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pour : Composés polyéthyléniques
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La présente invention concerne de nouveaux composés polyéthyléniques, un procédé pour leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques, notamment en tant qu'agents antitumeurs.
Les composés selon l'invention répondent à la formule générale :
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dans laquelle RI représente un reste de formule :
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2 représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, amino, R2 mono-ou di-(alkyle inférieur)-amino,RR représente un groupe alkyle inférieure ou un halogène ; R4 représente un groupe alkyle inférieur ; R5 représente un groupe alcoxy inférieur ; R6 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R7 un groupe alkyle inférieur ou un halogène.
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Les restes (c) préférés sont ceux dans lesquels 34 R, R et R représentent groupes alkyles
7 R5 un groupe alcoxy inférieur et R6 l'hydrogène.
Les groupes alkyles et les parties alkyles des groupes alcoxyamino et alkylamino contiennent de préférence jusqu'à 6 atomes de carbone. Ils peuvent être droits ou ramifiés et il s'agit par exemple des groupes méthyle, éthyle, isopropyle ou 2-méthylpropyle, de préférence d'un groupe méthyle.
Comme exemples de groupes alkylamino ou dialkylamino, on citera les groupes méthylamino, éthylamino et diéthylamino.
On peut obtenir les composés de formule I conformément à l'invention en faisant réagir un composé de formule générale R A avec un composé de formule générale :
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R et R ayant les significations indiquées ci-dessus et ou bien A représente un groupe l- (triphénylphosphonium)- éthyle de formule H3C-CH-P + Y - dans lequel X représente un groupe phényle et Y représente l'anion d'un acide organique ou minéral, et B représente un groupe formyle ; ou bien A représente un groupe acétyle et B représente un groupe dialcoxyphosphinylméthyle de formule
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- lequel Z représente un groupe alcoxy
CH--p [z] dansinférieur, et si on le désire on convertit un ester d'acide carboxylique obtenu en un acide carboxylique ou en un amide d'acide carboxylique.
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Parmi les anions d'acides minéraux Y, on préfère les ions chlore, brome et hydrosulfate, et parmi les anions d'acides organiques, l'ion toluènesulfonyloxy.
La réaction d'un composé formylé de formule II avec un phosphorane est effectuée de manière connue en soi en présence d'un agent fixant les acides, par exemple en présence d'une base forte telle que le butyllithium, l'hydrure de sodium ou le sel de sodium du diméthyl- sulfoxyde, éventuellement dans un solvant, par exemple dans un éther tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne, ou dans un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, dans un intervalle de température allant de la température ambiante jusqu'au point d'ébullition du mélange de réaction.
La réaction d'un phosphonate de formule II avec un composé R COCH-est également effectuée de manière-connue en soi en présence d'une base et de préférence en présence d'un solvant organique inerte, par exemple en présence de l'hydrure de sodium dans le benzène, le toluène, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou un 1, 2-diméthoxyalcane, ou en présence d'un alcoolate de sodium dans un alcanol, par exemple du méthylate de sodium dans le méthanol, dans un intervalle de température allant de 0 C jusqu'au point d'ébullition du mélange de réaction.
Les réactions mentionnées ci-dessus peuvent également être effectuées in situ, c'est-à-dire sans isoler le sel de phosphonium ou le phosphonate mis en oeuvre.
Un ester d'acide carboxylique de formule I peut être hydrolysé de manière connue en soi, par exemple par traitement à l'aide d'un alcali, en particulier par traitement à l'aide d'une lessive de soude ou de potasse hydroalcoolique, dans un intervalle de
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température allant de la température ambiante jusqu'au point d'ébullition du mélange de réaction, puis converti en un halogénure d'acide ou bien même amide directement comme décrit ci-après.
Un acide carboxylique de formule I peut être converti de manière connue en soi en le chlorure d'acide, par exemple par traitement à l'aide du chlorure de thionyle, de préférence dans la pyridine, ou à l'aide du trichlorure de phosphore dans le toluène ; le chlorure d'acide peut lui-même être converti en esters par réaction avec des alcools et en amides par réaction avec les amines appropriées.
Un ester d'acide carboxylique de formule I peut être converti directement en l'amide correspondant par exemple par traitement à l'aide de l'amidure de lithium. L'amidure de lithium est mis à réagir avec l'ester avantageusement à température ambiante.
