NL8701101A - TETRAHYDRONAPHALENE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS, USE THEREOF, AND METHODS FOR PREPARING THESE COMPOUNDS. - Google Patents
TETRAHYDRONAPHALENE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS, USE THEREOF, AND METHODS FOR PREPARING THESE COMPOUNDS. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8701101A NL8701101A NL8701101A NL8701101A NL8701101A NL 8701101 A NL8701101 A NL 8701101A NL 8701101 A NL8701101 A NL 8701101A NL 8701101 A NL8701101 A NL 8701101A NL 8701101 A NL8701101 A NL 8701101A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- compound
- tetrahydro
- tetramethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
*· NO 34458 -. 4C ..-* NO 34458 -. 4C ..-
Tetrahydronaftaleenderivaten, farmaceutische preparaten, die deze ver- ^ -bindingen bevatten, toepassing ervan alsmede werkwijzen ter bereiding van deze verbindingen.Tetrahydronaphthalene derivatives, pharmaceutical preparations containing these compounds, their use, and processes for the preparation of these compounds.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe tetrahydro-naftaleenderivaten met de algemene formule 1, waarin R* o-, m- of p-hydroxyfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- of 3,5-dihydroxyfenyl of 2,3,4-, 2,3,5-, 2,4,5-, 2,4,6-, 3,4,5- of 2,3,6-trihydroxyfenyl voor-5 stel t.The present invention relates to new tetrahydro-naphthalene derivatives of the general formula 1, wherein R * o-, m- or p-hydroxyphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3 , 4- or 3,5-dihydroxyphenyl or 2,3,4-, 2,3,5-, 2,4,5-, 2,4,6-, 3,4,5- or 2,3,6 trihydroxyphenyl-5 t.
De verbindingen met de formule 1 kunnen in de vorm van trans- of cis-isomeren of cis/trans-isomere mengsels verkeren. In het algemeen verdienen de trans-verbindingen met de formule 1 de voorkeur, voorts diegene, waarin R* o-, m- of p-hydroxyfenyl, in het bijzonder p-hy-10 droxyfenyl i s.The compounds of the formula I can be in the form of trans or cis isomers or cis / trans isomeric mixtures. In general, the trans compounds of the formula I are preferred, furthermore those in which R * o-, m- or p-hydroxyphenyl, in particular p-hydroxy-phenyl is.
De uitvinding heeft voorts betrekking op een werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met de formule 1, farmaceutische preparaten op basis van verbindingen met de formule 1, de verbindingen met de formule 1 bij de behandeling en profylaxe van neoplasieën en dermatosen 15 alsmede de toepassing van de verbindingen met de formule 1 bij de bereiding van farmceutische preparaten voor de behandeling en profylaxe van dergelijke ziekten.The invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula 1, pharmaceutical preparations based on compounds of the formula 1, the compounds of the formula 1 in the treatment and prophylaxis of neoplasias and dermatoses as well as the use of the compounds of formula 1 in the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment and prophylaxis of such diseases.
De verbindingen met de formule 1 kunnen volgens de uitvinding bereid worden, doordat men uit een verbinding met de formule 2, waarin 20 R11 een rest R1 voorstelt, waarin de hydroxylgroep(en) beschermd is resp. zijn, de beschermende groep afsplitst.The compounds of the formula I can be prepared according to the invention in that a compound of the formula 2 in which R 11 represents a radical R 1 in which the hydroxyl group (s) is protected is respectively prepared from the invention. the protective group.
Als beschermingsgroepen komen alle gebruikelijke de hydroxyl groep beschermende groepen in aanmerking. Voorbeelden van dergelijke beschermingsgroepen zijn ethers, in het bijzonder de 2-tetrahydropyranylether 25 en silyl ether, alsmede de trimethylsilyl ether, voorts alkyl ethers zoals de methyl ether en esters, bijvoorbeeld klein-alkaancarbonzuuresters, zoals acetaten en carbonaten. De afsplitsing van de beschermingsgroepen kan op op zichzelf bekende wijze door behandeling met zuren, basen of reductiemiddelen uiitgevoerd worden. Etherbeschermingsgroepen zoals te-30 trahydropyranyl en trimethylsilyl kunnen door behandeling met zuren, zoals p-tolueensulfonzuur of Lewis-zuren zoals BF3 of BBr3 afgesplitst worden. Esterbeschermingsgroepen zoals acetaten en carbonaten worden door behandeling met basen, bijvoorbeeld een oplossing van een al kal imetaal hydroxide in water of water-al cohol verwijderd.Suitable protective groups are all conventional hydroxyl group protecting groups. Examples of such protecting groups are ethers, in particular the 2-tetrahydropyranyl ether and silyl ether, as well as the trimethylsilyl ether, furthermore alkyl ethers such as the methyl ether and esters, for example lower alkane carboxylic acid esters, such as acetates and carbonates. The cleavage of the protecting groups can be carried out in a manner known per se by treatment with acids, bases or reducing agents. Ether protecting groups such as te-trahydropyranyl and trimethylsilyl can be cleaved off by treatment with acids such as p-toluenesulfonic acid or Lewis acids such as BF3 or BBr3. Ester protection groups such as acetates and carbonates are removed by treatment with bases, for example, a solution of an alkali metal hydroxide in water or aqueous alcohol.
35 De verbindingen met de formule 2 kunnen verkregen worden, doordat men een verbinding met de formule 3 met een verbinding met de formule 4 8701101 2 r ‘ omzet, waarbij hetzij A een van de resten -CH(CH3)P+(Q)3Y“ of -CH(CH3)P{0)(0ΑΊk)2 en B formyl voorstelt, hetzij 5 A acetyl en B een van de resten -CH2P+(Q)3^“ of -CH2P(0){0A1 kyl)2 voorstelt en Q aryl, in het bijzonder fenyl, Y“ het anion van een organisch of anorganisch zuur, bijvoorbeeld 10 Br" en Alk klein-alkyl, bijvoorbeeld methyl en RÜ hetzelfde zoals boven voorstellen.The compounds of the formula II can be obtained by reacting a compound of the formula III with a compound of the formula 8701101 2 r ', wherein either A is one of the radicals -CH (CH3) P + (Q) 3Y or -CH (CH3) P {0) (0ΑΊk) 2 and B represents formyl, or 5 A acetyl and B represents one of the residues -CH2P + (Q) 3 ^ "or -CH2P (0) {0A1 kyl) 2 and Q aryl, in particular phenyl, Y "represent the anion of an organic or inorganic acid, for example 10 Br" and Alk lower alkyl, for example methyl and RÜ the same as above.
