LU86866A1 - TETRAHYDRONAPHTHALINE DERIVATIVES - Google Patents
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Description
* ,.,8 6 8 6 6 v vvv.., r;t,ciïi,Ti VU; : Demande de Brevet convention ...................... .....................-_________________________ i i, ï. Requête*,., 8 6 8 6 6 v vvv .., r; t, ciïi, Ti VU; : Demande de Brevet convention ...................... .....................-_________________________ ii, ï. Requete
Le. société......dite:.......F.HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft^ .124-184 Grenze chers feras se j, CE-40 02 BASEL f Suisse, représentée car. Monsieur.Jacques......de Muyser, agissant en qualité de mandataire......................................................................... .............. ................„......................................... .............................. { t et sir rai 1900 guajtre-vingt sept . 4 c heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes. à Luxembourg- 1 ,c r'r-erri requête pour î obtention d'un brevet dlnvemion concernant* "Teurshyâror aphthalinaeriva re." ............ .5 2. la descrtptipn en langue . allemande.............................................de l’invention en trois· exemplaires: ï. ........./................. planches de dessin, en trois exemplaires: 4. ia qunu-n.-t des· tuxes versées au Bureau de l'Enregistrement à Luxembourg, le 6.....mai 198* 5 ia dt2cga;.”.-.n dt pouvoir, datée de . .BasSi......................................... it .2c mars 198 / dépare*n!_ tr. it. re>? .msabihic de cette décaratior;. pue r*esi ipv ernenn s t est (sur: f 1. VTcVel KLAUS, ' € Air. Hellenrain, D-7858 WEIL/RHEIK, R.F.A.Le. société ...... dite: ....... F.HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft ^ .124-184 Grenze chers feras se j, CE-40 02 BASEL f Suisse, représentée car. Monsieur.Jacques ...... de Muyser, agissant en qualité de mandataire ................................. ........................................ .......... .... ................ "............................. ............ .............................. {t et sir rai 1900 guajtre- vingt sept. 4 c heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes. à Luxembourg- 1, c r'r-erri requête pour î obtention d'un brevet dlnvemion concernant * "Teurshyâror aphthalinaeriva re." ............ .5 2. la descrtptipn en langue. everywhere ............................................. de l'invention en trois · exemplaires: ï. ......... / ................. planches de dessin, en trois exemplaires: 4. ia qunu-n.-t des · tuxes versées au Bureau de l'Enregistrement à Luxembourg, le 6 ..... may 198 * 5 ia dt2cga;. ”.-. n dt pouvoir, datée de. .BasSi ......................................... it .2c mars 198 / dépare * n! _ tr. it. re>? .msabihic de cette décaratior ;. pue r * esi ipv appoint t est (sur: f 1.VTcVel KLAUS, '€ Air. Hellenrain, D-7858 WEIL / RHEIK, R.F.A.
1. Peter 1.0ELI3ER, 19 Hauptstrasse, CH-4132 MUTTENS, Suisse revendipue*nv pour la susdite demande de brevet k priorité d'une ides·· demande:sî de 7 : ............................... rr evêzs .................................................. déposéeisi ers i8s....... AP—sse.................................1. Peter 1.0ELI3ER, 19 Hauptstrasse, CH-4132 MUTTENS, Suisse revendipue * nv pour la susdite demande de brevet k priorité d'une ides ·· demande: sî de 7: ............ ................... rr evêzs ............................. ..................... déposéeisi ers i8s ....... AP — sse ................ .................
le î9i.....13. mai......1986...................et......le........26 février.......1.98.7............................................................................le î9i ..... 13. may ...... 1986 ................... et ...... le ........ 26 février ..... ..1.98.7 ............................................. ...............................
sous Je \1f 00, .1938/86.................et Ne..........742/87................................................sous Je \ 1f 00, .1938 / 86 ................. et Ne .......... 742/87 ........ ........................................
au noir de;!! .la déposante élit· élisent cAndcae pou*· kl ; elle 1 et. si désigne, pour sors mandataire, a Luxembourg .35 boulevard ...Royal............................. ..... ... >12 s{>!»ijte:nt s a. délivrance d un brevet d’inventio:; pour Îobieî décrit et représenté dans les annexes susmenti*. nneet a*ec a;oun;.£n->cnt de cette délivrance à ........ ........... mois il E. Frocès-verba! ot Dtpôî -X aexànde dz rtie' CnâUur e été «eposes au Mrrusve de "Eoork -rte e- des i^es Mc,enn=r é.e:‘:cc ée it rrop'*e;t-r.i rCrâ.cl iva^-kour, en date du 6 mai 138~ * 'Fr ;e V.-.>:rr ii ' Fr·.-· r.;e e: des ' _--e· ,en:;t;.au noir de; !! .la déposante élit · élisent cAndcae pou * · kl; elle 1 et. si désigne, pour sors mandataire, a Luxembourg .35 boulevard ... Royal ............................. ..... ...> 12 s {>! »Ijte: nt s a. délivrance d un brevet d’inventio :; pour îobieî décrit et représenté dans les annexes susmenti *. nneet a * ec a; oun;. £ n-> cnt de cette délivrance à ........ ........... mois il E. Frocès-verba! ot Dtpôî -X aexànde dz rtie 'CnâUur e été «eposes au Mrrusve de" Eoork -rte e- des i ^ es Mc, enn = r é.e:': cc ée it rrop '* e; tr.i rCrâ. cl iva ^ -kour, en date du 6 mai 138 ~ * 'Fr; e V .-.>: rr ii' Fr · .- · r.; ee: des' _-- e ·, en:; t; .