Un acide carboxylique de formule I forme avec des bases, en particulier avec les hydroxydes de métaux alcalins, de préférence l'hydroxyde de sodium ou de potassium, des sels qui constituent également un objet de l'invention. La formule I s'applique aux formes cis et trans.
Les composés de formule I peuvent être obtenus à l'état de mélanges cis/trans qu'on peut séparer si on le désire de manière connue en soi en les composés cis et trans ou isomériser en les composés entièrement trans. On préfère les composés entièrement trans (entièrement-E).
Les composés de formula I constituent des médicaments. Ils peuvent être utilisés pour la thérapeutique topique et systémique des néoplasies bénignes et malignes, des lésions prémalignes et également pour la prophylaxie systémique et topique de ces affections.
Ils sont en outre utilisables pour la thérapeutique topique et systémique de l'acné, du psoriasis et
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d'autres dermatoses s'accompagnant d'une kératinisation renforcée ou pathologique et également d'affections dermatologiques inflammatoires et allergiques. Les composés de formule I peuvent en outre être utilisés pour le traitement de maladies des muqueuses s'accompagnant de modifications inflammatoires ou dégénératives ou métaplastiques ainsi que pour le traitement oral de maladies rhumatismales, en particulier de nature inflammatoire et dégénérative, affectant les articulations, les muscles, les tendons et autres parties de l'appareil mobile. Comme exemples de telles maladies on citera la polyarthrite chronique, la Spondylarthritis ankylopoetica Bechterew et l'Arthropathia psoriatica.
L'effet inhibiteur des produits selon l'invention sur les tumeurs est signifiant. On observe dans le test des papillomes (Europ. J. Cancer 10, 731-737 (1974) ) une régression des tumeurs induites par le diméthylbenzanthracène et l'huile de croton.
Dans le cours de deux semaines, le diamètre des papillomes a diminué d'environ 49 % à l'administration intrapéritonéale de 50 mg de l' (entièrement-E) -4- méthyl-7- (5, 6,7, 8-tétrahydro-5, 5,8, 8-tétraméthyl-2-
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naphtyl)-2, 4, 6-octatriénoate d'éthyle.
Les composés de formule I peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de compositions pharmaceutiques. Les compositions servant à l'administration systémique peuvent être préparées par exemple par addition à un composé de formule I, constituant actif, de véhicules solides ou liquides non toxiques inertes usuels dans ce type de composition. Les compositions peuvent être administrées par voie entérale ou parentérale. Les produits convenant pour l'administration entérale sont par exemple sous la forme de comprimés, de capsules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions ou de suppositoires. Pour
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l'administration parentérale, on utilisera des produits sous forme de solutions pour perfusions ou pour injections.
Les dosages auxquels on administre les produits selon l'invention peuvent varier selon le mode d'administration et la voie d'administration et selon les besoins des patients.
Les produits de l'invention peuvent être administrés en quantité quotidienne d'environ 0, 01 à 5 mg en une ou plusieurs doses. Un mode d'administration préféré
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consiste en capsules à une teneur d'environ 0, 1 mg à 1, 0 mg de substance active.
Les compositions peuvent contenir des additifs inertes ou également des additifs possédant une activité pharmacodynamique. Les comprimés ou granulés peuvent contenir par exemple de nombreux liants, matières de charge, véhicules ou diluants. Les compositions liquides peuvent être par exemple sous la forme de solutions stériles miscibles à l'eau. Les capsules peuvent contenir en plus de la substance active une matière de charge ou un agent épaississant. On peut en outre trouver dans les compositions des additifs améliorant le goût ainsi que les produits utilisés habituellement en tant que conservateurs, stabilisants, agents humectants et agents émulsionnant, ou encore des sels servant à modifier la pression osmotique, des tampons et d'autres additifs.
Les véhicules et diluants mentionnés ci-dessus peuvent consister en matières organiques ou minérales, par exemple en eau, gélatine, lactose, amidon, stéarate de magnésium, talc, gomme arabique, polyalkylène-glycols et substances analogues. Naturellement, tous les produits auxiliaires utilisés dans la préparation des compositions doivent être dépourvus de toxicité.
