BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tetrahydronaphthvl-
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<tb> propenyl-phenole <SEP> der <SEP> allgemeinen <SEP> Formel <SEP> j
<tb> <SEP> m
<tb> <SEP> c <SEP> cii
<tb> <SEP> ¸c <SEP> I <SEP> Cll3
<tb> <SEP> H3C <SEP> cfi
<tb> <SEP> 3
<tb> worin Rl Hydroxy und m eine ganze Zahl von 1-5 darstellt.
Die Verbindungen der Formeln können als trans- oder cis Isomere oder cis/trans-Isomerengemische vorliegen. Im allgemeinen sind die trans-Verbindungen der Formel Ibevorzugt, weiterhin diejenigen, in denen m = 1 ist.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, pharmazeutische Präparate auf Basis der Verbindungen der Formel I sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung und Prophylaxe von Neoplasien und Dermatosen.
Die Verbindungen der Formeln können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man aus einer Verbindung der
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<tb> allgemeinen <SEP> Formel
<tb> <SEP> )I-G <SEP> CI3 <SEP> CH <SEP> = <SEP> CH <SEP> II
<tb> <SEP> H3C <SEP> CH
<tb> worin R1l eine geschützte Hydroxygruppe und m dasselbe wie oben bedeutet, die Schutzgruppe abspaltet.
Als Schutzgruppen kommen alle konventionellen Hydroxyschutzgruppen in Betracht. Beispiele solcher Schutzgruppen sind Aether, insbesondere der 2-Tetrahydropyranyläther und Silyl äther, wie der Trimethylsilyläther; ferner Alkyläther, wie der Methyläther; und Ester, z. B. nieder-Alkancarbonsäureester, wie Acetate und Carbonate. Die Abspaltung der Schutzgruppen kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit Säuren, Basen oder Reduktionsmitteln vorgenommen werden. Aetherschutzgruppen wie Tetrahydropyranyl und Trimethylsilyl lassen sich durch Behandlung mit Säuren, wie p-Toluolsulfosäure oder Lewis-Säuren wie BF3 oder BBr3 abspalten. Esterschutzgruppen wie Acetate oder Carbonate werden durch Behandlung mit Basen, z. B. alkoholischer oder wässrig-alkoholischer Alkalihy- droxidlösung entfernt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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umsetzt, wobei entweder
A einen der Reste-CH(CH3)P+(Q)3Y- oder -CH(CH3P(O)(OAlk)2 und B Formyl darstellt, oder
A Acetyl und B einen der Reste-CH2P+(Q)3Y- oder -CH2P(O)(OAlk)2 darstellt; und
Q Aryl, insbesondere Phenyl,
Y- das Anion einer organischen oder anorganischen Säure, z. B. Br- und Alk nieder-Alkyl, z. B. Methyl und R11 und m dasselbe wie oben bedeuten.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln III und IV kann nach den bekannten Methoden der Wittig- oder Horner Reaktion durchgeführt werden.
Bei der Wittig-Reaktion, d. h. bei Verwendung einer Verbin- dung der Formel III mit A = -CH(CH3)P+(Q)3Y- oder der Formel IV mit B = -CH2P+(Q)3Y-, werden die Komponenten in Gegenwart eines säurebindendenMittels, z. B. in Gegenwart einer starken Base, wie z. B. Butyllithium, Natriumhydrid oder dem Natriumsalz von Dimethylsulfoxyd, vornehmlich aber in Gegenwart eines gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten Aethylenoxyds wie 1, 2-Butylenoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z. B. in einem Aether, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich miteinander umgesetzt.
Von den anorganischen Säureanionen Y- ist das Chlor- und Brom-ion oder das Hydrosulfat-ion, von den organischen Säureanionen ist das Tosyloxy-ion bevorzugt. Der Arylrest Q vorzugsweise ein Phenylrest oder ein substituierter Phenylrest wie p Tolyl.
