BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tetrahydronaphthvl-
EMI1.3
<tb> propenyl-phenole <SEP> der <SEP> allgemeinen <SEP> Formel <SEP> j
<tb> <SEP> m
<tb> <SEP> c <SEP> cii
<tb> <SEP> ¸c <SEP> I <SEP> Cll3
<tb> <SEP> H3C <SEP> cfi
<tb> <SEP> 3
<tb> worin Rl Hydroxy und m eine ganze Zahl von 1-5 darstellt.
Die Verbindungen der Formeln können als trans- oder cis Isomere oder cis/trans-Isomerengemische vorliegen. Im allgemeinen sind die trans-Verbindungen der Formel Ibevorzugt, weiterhin diejenigen, in denen m = 1 ist.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, pharmazeutische Präparate auf Basis der Verbindungen der Formel I sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung und Prophylaxe von Neoplasien und Dermatosen.
Die Verbindungen der Formeln können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man aus einer Verbindung der
EMI1.4
<tb> allgemeinen <SEP> Formel
<tb> <SEP> )I-G <SEP> CI3 <SEP> CH <SEP> = <SEP> CH <SEP> II
<tb> <SEP> H3C <SEP> CH
<tb> worin R1l eine geschützte Hydroxygruppe und m dasselbe wie oben bedeutet, die Schutzgruppe abspaltet.
Als Schutzgruppen kommen alle konventionellen Hydroxyschutzgruppen in Betracht. Beispiele solcher Schutzgruppen sind Aether, insbesondere der 2-Tetrahydropyranyläther und Silyl äther, wie der Trimethylsilyläther; ferner Alkyläther, wie der Methyläther; und Ester, z. B. nieder-Alkancarbonsäureester, wie Acetate und Carbonate. Die Abspaltung der Schutzgruppen kann in an sich bekannter Weise durch Behandlung mit Säuren, Basen oder Reduktionsmitteln vorgenommen werden. Aetherschutzgruppen wie Tetrahydropyranyl und Trimethylsilyl lassen sich durch Behandlung mit Säuren, wie p-Toluolsulfosäure oder Lewis-Säuren wie BF3 oder BBr3 abspalten. Esterschutzgruppen wie Acetate oder Carbonate werden durch Behandlung mit Basen, z. B. alkoholischer oder wässrig-alkoholischer Alkalihy- droxidlösung entfernt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.5
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.6
umsetzt, wobei entweder
A einen der Reste-CH(CH3)P+(Q)3Y- oder -CH(CH3P(O)(OAlk)2 und B Formyl darstellt, oder
A Acetyl und B einen der Reste-CH2P+(Q)3Y- oder -CH2P(O)(OAlk)2 darstellt; und
Q Aryl, insbesondere Phenyl,
Y- das Anion einer organischen oder anorganischen Säure, z. B. Br- und Alk nieder-Alkyl, z. B. Methyl und R11 und m dasselbe wie oben bedeuten.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln III und IV kann nach den bekannten Methoden der Wittig- oder Horner Reaktion durchgeführt werden.
Bei der Wittig-Reaktion, d. h. bei Verwendung einer Verbin- dung der Formel III mit A = -CH(CH3)P+(Q)3Y- oder der Formel IV mit B = -CH2P+(Q)3Y-, werden die Komponenten in Gegenwart eines säurebindendenMittels, z. B. in Gegenwart einer starken Base, wie z. B. Butyllithium, Natriumhydrid oder dem Natriumsalz von Dimethylsulfoxyd, vornehmlich aber in Gegenwart eines gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten Aethylenoxyds wie 1, 2-Butylenoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z. B. in einem Aether, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich miteinander umgesetzt.
Von den anorganischen Säureanionen Y- ist das Chlor- und Brom-ion oder das Hydrosulfat-ion, von den organischen Säureanionen ist das Tosyloxy-ion bevorzugt. Der Arylrest Q vorzugsweise ein Phenylrest oder ein substituierter Phenylrest wie p Tolyl.
Bei der Horner-Reaktion, d. h. bei Verwendung einer Ver- bindung der Formel III mit A = -CH(CH3)-P(O) (OAlk)2 oder der Formel IV mit B = -CHrP(O) (OAlk)2 werden die Komponenten mit Hilfe einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. mit Hilfe von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1, 2-Dimethoxyalkan, oder auch mit Hilfe eines Natriumalkoholates in einem Alkanol, z. B. Natriummethylat in Methanol, in einem zwischen 0 und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich kondensiert.