Pour l'application topique, les produits selon l'invention seront avantageusement utilisés sous la forme
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de pommades, de teintures, de crèmes, de solutions, de lotions, d'aérosols, de suspensions et sous des formes analogues. On préfère les pommades et les crèmes et également les solutions. Ces compositions prévues pour l'application topique peuvent être préparées en mélangeant les produits selon l'invention, constituants actifs, avec des véhicules solides ou liquides non toxiques inertes convenant pour l'application topique et usuels dans ce type de composition.
Pour l'application topique, on utilisera avantageusement des solutions contenant d'environ 0, 01 à 0,3 %, de préférence de 0,02 à 0, 1 % de substance active, ou encore des pommades ou crèmes contenant environ 0, 05 à 5 %, de préférence environ 0,05 à l % de substance active.
On peut ajouter à ces compositions, le cas échéant, un agent anti-oxydant, par exemple du tocophérol, de la N-méthyl-y-tocophéramide ou de l'hydroxyanisole butylé ou de l'hydroxytoluène butylé.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée ; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire.
EXEMPLE 1
A 23,4 g de bromure de [1- (5, 6,7, 8-tétrahydro- 5,5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) -éthyl]-triphénylphosphonium dans 150 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute lentement
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sous agitation à 26, 25 ml de solution 1, 6 M de butyllithium dans l'hexane. 30 minutes plus tard, à la même température, on ajoute goutte à goutte 6,72 g (40 mmoles) de (entièrement-E) -5-formyl-4-méthyl-2, 4pentadiénoate d'éthyle dans 30 ml de tétrahydrofuranne puis on agite pendant encore 2 heures à température ambiante. Après addition d'acétate d'éthyle, on agite la
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phase organique avec de l'acide chlorhydrique 0, 1 N, on lave à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre à l'évaporateur rotatif.
Deux cristallisations du résidu dans 100 ml environ d'éthanol donnent 3,47 g (24 %) de (entièrement-E)- 4-méthyl-7- (5, 6,7, 8-tétrahydro-5, 5,8, 8-tétraméthyl-2- naphtyl)-2, 4, 6-octatriénoate d'éthyle fondant à 87, 5- 89 C. A partir des liqueurs-mères, on peut encore obtenir par chromatographie 1, 6 g de produit pur.
Le (entièrement-E)-5-formyl-4-méthyl-2, 4pentadiénoate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : a) on ajoute 43,23 g de phosphonoacétate de triéthyle à 4,63 g d'hydrure de sodium dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec. On ajoute ensuite goutte à goutte à 0-5 C 25,0 g (0,18 mole) d'aldéhyde-γ-acétoxytiglique dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange de réaction pendant 20 heures à température ambiante, on dilue par 200 ml d'acétate d'éthyle, on lave avec une saumure saturée et on sèche sur sulfate de sodium.
La concentration et la distillation à 103 C/0, 35 mm Hg donnent 28,6 g (76 %) de 6-acétoxy-4-méthyl-2, 4-hexadiénoate d'éthyle. b) on chauffe au reflux pendant 3 heures 27,5 g de 6-acétoxy-4-méthyl-2, 4-hexadiénoate d'éthyle ; 20 g de carbonate de sodium et 2 ml de triéthanolamine dans 250 ml d'éthanol. Après addition d'acétate d'éthyle, on lave avec une saumure saturée, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre.
La distillation à 110 C/0, 4 mm Hg donne 15,7 g (71 %) de 6-hydroxy-4-méthyl-2, 4-hexadiénoate d'éthyle. c) on agite pendant 4 heures à température ambiante 11, 7 g de 6-hydroxy-4-méthyl-2, 4-hexadiénoate d'éthyle dans 200 ml de dichlorométhane avec 30 g d'oxyde de manganèse-IV. On filtre la solution de
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réaction, on concentre et on recristallise le résidu dans le mélange hexane/cyclohexane. On obtient 9, 1 g (78 %) de 5-formyl-4-méthyl-2, 4-pentadiénoate d'éthyle fondant à 48-49 C.