Bei der Horner-Reaktion, d. h. bei Verwendung einer Ver- bindung der Formel III mit A = -CH(CH3)-P(O) (OAlk)2 oder der Formel IV mit B = -CHrP(O) (OAlk)2 werden die Komponenten mit Hilfe einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. mit Hilfe von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1, 2-Dimethoxyalkan, oder auch mit Hilfe eines Natriumalkoholates in einem Alkanol, z. B. Natriummethylat in Methanol, in einem zwischen 0 und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich kondensiert.
Die Alkoxyreste OAlk sind vornehmlich niedere Alkoxyreste mit 14 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Aethoxy.
Die Verbindungen der Formeln können in trans- oder cis Form voliegen. Beider Herstellung fallen sie mehrheitlich in der trans-Form an. Gegebenenfalls anfallende cis-Anteile können in an sich bekannter Weise, falls erwünscht, abgetrennt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln III und IV können, soweit ihre Herstellung nicht bekannt oder nachstehend beschrieben ist, in Analogie zu bekannten oder den nachstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formeln sind therapeutisch wirksam.
Sie besitzen insbesondere anti-seborrhoische, anti-keratinisierende, anti-neoplastische und anti-allergische/anti-inflammatori- sche Wirksamkeit, die mit den nachstehend beschriebenen Versuchsanordnungen gezeigt werden kann:
A) Die Wirkung bei der Verhütung chemisch induzierter Mammatumoren kann nach dem folgenden Prozedere bestimmt werden. Weibliche Sprague-Dawley-Ratten werden unter Temperatur- und Licht-kontrollierten Bedingungen gehalten, bei freiem Zugang zu Trinkwasser und Futter. Im Alter von 50 Tagen werden jeder Rate 15 mg in Arachisöl gelöstes Dimethylbenz (a)anthracen mittels einer Magensonde verabreicht. Die Behandlung mit den Versuchs-Verbindungen beginnt 1 Tag nach der Verabreichung des Karzionogens. Die Körpergewichte der Versuchstiere werden aufgezeichnet und die Tumoren wöchentlich palpiert und mit einer Schublehre ausgemessen.
Die Volumina werden nach der Formel . d2
2 berechnet, wobei D der grössere und d der kleinere Durchmesser des Tumorellipsoids darstellt. Der Versuch wird nach 11 Wochen beendet und ausgewertet. In diesem Versuch werden neben den 30 Kontrolltieren, welche ausschliesslich normale Futter erhalten die folgenden zwei Gruppen von Versuchstieren eingesetzt:
1. 33 Ratten, denen mit dem Futter vermischt täglich 30 mg/kg Versuchs-Verbindung verabreicht werden.
2. 36 Ratten, denen mit dem Futter vermischt täglich 90 mg/kg Versuchs-Verbindung verabreicht werden.
B) Die Wirkung auf Tumoren kann weiterhin am transplantablen Chondrosarkom der Ratte nach der folgenden Methode bestimmt werden. Der feste Tumor eines Spendertiers wird fein zerteilt und in Phosphatpuffer/Kochsalzlösung suspendiert.
0,5 ml des 30%igen Tumorbreis wird Albinoratten subkutan implantiert.
Die transplantierten Ratten werden auf Versuchsgruppen von je 8 Tieren verteilt. Die Versuchsverbindungen werden in Arachisöl suspendiert und während 24 Tagen fünfmal wöchentlich mittels Schlundsonde oral verabreicht. Die Tumoren werden am Tag 24 exzidiert und gewogen. Die Resultate werden im Quotienten C/T ausgedrückt, der sich wie folgt berechnet: C/T = Mittleres Tumorgewicht der Kontrolle Mittleres Tumorgewicht der Behandelten
C) Die antimetaplastische Wirkung kann auch nach der folgenden Methode bei Ratten bestimmt werden. Weibliche Holtzmann-Ratten mit einem Gewicht von ca. 100 g werden nach einer Eingewöhnungszeit von 8 Tagen unter Thiogenalnarkose ovarektomiert und nach weiteren 14 Tagen in den Versuch genommen.