Die Alkoxyreste OAlk sind vornehmlich niedere Alkoxyreste mit 14 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Aethoxy.
Die Verbindungen der Formeln können in trans- oder cis Form voliegen. Beider Herstellung fallen sie mehrheitlich in der trans-Form an. Gegebenenfalls anfallende cis-Anteile können in an sich bekannter Weise, falls erwünscht, abgetrennt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln III und IV können, soweit ihre Herstellung nicht bekannt oder nachstehend beschrieben ist, in Analogie zu bekannten oder den nachstehend beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formeln sind therapeutisch wirksam.
Sie besitzen insbesondere anti-seborrhoische, anti-keratinisierende, anti-neoplastische und anti-allergische/anti-inflammatori- sche Wirksamkeit, die mit den nachstehend beschriebenen Versuchsanordnungen gezeigt werden kann:
A) Die Wirkung bei der Verhütung chemisch induzierter Mammatumoren kann nach dem folgenden Prozedere bestimmt werden. Weibliche Sprague-Dawley-Ratten werden unter Temperatur- und Licht-kontrollierten Bedingungen gehalten, bei freiem Zugang zu Trinkwasser und Futter. Im Alter von 50 Tagen werden jeder Rate 15 mg in Arachisöl gelöstes Dimethylbenz (a)anthracen mittels einer Magensonde verabreicht. Die Behandlung mit den Versuchs-Verbindungen beginnt 1 Tag nach der Verabreichung des Karzionogens. Die Körpergewichte der Versuchstiere werden aufgezeichnet und die Tumoren wöchentlich palpiert und mit einer Schublehre ausgemessen.
Die Volumina werden nach der Formel . d2
2 berechnet, wobei D der grössere und d der kleinere Durchmesser des Tumorellipsoids darstellt. Der Versuch wird nach 11 Wochen beendet und ausgewertet. In diesem Versuch werden neben den 30 Kontrolltieren, welche ausschliesslich normale Futter erhalten die folgenden zwei Gruppen von Versuchstieren eingesetzt:
1. 33 Ratten, denen mit dem Futter vermischt täglich 30 mg/kg Versuchs-Verbindung verabreicht werden.
2. 36 Ratten, denen mit dem Futter vermischt täglich 90 mg/kg Versuchs-Verbindung verabreicht werden.
B) Die Wirkung auf Tumoren kann weiterhin am transplantablen Chondrosarkom der Ratte nach der folgenden Methode bestimmt werden. Der feste Tumor eines Spendertiers wird fein zerteilt und in Phosphatpuffer/Kochsalzlösung suspendiert.
0,5 ml des 30%igen Tumorbreis wird Albinoratten subkutan implantiert.
Die transplantierten Ratten werden auf Versuchsgruppen von je 8 Tieren verteilt. Die Versuchsverbindungen werden in Arachisöl suspendiert und während 24 Tagen fünfmal wöchentlich mittels Schlundsonde oral verabreicht. Die Tumoren werden am Tag 24 exzidiert und gewogen. Die Resultate werden im Quotienten C/T ausgedrückt, der sich wie folgt berechnet: C/T = Mittleres Tumorgewicht der Kontrolle Mittleres Tumorgewicht der Behandelten
C) Die antimetaplastische Wirkung kann auch nach der folgenden Methode bei Ratten bestimmt werden. Weibliche Holtzmann-Ratten mit einem Gewicht von ca. 100 g werden nach einer Eingewöhnungszeit von 8 Tagen unter Thiogenalnarkose ovarektomiert und nach weiteren 14 Tagen in den Versuch genommen.
Je zwei Tiere werden in einem Käfig untergebracht mit freiem Zugang zu Futter, das ca. 2000 IE analytisch bestimmtes Vitamin A enthält. Vor der oralen Verabreichung der Testverbindung werden die Tiere an 6 aufeinanderfolgenden Tagen täglich mit 1 pg Oestradiolbenzoat und 250 g Testosteronpropionat, gelöst in 0,1 ml Sesamöl, subkutan behandelt. Die parenterale Hormonapplikation führt zur Ausbildung eines reinen Schollenstadiums im Vaginalbereich, d. h. einer squamösen Metaplasie. 2 Tage nach der oralen Verabreichung der Testsubstanz wird das Reaktionsergebnis wiederum am Vaginalepithel abgelesen. Für die Berechnung der mittleren wirksamen Dosen wird die Flächenmethode nach Behrens und Kärber herangezogen.