De omzetting van de verbindingen met de formules 3 en 4 kan volgens de bekende methoden van de Wittig- of Horner-reactie uitgevoerd 15 worden.The conversion of the compounds of formulas 3 and 4 can be carried out according to the known methods of the Wittig or Horner reaction.
Bij de Wittig-reactie, dat wil zeggen bij toepassing van een verbinding met de formule 3 met A = -CH(CH3)P+(Q)3Y~ of met de formule 4 met B = -CH2P+(Q)3Y~, worden de componenten bij aanwezigheid van een zuurbindend middel, bijvoorbeeld bij aanwezigheid van 20 een sterke base, zoals bijvoorbeeld butyllithium, natriumhydride of van het natriumzout van dimethyl sul foxide, voornamelijk echter bij aanwezigheid van een eventueel door klein-alkyl gesubstitueerd ethyleenoxi-de, zoals 1,2-butyleenoxide, eventueel in een oplosmiddel, bijvoorbeeld in een ether, zoals diethyl ether of tetrahydrofuran, of in een aromati-25 sche koolwaterstof, zoals benzeen in een tussen kamertemperatuur en het kookpunt van het reactiemengsel liggend temperatuurtraject met elkander omgezet.In the Wittig reaction, i.e. when using a compound of formula 3 with A = -CH (CH 3) P + (Q) 3Y ~ or of formula 4 with B = -CH 2 P + (Q) 3Y ~, the components in the presence of an acid binding agent, for example in the presence of a strong base, such as, for example, butyl lithium, sodium hydride or of the sodium salt of dimethyl sulfoxide, mainly, however, in the presence of an optionally lower-substituted ethylene oxide, such as 1, 2-Butylene oxide, optionally in a solvent, for example, in an ether, such as diethyl ether or tetrahydrofuran, or in an aromatic hydrocarbon, such as benzene, is converted to one another in a temperature range between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
Van de organische zuuranionen Y“ verdient het chloor- en broom-ion of het hydrosul faation, van de organische zuuranionen verdient het 30 tosyloxy-ion de voorkeur. De aryl rest Q is bij voorkeur een fenyl rest of een gesubstitueerde fenyl rest, zoal s p-tolyl.Of the organic acid anions Y, the chlorine and bromine ion or the hydrosulfate is preferred, of the organic acid anions the tosyloxy ion is preferred. The aryl radical Q is preferably a phenyl radical or a substituted phenyl radical such as s p-tolyl.
Bij de Horner-reactie, dat wil zeggen bij toepassing van een verbinding met de formule 3 met A = -CH(CH3)-P(Q)(0A1k)2 of met de formule 4 met B = -CH2_P(Q)(0A1k)2 worden de componenten met behulp 35 van een base en bij voorkeur bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld met behulp van natriumhydride in benzeen, tolueen, dimethyl formamide, tetrahydrofuran, dioxaan of 1,2-dimethoxy-ethaan of ook met behulp van een natriumalkanolaat in een alkanol, bijvoorbeeld natriummethanolaat in methanol, in een tussen 0° en het kook-40 punt van het reactiemengsel liggend temperatuurtraject gecondenseerd.In the Horner reaction, i.e. when using a compound of the formula 3 with A = -CH (CH 3) -P (Q) (0A1k) 2 or of the formula 4 with B = -CH2_P (Q) (0A1k) ) 2 the components are made using a base and preferably in the presence of an inert organic solvent, for example using sodium hydride in benzene, toluene, dimethyl formamide, tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxyethane or also using of a sodium alkoxide in an alkanol, for example sodium methanolate in methanol, condensed in a temperature range between 0 ° and the boiling point of the reaction mixture.
B70UQ1 ( » * * 3B70UQ1 (»* * 3
De alkoxyresten QAlk zijn voornamelijk kleine alkoxyresten met 1-6 kool stofatomen, zoals methoxy of ethoxy.The alkoxy radicals QAlk are mainly small alkoxy radicals with 1-6 carbon atoms, such as methoxy or ethoxy.
De verbindingen met de formule 1 kunnen in de trans- of cis-vorm verkeren. Bij de bereiding worden zij meestal in de trans-vorm verkre-5 gen. Eventueel verkregen cis-bestanddelen kunnen op op zichzelf bekende wijze, indien gewenst, afgescheiden worden.The compounds of the formula I can be in the trans or cis form. In the preparation they are usually obtained in the trans form. Optionally obtained cis components can be separated in a manner known per se, if desired.
De uitgangsverbindingen met de formules 3 en 4 kunnen, voorzover hun bereiding niet bekend of hierna beschreven is, in analogie aan bekende of de hierna beschreven werkwijzen bereid worden.The starting compounds of formulas 3 and 4, if their preparation is not known or described below, can be prepared analogously to known or the methods described below.
10 De verbindingen met de formule 1 zijn therapeutisch werkzaam. Zij bezitten in het bijzonder een anti-seborrhoïsche, ant-keratiniseren-de, anti-neoplastische en anti-allergische/anti-inflammatore werkzaamheid, die met de hierna beschreven proefvoorschriften kan worden aangetoond.The compounds of formula 1 are therapeutically active. In particular, they have anti-seborrhoeic, anti-keratinizing, anti-neoplastic and anti-allergic / anti-inflammatory activity, which can be demonstrated by the test procedures described below.