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BEANSPRUCHUNG DER PRIORITÄTDEMANDING PRIORITY
der Patent/gjgKK - Anmeldung . 5 In: der Schweiz ': ·.. 1 Vom: 13. Mai 19'86 (No. 1938/86) und ! vom 26. Februar 1987 (No. 742/87) ' ,the patent / gjgKK application. 5 In: Switzerland ': · .. 1 From: May 13, 19'86 (No. 1938/86) and! of February 26, 1987 (No. 742/87) ',
PATENTANMELDUNGPATENT APPLICATION
in ! Luxemburgin ! Luxembourg
Anmelder : F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO·. Aktiengesellschaft CH-4002 BASEL (Schweiz)Applicant: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Joint-stock company CH-4002 BASEL (Switzerland)
Betr :"Tetrahydronaphthalinderivate." .Re: "Tetrahydronaphthalene derivatives." .
\ * 9 » 10 Tetrahydronaphthalinderivate 15 Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tetrahydro naphthalinderivate der allgemeinen Formel\ * 9 »10 tetrahydronaphthalene derivatives 15 The present invention relates to new tetrahydronaphthalene derivatives of the general formula
HjC C„3 OH, .· 20 Cil-R1HjC C "3 OH... 20 Cil-R1
ÇQÇQ
ιι,σ eil, 3 3 25 worin R1 o-, m- oder p-Hydroxyphenyl; 2,3-, 2,4-, 2.5- , 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dihydroxyphenyl; oder 2,3,4-, 2.3.5- , 2.4.5-, 2,4,6-, 3,4,5- oder 2,3.6-Trihydroxy-phenyl darstellt.ιι, σ rush, 3 3 25 wherein R1 o-, m- or p-hydroxyphenyl; 2,3-, 2,4-, 2.5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dihydroxyphenyl; or 2,3,4-, 2.3.5-, 2.4.5-, 2,4,6-, 3,4,5- or 2,3,6-trihydroxyphenyl.
30 , Die Verbindungen der Formel I können als trans- oder cis-lsomere oder cis/trans-lsomerengemische vorliegen. Im allgemeinen sind die trans-Verbindungen der Formel I bevor- zugt. weiterhin diejenigen, m denen R o-, m- oder 35 I ,·30, The compounds of formula I can exist as trans or cis isomers or cis / trans isomer mixtures. In general, the trans compounds of the formula I are preferred. furthermore those with whom R o-, m- or 35 I, ·
Grn/11.3.87 ‘ « - 2 - p-Hydroxyphenyl, insbesondere p-Hydroxyphenyl ist.Grn / 11.3.87 "- 2 - p-hydroxyphenyl, especially p-hydroxyphenyl.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, pharmazeutische 5 Präparate auf Basis der Verbindungen der Formel I. dieThe invention further relates to a process for the preparation of the compounds of formula I, pharmaceutical preparations based on the compounds of formula I.
Verbindungen der Formel I bei der Behandlung und Prophylaxe von Neoplasien und Dermatosen sowie der Verwendung der Verbindungen der Formel I bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung und Prophylaxe solcher 10 Erkrankungen.Compounds of formula I in the treatment and prophylaxis of neoplasms and dermatoses and the use of the compounds of formula I in the manufacture of pharmaceutical preparations for the treatment and prophylaxis of such 10 diseases.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel 15According to the invention, the compounds of the formula I can be prepared by using a compound of the general formula 15
HjCch3 ch3 . ' i .HjCch3 ch3. 'i.
—C’ i= CH- R—C ’i = CH- R
2020th
H,C CiLH, C CiL
3 3 · 11 1 worin R einen Rest R bedeutet, in dem die 25 Hydroxygruppe(n) geschützt ist bzw. sind, die Schutzgruppe abspaltet.3 3 · 11 1 where R is a radical R in which the 25 hydroxyl group (s) is protected, the protective group is split off.