Je zwei Tiere werden in einem Käfig untergebracht mit freiem Zugang zu Futter, das ca. 2000 IE analytisch bestimmtes Vitamin A enthält. Vor der oralen Verabreichung der Testverbindung werden die Tiere an 6 aufeinanderfolgenden Tagen täglich mit 1 pg Oestradiolbenzoat und 250 g Testosteronpropionat, gelöst in 0,1 ml Sesamöl, subkutan behandelt. Die parenterale Hormonapplikation führt zur Ausbildung eines reinen Schollenstadiums im Vaginalbereich, d. h. einer squamösen Metaplasie. 2 Tage nach der oralen Verabreichung der Testsubstanz wird das Reaktionsergebnis wiederum am Vaginalepithel abgelesen. Für die Berechnung der mittleren wirksamen Dosen wird die Flächenmethode nach Behrens und Kärber herangezogen.
Die Resultate der Versuche A-C mit der Verbindung der FormelI, p-[(E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)propenyl]phenol sind in den nachstehenden Tabellen I-III aufgeführt.
Tabelle I
A) Prophylaxe des chemisch induzierten Mammatumors Dosis Ratten mit Durchschnittliche Durchschnittliche [mg/kg] Tumoren Anzahl von Tumo- Tumorvolumenpro p.o. [%] ren pro Ratte Ratte in mm3 von Kontrollen] [% von Kontrollen] 30 68 52,4 72,6 90 35 14,1 3,9
Tabelle II
B) Wirkung am transplantablen Chondrosarkom der Ratte Dosis Quotient C/T von Tumorgewicht der unbehandel [mg/kg] ten Kontrolltiere und der behandelten Tiere p.o.
120 3,8
Tabelle III
Tabelle III
C) Antimetaplastische Wirkung an der Ratte Verbindung relative Aktivität all-trans-Retinsäure 1 Verbindung I 0,91
Die Verbindungen der Formel I können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektion verwendet werden.
Sie sind des weiteren für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet. Die Verfahrensprodukte der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden. Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich insbesondere durch eine geringe Toxizität bzw. eine bessere Verträglichkeit im Vergleich zu bekannten Retinoiden aus.
Die Mittel können enteral, parenteral oder topisch verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z. B.
Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektionslö sungen geeignet.
Die Dosierungen, in denen die Präparate verabreicht werden können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnnissen der Patienten variieren. Im allgemeinen kommen für den Erwachsenen tägliche Dosen von etwa 0,1-50 mg/kg, vorzugsweise 1-15 mg/kg in Betracht.
Die Präparate können in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von ca. 5-200 mg Wirkstoff.
Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula. B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte.
und Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z. B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen und dgl. bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
Zur topischen Anwendung werden die Wirkstoffe zweckmässig in Form von Salben, Tinkturen, Cremen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen und dgl. verwendet. Bevorzugt sind Salben und Cremen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt.
Für die topische Anwendung sind zweckmässig ca.
0 ,1-5%ige, vorzugsweise 0,3-2%ige Lösungen sowie ca.
0,1-5%ige, vorzugsweise ca. 0,3-2%ige Salben oder Cremen geeignet.
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z. B. Tocopherol, N-Methyl-y-tocopheraminsowiebutylier- tes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
82,3 gp-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph- thyl)propenyl]phenylacetat werden in 21 Aethanol suspendiert und eine Lösung von 130 g Kaliumhydroxid in 600 ml Wasser dazugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur säuert man unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mehrfach mit Essigester. Die organische Phase wird viermal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand lässt sich aus Hexan/ Essigester umkristallisieren und ergibt 66 g p-[(E)-2-(5,6,7,8 Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)propenyl]phenol, Schmelzpunkt 140-142 C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: -360 g [1-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-na- phthyl)äthyl]-triphenylphosphoniumbromid werden in 500 ml Tetrahydrofuran suspendiert und bei 0 "C mit 410 ml n-Butyllithium (1,6 molar in Hexan) versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei 0 "C tropft man eine Lösung von 94,5 g 4-Acetoxy-benzaldehyd in 300 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch in l Methanol/Wasser (6:4) und extrahiert mehrfach mit Hexan. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mit Natriumsulfat eingedampft.