15 A) De werking bij het voorkomen van chemisch opgewekte borstkliertu-moren kan volgens de volgende methode bepaald worden. Vrouwelijke Sprague-Dawley-ratten worden onder gecontroleerde omstandigheden van temperatuur en licht gehouden, met vrije toegang tot drinkwater en voeder. Op de leeftijd van 50 dagen worden aan elke rat 15 mg in arachide-20 olie opgelost dimethylbenz(a)antraceen door middel van een maagsonde toegediend. De behandeling met de proefverbindingen begint 1 dag na de toediening van het carcinogeen. De lichaamsgewichten van de proefdieren worden opgetekend en de tumoren worden wekelijks betast en met een schuifmaat gemeten. De volumina worden volgens de formule-ij-. d2 25 berekend, waarbij D de grootste en d de kleinste diameter van het tumoren ipsoide voorstelt. De proef wordt na 11 weken beëindigd en gewaardeerd. In deze proef worden naast de 30 controledieren, die uitsluitend normaal voeder verkregen de volgende twee groepen van proefdieren gebruikt: 30 1. 33 Ratten, waaraan met het voeder gemengd dagelijks 30 mg/kg proefverbinding toegediend worden.A) The activity in preventing chemically induced mammary gland tumors can be determined by the following method. Female Sprague-Dawley rats are kept under controlled conditions of temperature and light, with free access to drinking water and feed. At the age of 50 days, 15 mg of dimethylbenz (a) anthracene dissolved in groundnut oil are administered to each rat by gavage. Treatment with the test compounds begins 1 day after administration of the carcinogen. The body weights of the test animals are recorded and the tumors are probed weekly and measured with a caliper. The volumes are calculated according to the formula. d2 calculated, where D represents the largest and d the smallest diameter of the tumor ipsoid. The trial ends and is evaluated after 11 weeks. In this test, in addition to the 30 control animals, which only receive normal food, the following two groups of test animals are used: 30 1. 33 Rats, to which 30 mg / kg of test compound are administered daily, mixed with the feed.
2. 36 Ratten, waaraan met het voeder gemengd dagelijks 90 mg/kg proefverbinding toegediend worden.2. 36 Rats, to which 90 mg / kg of test compound mixed daily with the feed are administered.
B) De werking op tumoren kan voorts aan het transplanteerbare chon-35 drosarcoom van de rat volgens de volgende methode bepaald worden. De vaste tumor van een donordier wordt fijnverdeeld en in een oplossing van fosfaatbuffer/keukenzout gesuspendeerd. 0,5 ml van de 30-procents tumorsuspensie worden bij albinoratten subcutaan geïmplanteerd.B) The action on tumors can further be determined on the rat transplantable chon-35 sarcoma by the following method. The donor animal solid tumor is finely divided and suspended in a solution of phosphate buffer / table salt. 0.5 ml of the 30 percent tumor suspension are implanted subcutaneously in albino rats.
De getransplanteerde ratten worden over proefgroepen van telkens 8 40 dieren verdeeld. De proefverbindingen worden in arachide-olie gesuspen- 8701101 .Λ 4 deerd en gedurende 24 dagen vijfmaal per week door middel van een slok-darmsonde oraal toegediend. De tumoren worden op dag 24 uitgesneden en gewogen. De resultaten worden in het quotiënt C/T uitgedrukt, dat als volgt berekend wordt: 5The transplanted rats are divided into test groups of 8 40 animals each. The test compounds are slurried in peanut oil 8701101-4 and administered orally by gullet tube for five days a week for 24 days. The tumors are excised and weighed on day 24. The results are expressed in the quotient C / T, which is calculated as follows: 5
Gemiddeld tumorgewicht van de controledieren Gemiddeld tumorgewicht van de behandelde dieren C) De antimetaplastische werking kan ook volgens de volgende methode 10 bij ratten bepaald worden. Bij vrouwelijke Holtzmann-ratten met een gewicht van ongeveer 100 g worden na een gewenningstijd van 8 dagen onder narcose met thiogenal het ovarium verwijderd en de ratten werden na nogeens 14 dagen in de proef opgenomen. Telkens twee dieren worden in een kooi ondergebracht met vrije toegang tot voeder, dat ongeveer 2000 15 IE analytisch bepaald vitamine A bevat. Voor de orale toediening van de proefverbinding worden de dieren op 5 op elkaar volgende dagen dagelijks met l/ug oestradiol benzoaat en 250/Ug testosteronpropionaat, opgelost in 0,1 ml sesamolie, subcutaan behandeld. De parenterale hor-moontoepassing leidt tot vorming van een zuivere schol vorming in het 20 vaginale gebied, dat wil zeggen een schubachtige metaplasie. Twee dagen a na de orale toediening van de proefstof wordt het reactieresultaat wederom aan het vaginale epitheel afgelezen. Voor de berekening van de gemiddelde werkzame doses wordt de oppervlakte-methode volgens Behrens en KSrber erbij gehaald.Mean tumor weight of the control animals Mean tumor weight of the treated animals C) The antimetaplastic activity can also be determined in rats by the following method. In female Holtzmann rats weighing approximately 100 g, the ovary is removed after thinning time of 8 days under anesthesia with thiogenal and the rats are included in the experiment after a further 14 days. Two animals each are housed in a cage with free access to feed containing approximately 2000 15 IU of analytically determined vitamin A. For oral administration of the test compound, animals are treated daily on 5 consecutive days with 1 µg estradiol benzoate and 250 µg testosterone propionate dissolved in 0.1 ml sesame oil, subcutaneously. The parenteral hormone application leads to the formation of a pure plaice formation in the vaginal area, ie a scaly metaplasia. Two days a after the oral administration of the test substance, the reaction result is again read on the vaginal epithelium. For the calculation of the average effective doses, the surface method according to Behrens and KSrber is included.
25 De resultaten van de proeven A-C met de verbinding met de formule 1, p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl]-fenol zijn in de hierna volgende tabellen A-C vermeld.The results of the tests AC with the compound of the formula 1, p - [(E) -2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) propenyl phenol are listed in Tables AC below.