EXEMPLE 2
En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on
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obtient à partir du chlorure de l-methyl-3-(2, 6, 6-trimethyl-l-cyclohexene-l-yl)-allyltriphenylphosphonium et du 5-formyl-4-méthyl-2, 4-pentadiénoate d'éthyle, le 4, 7-diméthyl-9- 6, 6-triméthyl-l-cyclohexène-l-yl)- 2, 4, 6, 8-nonatétraénoate d'éthyle fondant à 65-66 C (2,(après recristallisation dans le méthanol)
EXEMPLE 3
En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on
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obtient à partir du chlorure de l-methyl-3-(2, 3, 6-triméthyl-4-méthoxyphényl) et du -allyltriphénylphosphonium5-formyl-4-méthyl-2, 4-pentadiénoate d'éthyle le (entière- ment-E) -9- (4-méthoxy-2, 3, 6-triméthylphényl)-4,7-diméthyl- 2, 4,6, 8-nonatétraénoate d'éthyle.
EXEMPLE 4
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On dissout 9 g de (entièrement-E) (5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) 4, 6- -4-méthyl-7-octatriénoate d'éthyle dans 200 ml d'éthanol et on ajoute une solution de 8,2 g d'hydroxyde de potassium dans 20 ml d'eau. Après 18 heures d'agitation à température ambiante, on coule le mélange de réaction dans l'eau glacée, on acidifie par l'acide sulfurique 2 N et on filtre l'acide qui a précipité. Après recristallisation dans le méthanol,
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on obtient 7, 8 g d'acide (entièrement-E) 6- 7, 8-tétrahydro-5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) 4, 6-octatriénoique à l'état de cristaux jaunes fondant à 232- 2340C.
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EXEMPLE 5 On dissout 4, 5 g d'acide (entièrement-E)-4methyl-7-(5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2- -4-méthyl-7- (5,naphtyl)-2, 4, 6-octatriénoïque dans 200 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 2,6 g de l, l'-carbonyldiimidazole. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, on refroidit à 5-10 C et on injecte pendant 1 heure un courant d'éthylamine. On retire le bain réfrigérant et on agite pendant encore une nuit à température ambiante. On coule ensuite le mélange de réaction dans l'eau glacée, on acidifie par l'acide sulfurique 6 N et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution de carbonate de sodium 2 N puis avec une saumure saturée, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore.
Après une nouvelle purification du produit brut par chromatographie sur gel de silice (éluant : chlorure de méthylène/acétone = 95 : 5) et recristallisation dans le toluène, on obtient 1, 6 g de
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N-éthyl-4-méthyl-7- 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) de cristaux jaunes fondant à 158-1590C.
EXEMPLE A
Préparation d'une masse de remplissage de capsules à la composition suivante :
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- 6, 7, 8-tétrahydro- 5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) 4, 6-octa-
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<tb>
<tb> (entièrement-E) <SEP> -4-méthyl-7- <SEP> (5,triénoate <SEP> d'éthyle <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> - <SEP> mélange <SEP> de <SEP> cires <SEP> 50,5 <SEP> mg
<tb> - <SEP> huile <SEP> végétale <SEP> 98, <SEP> 9 <SEP> mg
<tb> - <SEP> sel <SEP> trisodique <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> éthylènediaminotétracétique <SEP> 0,5 <SEP> mg
<tb>
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for: Polyethylene compounds
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The present invention relates to new polyethylene compounds, a process for their preparation and their therapeutic uses, in particular as anti-tumor agents.
The compounds according to the invention correspond to the general formula:
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in which RI represents a remainder of formula:
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2 represents a hydroxy group, lower alkoxy, amino, R2 mono- or di- (lower alkyl) -amino, RR represents a lower alkyl group or a halogen; R4 represents a lower alkyl group; R5 represents a lower alkoxy group; R6 represents hydrogen or a lower alkyl group and R7 represents a lower alkyl group or a halogen.
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The preferred residues (c) are those in which 34 R, R and R represent alkyl groups
7 R5 a lower alkoxy group and R6 hydrogen.
The alkyl groups and the alkyl parts of the alkoxyamino and alkylamino groups preferably contain up to 6 carbon atoms. They can be straight or branched and they are, for example, methyl, ethyl, isopropyl or 2-methylpropyl groups, preferably a methyl group.
Examples of alkylamino or dialkylamino groups include methylamino, ethylamino and diethylamino groups.