Als Schutzgruppen kommen alle konventionellen Hydroxy-gchutzgruppen in Betracht. Beispiele solcher Schutzgruppen 30 sind Aether. insbesondere der 2-Tetrahydropyranyläther und Silyläther, wie der Trimethylsilyäther; ferner Alkyläther wie der Methyläther; und Ester. z.B. nieder-Alkancarbon-säureester, wie Acetate und Carbonate. Die Abspaltung der Schutzgruppen kann in an sich bekannter Weise durch Behand-35 lung mit Säuren, Basen oder Reduktionsmitteln vorgenommen werden. Aetherschutzgruppen wie Tetrahydropyranyl und Tri-methylsilyl lassen sich durch Behandlung mit Säuren, wie - 3 - p-Toluolsulfosäure oder Lewis-Säuren wie BF„ oder BBr 3 3 abspalten. Esterschutzgruppen wie Acetate oder Carbonate werden durch Behandlung mit Basen, z.B. alkoholischer oder wässrig-alkoholischer Alkalihydroxidlösung entfernt.All conventional hydroxy protecting groups can be considered as protecting groups. Examples of such protective groups 30 are ethers. in particular the 2-tetrahydropyranyl ether and silyl ether, such as the trimethylsily ether; furthermore alkyl ethers such as methyl ether; and esters. e.g. lower alkane carboxylic acid esters, such as acetates and carbonates. The protecting groups can be split off in a manner known per se by treatment with acids, bases or reducing agents. Ether protecting groups such as tetrahydropyranyl and tri-methylsilyl can be split off by treatment with acids such as -3-p-toluenesulfonic acid or Lewis acids such as BF 3 or BBr 3 3. Ester protecting groups such as acetates or carbonates are formed by treatment with bases, e.g. alcoholic or aqueous-alcoholic alkali hydroxide solution removed.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 1° a 111 H,G CH, 15 J > mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 11The compounds of general formula II can be obtained by reacting a compound of general formula 1 ° a 111 H, G CH, 15 J> with a compound of general formula 11
B - R IVB - R IV
20 umsetzt, wobei entweder A einen der Reste -CH(CH3)P+(Q)3Y oder -CH(CH )P(0)(OAlk) und B Formyl darstellt, 3 2 25 oder Ά Acetyl und B einen der Reste -CH2P+(Q)3Y oder -CH P(O)(OAlk) darstellt; 2 2 und Q Aryl, insbesondere Phenyl, 30 Y das Anion einer organischen oder anorganischen Säure, z.B. Br und Alk nieder-Alkyl, z.B. Methyl und 11 R dasselbe wie oben bedeuten.20, where either A is one of the radicals -CH (CH3) P + (Q) 3Y or -CH (CH) P (0) (OAlk) and B is formyl, 3 2 25 or Ά acetyl and B is one of the radicals -CH2P + (Q) represents 3Y or -CH P (O) (OAlk); 2 2 and Q aryl, especially phenyl, 30 Y the anion of an organic or inorganic acid, e.g. Br and Alk lower alkyl, e.g. Methyl and 11 R mean the same as above.
35 Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln III und IV35 The implementation of the compounds of formulas III and IV
kann nach den bekannten Methoden der Wittig- oder Horner- - 4 - -Reaktion durchgeführt werden.can be carried out according to the known methods of the Wittig or Horner - 4 - reaction.
Bei der Wittig-Reaktion. d.h.. bei Verwendung einer Verbindung der Formel III mit A = -CH(CH3)P+(Q)3Y oder 5 der Formel IV mit B = -CH2P+(Q)3Y~, werden dieWith the Wittig reaction. i.e. when using a compound of formula III with A = -CH (CH3) P + (Q) 3Y or 5 of formula IV with B = -CH2P + (Q) 3Y ~, the
Komponenten in Gegenwart eines säurebindenden Mittels» z.B. in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Butyllithium, Natriumhydrid oder dem Natriumsalz von Dimethylsulfoxyd, vornehmlich aber in Gegenwart eines gegebenenfalls durch 10 niederes Alkyl substituierten Aethylenoxyds wie 1,2-Butylen-oxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Aether, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches 15 liegenden Temperaturbereich miteinander umgesetzt.Components in the presence of an acid binding agent »e.g. in the presence of a strong base, e.g. Butyllithium, sodium hydride or the sodium salt of dimethyl sulfoxide, but primarily in the presence of an ethylene oxide such as 1,2-butylene oxide, optionally substituted by lower alkyl, optionally in a solvent, e.g. in an ether, such as diethyl ether or tetrahydrofuran, or in an aromatic hydrocarbon, such as benzene, in a temperature range between room temperature and the boiling point of the reaction mixture 15.
Von den anorganischen Säureanionen Y ist das Chlor-und Brom-ion oder das Hydrosulfat-ion, von den organischen Säureanionen ist das Tosyloxy-ion bevorzugt. Der Arylrest Q 20 ist vorzugsweise ein Phenylrest oder ein substituierter Phenylrest wie p-Tolyl.Of the inorganic acid anions Y, the chlorine and bromine ion or the hydrosulfate ion is preferred, of the organic acid anions the tosyloxy ion is preferred. The aryl radical Q 20 is preferably a phenyl radical or a substituted phenyl radical such as p-tolyl.