Tabel ATable A
30 A) Profylaxe van de chemisch opgewekte borstkl iertumor30 A) Prophylaxis of the chemically evoked mammary gland tumor
Dosis Ratten met Gemiddeld aantal Gemiddeld tumorvol urne [mg/kg] tumoren tumoren per rat per rat in mm^ [%] [% van controle [% van controle- 35 _dieren]_dieren]_ 30 68 52,4 73,6 90 35 14,1 3,9 8701101 5Dose Rats with Mean Number Mean Tumor Urinary [mg / kg] tumors tumors per rat per rat in mm ^ [%] [% of control [% of control animals] animals] 30 68 52.4 73.6 90 35 14.1 3.9 8701101 5
Tabel BTable B
B) Werking op het transplanteerbare chondrosarcoom van de rat 5 Dosis Quotiënt C/T van tumorgewicht van de onbehandelde [mg/kg] controledieren en de behandelde dieren p.o.B) Effect on the transplantable chondrosarcoma of the rat 5 Dose Quotient C / T of tumor weight of the untreated [mg / kg] control animals and the treated animals p.o.
120 3,8 10 _120 3.8 10 _
Tabel CTable C
C) Antimetaplastische werking bij de rat 15C) Anti-metaplastic activity in the rat 15
Verbinding_rel atieve activiteit volledig trans-retinezuur_1_ verbinding 1_0,91_ 20 De verbindingen met de formule 1 kunnen voor de topische en syste-mische therapie van goedaardige en kwaadaardige neoplasieën, van pre-kwaadaardige kwetsuren, alsmede voorts ook voor de systemische en topische profylaxe van de genoemde aandoening toegepast worden.Compound -relative activity full trans-retinoic acid_1_ compound 1_0,91_ 20 The compounds of the formula I can be used for the topical and systemic therapy of benign and malignant neoplasias, of pre-malignant lesions, as well as for the systemic and topical prophylaxis of said condition are applied.
Zij zijn voorts voor de topische en systemische therapief van ac-25 ne, psoriasis en andere met een versterkte of pathologische veranderde verhoorning gepaarde gaande dermatosen, alsmede ook van door een ontsteking veroorzaakte en allergische dermatologische aandoeningen geschikt. De werkwijzeprodukten met de formule 1 kunnen voorts ook voor de bestrijding van slijmhuidziekten met door ontsteking veroorzaakte of 30 degeneratieve resp. metaplastische veranderingen toegepast worden. De verbindingen met de formule 1 onderscheiden zich in het bijzonder door een geringe toxiciteit resp. een verbeterde verdraagzaamheid in vergelijking tot de bekende retinolden.They are furthermore suitable for the topical and systemic therapeutics of acne, psoriasis and other dermatitis associated with an enhanced or pathologically altered cornification, as well as for inflammatory and allergic dermatological disorders. The process products of the formula I can furthermore also be used to combat mucous membrane diseases with inflammatory or degenerative resp. metaplastic changes are applied. The compounds of the formula I are distinguished in particular by a low toxicity, respectively. an improved tolerability compared to the known retinoins.
De middelen kunnen in galenische toepassingsvormen enteraal, pa-35 renteraal of topisch toegediend worden. Voor de enterale toepassing zijn bijvoorbeeld middelen in de vorm van tabletten, capsules, dragees, siropen, suspensies, oplossingen en suppositoria geschikt. Voor de parenteral e toepassings zijn middelen in de vorm van infuus- of injectie-oplossi ngen geschi kt.The agents can be administered enterally, parenterally or topically in galenic application forms. For enteral use, for example, agents in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions and suppositories are suitable. For parenteral application, agents in the form of infusion or injection solutions are suitable.
40 De doseringen, waarin de preparaten toegdiend worden, kunnen al 870 1 1 0140 The dosages in which the preparations are administered may already be 870 1 1 01
.Λ. V.Λ. V
6 naar gelang de aard van de toepassing en de toepassingsweg alsmede naar de behoeften van de patiënten variëren. In het algemeen komen voor volwassenen dagelijkse doses van ongeveert 0,1-50 mg/kg, bij voorkeur 1-15 mg/kg in aanmerking.6 vary according to the nature of the application and the route of application as well as to the needs of the patients. In general, daily doses of about 0.1-50 mg / kg, preferably 1-15 mg / kg, are suitable for adults.
5 De preparaten kunnen in een of meer doseringen toegediend worden.The preparations can be administered in one or more dosages.
Een toedieningsvorm, die de voorkeur verdient, zijn capsules met een gehalte van ongeveer 5-200 mg werkzame stof.A preferred dosage form are capsules with a content of about 5-200 mg of active ingredient.
De preparaten kunnen inerte of ook farmacodynamisch actieve toevoegsels bevatten. Tabletten of granules kunnen bijvoorbeeld een reeks 10 van bindmiddelen, vulstoffen, dragers of verdunningsmiddelen bevatten. Vloeibare preparaten kunnen bijvoorbeeld in de vorm van een steriele, met water mengbare oplossing verkeren. Capsules kunnen naast de werkzame stof bovendien een vulmateriaal of verdikkingsmiddel bevatten.The preparations may contain inert or also pharmacodynamically active additives. For example, tablets or granules may contain a range of binders, fillers, carriers, or diluents. Liquid preparations may, for example, be in the form of a sterile water-miscible solution. In addition to the active ingredient, capsules can also contain a filler or thickener.
Voorts kunnen smaak verbeterende toevoegsels, zoals de gebruikelijke 15 als conservenngs-, stabiliserings-, vocht vasthoudings- en emulgeer-middelen toegepaste stoffen, voorts ook zouten voor de verandering van de osmotische druk, buffers en andere toevoegsels aanwezig zijn.Furthermore, flavor enhancing additives, such as the usual substances used as preservatives, stabilizers, moisture retention and emulsifying agents, may also include salts for changing the osmotic pressure, buffers and other additives.
De hiervoor vermelde dragers en verdunningsmiddelen kunnen uit organische en anorganische stoffen, bijvoorbeeld uit water, gelatine, 20 melksuiker, zetmeel, magnesiumstearaat, talk, arabische gom, polyalky-leenglycolen en dergelijke bestaan. Voorwaarde is, dat alle bij de bereiding van de preparaten toegepaste hulpstoffen niet toxisch zijn.The aforementioned carriers and diluents can consist of organic and inorganic substances, for example water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, gum arabic, polyalkylene glycols and the like. The condition is that all auxiliary substances used in the preparation of the preparations are non-toxic.
