LU84870A1 - POLYEN CONNECTIONS - Google Patents
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Description
F.Hoffmann-La Roche & Co.Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz « RAN 4060/121 5 10 Polyenverbindungen 15 Die vorliegende Erfindung betrifft neue Polyenver bindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Polyenverbindungen enthalten.F. Hoffmann-La Roche & Co.Aktiengesellschaft, Basel / Switzerland «RAN 4060/121 5 10 Polyene compounds 15 The present invention relates to new polyene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical preparations which contain these polyene compounds.
20 Die erfindungsgemässen Verbindungen haben die allge meine Formel CH, CH, 1 I 3 I 3 _20 The compounds of the invention have the general formula CH, CH, 1 I 3 I 3 _
R - C = CH - CH = C - CH = CH - CORR - C = CH - CH = C - CH = CH - COR
25 worin R^ ein Rest der Formeln H3C. ch3 h3c. ch3 30 f|PY ><^CH=CH-25 wherein R ^ is a radical of the formulas H3C. ch3 h3c. ch3 30 f | PY> <^ CH = CH-
Hsc ch3 a b oder 35Hsc ch3 a b or 35
Grn/ 13.4.83 r R3 - 2 - Ί R\^^\s/CH=CH— 5Green / 13.4.83 r R3 - 2 - Ί R \ ^^ \ s / CH = CH— 5
R6 CR6 C
2 R Hydroxy, nieder-Alkoxy, Amino, mono- oder di-(nie- 3 42 R hydroxy, lower alkoxy, amino, mono- or di- (never- 3 4
der-Alkyl)amino, R nieder-Alkyl oder Halogen; Rder-alkyl) amino, R lower-alkyl or halogen; R
5 6 nieder-Alkyl; R nieder-Alkoxv; R Wasserstoff oder 7 10 nieder-Alkyl; und R nieder-Alkyl oder Halogen ist.5 6 lower alkyl; R lower alkoxv; R is hydrogen or 7-10 lower alkyl; and R is lower alkyl or halogen.
- 3 4 7- 3 4 7
Bevorzugte Reste (c) sind die, in denen R , R und RPreferred radicals (c) are those in which R, R and R
5 6 nieder-Alkyl, R nieder-Alkoxy und R Wasserstoff ist.5 6 is lower alkyl, R is lower alkoxy and R is hydrogen.
15 Alkylgruppen und die Alkylreste in Alkoxy- und Alkyl aminogruppen enthalten vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatome. Sie können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise die Methyl-, Aethyl-, Isopropyl- oder 2-Methylpropyl-gruppe, wobei Methyl besonders bevorzugt ist.15 alkyl groups and the alkyl radicals in alkoxy and alkyl amino groups preferably contain up to 6 carbon atoms. They can be branched or unbranched, such as the methyl, ethyl, isopropyl or 2-methylpropyl group, with methyl being particularly preferred.
2020th
Beispiele von Alkyl- oder Dialkylaminogruppen sind Methylamino-, Aethylamino- und Diäthylamino.Examples of alkyl or dialkylamino groups are methylamino, ethylamino and diethylamino.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss 25 dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel R^A mit einer Verbindung der allgemeinen Formel CH., • 3 2According to the invention, the compounds of the formula I can be obtained by reacting a compound of the general formula R ^ A with a compound of the general formula CH., • 3 2
B - CH = C - CH = CH - COR IIB - CH = C - CH = CH - COR II
30 1 2 umsetzt, wobei R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und entweder A eine 1-(Triphenylphosphonium)-äthylgruppe der Formel H^C-CH-PEx]^ + Y darstellt, worin X Phenyl und Y das Anion einer organischen oder anorgani-35 sehen Säure bezeichnet, und B Formyl ist; oder A Acetvl ist und B eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe der Formel -CH9-P[Z]„ darstellt, worin Z einen niederen Alkoxyrest 0 - 3 - bezeichnet; und dass man erwünschtenfalls einen erhaltenen ’ Carbonsäureester in eine Carbonsäure, oder ein Carbonsäure amid umwandelt.30 1 2, where R and R have the meanings given above and either A is a 1- (triphenylphosphonium) ethyl group of the formula H ^ C-CH-PEx] ^ + Y, where X is phenyl and Y is the anion of an organic or inorganic-35 see acid, and B is formyl; or A is acetyl and B represents a dialkoxyphosphinylmethyl group of the formula -CH9-P [Z] “, in which Z denotes a lower alkoxy radical 0-3 -; and, if desired, converting a carboxylic acid ester obtained into a carboxylic acid or a carboxylic acid amide.