Bei der Horner-Reaktion, d.h. bei Verwendung einer Verbindung der Formel III mit A = -CH(CH )-P(0)(OAlk) oder 25 der Formel IV mit B = -CH -P(O)(OAlk) werden die U ttIn the Horner reaction, i.e. when using a compound of formula III with A = -CH (CH) -P (0) (OAlk) or 25 of formula IV with B = -CH -P (O) (OAlk) the U tt
Komponenten mit Hilfe einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels. z.B. mit Hilfe von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan» oder auch 30 mit Hilfe eines Natriumalkoholates in einem Alkanol. z.B. Natriummethylat in Methanol, in einem zwischen 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich kondensiert.Components using a base and preferably in the presence of an inert organic solvent. e.g. with the help of sodium hydride in benzene, toluene, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxyethane »or also with the help of a sodium alcoholate in an alkanol. e.g. Sodium methylate in methanol, condensed in a temperature range between 0 ° and the boiling point of the reaction mixture.
35 Die Alkoxyreste OAlk sind vornehmlich niedere Alkoxy- reste mit 1-6 Kohlenstoffatomen. wie Methoxy oder Aethoxy.35 The alkoxy residues OAlk are primarily lower alkoxy residues with 1-6 carbon atoms. such as methoxy or ethoxy.
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Die Verbindungen der Formel I können in trans- oder cis-Form vorliegen. Bei der Herstellung fallen sie mehrheitlich in der trans-Form an. Gegebenenfalls anfallende cis-An-teile können in an sich bekannter Weise, falls erwünscht, 5 abgetrennt werden.The compounds of formula I can be in trans or cis form. Most of them are produced in the trans form during manufacture. If necessary, cis fractions can be separated off in a manner known per se, if desired.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln III und IV können, soweit ihre Herstellung nicht bekannt oder nachstehend beschrieben ist, in Analogie zu bekannten oder den nach-10 stehend beschriebenen Methoden hergestellt werden.Unless their preparation is known or described below, the starting compounds of the formulas III and IV can be prepared analogously to known methods or the methods described below.
Die Verbindungen der Formel I sind therapeutisch wirksam. Sie besitzen insbesondere anti-seborrhoische, anti--keratinisierende, anti-neoplastische und anti-allergi-15 sche/anti-inflammatorische Wirksamkeit, die mit den nachstehend beschriebenen Versuchsanordnungen gezeigt werden kann: A) Die Wirkung bei der Verhütung chemisch induzierter 20 Mammatumoren kann nach dem folgenden Prozedere bestimmt werden. Weibliche Sprague-Dawley-Ratten werden unter Temperatur- und Licht-kontrollierten Bedingungen gehalten, bei freiem Zugang zu Trinkwasser und Futter. Im Alter von 50 Tagen werden jeder Ratte 15 mg in Arachisöl gelöstes Dime-25 thylbenz(a)anthracen mittels einer Magensonde verabreicht. Die Behandlung mit den Versuchs-Verbindungen beginnt 1 Tag nach der Verabreichung des Karzinogens. Die Körpergewichte der Versuchstiere werden aufgezeichnet und die Tumoren wöchentlich palpiert und mit einer Schublehre ausgemessen.The compounds of formula I are therapeutically active. They have in particular anti-seborrheic, anti-keratinizing, anti-neoplastic and anti-allergic / anti-inflammatory activity, which can be shown with the test arrangements described below: A) The effect in the prevention of chemically induced 20 breast tumors can be determined according to the following procedure. Female Sprague-Dawley rats are kept under temperature and light controlled conditions, with free access to drinking water and feed. At the age of 50 days, each rat was given 15 mg of Dime-25 thylbenz (a) anthracene dissolved in arachis oil using a gastric tube. Treatment with the trial compounds begins 1 day after the carcinogen administration. The body weights of the test animals are recorded and the tumors palpated weekly and measured using a caliper.
D 2 30 Die Volumina werden nach der Formel ^ · d berechnet, wobei D der grössere und d der kleinere Durchmesser des Tumorellipsoids darstellt. Der Versuch wird nach 11 Wochen beendet und ausgewertet. In diesem Versuch werden neben den 30 Konfrontieren, welche ausschliesslich normale Futter 35 erhalten die folgenden zwei Gruppen von Versuchstieren eingesetzt: - 6 - 1. 33 Ratten, denen mit dem Futter vermischt täglich 30 mg/kg Versuchs-Verbindung verabreicht werden.D 2 30 The volumes are calculated using the formula ^ · d, where D is the larger and d the smaller diameter of the tumor ellipsoid. The trial is ended and evaluated after 11 weeks. In this experiment, in addition to the 30 confronters who only receive normal food 35, the following two groups of experimental animals are used: - 6 - 1. 33 rats, to which 30 mg / kg of test compound mixed with the feed are administered daily.
2. 36 Ratten, denen mit dem Futter vermischt täglich S 90 mg/kg Versuchs-Verbindung verabreicht werden.2. 36 rats to which S 90 mg / kg test compound are administered daily mixed with the feed.