Voor de topische toepassing worden de werkzame stoffen doelmatig in de vorm van zalven, tincturen, cremes, oplossingen, lotions, sprays, 25 suspensies en dergelijke toegepast. De voorkeur verdienen zalven en cremes alsmede oplossingen. Deze voor topische toepassing bestemde preparaten kunnen bereid worden, doordat men de werkwijzeprodukten als werkzaam bestanddeel aan niet toxische, inerte, voor topische behandeling geschikte, op zichzelf in dergelijke preparaten gebruikelijke vas-30 te of vloeibare dragers, onder mengen toevoegt.For the topical application, the active substances are advantageously used in the form of ointments, tinctures, creams, solutions, lotions, sprays, suspensions and the like. Preferred are ointments and creams as well as solutions. These preparations intended for topical use can be prepared by adding the process products as an active ingredient to non-toxic inert topical suitable per se solid or liquid carriers which are customary in such preparations.
Voor de topische toepassing zijn doelmatig ongeveer 0,1-5-pro-cents, bij voorkeur 0,3-2-procents oplossingen, alsmede ongeveer 0,1-5-procents, bij voorkeur ongeveer 0,3-2-procents zalven of cremes geschikt.For the topical application, suitably about 0.1-5 percent, preferably 0.3-2 percent solutions, as well as about 0.1-5 percent, preferably about 0.3-2 percent, are ointments or creams suitable.
35 Met de preparaten kunnen eventueel een anti-oxydatiemiddel, bijvoorbeeld tocoferol, N-methyl-jf-tocoferamine alsmede gebutyleerd hy-droxyanisool of gebutyleerd hydroxytolueen gemengd zijn.Optionally, an antioxidant, such as tocopherol, N-methyl-tocopherin, as well as butylated hydroxyanisole or butylated hydroxytoluene may be mixed with the compositions.
De hierna volgende voorbeelden lichten de uitvinding verder toe.The following examples further illustrate the invention.
De temperaturen zijn in graden Celsius aangegeven.The temperatures are indicated in degrees Celsius.
8701101 78701101 7
Voorbeeld IExample I
82,3 g p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl }-propenyl]fenyl acetaat worden in 2 Titer ethanol gesuspendeerd en een oplossing van 130 g kaliumhydroxide in 600 ml water wordt daaraan toe-5 gevoegd. Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur zuurt men onder koelen met ijs met verdund zoutzuur aan en extraheert men enkele malen met ethyl acetaat. De organische fase wordt viermaal met water gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het kristallijne residu kan uit hexaan/ethylacetaat herkristalliseerd worden en geeft 66 g 10 p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl 3-fenol, smeltpunt 14Q-142°C.82.3 g of p- [2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl} -propenyl] phenyl acetate are suspended in 2 Titer ethanol and a solution of 130 g of potassium hydroxide in 600 ml of water are added thereto 5. After stirring at room temperature for 1 hour, the mixture is acidified with dilute hydrochloric acid under ice-cooling and extracted several times with ethyl acetate. The organic phase is washed four times with water, dried over sodium sulfate. and evaporated The crystalline residue can be recrystallized from hexane / ethyl acetate to give 66 g of 10 p - [(E) -2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl) propenyl 3-phenol, mp 14Q-142 ° C.
Het uitgangsprodukt kan als volgt bereid worden: 360 g [l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)ethyl]-trifenylfosfoniumbromide worden in 500 ml tetrahydrofuran gesuspendeerd 15 en bij 0°C worden 410 ml n-butyllithium (1,6 molair in hexaan) toegevoegd. Na 1 uur roeren bij 0eC voegt men druppelsgewijze een oplossing van 94,5 g 4-acetoxy-benzaldehyd in 300 ml tetrahydrofuran toe en men roert nogeens 2 uren bij kamertemperatuur. Vervolgens giet men het reactiemengsel in 2 liter methanol/water (6:4) en extraheert men enkele 20 malen met hexaan. De organische fase wordt driemaal met water gewassen en na het drogen met natriumsulfaat ingedampt. Na filtratie van het residu over kiezel gel (elueermiddel hexaan/ethyl acetaat = 9:1) en kristallisatie uit hexaan verkrijgt men 83 g p-[2-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl3-fenylacetaat in kleurloze 25 kristallen. Smeltpunt 114-116°C.The starting product can be prepared as follows: 360 g of [1- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) ethyl] -triphenylphosphonium bromide are suspended in 500 ml of tetrahydrofuran and 410 ml of n-butyl lithium (1.6 molar in hexane) are added at 0 ° C. After stirring for 1 hour at 0 ° C, a solution of 94.5 g of 4-acetoxy-benzaldehyde in 300 ml of tetrahydrofuran is added dropwise and the mixture is stirred for another 2 hours at room temperature. The reaction mixture is then poured into 2 liters of methanol / water (6: 4) and extracted several times with hexane. The organic phase is washed three times with water and evaporated with sodium sulfate after drying. After filtration of the residue over silica gel (eluent hexane / ethyl acetate = 9: 1) and crystallization from hexane, 83 g of p- [2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8) are obtained. -tetramethyl-2-naphthyl) propenyl-3-phenyl acetate in colorless crystals. Melting point 114-116 ° C.
Voorbeeld IIExample II
In analogie aan voorbeeld I werd door hydrolyse van m-[2-{5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl]fenylacetaat het m-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-propenyl] 30 fenol bereid. Smeltpunt 91-93ÖC.In analogy to Example I, by hydrolysis of m- [2- {5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) propenyl] phenyl acetate, the m - [(E) - 2- (5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -propenyl] phenol. Melting point 91-93ÖC.
