mezick et al. in "Models of Dermatology (Ed. Maibach, Lowe) Vol. 2, S. 59-63, Karger, Basch 1985 beschrieben. Die antiarthritische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in üblicher Weise im Tierexperiment im Adjuvans-Arthritis-Modell bestimmt werden. Die präventive Wirkung bei der Entstehung und Entwicklung prämaligner Läsionen können beispielsweise in den nachfolgenden Testmodellen aufgezeigt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen heben an Hamstertreachealgewebe in vitro die nach Vitamin-A-Mangel einsetzende Keratinisierung auf. Diese Keratinisierung gehört zur Frühphase der Carcinogenese, die in einer ähnlichen Technik in vivp nach der Initiation durch chemische Verbindungen, durch energiereiche Strahlung oder nach viraler Zelltransformation durch die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) inhibiert wird. Diese Methodik Kann aus Cancer Res. 36, 964 bis 972 (1976) oder aus Nature 250, 64 bis 66 (1974) und Nature 253, 47 bis 50 (1975) entnommen werden.
  • Darüber hinaus werden durch die erfindungsgemäßen Verbindungen die Proliferationsraten bestimmter maligne veränderter Zellen inhibiert. Diese Methodik kann aus J. Natl. Cancer Inst. 60, 1035 bis 1041 (1978), Experimental Cell Research 117, 15 bis 22 (1978) und. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 77, 2936 bis 2940 (1980) entnommen werden. Weiterhin sei auf die Bestimmung der antagonistischen Wirkungen gegenüber Phorbolester verwiesen, die in Cancer Res. 37, 2196 bis 2201 (1977) beschrieben wird.
  • Dementsprechend sind ein weiterer Gegenstand der Erfindung therapeutische Mittel zur topischen und systemischen Anwendung, die eine Verbindung der Formel (I) neben üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln als Wirkstoff enthalten, und die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Bekämpfung von Krankheiten.
  • Die Herstellung der therapeutischen Mittel oder Zubereitungen erfolgt mit den üblichen flüssigen oder festen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den in üblicher Weise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen, entsprechend der gewünschten Applikationsart und mit einer zur Anwendung geeigneten Dosierung, in üblicher Weise beispielsweise durch Vermischen des Wirkstoffs mit den an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Träger- und Hilfsstoffen.
  • Die Mittel können dementsprechend peroral, parenteral oder topisch verabreicht werden. Derartige Zubereitungen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen, Infusions- oder Injektionslösungen sowie Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Lösungen oder Emulsionen und Sprays.
  • Die therapeutischen Mittel können die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen bei lokaler Anwendung in 0,001 bis 1 Ziger Konzentration, bevorzugt in 0,001 bis 0,1 Xiger Konzentration und bei systemischer Anwendung vorzugsweise in einer Einzeldosis von 0,1 bis 50 mg enthalten und täglich in einer oder mehrerer Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankung verabreicht werden.
  • Üblicherweise verwendete pharmazeutische technische Hilfsstoffe sind beispielsweise für die lokale Anwendung Alkohole, wie Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl oder oxethyliertes hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Glycerinmonostearat, Paraffinöl, Vaseline, Wollfett, Polyethylenglykol 400, Polyethylenglykol 400-Stearat sowie ethoxylierter Fettalkohol, für die systemische Anwendung Milchzucker, Propylenglykol und Ethanol, Stärke, Talk, Polyvinylpyrrolidon. Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxidationsmittel, beispielsweise Tocopherol sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxyltoluol oder geschmacksverbessernde Zusätze, Stabilisierungsmittel, Emulgiermittel, Gleitmittel usw. zugesetzt werden. Voraussetzung ist, daß alle bei der Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen verwendeten Stoffe toxikologisch unbedenklich sind und mit den verwendeten Wirkstoffen verträglich sind.
  • Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
    • Beispiel 1 (E)-2-(1,1,4,4-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)-1-[4-(1H--tetrazol-5-yl)phenyl]-l-propen
  • Zu einer Suspension von 65 g Natriumazid in 500 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0°C in kleinen Portionen 33,5 g wasserfreies Aluminiumchlorid eingetragen. Danach wurde ca. 45 min unter Rückfluß erhitzt, mit 16,5 g (E)-4--[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)-1-propenyl]-benzonitril versetzt und anschließend nochmals 24 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Erkalten wurde das Reaktionsgemisch auf 2,5 1 Eiswasser gegossen, mit 250 ml Ethanol versetzt und mit 2 N Salzsäure angesäuert. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und auf dem Filter mit 100 ml kaltem Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen im Stickstoffstrom verblieben 12,2 g (66 % d.Th.) (E)-2-(1,1,4,4-Tetramethyl-1,2,3,4--tetrahydronaphth-6-yl)-1-[4-(lH-tetrazol-5-yl)phenyl]-1-propen, Fp. 227 bis 230°C. Das 13C-NMR-Spektrum belegt, daß es sich um die isomerenreine trans-konfigurierte Titelverbindung handelt.
  • Analog wurden die Substanzen der nachfolgenden Tabelle hergestellt.
    Figure imgb0005
    Figure imgb0006
    Figure imgb0007