The compounds of formula I can be obtained in accordance with the invention by reacting a compound of general formula R A with a compound of general formula:
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R and R having the meanings indicated above and either A represents a 1- (triphenylphosphonium) - ethyl group of formula H3C-CH-P + Y - in which X represents a phenyl group and Y represents the anion of organic or mineral acid, and B represents a formyl group; or A represents an acetyl group and B represents a dialkoxyphosphinylmethyl group of formula
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- which Z represents an alkoxy group
CH - p [z] below, and if desired, a carboxylic acid ester obtained is converted to a carboxylic acid or a carboxylic acid amide.
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Among the mineral acid anions Y, the chlorine, bromine and hydrosulphate ions are preferred, and among the organic acid anions, the toluenesulfonyloxy ion.
The reaction of a formylated compound of formula II with a phosphorane is carried out in a manner known per se in the presence of an acid-binding agent, for example in the presence of a strong base such as butyllithium, sodium hydride or the sodium salt of dimethyl sulfoxide, optionally in a solvent, for example in an ether such as ethyl ether or tetrahydrofuran, or in an aromatic hydrocarbon such as benzene, in a temperature range from room temperature to 'at the boiling point of the reaction mixture.
The reaction of a phosphonate of formula II with a compound R COCH - is also carried out in a manner known per se in the presence of a base and preferably in the presence of an inert organic solvent, for example in the presence of the hydride sodium in benzene, toluene, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane or a 1,2-dimethoxyalkane, or in the presence of a sodium alcoholate in an alkanol, for example sodium methylate in methanol, in a temperature range from 0 C to the boiling point of the reaction mixture.
The reactions mentioned above can also be carried out in situ, that is to say without isolating the phosphonium salt or the phosphonate used.
A carboxylic acid ester of formula I can be hydrolyzed in a manner known per se, for example by treatment with an alkali, in particular by treatment with a sodium hydroxide solution or hydroalcoholic potassium hydroxide, in an interval of
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temperature ranging from room temperature to the boiling point of the reaction mixture, then converted into an acid halide or even amide directly as described below.
A carboxylic acid of formula I can be converted in a manner known per se into the acid chloride, for example by treatment with thionyl chloride, preferably in pyridine, or with the aid of phosphorus trichloride in toluene; the acid chloride can itself be converted into esters by reaction with alcohols and into amides by reaction with the appropriate amines.
A carboxylic acid ester of formula I can be converted directly to the corresponding amide, for example by treatment with lithium amide. The lithium amide is reacted with the ester advantageously at room temperature.
A carboxylic acid of formula I forms with bases, in particular with alkali metal hydroxides, preferably sodium or potassium hydroxide, salts which also constitute an object of the invention. Formula I applies to cis and trans forms.
The compounds of formula I can be obtained in the form of cis / trans mixtures which can be separated if desired in a manner known per se into the cis and trans compounds or isomerize into the fully trans compounds. Fully trans (fully E) compounds are preferred.
The compounds of formula I constitute medicaments. They can be used for topical and systemic therapy of benign and malignant neoplasias, premalignant lesions and also for systemic and topical prophylaxis of these conditions.
They can also be used for topical and systemic therapy of acne, psoriasis and
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other dermatoses accompanied by enhanced or pathological keratinization and also inflammatory and allergic dermatological conditions. The compounds of formula I can also be used for the treatment of diseases of the mucous membranes accompanied by inflammatory or degenerative or metaplastic modifications as well as for the oral treatment of rheumatic diseases, in particular of an inflammatory and degenerative nature, affecting the joints, muscles, tendons and other parts of the mobile device. Examples of such diseases include chronic polyarthritis, Spondylarthritis ankylopoetica Bechterew and Arthropathia psoriatica.
The inhibitory effect of the products according to the invention on tumors is significant. In the papilloma test (Europ. J. Cancer 10, 731-737 (1974)), a regression of the tumors induced by dimethylbenzanthracene and croton oil is observed.
In the course of two weeks, the diameter of the papillomas decreased by approximately 49% with the intraperitoneal administration of 50 mg of (fully-E) -4- methyl-7- (5, 6,7, 8- tetrahydro-5, 5.8, 8-tetramethyl-2-
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naphthyl) -2, 4, 6-ethyl octatrienoate.