Voorbeeld IIIExample III
In analogie aan voorbeeld I werd door hydrolyse van o-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl]fenylacetaat het o-[{E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramthyl -2-naftyl)-propenyl]-35 fenol bereid. Smeltpunt 97-99eC.In analogy to Example I, by hydrolysis of o- [2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) propenyl] phenyl acetate, the o - [{E) - 2- (5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -propenyl] -35 phenol. Melting point 97-99eC.
De bereiding van gebruiksvormen van de verbindingen met de formule 1 kan op gebruikelijke wijze, bijvoorbeeld aan de hand van de hierna volgende voorbeelden plaats hebben.The use of the compounds of the formula I can be carried out in the usual manner, for example by means of the following examples.
Voorbeeld AExample A
40 Harde gelatinecapsules kunnen als volgt bereid worden: 8701101 „r- ‘v 840 Hard gelatin capsules can be prepared as follows: 8701101 „r-‘ v 8
Bestanddel en mg/capsule 1. door sproei drogen verkregen poeder, dat 75¾ verbinding 1 bevat 200 5 2. natriuradioctyl sul fosuccinaat 0,2 3. natriumcarboxymethyl cellulose 4,8 4. microkristallijne cellulose 86,0 5. talk 8,0 6. magnesiumstearaat 1,0 10 totaal 300Ingredient and mg / capsule 1. Powder obtained by spray-drying, containing 75¾ compound 1 200 5 2. sodium radioctyl sul phosphuccinate 0.2 3. sodium carboxymethyl cellulose 4.8 4. microcrystalline cellulose 86.0 5. talc 8.0 6. magnesium stearate 1.0 10 total 300
Het door sproei drogen verkregen poeder, dat op de werkzame stof, gelatine en microkristallijne cellulose gebaseerd is en een gemiddelde korrel grootte van de werkzame stof van <1/Um bezit (door middel van 15 autocorrelatiespectroscopie gemeten), wordt met een waterige oplossing van natriumcarboxymethyl cellulose en natriumdioctyl sul fosuccinaat bevochtigd en gekneed. De resulterende massa wordt gegranuleerd, gedroogd en gezeefd en het verkregen granulaat wordt met microkristallijne cellulose, talk en magnesiumstearaat gemengd. Het poeder wordt in capsules 20 met de grootte 0 afgevuld.The powder obtained by spray-drying, which is based on the active substance, gelatin and microcrystalline cellulose and has an average grain size of the active substance of <1 / Um (measured by autocorrelation spectroscopy) with an aqueous solution of sodium carboxymethyl cellulose and sodium dioctyl sul phosphuccinate moistened and kneaded. The resulting mass is granulated, dried and sieved, and the resulting granulate is mixed with microcrystalline cellulose, talc and magnesium stearate. The powder is filled into size 0 capsules.
Voorbeel d BExample d B
Tabletten kunnen als volgt bereid worden:Tablets can be prepared as follows:
Bestanddel en mg/tablet 25 1. verbinding 1 als fijngemalen poeder 500 2. melksuiker verpoederd 100 3» wit maïszetmeel 60 4. Povidone K30 8 5. wit maïszetmeel 112 30 6. talk 16 7. magnesiumstearaat 4 totaal 800Ingredient and mg / tablet 25 1. compound 1 as finely ground powder 500 2. powdered milk sugar 100 3 »white corn starch 60 4. Povidone K30 8 5. white corn starch 112 30 6. talc 16 7. magnesium stearate 4 total 800
De fijngemalen vaste stof wordt met melksuiker en een deel van het 35 maïszetmeel gemengd. Het mengsel wordt met een waterige oplossing van Povidone K30 bevochtigd en gekneed en de resulterende massa wordt gegranuleerd, gedroogd en gezeefd. Het granulaat wordt met de rest van het maïszetmeel, talk en magnesiumstearaat gemengd en tot tabletten van de geschikte grootte geperst.The finely ground solid is mixed with milk sugar and part of the corn starch. The mixture is moistened and kneaded with an aqueous solution of Povidone K30 and the resulting mass is granulated, dried and sieved. The granulate is mixed with the rest of the corn starch, talc and magnesium stearate and pressed into tablets of the appropriate size.
8701101 98701101 9
Voorbeeld CExample C
Zachte gelatinecapsules kunnen als volgt vervaardigd worden:Soft gelatin capsules can be manufactured as follows:
Bestanddelen mg/capsule 5 1. verbinding 1 50 2. triglyceride 450 totaal 500 10 g verbinding 1 worden onder roeren, onder een inert gas en on-10 der bescherming tegen licht in 90 g triglyceride met middenketenlengte opgelost. Deze oplossing wordt als vulmassa voor capsules met 50 mg . werkzame stof verwerkt.Components mg / capsule 5 1. compound 1 50 2. triglyceride 450 total 500 10 g of compound 1 are dissolved in 90 g of medium chain length triglyceride under stirring, under an inert gas and under protection from light. This solution is used as a filler for capsules containing 50 mg. active substance processed.
Voorbeeld DExample D
Een lotion kan als volgt bereid worden: 15A lotion can be prepared as follows: 15
Bestanddelen 1. verbinding 1, fijngemalen 3,0 g 2. Carbopol 934 0,6 g 3. natriumhydroxide q.s.p tot pH 6 20 4. ethanol, 94¾ 50,0 g 5. gedemineraliseerd water tot 100,0 gIngredients 1. Compound 1, finely ground 3.0 g 2. Carbopol 934 0.6 g 3. Sodium hydroxide q.s.p to pH 6 20 4. Ethanol, 94¾ 50.0 g 5. Deionized water to 100.0 g
De werkzame stof wordt onder uitsluiting van licht in het mengsel ethanol, 94-procents/water verwerkt. Carbopol 934 wordt tot volledige 25 gelering erbij geroerd en de pH-waarde wordt met natriumhydroxide ingesteld.The active substance is incorporated into the ethanol, 94% / water mixture with the exclusion of light. Carbopol 934 is stirred to complete gelation and the pH is adjusted with sodium hydroxide.