5 Von den anorganischen Säureanionen Y ist das Chlor- und Brom-ion oder das Hydrosulfat-ion, von den organischen Säureanionen ist das Tosyloxy-ion bevorzugt.5 Of the inorganic acid anions Y, the chlorine and bromine ion or the hydrosulfate ion is preferred, of the organic acid anions the tosyloxy ion is preferred.
Die Umsetzung einer Formylverbindung der Formel II mit 10 einem Phosphoran wird in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Butyllithium, Natriumhydrid oder dem Natriumsalz von Dimethylsulfoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Aether, wie Diäthyläther oder 15 Tetrahydrofuran, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt.The reaction of a formyl compound of formula II with a phosphorane is carried out in a manner known per se in the presence of an acid-binding agent, e.g. in the presence of a strong base, e.g. Butyllithium, sodium hydride or the sodium salt of dimethyl sulfoxide, optionally in a solvent, e.g. in an ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran, or in an aromatic hydrocarbon such as benzene in a temperature range between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
20 Die Umsetzung eines Phosphonats der Formel II mit einer Verbindung R COCH^ wird ebenfalls m an sich bekannter Weise in Gegenwart einer Base und, vorzugsweise, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. in Gegenwart von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethyl- 25 formamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan, oder in Gegenwart eines Natriumalkoholats in einem Alkanol, z.B. Natriummethylat in Methanol, in einem zwischen 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperatur-„ bereich durchgeführt.The reaction of a phosphonate of formula II with a compound R COCH ^ is also carried out in a manner known per se in the presence of a base and, preferably, in the presence of an inert organic solvent, e.g. in the presence of sodium hydride in benzene, toluene, dimethyl-25-formamide, tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxyethane, or in the presence of a sodium alcoholate in an alkanol, e.g. Sodium methylate in methanol, in a temperature range between 0 ° and the boiling point of the reaction mixture.
3030th
Die vorstehend genannten Reaktionen können auch in situ, d.h. ohne das betreffende Phosphoniumsalz bzw. Phos-phonat zu isolieren, durchgeführt werden.The above reactions can also be carried out in situ, i.e. without isolating the relevant phosphonium salt or phosphate.
35 Ein Carbonsäureester der Formel I kann in an sich be kannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere durch Behandeln mit wässriger alkoholischer Natronoder Kalilauge in einem zwischen der Raumtemperatur und dem - 4 -35 A carboxylic acid ester of the formula I can be known in a manner known per se, e.g. by treatment with alkalis, in particular by treatment with aqueous alcoholic sodium or potassium hydroxide in a temperature range between room temperature and
Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich hydrolysiert und entweder über ein Säurehalogenid oder, wie nachstehend beschrieben, unmittelbar amidiert werden.Boiling point of the reaction mixture lying hydrolyzed and either amid an acid halide or, as described below, immediately amidated.
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Eine Carbonsäure der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorzugsweise in Pyridin, oder Phosphortrichlorid in Toluol in das Säurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen mit 10 Alkoholen in Ester, mit Aminen in das entsprechende Amid umgewandelt werden kann.A carboxylic acid of formula I can be used in a manner known per se, e.g. be converted into the acid chloride by treatment with thionyl chloride, preferably in pyridine, or phosphorus trichloride in toluene, which can be converted into the corresponding amide by reaction with 10 alcohols in esters with amines.
Ein Carbonsäureester der Formel I kann z.B. durch Behandeln mit Lithiumamid direkt in das entsprechende Amid 15 umgewandelt werden. Das Lithiumamid wird vorteilhaft bei Raumtemperatur mit dem betreffenden Ester zur Reaktion gebracht.A carboxylic acid ester of formula I can e.g. can be converted directly into the corresponding amide 15 by treatment with lithium amide. The lithium amide is advantageously reacted with the ester in question at room temperature.
Eine Carbonsäure der Formel I bildet mit Basen, ins-20 besondere mit den Alkalimetallhydroxyden, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd Salze, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Die Formel I soll cis- und trans-Formen umfassen.A carboxylic acid of the formula I forms salts with bases, in particular with the alkali metal hydroxides, preferably with sodium or potassium hydroxide, which are also an object of the invention. Formula I is intended to include cis and trans forms.