Die Resultate der Versuche A-C mit der Verbindung der FormelI, p-[(E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl)propenyl]phenol sind in den nachstehenden Tabellen I-III aufgeführt.
Tabelle I
A) Prophylaxe des chemisch induzierten Mammatumors Dosis Ratten mit Durchschnittliche Durchschnittliche [mg/kg] Tumoren Anzahl von Tumo- Tumorvolumenpro p.o. [%] ren pro Ratte Ratte in mm3 von Kontrollen] [% von Kontrollen] 30 68 52,4 72,6 90 35 14,1 3,9
Tabelle II
B) Wirkung am transplantablen Chondrosarkom der Ratte Dosis Quotient C/T von Tumorgewicht der unbehandel [mg/kg] ten Kontrolltiere und der behandelten Tiere p.o.
120 3,8
Tabelle III
Tabelle III
C) Antimetaplastische Wirkung an der Ratte Verbindung relative Aktivität all-trans-Retinsäure 1 Verbindung I 0,91
Die Verbindungen der Formel I können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektion verwendet werden.
Sie sind des weiteren für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet. Die Verfahrensprodukte der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden. Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich insbesondere durch eine geringe Toxizität bzw. eine bessere Verträglichkeit im Vergleich zu bekannten Retinoiden aus.
Die Mittel können enteral, parenteral oder topisch verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z. B.
Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektionslö sungen geeignet.
Die Dosierungen, in denen die Präparate verabreicht werden können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnnissen der Patienten variieren. Im allgemeinen kommen für den Erwachsenen tägliche Dosen von etwa 0,1-50 mg/kg, vorzugsweise 1-15 mg/kg in Betracht.
Die Präparate können in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von ca. 5-200 mg Wirkstoff.
Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula. B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte.
und Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z. B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen und dgl. bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
Zur topischen Anwendung werden die Wirkstoffe zweckmässig in Form von Salben, Tinkturen, Cremen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen und dgl. verwendet. Bevorzugt sind Salben und Cremen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt.
Für die topische Anwendung sind zweckmässig ca.
0 ,1-5%ige, vorzugsweise 0,3-2%ige Lösungen sowie ca.
0,1-5%ige, vorzugsweise ca. 0,3-2%ige Salben oder Cremen geeignet.
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z. B. Tocopherol, N-Methyl-y-tocopheraminsowiebutylier- tes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
82,3 gp-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph- thyl)propenyl]phenylacetat werden in 21 Aethanol suspendiert und eine Lösung von 130 g Kaliumhydroxid in 600 ml Wasser dazugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur säuert man unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mehrfach mit Essigester. Die organische Phase wird viermal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand lässt sich aus Hexan/ Essigester umkristallisieren und ergibt 66 g p-[(E)-2-(5,6,7,8 Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)propenyl]phenol, Schmelzpunkt 140-142 C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: -360 g [1-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-na- phthyl)äthyl]-triphenylphosphoniumbromid werden in 500 ml Tetrahydrofuran suspendiert und bei 0 "C mit 410 ml n-Butyllithium (1,6 molar in Hexan) versetzt. Nach 1-stündigem Rühren bei 0 "C tropft man eine Lösung von 94,5 g 4-Acetoxy-benzaldehyd in 300 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch in l Methanol/Wasser (6:4) und extrahiert mehrfach mit Hexan. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mit Natriumsulfat eingedampft.
Nach Filtration des Rückstandes über Kieselgel (Elu ierungsmittel Hexan/Essigester = und Kristallisation aus Hexan erhält man 83 g p-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetrame- thyl -2-naphthyl)propenyl]phenylacetat in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 11S116 C.
Beispiel 2
In Analogie zu Beispiel 1 wurde durch Hydrolyse von m-[2 (5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)-propenyl]phenylacetate das m-[(E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl -2-naphthyl)propenyl]phenol hergestellt, Schmelzu punkt 91-93 C.
Beispiel 3
In Analogie zu Beispiel 1 wurde durch Hydrolyse von o-[2 (5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)-propenyl]phenylacetat das o-[(E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8tetramethyl -2-naphthyl)propenyl]phenol hergestellt. Schmelz punkt 97-99 C.
