CH651007A5

CH651007A5 - POLYEN CONNECTIONS.

Info

Publication number: CH651007A5
Application number: CH3889/82A
Authority: CH
Inventors: Ernst Peter Dr Krebs
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1982-06-24
Filing date: 1982-06-24
Publication date: 1985-08-30
Also published as: GB2156351B; LU84870A1; ATA230583A; IT8321721A0; AU560027B2; IE831471L; AU1620183A; BE897118A; ZA834473B; GB2122200A; DK287083D0; GB8317129D0; DK159392B; FR2529201B1; DK159392C; IL69028A0; GB2122200B; FR2529201A1; DE3321662A1; JPH0441134B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Polyenverbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Polyenverbindungen enthalten. The present invention relates to new polyene compounds, a process for their preparation and pharmaceutical preparations containing these polyene compounds.

Die erfindungsgemässen Verbindungen haben die allgemeine Formel ch3 ch3 The compounds according to the invention have the general formula ch3 ch3

I I I I

R>-C=CH-CH=C-CH=CH-COR2 worin R1 ein Rest der Formeln R> -C = CH-CH = C-CH = CH-COR2 wherein R1 is a radical of the formulas

3 3rd

651 007 651 007

H3C CH3 H3C CH3

H3C. XH3 H3C. XH3

C H—CH- C H — CH-

oder or

CH=CH- CH = CH-

R2 Hydroxy, nieder-Alkoxy, Amino, mono- oder di-(nieder-Alkyl)amino, R3 nieder-Alkyl oder Halogen; R4 nieder* Alkyl; R5 nieder-Alkoxy; R6 Wasserstoff oder nieder-Alkyl; und R7 nieder-Alkyl oder Halogen ist. R2 is hydroxy, lower alkoxy, amino, mono- or di- (lower alkyl) amino, R3 is lower alkyl or halogen; R4 lower * alkyl; R5 lower alkoxy; R6 is hydrogen or lower alkyl; and R7 is lower alkyl or halogen.

Bevorzugte Reste (c) sind die, in denen R3, R4 und R7 nieder-Alkyl, R5 nieder-Alkoxy und R6 Wasserstoff ist. Preferred radicals (c) are those in which R3, R4 and R7 are lower alkyl, R5 is lower alkoxy and R6 is hydrogen.

Alkylgruppen und die Alkylreste in Alkoxy- und Alkyl-aminogruppen enthalten vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatome. Sie können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder 2-Methyl-propyl-gruppe, wobei Methyl besonders bevorzugt ist. Alkyl groups and the alkyl radicals in alkoxy and alkyl amino groups preferably contain up to 6 carbon atoms. They can be branched or unbranched, such as the methyl, ethyl, isopropyl or 2-methyl-propyl group, with methyl being particularly preferred.

Beispiele von Alkyl- oder Dialkylaminogruppen sind Methylamino-, Äthylamino- und Diäthylamino. Examples of alkyl or dialkylamino groups are methylamino, ethylamino and diethylamino.

Die Verbindungen der Formel I können erfindungsge-mäss dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel R1 A mit einer Verbindung der allgemeinen Formel The compounds of the formula I can be obtained according to the invention by reacting a compound of the general formula R1 A with a compound of the general formula

CH3 I CH3 I

B-CH = C-CH = CH-COR2 B-CH = C-CH = CH-COR2

II II

umsetzt, wobei R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und entweder A eine l-(Triphenylphosphonium)-äthylgruppe der Formel H3C-CH-P[X]3+Y~ darstellt, worin X Phenyl und Y~ das Anion einer organischen oder anorganischen Säure bezeichnet, und B Formyl ist; oder A Acetyl ist und B eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe der Formel -CH2-P[Z]2 darstellt, worin Z einen niederen Alkoxyrest be- implemented, where R1 and R2 have the meanings given above and either A represents an 1- (triphenylphosphonium) ethyl group of the formula H3C-CH-P [X] 3 + Y ~, where X is phenyl and Y ~ the anion of an organic or inorganic Denotes acid and B is formyl; or A is acetyl and B represents a dialkoxyphosphinylmethyl group of the formula -CH2-P [Z] 2, in which Z is a lower alkoxy radical

i i

O O

zeichnet. Ein erhaltener Carbonsäureester kann in eine Carbonsäure oder ein Carbonsäureamid umgewandelt werden. draws. A carboxylic acid ester obtained can be converted into a carboxylic acid or a carboxylic acid amide.

Von den anorganischen Säureanionen Y ist das Chlor-und Brom-ion oder Hydrosulfat-ion, von den organischen Säureanionen ist das Tosyloxy-ion bevorzugt. Of the inorganic acid anions Y, the chlorine and bromine ion or hydrosulfate ion is preferred, of the organic acid anions the tosyloxy ion is preferred.

Die Umsetzung einer Formyl Verbindung der Formel II mit einem Phosphoran wird in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Butyllithium, Natriumhydrid oder dem Natriumsalz von Dimethylsulfoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z. B. in einem Äther, wie Di-äthyläther oder Tetrahydrofuran, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol in einem zwischen der The reaction of a formyl compound of formula II with a phosphorane is carried out in a manner known per se in the presence of an acid-binding agent, for. B. in the presence of a strong base, e.g. Butyllithium, sodium hydride or the sodium salt of dimethyl sulfoxide, optionally in a solvent, e.g. B. in an ether, such as diethyl ether or tetrahydrofuran, or in an aromatic hydrocarbon, such as benzene in a between

25 Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt. 25 room temperature and the boiling point of the reaction mixture lying temperature range.