The compounds of formula I can be used as medicaments, for example in the form of pharmaceutical compositions. The compositions used for systemic administration can be prepared for example by addition to a compound of formula I, active ingredient, of inert non-toxic solid or liquid vehicles customary in this type of composition. The compositions can be administered enterally or parenterally. Products suitable for enteral administration are, for example, in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions or suppositories. For
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parenteral administration, products in the form of solutions for infusions or injections will be used.
The dosages to which the products according to the invention are administered can vary according to the mode of administration and the route of administration and according to the needs of the patients.
The products of the invention can be administered in a daily amount of about 0.01 to 5 mg in one or more doses. A preferred method of administration
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consists of capsules with a content of approximately 0.1 mg to 1.0 mg of active substance.
The compositions can contain inert additives or also additives having pharmacodynamic activity. The tablets or granules can contain, for example, numerous binders, fillers, vehicles or diluents. The liquid compositions can for example be in the form of sterile solutions miscible with water. The capsules may contain, in addition to the active substance, a filler or a thickening agent. It is also possible to find in the compositions additives which improve the taste as well as the products usually used as preservatives, stabilizers, humectants and emulsifiers, or even salts used to modify the osmotic pressure, buffers and other additives. .
The vehicles and diluents mentioned above may consist of organic or mineral materials, for example water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, gum arabic, polyalkylene glycols and the like. Naturally, all of the auxiliary products used in the preparation of the compositions must be free from toxicity.
For topical application, the products according to the invention will advantageously be used in the form
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ointments, tinctures, creams, solutions, lotions, aerosols, suspensions and the like. We prefer ointments and creams and also solutions. These compositions intended for topical application can be prepared by mixing the products according to the invention, active constituents, with inert non-toxic solid or liquid vehicles suitable for topical application and customary in this type of composition.
For topical application, solutions containing from approximately 0.01 to 0.3%, preferably from 0.02 to 0.1% of active substance, or also ointments or creams containing approximately 0.05, will advantageously be used. to 5%, preferably about 0.05 to 1% of active substance.
An antioxidant may be added to these compositions, if necessary, for example tocopherol, N-methyl-y-tocopheramide or butylated hydroxyanisole or butylated hydroxytoluene.
The examples which follow illustrate the invention without however limiting its scope; in these examples, the indications of parts and percentages are by weight unless otherwise stated.
EXAMPLE 1
23.4 g of [1- (5,7,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -ethyl] -triphenylphosphonium bromide in 150 ml of dry tetrahydrofuran are added slowly
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with stirring at 26.25 ml of 1.6 M solution of butyllithium in hexane. 30 minutes later, at the same temperature, 6.72 g (40 mmol) of ethyl (fully-E) -5-formyl-4-methyl-2,4-4pentadienoate are added dropwise in 30 ml of tetrahydrofuran and then stirred for a further 2 hours at room temperature. After addition of ethyl acetate, the mixture is stirred.
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organic phase with 0.1N hydrochloric acid, washed with water until neutral, dried over magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator.
Two crystallizations of the residue in approximately 100 ml of ethanol give 3.47 g (24%) of (fully-E) - 4-methyl-7- (5, 6.7, 8-tetrahydro-5, 5.8, 8-tetramethyl-2-naphthyl) -2, 4, 6-ethyl octatrienoate melting at 87.5 - 89 C. From the mother liquors, 1.6 g of pure product can also be obtained by chromatography.
Ethyl (fully-E) -5-formyl-4-methyl-2,4-pentadienoate can be prepared as follows: a) 43.23 g of triethyl phosphonoacetate are added to 4.63 g of hydride sodium in 100 ml of dry tetrahydrofuran. 25.0 g (0.18 mole) of aldehyde- γ -acetoxytiglic in 50 ml of tetrahydrofuran are then added dropwise at 0-5 C. The reaction mixture is stirred for 20 hours at room temperature, diluted with 200 ml of ethyl acetate, washed with saturated brine and dried over sodium sulfate.
Concentration and distillation at 103 C / 0.35 mm Hg gives 28.6 g (76%) of ethyl 6-acetoxy-4-methyl-2,4-hexadienoate. b) 27.5 g of ethyl 6-acetoxy-4-methyl-2,4-hexadienoate are heated at reflux for 3 hours; 20 g of sodium carbonate and 2 ml of triethanolamine in 250 ml of ethanol. After addition of ethyl acetate, the mixture is washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated.