Die Herstellung von Gebrauchsformen der Verbindungen der Formeln kann in üblicher Weise, z. B. anhand der nachstehenden Beispiele erfolgen.
Beispiel A
Hartgelatinekapseln können wie folgt hergestellt werden: Bestandteile mg/Kapsel 1. sprühgetrocknetes Pulver enthaltend
75% Verbindung I 200 2. Natriumdioctylsulfosuccinat 0,2 3. Natriumcarboxymethylcellulose 4,8 4. mikrokristalline Cellulose 86,0 5. Talk 8,0 6. Magnesiumstearat 1,0
Total 300
Das sprühgetrocknete Pulver, das auf dem Wirkstoff, Gelatine und mikrokristalliner Cellulose basiert und eine mittlere Korngrösse des Wirkstoffes von < 1 y aufweist (mittels Autokorrelationsspektroskopie gemessen), wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumdioctylsulfosuccinat befeuchtet und geknetet. Die resultierende Masse wird granuliert, getrocknet und gesiebt, und das erhaltene Granulat mit mikrokristalliner Cellulose, Talk und Magnesiumstearat vermischt.
Das Pulver wird in Kapseln der Grösse 0 abgefüllt.
Beispiel B
Tabletten können wie folgt hergestellt werden: Bestandteile mg/Ta blette 1. Verbindung I als feingemahlenes Pulver 500 2. Milchzucker pulv. 100 3. Maisstärke weiss 60 4. PovidoneK30 8 5. Maisstärke weiss 112 6. Talk 16 7. Magnesiumstearat 4
Total 800
Die feingemahlene Substanz wird mit Milchzucker und einem Teil der Maisstärke gemischt. Die Mischung wird mit einer wässrigen Lösung von Povidone K30 befeuchtet und geknetet, und die resultierende Masse granuliert, getrocknet und gesiebt.
Das Granulat wird mit der restlichen Maisstärke, Talk und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten geeigneter Grösse verpresst.
Beispiel C
Weichgelatinekapseln können wie folgt hergestellt werden: Bestandteile mg/Kapsel 1. Verbindung 1 50 2. Triglycerid 450
Total 500
10 g Verbindung I werden unter Rühren, Inertbegasung und Lichtschutz in 90 g mittelkettigem Triglycerid gelöst. Diese Lösung wird als Kapselfüllmasse zu Weichgelatinekapseln à 50 mg Wirkstoff verarbeitet.
Beispiel D
Eine Lotion kann wie folgt hergestellt werden:
Bestandteile
1. Verbindung 1, feingemahlen 3 ,0 g
2. Carbopol 934 0,6g
3. Natriumhydroxid q.s. adpH
4. Aethanol, 94% 6
5. entmineralisiertes Wasser ad 50,0g
100,0g
Der Wirkstoff wird unter Lichtschutz in die Mischung Aethanol, 94%ig/Wasser eingearbeitet. Carbopol 934 wird bis zur vollständigen Gelierung eingerührt und der pH-Wert mit Natriumhydroxid eingestellt.
DESCRIPTION
The present invention relates to new tetrahydronaphthyls
EMI1.3
<tb> propenyl-phenols <SEP> of the <SEP> general <SEP> formula <SEP> j
<tb> <SEP> m
<tb> <SEP> c <SEP> cii
<tb> <SEP> ¸c <SEP> I <SEP> Cll3
<tb> <SEP> H3C <SEP> cfi
<tb> <SEP> 3
<tb> wherein Rl is hydroxy and m is an integer from 1-5.
The compounds of the formulas can be present as trans or cis isomers or cis / trans isomer mixtures. In general, the trans compounds of formula I are preferred, furthermore those in which m = 1.
The invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I, pharmaceutical preparations based on the compounds of the formula I and the use of the compounds of the formula I in the production of pharmaceutical preparations for the treatment and prophylaxis of neoplasias and dermatoses.
According to the invention, the compounds of the formulas can be prepared by using a compound of
EMI1.4
<tb> general <SEP> formula
<tb> <SEP>) I-G <SEP> CI3 <SEP> CH <SEP> = <SEP> CH <SEP> II
<tb> <SEP> H3C <SEP> CH
<tb> wherein R1l is a protected hydroxy group and m is the same as above, splitting off the protecting group.