B) Die Wirkung auf Tumoren kann weiterhin am transplantab-len Chondrosarkom der Ratte nach der folgenden Methode bestimmt werden. Der feste Tumor eines Spendertiers wird fein 10 zerteilt und in Phosphatpuffer/Kochsalzlösung suspendiert. 0,5 ml des 30%igen Tumorbreis wird Albinoratten subkutan implantiert.B) The effect on tumors can also be determined on the transplantable chondrosarcoma of the rat using the following method. The solid tumor of a donor animal is finely divided and suspended in phosphate buffer / saline. 0.5 ml of the 30% tumor pulp is implanted subcutaneously in albino rats.
Die transplantierten Ratten werden auf Versuchsgruppen 15 von je 8 Tieren verteilt. Die Versuchsverbindungen werden in Arachisöl suspendiert und während 24 Tagen fünfmal wöchentlich mittels Schlundsonde oral verabreicht. Die Tumoren werden am Tag 24 exzidiert und gewogen. Die Resultate werden im Quotienten C/T ausgedrückt, der sich wie folgt berechnet: 20 ^ Mittleres Tumoraewicht der Kontrolle Mittleres Tumorgewicht der Behandelten.The transplanted rats are divided into experimental groups 15 of 8 animals each. The test compounds are suspended in arachis oil and administered orally by gavage five times a week for 24 days. The tumors are excised and weighed on day 24. The results are expressed in the quotient C / T, which is calculated as follows: 20 ^ mean tumor weight of the control mean tumor weight of the treated.
C) Die antimetaplastische Wirkung kann auch nach der fol-25 genden Methode bei Ratten bestimmt werden. Weibliche Holtz- mann-Ratten mit einem Gewicht von ca. 100 g werden nach einer Eingewöhnungszeit von 8 Tagen unter Thiogenalnarkose ovarektomiert und nach weiteren 14 Tagen in den Versuch genommen. Je zwei Tiere werden in einem Käfig untergebracht 30 mit freiem Zugang zu Futter, das ca. 2000 IE analytisch bestimmtes Vitamin A enthält. Vor der oralen Verabreichung der Testverbindung werden die Tiere an 6 aufeinanderfolgenden Tagen täglich mit 1 ug Oestradiolbenzoat und 250 ug-Testosteronpropionat, gelöst in 0,1 ml Sesamöl, subkutan 35 behandelt. Die parenterale Hormonapplikation führt zur Ausbildung eines reinen Schollenstadiums im Vaginalbereich, d.h. einer squamösen Metaplasie. 2 Tage nach der oralen - 7 -C) The antimetaplastic effect can also be determined in rats according to the following method. Female Holtzmann rats with a weight of approx. 100 g are ovariectomized after an acclimatization period of 8 days under thiogenal anesthesia and tested after a further 14 days. Two animals each are housed in a cage 30 with free access to feed containing approximately 2000 IU of analytically determined vitamin A. Before oral administration of the test compound, the animals are treated subcutaneously with 1 µg oestradiol benzoate and 250 µg testosterone propionate dissolved in 0.1 ml sesame oil for 6 consecutive days. Parenteral hormone application leads to the formation of a pure plaice stage in the vaginal area, i.e. a squamous metaplasia. 2 days after oral - 7 -
Verabreichung der Testsubstanz wird das Reaktionsergebnis wiederum am Vaginalepithel abgelesen. Für die Berechnung der mittleren wirksamen Dosen wird die Flächenmethode nach Behrens und Kärber herangezogen.When the test substance is administered, the reaction result is again read on the vaginal epithelium. The area method according to Behrens and Kärber is used to calculate the mean effective doses.
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Die Resultate der Versuche A-C mit der Verbindung der Formel I, p-[(E)-2-(5.6,7.8-TetEahydro-5,5.8,8-tetramethyl -2-naphthyl)propenyl]phenol sind in den nachstehenden Tabellen I-III aufgeführt.The results of experiments AC with the compound of the formula I, p - [(E) -2- (5.6,7.8-TetEahydro-5,5.8,8-tetramethyl -2-naphthyl) propenyl] phenol are shown in Tables I- III listed.
1010th
Tabelle ITable I
A) Prophylaxe des chemisch induzierten Mammatumors 15 ____A) Prophylaxis of the chemically induced breast tumor 15 ____
Dosis Ratten mit Durchschnitt- Durchschnitt- [mg/kg] Tumoren liehe Anzahl liehe Tumor- p.o. [%] von Tumoren volumen pro pro Ratte Ratte in mm3 [% von Kon- [% von Kon- ___trollen]__trollen]__ 20 30 68 52.4 72,6 90 35 14,1 3,9Dose rats with average-average [mg / kg] tumors were number of tumors p.o. [%] of tumor volume per rat in mm3 [% of controls [% of controls] __ controls] __ 20 30 68 52.4 72.6 90 35 14.1 3.9
25 Tabelle II25 Table II
B) Wirkung am transplantabien Chondrosarkom der Ratte 30 Dosis Quotient C/T von Tumorgewicht der unbe- [mg/kg] handelten Kontrolltiere und der be- p.o.__handelten Tiere_ 1 35__ 3.8 - 8 -B) Effect on transplantable chondrosarcoma of the rat 30 dose quotient C / T of tumor weight of the untreated [mg / kg] treated control animals and the treated animals _ 1 35__ 3.8 - 8 -
Tabelle IIITable III
C) Antimetaplastische Wirkung an der Ratte 5 ___C) Anti-metaplastic effect on the rat 5 ___
Verbindung relative Aktivität all-trans-Retinsäure 1 10 Verbindung I 0,91Compound relative activity all-trans retinoic acid 1 10 Compound I 0.91
Die Verbindungen der Formel I können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, 15 von prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektion verwendet werden.The compounds of the formula I can be used for topical and systemic therapy of benign and malignant neoplasias, 15 for pre-malignant lesions, and also for systemic and topical prophylaxis of the affection mentioned.