25 Die Verbindungen der Formel I können als cis/trans25 The compounds of formula I can be cis / trans
Gemische anfallen, welche in an sich bekannter Weise er-wünschtenfalls in die cis und trans-Komponenten aufgetrennt oder zu den all-trans-Verbindungen isomerisiert werden * können. Die all-trans-(all-E)-Verbindungen sind bevorzugt.Mixtures are obtained which, if desired, can be separated into the cis and trans components or isomerized * to the all-trans compounds, if desired. The all-trans (all-E) compounds are preferred.
3030th
Die Verbindungen der Formel I stellen Heilmittel dar. Sie können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe 35 der genannten Affektion verwendet werden.The compounds of the formula I are medicinal products. They can be used for topical and systemic therapy of benign and malignant neoplasms, of pre-malignant lesions, and also for systemic and topical prophylaxis of the affection mentioned.
Sie sind des weiteren für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer ver- % - 5 - stärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet. Die Verbindungen der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von 5 Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenera-tiven bzw. metaplastischen Veränderungen sowie zur oralen Behandlung rheumatischer Erkrankungen, insbesondere solchen entzündlicher und degenerativer Art, die Gelenke, Muskeln, Sehnen und andere Teile des Bewegungsapparates befallen, 10 eingesetzt werden. Beispiele solcher Erkrankungen sind die primär chronische Polyarthritis, die Spondylarthritis ankylopoetica Bechterew und die Arthropathia psoriatica.They are also suitable for topical and systemic therapy of acne, psoriasis and other dermatoses associated with increased or pathological cornification, as well as for inflammatory and allergic dermatological affections. The compounds of the formula I can also be used to combat 5 mucosal diseases with inflammatory or degenerative or metaplastic changes and for the oral treatment of rheumatic diseases, in particular those of an inflammatory and degenerative nature which affect joints, muscles, tendons and other parts of the musculoskeletal system, 10 are used. Examples of such diseases are primarily chronic polyarthritis, spondylarthritis ankylopoetica Bechterew and Arthropathia psoriatica.
Die tumorhemmende Wirkung der Verfahrensprodukte ist 15 signifikant.Man beobachtete im Papillomtest (Europ. J.The tumor-inhibiting effect of the process products is significant. 15 One observed in the papilloma test (Europ. J.
Cancer 10, 731-737 [1974]) eine Regression der mit Dimethyl-benzanthracen und Krotonöl induzierten Tumoren. Die Durch-messer der Papillome nahmen im Verlauf von 2 Wochen bei intraperitonealer Applikation von 50 mg all-E-4-Methyl-7-20 (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2,4,6-octatriensäureäthylester um 49% ab.Cancer 10, 731-737 [1974]) a regression of the tumors induced with dimethyl-benzanthracene and croton oil. The diameter of the papillomas increased over 2 weeks with the intraperitoneal application of 50 mg of all-E-4-methyl-7-20 (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naphthyl) -2,4,6-octatriensäureäthylester by 49%.
- Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung finden.- The compounds of formula I can be used as medicines, e.g. in the form of pharmaceutical preparations.
25 Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, «· ' inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt. Die Mittel können enterai 30 oder parenteral verabreicht werden. Für die enterale Appli-. kation eignen sich z.B. Mittel in Form von Tabletten,25 The preparations for systemic use can e.g. can be prepared by adding a compound of formula I as an active ingredient of non-toxic, inert solid or liquid carriers which are customary in such preparations. The agents can be administered enterai 30 or parenterally. For enteral appli-. cation are suitable e.g. Tablets;
Kapseln, Dragées, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektions-lösungen geeignet.Capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions and suppositories. Agents in the form of infusion or injection solutions are suitable for parenteral administration.
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Die Dosierungen, in denen die Verfahrensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten vari- - 6 - « ieren.The dosages in which the process products are administered can vary depending on the type of application and route of use and on the needs of the patients.
Die Verfahrensprodukte können in Mengen von ca. 0,01 bis ca. 5 mg täglich in einer oder mehreren Dosierungen 5 verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von ca. 0,1 mg bis ca. 1,0 mg Wirkstoff.The process products can be administered in amounts of approximately 0.01 to approximately 5 mg daily in one or more dosages 5. A preferred dosage form are capsules with a content of about 0.1 mg to about 1.0 mg of active ingredient.
Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch 10 aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z.B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben 15 dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- und Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des os-20 motischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.The preparations can contain inert or pharmacodynamically active additives. Tablets or granules e.g. can contain a number of binders, fillers, carriers or diluents. Liquid preparations can, for example, be in the form of a sterile, water-miscible solution. In addition to the active ingredient, capsules can also contain a filler or thickener. Furthermore, taste-improving additives, as well as the substances usually used as preservatives, stabilizers, humectants and emulsifiers, as well as salts for changing the os-20 motive pressure, buffers and other additives can also be present.
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z.B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, 25 Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen und dgl. bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.The above-mentioned carriers and diluents can be made from organic or inorganic substances, e.g. consist of water, gelatin, milk sugar, starch, 25 magnesium stearate, talc, gum arabic, polyalkylene glycols and the like. The prerequisite is that all auxiliary substances used in the manufacture of the preparations are non-toxic.
30 Zur topischen Anwendung werden die Verfahrensprodukte = zweckmässig in Form von Salben, Tinkturen, Cremen, Lösungen,30 For topical application, the process products are = expedient in the form of ointments, tinctures, creams, solutions,
Lotionen, Sprays, Suspensionen und dgl. verwendet. Bevorzugt sind Salben und Cremen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch 35 hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt.Lotions, sprays, suspensions and the like. Ointments and creams and solutions are preferred. These preparations intended for topical use can be prepared by admixing the process products as an active component of non-toxic, inert, solid or liquid carriers which are customary in such preparations and are suitable for topical treatment.
* - 7 - Für die topische Anwendung sind zweckmässig ca. 0,01 bis ca. 0,3%ige, vorzugsweise 0,02 bis 0,1%ige Lösungen, sowie ca. 0,05 bis ca. 5%ige, vorzugsweise ca. 0,05 bis ca. l%ige, Salben oder Cremen geeignet.* - 7 - For topical use, approximately 0.01 to approximately 0.3%, preferably 0.02 to 0.1%, and approximately 0.05 to approximately 5% are preferred approx. 0.05 to approx. 1%, ointments or creams suitable.
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Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z.B. Tocopherol, N-Methyl-y-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein.An antioxidant, e.g. Tocopherol, N-methyl-y-tocopheramine and butylated hydroxyanisole or butylated hydroxytoluene can be added.
10 15 20 25 30 35 - 8 -10 15 20 25 30 35 - 8 -
Beispiel 1 23,4 g [1-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -äthyl]-triphenylphosphoniumbromid in 15 0 ml 5 trockenem Tetrahydrofuran wurden bei -15°C langsam unter Rühren mit 26,25 ml 1,6 molarem Butyllithium (in Hexan) versetzt. Nach 30 Minuten wurde bei derselben Temperatur 6,72 g (40 mMol) all-E-5-Formyl-4-methyl-2,4-pentadiensäure-äthylester in 30 ml Tetrahydrofuran zugetropft und an-10 schliessend wurde 2 Stunden bei Raumtemeratur weiter gerührt. Nach Zugabe von Essigester wurde die organische »Example 1 23.4 g of [1- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) ethyl] triphenylphosphonium bromide in 150 ml of 5 dry tetrahydrofuran were added at -15 ° C slowly with stirring with 26.25 ml of 1.6 molar butyllithium (in hexane). After 30 minutes at the same temperature, 6.72 g (40 mmol) of all-E-5-formyl-4-methyl-2,4-pentadienoic acid ethyl ester in 30 ml of tetrahydrofuran was added dropwise and the mixture was then continued for 10 hours at room temperature touched. After adding ethyl acetate, the organic »
Phase mit 0,1N Salzsäure geschüttelt, mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Zweimalige Kristallisation des 15 Rückstandes aus ca. 100 ml Aethanol gab 3,47 g (24%) (all-E)-4-Methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2,4,6-octatriensäureäthylester vom Schmelz-punkt 8 7,5-89°.C. Aus den Mutterlaugen konnten mittels Chromatographie weitere 1,6 g reines Produkt erhalten 20 werden.Phase shaken with 0.1N hydrochloric acid, washed neutral with water, dried over magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. Crystallization of the residue twice from approx. 100 ml of ethanol gave 3.47 g (24%) (all-E) -4-methyl-7- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8) -tetramethyl-2-naphthyl) -2,4,6-octatriensäureäthylester of melting point 8 7.5-89 ° .C. A further 1.6 g of pure product could be obtained from the mother liquors by chromatography.