All conventional hydroxy protective groups can be considered as protective groups. Examples of such protective groups are ethers, in particular 2-tetrahydropyranyl ether and silyl ether, such as trimethylsilyl ether; furthermore alkyl ethers, such as the methyl ether; and esters, e.g. B. lower alkane carboxylic acid esters such as acetates and carbonates. The protecting groups can be split off in a manner known per se by treatment with acids, bases or reducing agents. Ether protecting groups such as tetrahydropyranyl and trimethylsilyl can be split off by treatment with acids such as p-toluenesulfonic acid or Lewis acids such as BF3 or BBr3. Ester protecting groups such as acetates or carbonates are treated with bases, e.g. B. alcoholic or aqueous-alcoholic alkali hydroxide solution removed.
The compounds of general formula II can be obtained by using a compound of general formula
EMI1.5
with a compound of the general formula
EMI1.6
implements, either
A represents one of the radicals -CH (CH3) P + (Q) 3Y- or -CH (CH3P (O) (OAlk) 2 and B formyl, or
A represents acetyl and B represents -CH2P + (Q) 3Y- or -CH2P (O) (OAlk) 2; and
Q aryl, especially phenyl,
Y- the anion of an organic or inorganic acid, e.g. B. Br and alk lower alkyl, e.g. B. methyl and R11 and m mean the same as above.
The compounds of the formulas III and IV can be reacted by the known methods of the Wittig or Horner reaction.
In the Wittig reaction, i. H. when using a compound of formula III with A = -CH (CH3) P + (Q) 3Y- or of formula IV with B = -CH2P + (Q) 3Y-, the components in the presence of an acid-binding agent, e.g. B. in the presence of a strong base, such as. B. butyllithium, sodium hydride or the sodium salt of dimethyl sulfoxide, but primarily in the presence of an optionally substituted by lower alkyl ethylene oxide such as 1, 2-butylene oxide, optionally in a solvent, for. B. in an ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran, or in an aromatic hydrocarbon such as benzene in a temperature range between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
Of the inorganic acid anions Y-, the chlorine and bromine ion or the hydrosulfate ion is preferred, of the organic acid anions the tosyloxy ion is preferred. The aryl radical Q is preferably a phenyl radical or a substituted phenyl radical such as p tolyl.
In the Horner reaction, i. H. when using a compound of formula III with A = -CH (CH3) -P (O) (OAlk) 2 or of formula IV with B = -CHrP (O) (OAlk) 2, the components with a base and preferably in the presence of an inert organic solvent, e.g. B. with the help of sodium hydride in benzene, toluene, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane or 1, 2-dimethoxyalkane, or with the aid of a sodium alcoholate in an alkanol, for. B. sodium methylate in methanol, condensed in a temperature range between 0 and the boiling point of the reaction mixture.
The alkoxy radicals OAlk are primarily lower alkoxy radicals with 14 carbon atoms, such as methoxy or ethoxy.
The compounds of the formulas can be in trans or cis form. Most of them are produced in the trans form during production. If necessary, cis fractions can be separated off in a manner known per se, if desired.
Unless their preparation is known or described below, the starting compounds of the formulas III and IV can be prepared analogously to known methods or the methods described below.
The compounds of the formulas are therapeutically active.
They have in particular anti-seborrheic, anti-keratinizing, anti-neoplastic and anti-allergic / anti-inflammatory activity, which can be demonstrated with the experimental arrangements described below:
A) The effect in preventing chemically induced breast tumors can be determined according to the following procedure. Female Sprague-Dawley rats are kept under temperature and light controlled conditions, with free access to drinking water and feed. At the age of 50 days, 15 mg dimethylbenz (a) anthracene dissolved in arachis oil were administered to each rate using a gastric tube. Treatment with the test compounds begins 1 day after the carcinogen administration. The body weights of the test animals are recorded and the tumors palpated weekly and measured using a caliper.
The volumes are according to the formula. d2
2 calculated, where D is the larger and d the smaller diameter of the tumor ellipsoid. The trial is ended and evaluated after 11 weeks. In this experiment, the following two groups of experimental animals are used in addition to the 30 control animals, which receive only normal food:
1. 33 rats to which 30 mg / kg of test compound are administered mixed with the feed daily.
2. 36 rats, to which 90 mg / kg of test compound mixed with the feed are administered daily.