Sie sind des weiteren für die topische und systemische 20 Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet. Die Verfahrensprodukte der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von 25 Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen eingesetzt werden. Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich insbesondere durch eine geringe Toxizität bzw. eine bessere Verträglichkeit im Vergleich zu bekannten Retinoiden aus.They are also suitable for topical and systemic therapy for acne, psoriasis and other dermatoses associated with increased or pathologically altered cornification, as well as for inflammatory and allergic dermatological affections. The process products of the formula I can also be used to combat mucosal diseases with inflammatory or degenerative or metaplastic changes. The compounds of the formula I are notable in particular for low toxicity or better tolerance in comparison with known retinoids.
3030th
Die Mittel können in galenischen Anwendungsformen enterai, parenteral oder topisch verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z.B. Mittel in Form von Tabletten. Kapseln, Dragées, Sirupen» Suspensionen, Lösungen 35 und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektionslösungen geeignet.The agents can be administered enterally, parenterally or topically in pharmaceutical use forms. For enteral application, e.g. Pills in the form of tablets. Capsules, dragees, syrups »suspensions, solutions 35 and suppositories. Agents in the form of infusion or injection solutions are suitable for parenteral administration.
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Die Dosierungen, in denen die Präparate verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren. Im allgemeinen kommen für den Erwachsenen tägliche Dosen von etwa 5 0,1-50 mg/kg, vorzugsweise 1-15 mg/kg in Betracht.The dosages in which the preparations are administered can vary depending on the type of application and route of use, and on the needs of the patients. In general, daily doses of about 5 0.1-50 mg / kg, preferably 1-15 mg / kg, are suitable for adults.
Die Präparate können in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem gehalt von ca. 5-200 mg Wirkstoff.The preparations can be administered in one or more doses. A preferred dosage form are capsules with a content of approximately 5-200 mg of active ingredient.
1010th
Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z.B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen. Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können 15 beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feucht-20 halte- und Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes. Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.The preparations can contain inert or pharmacodynamically active additives. Tablets or granules e.g. can be a number of binders, fillers. Contain carrier substances or diluents. Liquid preparations can be in the form of a sterile, water-miscible solution, for example. In addition to the active ingredient, capsules can also contain a filler or thickener. Furthermore, taste-improving additives, as well as the substances usually used as preservatives, stabilizers, moisturizers and emulsifiers, and also salts for changing the osmotic pressure. Buffers and other additives may be present.
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdün-25 nungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen. z.B. aus Wasser. Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum. Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen und dgl. bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch 30 sind.The above-mentioned carriers and diluents can be made of organic or inorganic substances. e.g. of water. Gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc. Gum arabic, polyalkylene glycols and the like. The prerequisite is that all auxiliary substances used in the preparation of the preparations are non-toxic.
Zur topischen Anwendung werden die Wirkstoffe zweckmässig in Form von Salben. Tinkturen, Crèmen, Lösungen. Lotionen, Sprays, Suspensionen und dgl. verwendet. Bevorzugt sind 35 Salben und Crèmen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil - 10 - nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt.For topical use, the active ingredients are expediently in the form of ointments. Tinctures, creams, solutions. Lotions, sprays, suspensions and the like. 35 ointments and creams and solutions are preferred. These preparations intended for topical use can be prepared by admixing the process products as an active ingredient, non-toxic, inert, solid or liquid carriers which are customary in such preparations and are suitable for topical treatment.
5 Für die topische Anwendung sind zweckmässig ca. 0,1- -5%ige, vorzugsweise 0,3-2%ige Lösungen, sowie ca. 0,1--5%ige, vorzugsweise ca. 0,3-2%ige Salben oder Crèmen geeignet.5 Approximately 0.1-5%, preferably 0.3-2%, and approximately 0.1-5%, preferably approximately 0.3-2%, are expedient for topical use Suitable for ointments or creams.
10 Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydations mittel, z.B. Tocopherol, N-Methyl-y-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein.10 An antioxidant, e.g. Tocopherol, N-methyl-y-tocopheramine and butylated hydroxyanisole or butylated hydroxytoluene can be added.