Der all-E-5-Formyl-4-methyl-2,4-pentadiensäureäthyl-ester kann wie folgt hergestellt werden: 25 a) 43,23 g Phosphonoessigsäure-triäthylester werden zu 4,63 g Natriumhydrid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran , gegeben. Anschliessend werden bei 0-5°C 25,0 g (0,18 Mol) γ-Acetoxy-tiglinaldehyd in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur 30 gerührt, mit 200 ml Essigester verdünnt, mit gesättigter > Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrock net. Einengen und Destillation bei 103e/0,35 mmHg geben 28,6 g (76%) 6-Acetoxy-4-methyl-2,4-hexadiensäure-äthylester.The all-E-5-formyl-4-methyl-2,4-pentadienoic acid ethyl ester can be prepared as follows: 25 a) 43.23 g of triethyl phosphonoacetic acid are added to 4.63 g of sodium hydride in 100 ml of dry tetrahydrofuran . 25.0 g (0.18 mol) of γ-acetoxy-tiglinaldehyde in 50 ml of tetrahydrofuran are then added dropwise at 0-5 ° C. The reaction mixture is stirred for 20 hours at room temperature, diluted with 200 ml of ethyl acetate, washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. Concentration and distillation at 103e / 0.35 mmHg give 28.6 g (76%) of 6-acetoxy-4-methyl-2,4-hexadienoic acid ethyl ester.
35 b) 27,5 g 6-Acetoxy-4-methyl-2,4-hexadiensäure-äthylester, 20 g Natriumcarbonat und 2 ml Triäthanolamin werden in 250 ml Aethanol 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von Essigester wird mit gesättigter Kochsalzlösung - 9 - gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Destillation bei 110°/0,4 mmHg gibt 15,7 g (71%) 6-Hydroxy-4-methyl-2,4-hexadiensäure-äthylester.35 b) 27.5 g of 6-acetoxy-4-methyl-2,4-hexadienoic acid ethyl ester, 20 g of sodium carbonate and 2 ml of triethanolamine are heated to reflux in 250 ml of ethanol for 3 hours. After adding ethyl acetate, the mixture is washed with saturated sodium chloride solution - 9 -, dried over magnesium sulfate and concentrated. Distillation at 110 ° / 0.4 mmHg gives 15.7 g (71%) of 6-hydroxy-4-methyl-2,4-hexadienoic acid ethyl ester.
5 c) 11,7 g 6-Hydroxy-4-methyl-2,4-hexadiensäure-äthylester werden in 200 ml Dichlormethan mit 30 g Mangan(IV)oxid bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird filtriert, eingeengt und der Rückstand aus Hexan/ Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 9,1 g (78%)5-Formyl-10 4-methyl-2,4-pentadiensäure-äthylester vom Schmelzpunkt 48-49“C.5 c) 11.7 g of 6-hydroxy-4-methyl-2,4-hexadienoic acid ethyl ester are stirred in 200 ml of dichloromethane with 30 g of manganese (IV) oxide at room temperature for 4 hours. The reaction solution is filtered, concentrated and the residue is recrystallized from hexane / cyclohexane. 9.1 g (78%) of 5-formyl-10 4-methyl-2,4-pentadienoic acid ethyl ester of melting point 48-49 ° C. are obtained.
Beispiel 2 15 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus l-Methyl-3- (2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)allyl-triphenylphos-phoniumchlorid und 5-Formyl-4-methyl-2,4-pentadiensäure-äthylester den 4,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclo-hexen-l-yl)-2,4,6,8-nonatetraensäureäthylester, Schmelz-20 punkt 65-66°C (aus Methanol).Example 2 15 In analogy to Example 1, l-methyl-3- (2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl) allyl-triphenylphosphonium chloride and 5-formyl-4-methyl-2 are obtained, 4-pentadienoic acid ethyl ester, 4,7-dimethyl-9- (2,6,6-trimethyl-l-cyclo-hexen-l-yl) -2,4,6,8-nonatetraenoic acid ethyl ester, melting point 20- 65- 66 ° C (from methanol).