B) The effect on tumors can also be determined on the transplantable chondrosarcoma of the rat using the following method. The solid tumor of a donor animal is finely divided and suspended in phosphate buffer / saline.
0.5 ml of the 30% tumor pulp is implanted subcutaneously in albino rats.
The transplanted rats are divided into test groups of 8 animals each. The test compounds are suspended in arachis oil and administered orally by gavage five times a week for 24 days. The tumors are excised and weighed on day 24. The results are expressed in the quotient C / T, which is calculated as follows: C / T = mean tumor weight of the control mean tumor weight of the treated
C) The antimetaplastic effect can also be determined in rats using the following method. Female Holtzmann rats weighing approx. 100 g are ovariectomized after an acclimatization period of 8 days under thiogenal anesthesia and put to the test after a further 14 days.
Two animals each are housed in a cage with free access to feed containing approximately 2000 IU of analytically determined vitamin A. Before the oral administration of the test compound, the animals are subcutaneously treated with 1 pg of oestradiol benzoate and 250 g of testosterone propionate, dissolved in 0.1 ml of sesame oil, for 6 consecutive days. The parenteral hormone application leads to the formation of a pure plaice stage in the vaginal area, i.e. H. a squamous metaplasia. 2 days after the oral administration of the test substance, the reaction result is again read on the vaginal epithelium. The area method according to Behrens and Kärber is used to calculate the mean effective doses.
The results of the experiments AC with the compound of the formula I, p - [(E) -2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) propenyl] phenol are shown in listed in Tables I-III below.
Table I
A) Prophylaxis of the Chemically Induced Breast Tumor Dose Rats with Average Average [mg / kg] Tumors Number of Tumor Tumor Volume per p.o. [%] ren per rat rat in mm3 of controls] [% of controls] 30 68 52.4 72.6 90 35 14.1 3.9
Table II
B) Effect on the transplantable chondrosarcoma of the rat dose quotient C / T of tumor weight of the untreated [mg / kg] th control animals and the treated animals p.o.
120 3.8
Table III
Table III
C) Anti-metaplastic effect on the rat compound relative activity all-trans retinoic acid 1 compound I 0.91
The compounds of the formula I can be used for topical and systemic therapy of benign and malignant neoplasms, of pre-malignant lesions and also for systemic and topical prophylaxis of the affection mentioned.
They are also suitable for topical and systemic therapy of acne, psoriasis and other dermatoses associated with increased or pathologically altered cornification, as well as for inflammatory and allergic dermatological affections. The process products of formula I can also be used to combat mucosal diseases with inflammatory or degenerative or metaplastic changes. The compounds of the formula I are notable in particular for low toxicity or better tolerance in comparison with known retinoids.
The agents can be administered enterally, parenterally or topically. For enteral application z. B.
Preparations in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions and suppositories. Agents in the form of infusion or injection solutions are suitable for parenteral administration.
The dosages in which the preparations are administered can vary depending on the type of application and route of use, as well as on the needs of the patients. Daily doses of about 0.1-50 mg / kg, preferably 1-15 mg / kg, are generally suitable for adults.
The preparations can be administered in one or more doses. A preferred dosage form are capsules with a content of approximately 5-200 mg of active ingredient.
The preparations can contain inert or pharmacodynamically active additives. Tablets or granules. B. can contain a number of binders, fillers, carriers or diluents. Liquid preparations can, for example, be in the form of a sterile, water-miscible solution. In addition to the active ingredient, capsules can also contain a filler or thickener. Furthermore, flavor-enhancing additives and those which are usually used as preservatives, stabilizers and moisturizers.
substances and emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure, buffers and other additives are also present.
The above-mentioned carriers and diluents can be made from organic or inorganic substances, e.g. B. from water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, gum arabic, polyalkylene glycols and the like. The prerequisite is that all auxiliary substances used in the manufacture of the preparations are non-toxic.
For topical use, the active ingredients are expediently used in the form of ointments, tinctures, creams, solutions, lotions, sprays, suspensions and the like. Ointments and creams and solutions are preferred. These preparations intended for topical use can be prepared by admixing the process products as an effective component of non-toxic, inert, solid or liquid carriers which are customary in such preparations and are suitable for topical treatment.
Approximately approx.
0.1-5%, preferably 0.3-2% solutions and approx.
0.1-5%, preferably about 0.3-2% ointments or creams are suitable.