15 Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.15 The following examples further illustrate the invention. The temperatures are given in degrees Celsius.
Beispiel 1 20 82,3 g p-[2-(5»6.7,8-Tetrahydro-5,5,8.8.-tetramethyl-2- -naphthyl)propenyl]phenylacetat werden in 2 1 Aethanol suspendiert und eine Lösung von 130 g Kaliumhydroxid in 600 ml Wasser dazugegeben.Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur säuert man unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure an 25 und extrahiert mehrfach mit Essigester. Die organische Phase wird viermal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand lässt sich aus Hexan/Essigester Umkristallisieren und ergibt 66 g p-[(E)-2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl -2-naph-30 thyl)propenyl]phénol, Schmelzpunkt 140-142°C.Example 1 20 82.3 g of p- [2- (5 »6.7,8-tetrahydro-5,5,8.8.-tetramethyl-2-naphthyl) propenyl] phenylacetate are suspended in 2 l of ethanol and a solution of 130 g Potassium hydroxide added in 600 ml of water. After stirring for 1 hour at room temperature, the mixture is acidified to 25 with dilute hydrochloric acid and extracted several times with ethyl acetate. The organic phase is washed four times with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The crystalline residue can be recrystallized from hexane / ethyl acetate and gives 66 g of p - [(E) -2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph-30 thyl ) propenyl] phénol, melting point 140-142 ° C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 360 g [1-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl 35 -2-naphthyl)äthyl]-triphenylphosphoniumbromid werden in 500 ml Tetrahydrofuran suspendiert und bei 0°C mit 410 ml n-Butyllithium (1.6 molar in Hexan) versetzt. Nach 1-stün- - 11 - digem Rühren bei 0°C tropft man eine Lösung von 94,5 g 4-Acetoxy-benzaldehyd in 300 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch in 2 1 Methanol/Wasser (6:4) 5 und extrahiert mehrfach mit Hexan. Die organische Phase wird dreimal mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mit Natriumsulfat eingedampft. Nach Filtration des Rückstandes über Kieselgel (Eluierungsmittel Hexan/Essigester = 9:1) und Kristallisation aus Hexan erhält man 83 g p-[2-(5,6,7,8-10 -Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)propenyl]phenyl-acetat in farblosen Kristallen, Schmelzpunkt 114-116°C.The starting material can be prepared as follows: 360 g [1- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl 35 -2-naphthyl) ethyl] -triphenylphosphonium bromide are suspended in 500 ml of tetrahydrofuran and at 0 ° C with 410 ml of n-butyllithium (1.6 molar in hexane). After stirring for 1 hour at 11 ° C., a solution of 94.5 g of 4-acetoxybenzaldehyde in 300 ml of tetrahydrofuran is added dropwise and the mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature. The reaction mixture is then poured into 2 l of methanol / water (6: 4) 5 and extracted several times with hexane. The organic phase is washed three times with water and, after drying, evaporated with sodium sulfate. After filtration of the residue over silica gel (eluent hexane / ethyl acetate = 9: 1) and crystallization from hexane, 83 g of p- [2- (5,6,7,8-10-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl -2-naphthyl) propenyl] phenyl acetate in colorless crystals, melting point 114-116 ° C.
Beispiel 2 15 In Analogie zu Beispiel 1 wurde durch Hydrolyse von m-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)-propenyl]phenylacetate das m-[(E)-2-(5.6.7,8-Tetrahydro--5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)propenyl]phenol hergestellt, Schmelzpunkt 91-93°C.Example 2 15 In analogy to Example 1, the m- [2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) propenyl] phenylacetate was hydrolysed by hydrolysis of m- [ (E) -2- (5.6.7,8-tetrahydro - 5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl) propenyl] phenol, melting point 91-93 ° C.
2020th
Beispiel 3Example 3
In Analogie zu Beispiel 1 wurde durch Hydrolyse von o-[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)-25 propenyljphenylacetat das o-[(E)-2-(5,6.7.8-Tetrahydro--5,5,8,8-tetramethyl -2-naphthyl)propenyl]phenol hergestellt, Schmelzpunkt 97-99°C.In analogy to Example 1, the o - [(E) - was obtained by hydrolysis of o- [2- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -25 propenyljphenyl acetate. 2- (5,6.7.8-tetrahydro - 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) propenyl] phenol, melting point 97-99 ° C.
Die Herstellung von Gebrauchsformen der Verbindungen der 30 Formel I kann in üblicher Weise, z.B. anhand der nachstehenden Beispiele erfolgen.The preparation of use forms of the compounds of formula I can be carried out in a conventional manner, e.g. using the examples below.