Claims (7)

1. Vinyltetrazolylphenyl-Derivate der Formel (I)
Figure imgb0008
in der R1 und R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R 3 und R4 Wasserstoff, Halogen, eine C1-4Alkyl- oder C1-4Alkoxygruppe,
R5 Wasserstoff, eine C1-6-Alkyl- oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe und A einen gegebenenfalls durch C1-4Alkylgruppen substituierten Methylen- oder Ethylenrest oder - wenn R1 und R2 Methylgruppen darstellen - auch die Reste -CH2-CO- oder -CH2-CH- bedeuten, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
2. Vinyltetrazolyl-Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in der E-Form vorliegen und R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen besitzen und R3 undR4 Wasserstoff, Methyl und/oder Methoxy und R5 Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Azid mit einem Nitril der Formel (II)
Figure imgb0009
in der R1, R 2, R3, R4, R5 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
4. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1.
5. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
1. Verfahren zur Herstellung der Vinyltetrazolylphenyl-Derivate der Formel (I)
Figure imgb0010
in der R1 und R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R3 und R4 Wasserstoff, Halogen, eine C1-4-Alkyl- oder C1-4Alkoxygruppe,
R5 Wasserstoff, eine C1-6-Alkyl- oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe und A einen gegebenenfalls durch C1-4-Alkylgruppen substituierten Methylen- oder Ethylenrest oder - wenn R1 und R2 Methylgruppen darstellen - auch die Reste -CH2-CO- oder -CH2-CH, bedeuten, und deren physiologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Azid mit einem Nitril der Formel (II)
Figure imgb0011
in der R1, R 2, R 3, R 4, R 5 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
2. Verfahren gemäß Anspuch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen herstellt, die in der E-Form vorliegen und worin R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen besitzen und R3 und R4 Wasserstoff, Methyl und/oder Methoxy und R5 Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
EP85111834A 1984-09-22 1985-09-19 Vinyltetrazolylphenyl-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung Withdrawn EP0176875A3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3434948 1984-09-22
DE19843434948 DE3434948A1 (de) 1984-09-22 1984-09-22 Vinyltetrazolylphenyl-derivate, ihre herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EP0176875A2 true EP0176875A2 (de) 1986-04-09
EP0176875A3 EP0176875A3 (de) 1987-05-27

Family

ID=6246164

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP85111834A Withdrawn EP0176875A3 (de) 1984-09-22 1985-09-19 Vinyltetrazolylphenyl-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0176875A3 (de)
JP (1) JPS6185371A (de)
AU (1) AU578739B2 (de)
DE (1) DE3434948A1 (de)
FI (1) FI853621L (de)
HU (1) HU192363B (de)
IL (1) IL76452A0 (de)
NO (1) NO853694L (de)
ZA (1) ZA857272B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0176035A2 (de) * 1984-09-22 1986-04-02 BASF Aktiengesellschaft 1-substituierte Tetralinderivate, ihre Herstellung und Verwendung