Distillation at 110 C / 0.4 mm Hg gives 15.7 g (71%) of ethyl 6-hydroxy-4-methyl-2,4-hexadienoate. c) 11.7 g of 6-hydroxy-4-methyl-2,4-ethyl hexadienoate in 200 ml of dichloromethane are stirred for 4 hours at room temperature with 30 g of manganese-IV oxide. We filter the solution of
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reaction, the mixture is concentrated and the residue is recrystallized from the hexane / cyclohexane mixture. 9.1 g (78%) of ethyl 5-formyl-4-methyl-2,4-pentadienoate are obtained, melting at 48-49 C.
EXAMPLE 2
By operating as described in Example 1, we
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obtained from ethyl l-methyl-3- (2,6,6-trimethyl-l-cyclohexene-l-yl) -allyltriphenylphosphonium chloride and ethyl 5-formyl-4-methyl-2,4,4-pentadienoate, 4, 7-dimethyl-9- 6, 6-trimethyl-1-cyclohexene-1-yl) - 2, 4, 6, 8-ethyl nonatetraenoate melting at 65-66 C (2, (after recrystallization in the methanol)
EXAMPLE 3
By operating as described in Example 1, we
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obtained from ethyl 1-methyl-3- (2, 3, 6-trimethyl-4-methoxyphenyl) chloride and ethyl -allyltriphenylphosphonium5-formyl-4-methyl-2,4-pentadienoate on (fully- E) -9- (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) -4,7-dimethyl- 2,4,6,8-nonatetraenoate, ethyl.
EXAMPLE 4
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Dissolve 9 g of (fully-E) (5, 6, 7, 8-tetrahydro-5, 5, 8, 8-tetramethyl-2-naphthyl) 4, 6- -4-methyl-7-octatrienoate in 200 ml of ethanol and a solution of 8.2 g of potassium hydroxide in 20 ml of water is added. After 18 hours of stirring at room temperature, the reaction mixture is poured into ice water, acidified with 2 N sulfuric acid and the acid which has precipitated is filtered. After recrystallization from methanol,
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7.8 g of acid (fully-E) are obtained 6- 7, 8-tetrahydro-5, 8, 8-tetramethyl-2-naphthyl) 4, 6-octatrienoic in the form of yellow crystals melting at 232- 2340C.
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EXAMPLE 5 4.5 g of (fully-E) -4methyl-7- (5, 6, 7, 8-tetrahydro-5, 5, 8, 8-tetramethyl-2- -4-methyl-7) acid are dissolved. - (5, naphthyl) -2, 4, 6-octatrienoic acid in 200 ml of tetrahydrofuran and 2.6 g of l, l'-carbonyldiimidazole are added. After 3 hours of stirring at room temperature, the mixture is cooled to 5-10 C and a stream of ethylamine is injected for 1 hour. The cooling bath is removed and the mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is then poured into ice water and acidified with sulfuric acid 6 N and extracted with ethyl acetate The organic phase is washed with a 2N sodium carbonate solution then with saturated brine, dried over sodium sulfate and evaporated.
After further purification of the crude product by chromatography on silica gel (eluent: methylene chloride / acetone = 95: 5) and recrystallization from toluene, 1.6 g of
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N-ethyl-4-methyl-7- 6, 7, 8-tetrahydro-5, 5, 8, 8-tetramethyl-2-naphthyl) of yellow crystals melting at 158-1590C.
EXAMPLE A
Preparation of a filling mass of capsules with the following composition:
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- 6, 7, 8-tetrahydro- 5, 5, 8, 8-tetramethyl-2-naphthyl) 4, 6-octa-
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<tb>
<tb> (fully-E) <SEP> -4-methyl-7- <SEP> (5, ethyl <SEP> trienoate <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> - <SEP> mixture <SEP> of <SEP> waxes <SEP> 50.5 <SEP> mg
<tb> - <SEP> vegetable <SEP> oil <SEP> 98, <SEP> 9 <SEP> mg
<tb> - <SEP> trisodium <SEP> salt <SEP> of <SEP> acid <SEP> ethylenediaminotetracetic acid <SEP> 0.5 <SEP> mg
<tb>