35 - 12 -35 - 12 -
Beispiel AExample A
Hartgelatinekapseln können wie folgt hergestellt werden: 5 Bestandteile mq/Kapsel 1. sprühgetrocknetes Pulver enthaltend 75% Verbindung I 200 2. Natriumdioctylsulfosuccinat 0,2 10 3. Natriumcarboxymethylcellulose 4,8 4. mikrokristalline Cellulose 86,0 5. Talk 8.0 6. Magnesiumstearat l, oHard gelatin capsules can be produced as follows: 5 components mq / capsule 1. spray-dried powder containing 75% compound I 200 2. sodium dioctyl sulfosuccinate 0.2 10 3. sodium carboxymethyl cellulose 4.8 4. microcrystalline cellulose 86.0 5. talc 8.0 6. Magnesium stearate l , o
Total 300 15Total 300 15
Das sprühgetrocknete Pulver, das auf dem Wirkstoff, Gelatine und mikrokristalliner Cellulose basiert und eine mittlere Korngrösse des Wirkstoffes von <1 μ aufweist (mittels Autokorrelationsspektroskopie gemessen), wird mit 20 einer wässrigen Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumdioctylsulfosuccinat befeuchtet und geknetet. Die resultierende Masse wird granuliert, getrocknet und gesiebt, und das erhaltene Granulat mit mikrokristaliner Cellulose, Talk und Magnesiumstearat vermischt. Das Pulver wird in 25 Kapseln der Grösse 0 abgefüllt.The spray-dried powder, which is based on the active ingredient, gelatin and microcrystalline cellulose and has an average particle size of the active ingredient of <1 μ (measured by means of autocorrelation spectroscopy), is moistened and kneaded with an aqueous solution of sodium carboxymethyl cellulose and sodium dioctylsulfosuccinate. The resulting mass is granulated, dried and sieved, and the granules obtained are mixed with microcrystalline cellulose, talc and magnesium stearate. The powder is filled into 25 size 0 capsules.
30 35 - 13 -30 35 - 13 -
Beispiel BExample B
Tabletten können wie folgt hergestellt werden: 5 Bestandteile mq/Tablette 1. Verbindung I als feingemahlenes Pulver 500 2. Milchzucker pulv. 100 3. Maisstärke weiss 60 10 4. Povidone K30 8 5. Maisstärke weiss 112 6. Talk 16 7. Magnesiumstearat 4Tablets can be produced as follows: 5 ingredients mq / tablet 1. Compound I as finely ground powder 500 2. Milk sugar powder 100 100 3. Corn starch white 60 10 4. Povidone K30 8 5. Corn starch white 112 6. Talc 16 16. Magnesium stearate 4
Total 800 15Total 800 15
Die feingemahlene Substanz wird mit Milchzucker und einem Teil der Maisstärke gemischt. Die Mischung wird mit einer wässrigen Lösung von Povidone K30 befeuchtet und geknetet, und die reultierende Masse granuliert, getrocknet 20 und gesiebt. Das Granulat wird mit der restlichen Maisstärke, Talk und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten geeigneter Grösse verpresst.The finely ground substance is mixed with milk sugar and part of the corn starch. The mixture is moistened and kneaded with an aqueous solution of Povidone K30, and the resulting mass is granulated, dried and sieved. The granules are mixed with the remaining corn starch, talc and magnesium stearate and pressed into tablets of a suitable size.
Beispiel CExample C
2525th
Weichgelatinekapseln können wie folgt hergestellt werden:Soft gelatin capsules can be made as follows:
Bestandteile ma/Kapsel 30 1. Verbindung I 50 2. Triglycerid 450Components ma / capsule 30 1. Compound I 50 2. Triglyceride 450
Total 500 10 g Verbindung I werden unter Rühren, Inertbegasung und 35 Lichtschutz in 90 g mittelkettigem Triglycerid gelöst. Diese r - 14 - Lösung wird als Kapselfüllmasse zu Weichgelatinekapseln à 50 mg Wirkstoff verarbeitet.A total of 500 10 g of compound I are dissolved in 90 g of medium-chain triglyceride with stirring, inert gassing and 35 light protection. This r-14 solution is processed as a capsule filling mass into soft gelatin capsules each containing 50 mg of active ingredient.
Beispiel D 5Example D 5
Eine Lotion kann wie folgt hergestellt werden: Bestandteile 10 1. Verbindung I, feingemahlen 3,0 g 2. Carbopol 934 0.6 g 3. Natriumhydroxid q.s. ad pH 6 4. Aethanol. 94% 50,0 g 5. entmineralisiertes Wasser ad 100,0 g 15A lotion can be prepared as follows: Components 10 1. Compound I, finely ground 3.0 g 2. Carbopol 934 0.6 g 3. Sodium hydroxide q.s. ad pH 6 4. ethanol. 94% 50.0 g 5. demineralized water ad 100.0 g 15
Der Wirkstoff wird unter Lichtschutz in die Mischung Aethanol, 94%ig/Wasser eingearbeitet. Carbopol 934 wird bis zur vollständigen Gelierung eingerührt und der pH-Wert mit Natriumhydroxid eingestellt.The active ingredient is incorporated into the ethanol, 94% strength / water mixture under light protection. Carbopol 934 is stirred in until complete gelation and the pH is adjusted with sodium hydroxide.
20 25 30 3520 25 30 35
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