Nach Filtration des Rückstandes über Kieselgel (Elu ierungsmittel Hexan/Essigester = und Kristallisation aus Hexan erhält man 83 g p-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetrame- thyl -2-naphthyl)propenyl]phenylacetat in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 11S116 C.
Beispiel 2
In Analogie zu Beispiel 1 wurde durch Hydrolyse von m-[2 (5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)-propenyl]phenylacetate das m-[(E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl -2-naphthyl)propenyl]phenol hergestellt, Schmelzu punkt 91-93 C.
Beispiel 3
In Analogie zu Beispiel 1 wurde durch Hydrolyse von o-[2 (5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)-propenyl]phenylacetat das o-[(E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8tetramethyl -2-naphthyl)propenyl]phenol hergestellt. Schmelz punkt 97-99 C.
Die Herstellung von Gebrauchsformen der Verbindungen der Formeln kann in üblicher Weise, z. B. anhand der nachstehenden Beispiele erfolgen.
Beispiel A
Hartgelatinekapseln können wie folgt hergestellt werden: Bestandteile mg/Kapsel 1. sprühgetrocknetes Pulver enthaltend
75% Verbindung I 200 2. Natriumdioctylsulfosuccinat 0,2 3. Natriumcarboxymethylcellulose 4,8 4. mikrokristalline Cellulose 86,0 5. Talk 8,0 6. Magnesiumstearat 1,0
Total 300
Das sprühgetrocknete Pulver, das auf dem Wirkstoff, Gelatine und mikrokristalliner Cellulose basiert und eine mittlere Korngrösse des Wirkstoffes von < 1 y aufweist (mittels Autokorrelationsspektroskopie gemessen), wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumdioctylsulfosuccinat befeuchtet und geknetet. Die resultierende Masse wird granuliert, getrocknet und gesiebt, und das erhaltene Granulat mit mikrokristalliner Cellulose, Talk und Magnesiumstearat vermischt.
Das Pulver wird in Kapseln der Grösse 0 abgefüllt.
Beispiel B
Tabletten können wie folgt hergestellt werden: Bestandteile mg/Ta blette 1. Verbindung I als feingemahlenes Pulver 500 2. Milchzucker pulv. 100 3. Maisstärke weiss 60 4. PovidoneK30 8 5. Maisstärke weiss 112 6. Talk 16 7. Magnesiumstearat 4
Total 800
Die feingemahlene Substanz wird mit Milchzucker und einem Teil der Maisstärke gemischt. Die Mischung wird mit einer wässrigen Lösung von Povidone K30 befeuchtet und geknetet, und die resultierende Masse granuliert, getrocknet und gesiebt.
Das Granulat wird mit der restlichen Maisstärke, Talk und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten geeigneter Grösse verpresst.
Beispiel C
Weichgelatinekapseln können wie folgt hergestellt werden: Bestandteile mg/Kapsel 1. Verbindung 1 50 2. Triglycerid 450
Total 500
10 g Verbindung I werden unter Rühren, Inertbegasung und Lichtschutz in 90 g mittelkettigem Triglycerid gelöst. Diese Lösung wird als Kapselfüllmasse zu Weichgelatinekapseln à 50 mg Wirkstoff verarbeitet.
Beispiel D
Eine Lotion kann wie folgt hergestellt werden:
Bestandteile
1. Verbindung 1, feingemahlen 3 ,0 g
2. Carbopol 934 0,6g
3. Natriumhydroxid q.s. adpH
4. Aethanol, 94% 6
5. entmineralisiertes Wasser ad 50,0g
100,0g
Der Wirkstoff wird unter Lichtschutz in die Mischung Aethanol, 94%ig/Wasser eingearbeitet. Carbopol 934 wird bis zur vollständigen Gelierung eingerührt und der pH-Wert mit Natriumhydroxid eingestellt.