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3434946A1 (de) * 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
AU587994B2 (en) * 1984-09-27 1989-09-07 Processing Technologies International Limited Low alcohol wine
US5030764A (en) * 1986-05-23 1991-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives
ZW7487A1 (en) * 1986-05-23 1987-12-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives
US5030765A (en) * 1986-05-23 1991-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives
AT388728B (de) * 1987-03-17 1989-08-25 Hoffmann La Roche Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2854354A1 (de) * 1977-12-22 1979-07-05 Hoffmann La Roche Stilbenderivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und arzneimittel
EP0084667A2 (de) * 1982-01-23 1983-08-03 BASF Aktiengesellschaft Phenylethylen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2854354A1 (de) * 1977-12-22 1979-07-05 Hoffmann La Roche Stilbenderivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und arzneimittel
EP0084667A2 (de) * 1982-01-23 1983-08-03 BASF Aktiengesellschaft Phenylethylen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, CHIMICA THERAPEUTICA, Band XV, Nr. 1, Januar-Februar 1980, Seiten 9-15, Paris, FR; P. LOELIGER et al.: "Arotinoids, a new class of highly active retinoids" *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0176035A2 (de) * 1984-09-22 1986-04-02 BASF Aktiengesellschaft 1-substituierte Tetralinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
EP0176035A3 (en) * 1984-09-22 1987-09-02 Basf Aktiengesellschaft 1-substituted tetralin derivatives, their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
DE3434948A1 (de) 1986-04-03
JPS6185371A (ja) 1986-04-30
HUT39434A (en) 1986-09-29
FI853621A0 (fi) 1985-09-20
AU578739B2 (en) 1988-11-03
EP0176875A3 (de) 1987-05-27
IL76452A0 (en) 1986-01-31
HU192363B (en) 1987-05-28
ZA857272B (en) 1986-05-28
FI853621L (fi) 1986-03-23
NO853694L (no) 1986-03-24
AU4783485A (en) 1986-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0303186B1 (de) Arylphosphorderivate, ihre Herstellung und Verwendung
EP0232779B1 (de) Vinylphenolderivate, ihre Herstellung und Verwendung
EP0412387B1 (de) Diarylacetylene, ihre Herstellung und Verwendung
EP0176032B1 (de) Tetralin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
EP0176034B1 (de) Diarylacetylene, ihre Herstellung und Verwendung
EP0331983B1 (de) Neue Stilbenderivate, ihre Herstellung und Verwendung für Heilmittel
DE3202100A1 (de) Substituierte benzoesaeure-4-hydroxyanilide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE3715809A1 (de) Tetrahydronaphthalinderivate
EP0084667B1 (de) Phenylethylen-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP0176035B1 (de) 1-substituierte Tetralinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DD209446A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen aromatischen verbindungen
EP0176875A2 (de) Vinyltetrazolylphenyl-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE2415697A1 (de) Alkylphenylbenzopyrane
DE3202118A1 (de) Substituierte vinylbenzoesaeure-derivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0382076B1 (de) Phenylhydrazone, ihre Herstellung und daraus hergestellte Arzneimittel und Kosmetika
EP0033095B1 (de) 5-Amino-tetrazol-Derivate von Retinsäuren, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE3202065A1 (de) Substituierte n-(tetrazol-5-yl)-benzoesaeureamide, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE2929760C2 (de)
EP0176050B1 (de) Phosphorsäurevinylbenzylester, ihre Herstellung und Verwendung
EP0009776B1 (de) N-Monohydroxypropylamide, N-Dihydroxypropylamide und deren Acetonoide der all-E- und 13-Z-Retinsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
EP0167945B1 (de) Phenylethylaminopropiophenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DD251339A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen phenolderivaten
EP0369288A1 (de) Pyranyläthyl-naphathalinderivate, ihre Herstellung und Verwendung als Heilmittel
CH668962A5 (de) Tetrahydronaphthyl-propenyl-phenole.
EP0413692B1 (de) Verwendung von hexatrienderivaten zur herstellung von mitteln gegen akne, psoriasis und lichtschäden der haut

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LI NL SE

PUAL Search report despatched

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009013

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LI NL SE

17P Request for examination filed

Effective date: 19870423

17Q First examination report despatched

Effective date: 19881221

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN WITHDRAWN

18W Application withdrawn

Withdrawal date: 19890221

RIN1 Information on inventor provided before grant (corrected)

Inventor name: FRICKEL, FRITZ-FRIEDER, DR.

Inventor name: NUERRENBACH, AXEL, DR.

Inventor name: THYES, MARCO, DR.