The preparations can optionally contain an antioxidant, e.g. B. tocopherol, N-methyl-y-tocopheraminsowiebutylieres hydroxyanisole or butylated hydroxytoluene.
The following examples further illustrate the invention.
The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
82.3 gp- [2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) propenyl] phenylacetate are suspended in 21% ethanol and a solution of 130 g potassium hydroxide added in 600 ml of water. After stirring for 1 hour at room temperature, the mixture is acidified with dilute hydrochloric acid while cooling with ice and extracted several times with ethyl acetate. The organic phase is washed four times with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The crystalline residue can be recrystallized from hexane / ethyl acetate and gives 66 g of p - [(E) -2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) propenyl] phenol Melting point 140-142 C.
The starting material can be prepared as follows: -360 g [1- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) ethyl] -triphenylphosphonium bromide are dissolved in 500 ml of tetrahydrofuran suspended and mixed with 410 ml of n-butyllithium (1.6 molar in hexane) at 0 ° C. After stirring for 1 hour at 0 ° C., a solution of 94.5 g of 4-acetoxy-benzaldehyde in 300 ml of tetrahydrofuran is added dropwise and stirred for a further 2 hours at room temperature. The reaction mixture is then poured into 1 methanol / water (6: 4) and extracted several times with hexane. The organic phase is washed three times with water and, after drying, evaporated with sodium sulfate.
After filtration of the residue over silica gel (eluent hexane / ethyl acetate = and crystallization from hexane), 83 g of p- [2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl) -2 are obtained -naphthyl) propenyl] phenylacetate in colorless crystals, melting point 11S116 C.
Example 2
In analogy to Example 1, by hydrolysis of m- [2 (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) propenyl] phenylacetate, the m - [(E) - 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) propenyl] phenol, melting point 91-93 C.
Example 3
In analogy to Example 1, the o - [(E) - was obtained by hydrolysis of o- [2 (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) propenyl] phenyl acetate. 2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl) propenyl] phenol. Melting point 97-99 C.
The preparation of use forms of the compounds of the formulas can be carried out in a conventional manner, e.g. B. using the examples below.
Example A
Hard gelatin capsules can be produced as follows: Components mg / capsule 1. containing spray-dried powder
75% compound I 200 2. sodium dioctylsulfosuccinate 0.2 3. sodium carboxymethyl cellulose 4.8 4. microcrystalline cellulose 86.0 5. talc 8.0 6. magnesium stearate 1.0
Total 300
The spray-dried powder, which is based on the active ingredient, gelatin and microcrystalline cellulose and has an average grain size of the active ingredient of <1 y (measured by autocorrelation spectroscopy), is moistened and kneaded with an aqueous solution of sodium carboxymethyl cellulose and sodium dioctylsulfosuccinate. The resulting mass is granulated, dried and sieved, and the granules obtained are mixed with microcrystalline cellulose, talc and magnesium stearate.
The powder is filled into size 0 capsules.
Example B
Tablets can be produced as follows: Ingredients mg / tablet 1. Compound I as finely ground powder 500 2. Milk sugar powder 100 3. Maize starch white 60 4. PovidoneK30 8 5. Maize starch white 112 6. Talc 16 7. Magnesium stearate 4
Total 800
The finely ground substance is mixed with milk sugar and part of the corn starch. The mixture is moistened with an aqueous solution of Povidone K30 and kneaded, and the resulting mass is granulated, dried and sieved.
The granules are mixed with the remaining corn starch, talc and magnesium stearate and pressed into tablets of a suitable size.
Example C
Soft gelatin capsules can be produced as follows: Components mg / capsule 1. Compound 1 50 2. Triglyceride 450
Total 500
10 g of compound I are dissolved in 90 g of medium-chain triglyceride with stirring, inert gassing and light protection. This solution is processed as a capsule filling compound into soft gelatin capsules containing 50 mg of active ingredient.
Example D
A lotion can be made as follows:
Components
1. Compound 1, finely ground 3.0 g
2. Carbopol 934 0.6g
3. Sodium hydroxide q.s. adpH
4. ethanol, 94% 6
5. demineralized water ad 50.0g
100.0g
The active ingredient is incorporated under light protection into the 94% ethanol / water mixture. Carbopol 934 is stirred in until complete gelation and the pH is adjusted with sodium hydroxide.