87011018701101
Claims (6)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1938/86A CH668962A5 (en) | 1986-05-13 | 1986-05-13 | New hydroxy:phenyl:propenyl substd. naphthalene cpds. |
| CH193886 | 1986-05-13 | ||
| CH74287 | 1987-02-26 | ||
| CH74287 | 1987-02-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8701101A true NL8701101A (en) | 1987-12-01 |
Family
ID=25685550
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8701101A NL8701101A (en) | 1986-05-13 | 1987-05-08 | TETRAHYDRONAPHALENE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS, USE THEREOF, AND METHODS FOR PREPARING THESE COMPOUNDS. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN87103524A (en) |
| AU (1) | AU7277987A (en) |
| BE (1) | BE1001668A5 (en) |
| DE (1) | DE3715809A1 (en) |
| DK (1) | DK232087A (en) |
| ES (1) | ES2005572A6 (en) |
| FI (1) | FI872027A (en) |
| FR (1) | FR2598706B1 (en) |
| GB (1) | GB2190378B (en) |
| HU (1) | HU198002B (en) |
| IL (1) | IL82448A0 (en) |
| IT (1) | IT1203954B (en) |
| LU (1) | LU86866A1 (en) |
| MC (1) | MC1817A1 (en) |
| NL (1) | NL8701101A (en) |
| NO (1) | NO871961L (en) |
| NZ (1) | NZ220215A (en) |
| PT (1) | PT84860B (en) |
| SE (1) | SE8701933L (en) |
| ZW (1) | ZW6587A1 (en) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5264578A (en) | 1987-03-20 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity |
| US5602130A (en) * | 1987-03-20 | 1997-02-11 | Allergan | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
| CA2017956A1 (en) * | 1989-07-06 | 1991-01-06 | Werner Bollag | Use of retinoids |
| US5183827A (en) * | 1989-09-19 | 1993-02-02 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
| US5272156A (en) * | 1989-09-19 | 1993-12-21 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
| US5264456A (en) * | 1989-12-29 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
| US5324840A (en) | 1992-06-11 | 1994-06-28 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects |
| US5455265A (en) * | 1993-02-11 | 1995-10-03 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors |
| US6172115B1 (en) | 1993-02-11 | 2001-01-09 | Allergan Sales, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid |
| US5475022A (en) | 1993-10-18 | 1995-12-12 | Allergan, Inc. | Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity |
| US5426118A (en) * | 1993-12-30 | 1995-06-20 | Allergan, Inc. | [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity |
| US5498755A (en) * | 1994-08-23 | 1996-03-12 | Chandraratna; Roshantha A. | Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity |
| US5618943A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5618931A (en) * | 1994-12-29 | 1997-04-08 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5489584A (en) * | 1994-12-29 | 1996-02-06 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5556996A (en) * | 1994-12-29 | 1996-09-17 | Allergan | Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity |
| US5514825A (en) * | 1994-12-29 | 1996-05-07 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5534641A (en) | 1994-12-29 | 1996-07-09 | Allergan | Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
| US5599967A (en) * | 1994-12-29 | 1997-02-04 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
| US5543534A (en) * | 1994-12-29 | 1996-08-06 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
| US5648514A (en) | 1994-12-29 | 1997-07-15 | Allergan | Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity |
| US5534261A (en) * | 1995-01-17 | 1996-07-09 | University Of Southern California | Retinoid-based compositions and method for preventing adhesion formation using the same |
| US6025388A (en) | 1995-04-26 | 2000-02-15 | Allergan Sales, Inc. | Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids |
| US5616712A (en) * | 1995-05-16 | 1997-04-01 | Allergan | Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity |
| US5917082A (en) | 1995-06-06 | 1999-06-29 | Allergan Sales, Inc. | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
| US5675033A (en) | 1995-06-06 | 1997-10-07 | Allergan | 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity |
| US6218128B1 (en) | 1997-09-12 | 2001-04-17 | Allergan Sales, Inc. | Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities |
| US6008204A (en) | 1995-09-01 | 1999-12-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US5952345A (en) | 1995-09-01 | 1999-09-14 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| US5958954A (en) | 1995-09-01 | 1999-09-28 | Allergan Sales, Inc. | Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities |
| AU7598596A (en) * | 1995-11-01 | 1997-05-22 | Allergan, Inc. | Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity |
| US5675024A (en) | 1995-11-22 | 1997-10-07 | Allergan | Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity |
| US5663357A (en) | 1995-11-22 | 1997-09-02 | Allergan | Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity |
| US5688957A (en) * | 1995-12-29 | 1997-11-18 | Allergan | (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity |
| US5965606A (en) | 1995-12-29 | 1999-10-12 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity |
| US5808124A (en) * | 1996-06-21 | 1998-09-15 | Allergan | O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US6555690B2 (en) | 1996-06-21 | 2003-04-29 | Allergan, Inc. | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5763635A (en) | 1996-06-21 | 1998-06-09 | Allergan | Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5741896A (en) | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Allergan | O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5747542A (en) * | 1996-06-21 | 1998-05-05 | Allergan | Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5723666A (en) * | 1996-06-21 | 1998-03-03 | Allergan | Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5773594A (en) | 1996-06-21 | 1998-06-30 | Allergan | Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity |
| US5739338A (en) * | 1996-11-05 | 1998-04-14 | Allergan | N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity |
| US5728846A (en) | 1996-12-12 | 1998-03-17 | Allergan | Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives |
| US5760276A (en) | 1997-03-06 | 1998-06-02 | Allergan | Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| US6037488A (en) | 1997-04-19 | 2000-03-14 | Allergan Sales, Inc. | Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| US5919970A (en) | 1997-04-24 | 1999-07-06 | Allergan Sales, Inc. | Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
| US6380256B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-04-30 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
| US6313107B1 (en) | 2000-08-29 | 2001-11-06 | Allergan Sales, Inc. | Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
| US6369225B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-04-09 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4326055A (en) * | 1977-12-22 | 1982-04-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stilbene derivatives |
| CA1162200A (en) * | 1981-02-13 | 1984-02-14 | Michael Klaus | Process for the manufacture of indanyl (or tetrahydronaphthyl)propenyl phenyl derivatives |
| EP0084667B1 (en) * | 1982-01-23 | 1985-09-18 | BASF Aktiengesellschaft | Phenylethylene derivatives, their preparation and use as medicines |
| DE3202100A1 (en) * | 1982-01-23 | 1983-08-04 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | SUBSTITUTED 4-HYDROXYANILIDES, ITS PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM |
| DE3602473A1 (en) * | 1986-01-28 | 1987-07-30 | Basf Ag | VINYLPHENOL DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND USE |
-
1987
- 1987-04-10 ZW ZW65/87A patent/ZW6587A1/en unknown
- 1987-04-23 IT IT20232/87A patent/IT1203954B/en active
- 1987-05-06 NZ NZ220215A patent/NZ220215A/en unknown
- 1987-05-06 LU LU86866A patent/LU86866A1/en unknown
- 1987-05-06 DK DK232087A patent/DK232087A/en not_active Application Discontinuation
- 1987-05-07 FI FI872027A patent/FI872027A/en not_active Application Discontinuation
- 1987-05-07 IL IL82448A patent/IL82448A0/en unknown
- 1987-05-08 NL NL8701101A patent/NL8701101A/en not_active Application Discontinuation
- 1987-05-11 SE SE8701933A patent/SE8701933L/en not_active Application Discontinuation
- 1987-05-11 FR FR878706564A patent/FR2598706B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-11 MC MC871883A patent/MC1817A1/en unknown
- 1987-05-11 HU HU872103A patent/HU198002B/en not_active IP Right Cessation
- 1987-05-11 BE BE8700505A patent/BE1001668A5/en not_active IP Right Cessation
- 1987-05-12 NO NO871961A patent/NO871961L/en unknown
- 1987-05-12 ES ES8701419A patent/ES2005572A6/en not_active Expired
- 1987-05-12 CN CN198787103524A patent/CN87103524A/en active Pending
- 1987-05-12 GB GB8711205A patent/GB2190378B/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-12 AU AU72779/87A patent/AU7277987A/en not_active Abandoned
- 1987-05-12 PT PT84860A patent/PT84860B/en not_active IP Right Cessation
- 1987-05-12 DE DE19873715809 patent/DE3715809A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2005572A6 (en) | 1989-03-16 |
| ZW6587A1 (en) | 1987-12-02 |
| PT84860B (en) | 1990-02-08 |
| NO871961L (en) | 1987-11-16 |
| IL82448A0 (en) | 1987-11-30 |
| DK232087A (en) | 1987-11-14 |
| FR2598706B1 (en) | 1990-07-06 |
| SE8701933D0 (en) | 1987-05-11 |
| PT84860A (en) | 1987-06-01 |
| SE8701933L (en) | 1987-11-14 |
| GB8711205D0 (en) | 1987-06-17 |
| HUT43806A (en) | 1987-12-28 |
| LU86866A1 (en) | 1988-06-13 |
| MC1817A1 (en) | 1988-03-18 |
| GB2190378B (en) | 1990-11-14 |
| IT8720232A0 (en) | 1987-04-23 |
| HU198002B (en) | 1989-07-28 |
| BE1001668A5 (en) | 1990-02-06 |
| AU7277987A (en) | 1987-11-19 |
| GB2190378A (en) | 1987-11-18 |
| FR2598706A1 (en) | 1987-11-20 |
| CN87103524A (en) | 1987-12-02 |
| DK232087D0 (en) | 1987-05-06 |
| FI872027A (en) | 1987-11-14 |
| NO871961D0 (en) | 1987-05-12 |
| DE3715809A1 (en) | 1987-11-19 |
| FI872027A0 (en) | 1987-05-07 |
| IT1203954B (en) | 1989-02-23 |
| NZ220215A (en) | 1990-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8701101A (en) | TETRAHYDRONAPHALENE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS, USE THEREOF, AND METHODS FOR PREPARING THESE COMPOUNDS. | |
| DK167010B1 (en) | TETRAHYDRONAPHTHALENDER DERIVATIVES, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF, PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING THE COMPOUNDS AND USING THE COMPOUNDS | |
| AU596415B2 (en) | Tetrahydronaphthaline and indane derivatives | |
| CZ703288A3 (en) | Benzocycloheptene derivatives and their use as a medicament | |
| EP0918514B9 (en) | Triaryl methane compounds for the treatment of cancer, actinic keratosis and kaposi's sarcoma | |
| EP0331983B1 (en) | Stilbene derivatives, their preparation and their use in medicines | |
| HU177650B (en) | Process for preparing triphenyl-alkene derivatives | |
| US4686235A (en) | Substituted cinnamyl-2,3-dihydrobenzofuran and analogs useful as anti-inflammatory agents | |
| US4309407A (en) | Alkenyl-substituted thienylalkanecarboxylic acids and derivatives thereof | |
| EP0199235B1 (en) | Phenylalkyl-2,3-dihydrobenzofurans and analogs useful as anti-inflammatory agents | |
| HU189569B (en) | Process for preparing 2-substituted phenyl/-benzoic acids and pharmaceutical compositons containing such compounds as active substances | |
| US4778818A (en) | Substituted 2-(heteroaryl-2-propenyl)phenols useful as anti-inflammatory agents | |
| IE46216B1 (en) | Polyene compounds | |
| US4855293A (en) | Anti-inflammatory compositions comprising a systemic non-steroidal anti-inflammatory drug and a cyclopentyl ether | |
| DE3434948A1 (en) | VINYLTETRAZOLYLPHENYL DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND USE | |
| CS265240B2 (en) | Process for preparing tetrahydrotetramethylnaphthylpropenylphenoles | |
| US4990703A (en) | Novel tetrahydronaphthalene and indane derivatives | |
| US5084476A (en) | Tetrahydronaphthalene and indane derivatives | |
| US6743784B2 (en) | Estrogen mimetics lacking reproductive tract effects | |
| JPS62283938A (en) | Tetrahydronaphthalene and indane derivative | |
| JPH04330043A (en) | Triarylethylene derivative and medicinal composition, containing the same and having tumor inhibitory action |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: HOFFMANN-LA ROCHE AG. F. - |
|
| BV | The patent application has lapsed |