Beispiel 3Example 3
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man l-Methyl-3-(2,3,6-25 trimethyl-4-methoxyphenyl)allyl-triphenylphosphoniumchlorid und 5-Formyl-4-methyl-2,4-pentadiensäure-äthylester den . (all E)-9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-4,7-dimethyl- 2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester.Analogously to Example 1, 1-methyl-3- (2,3,6-25 trimethyl-4-methoxyphenyl) allyl-triphenylphosphonium chloride and 5-formyl-4-methyl-2,4-pentadienoic acid ethyl ester are obtained. (all E) -9- (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) -4,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoic acid ethyl ester.
30 Beispiel 4 9 g (all-E)-4-Methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl-2,4,6-octatriensäure-äthylester werden in 200 ml Aethanol gelöst und mit einer Lösung von 35 8,2 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser versetzt. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur giesst man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, säuert mit 2N Schwefelsäure an und filtriert die angefallene Säure ab. Nach dem Umkristal - 10 - lisieren aus Methanol erhält man 7,8 g (all-E)-4-Methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2,4,6-octatriencarbonsäure in gelben Kristallen, Schmelzpunkt 232-234°C.30 Example 4 9 g (all-E) -4-methyl-7- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl-2,4,6-octatrienoic acid- ethyl esters are dissolved in 200 ml of ethanol and a solution of 35 8.2 g of potassium hydroxide in 20 ml of water is added After 18 hours of stirring at room temperature, the reaction mixture is poured onto ice water, acidified with 2N sulfuric acid and the acid obtained is filtered off. After recrystallization from methanol, 7.8 g of (all-E) -4-methyl-7- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthyl) -2,4,6-octatrienecarboxylic acid in yellow crystals, melting point 232-234 ° C.
55
Beispiel 5 4,5 g (all-E)-4-Methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2,4,6-octatriencarbonsäure werden 10 in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 2,6 g 1,1'-Car- bonyldiimidazol versetzt. Nach 3-stündigem Rühren bei Raum- * temperatur kühlt man auf 5-10°C und leitet während 1 Stunde , einen Aethylaminstrom ein. Nach-Entfernung des Kühlbades rührt man über Nacht bei Raumtemperatur. Anschliessend 15 giesst man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, säuert mit 6N Schwefelsäure an und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird mit 2N Sodalösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach weiterer Reinigung des Rohproduktes 20 durch Chromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel Methy-lenchlorid/Aceton = 95:5) und Umkristallisation aus Toluol erhält man 1,6 g N-Aethyl-4-methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro- 5.5.8.8- tetramethyl-2-naphthyl)-2,4,6-octatriensäureamid in gelben Kristallen, Schmelzpunkt 158-159°C.Example 5 4.5 g (all-E) -4-methyl-7- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -2,4,6- Octatriencarboxylic acid are dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran and 2.6 g of 1,1'-carbonyldiimidazole are added. After stirring for 3 hours at room temperature, the mixture is cooled to 5-10 ° C. and an ethylamine stream is passed in for 1 hour. After removing the cooling bath, the mixture is stirred overnight at room temperature. Subsequently, the reaction mixture is poured onto ice water, acidified with 6N sulfuric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with 2N sodium carbonate solution and with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. After further purification of the crude product 20 by chromatography on silica gel (eluent methylene chloride / acetone = 95: 5) and recrystallization from toluene, 1.6 g of N-ethyl-4-methyl-7- (5,6,7,8 -tetrahydro- 5.5.8.8- tetramethyl-2-naphthyl) -2,4,6-octatrienamide in yellow crystals, melting point 158-159 ° C.
2525th
Beispiel AExample A
Herstellung einer Kapselfüllmasse folgender Zusammensetzung: 30 all-E-4-Methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro- 5.5.8.8- tetramethyl-2-naphthyl)-2,4,6- octatriensäure-äthylester 0,1 mgPreparation of a capsule filling compound of the following composition: 30 all-E-4-methyl-7- (5,6,7,8-tetrahydro- 5.5.8.8- tetramethyl-2-naphthyl) -2,4,6-octatrienoic acid ethyl ester 0, 1 mg
Wachsmischung 50,5 mg 35 Pflanzenöl 98,9 mgWax mix 50.5 mg 35 vegetable oil 98.9 mg
Trinatriumsalz der Aethylendiamintetraessig-säure 0,5 mgTrisodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid 0.5 mg
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