Die Umsetzung eines Phosphonats der Formel II mit einer Verbindung R^OCH-, wird ebenfalls in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer Base und, vorzugsweise, in Ge-30 genwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. in Gegenwart von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethyl-formamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxy-äthan, oder in Gegenwart eines Natriumalkoholats in einem Alkanol, z.B. Natriummethylat in Methanol, einem zwi-35 sehen 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt. The reaction of a phosphonate of formula II with a compound R ^ OCH- is also carried out in a manner known per se in the presence of a base and, preferably, in the presence of an inert organic solvent, e.g. in the presence of sodium hydride in benzene, toluene, dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane or 1,2-dimethoxyethane, or in the presence of a sodium alcoholate in an alkanol, e.g. Sodium methylate in methanol, a temperature range between 0 ° and the boiling point of the reaction mixture.

Die vorstehend genannten Reaktionen können auch in situ, d.h. ohne das betreffende Phosphoniumsalz bzw. Phosphonat zu isolieren, durchgeführt werden. 40 Ein Carbonsäureester der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere durch Behandeln mit wässriger alkoholischer Natron- oder Kalilauge in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden 45 Temperaturbereich hydrolysiert und entweder über ein Säu-rehalogenid oder, wie nachstehend beschrieben, unmittelbar amidiert werden. The above reactions can also be carried out in situ, i.e. without isolating the relevant phosphonium salt or phosphonate. 40 A carboxylic acid ester of formula I can be prepared in a manner known per se, e.g. hydrolysed by treatment with alkalis, in particular by treatment with aqueous alcoholic sodium or potassium hydroxide in a temperature range between room temperature and the boiling point of the reaction mixture and either amidated via an acid rehalide or, as described below, directly.

Eine Carbonsäure der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit Thionychlorid, vor-so zugsweise in Pyridin, oder Phosphortrichlorid in Toluol in das Säurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen mit Alkoholen in Ester, mit Aminen in das entsprechende Amid umgewandelt werden kann. A carboxylic acid of the formula I can be prepared in a manner known per se, e.g. B. by treatment with thionychloride, preferably in pyridine, or phosphorus trichloride in toluene can be converted into the acid chloride, which can be converted into the corresponding amide by reaction with alcohols in esters with amines.

Ein Carbonsäureester der Formel I kann z. B, durch Be-55 handeln mit Lithiumamid direkt in das entsprechende Amid umgewandelt werden. Das Lithiumamid wird vorteilhaft bei Raumtemperatur mit dem betreffenden Ester zur Reaktion gebracht. A carboxylic acid ester of formula I can e.g. B, by Be-55 trading with lithium amide can be converted directly into the corresponding amide. The lithium amide is advantageously reacted with the ester in question at room temperature.

Eine Carbonsäure der Formel I bildet mit Basen, insbe-60 sondere mit den Alkalimetallhydroxyden, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd Salze, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Die Formel I soll eis- und transFormen umfassen. A carboxylic acid of the formula I forms salts with bases, in particular with the alkali metal hydroxides, preferably with sodium or potassium hydroxide, which are also an object of the invention. Formula I is intended to include ice and trans forms.

65 Die Verbindungen der Formel I können als cis/trans-Gemische anfallen, welche in an sich bekannter Weise er-wünschtenfalls in die eis und trans-Komponenten aufgetrennt oder zu den all-trans-Verbindungen isomerisiert wer 65 The compounds of the formula I can be obtained as cis / trans mixtures which, if desired, are separated into the ice and trans components or isomerized to the all-trans compounds, if desired

651 007 651 007

den können. Die all-trans-(all-E)-Verbindungen sind bevorzugt. that can. The all-trans (all-E) compounds are preferred.

Die Verbindungen der Formel f steilen Heilmittel dar. Sie können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe der genannten Affektion verwendet werden. The compounds of the formula f represent steep remedies. They can be used for the topical and systemic therapy of benign and malignant neoplasms, of pre-malignant lesions, and also for the systemic and topical prophylaxis of the affection mentioned.

Sie sind des weiteren für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer verstärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet. Die Verbindungen der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenerativen bzw. metaplastischen Veränderungen sowie zur oralen Behandlung rheumatischer Erkrankungen, insbesondere solchen entzündlicher und degenerativer Art, die Gelenke, Muskeln, Sehnen und andere Teile des Bewegungsapparates befallen, eingesetzt werden. Beispiele solcher Erkrankungen sind die primär chronische Polyarthritis, die Spondylarthritis ankylopoetica Bechterew und die Arthro-pathia psoriatica. They are also suitable for topical and systemic therapy of acne, psoriasis and other dermatoses associated with increased or pathologically altered cornification, as well as for inflammatory and allergic dermatological affections. The compounds of the formula I can also be used to combat mucosal diseases with inflammatory or degenerative or metaplastic changes and for oral treatment of rheumatic diseases, in particular those of an inflammatory and degenerative nature which affect joints, muscles, tendons and other parts of the musculoskeletal system. Examples of such diseases are primarily chronic polyarthritis, spondylarthritis ankylopoetica Bechterew and Arthro-pathia psoriatica.

Die tumorhemmende Wirkung der Verfahrensprodukte ist signifikant. Man beobachtete im Papillomtest (Europ. J. Cancer 10,731-737 [1974]) eine Regression der mit Dime-thylbenzanthracen und Krotonöl induzierten Tumoren. Die Durchmesser der Papillome nahmen im Verlauf von 2 Wochen bei intraperitonealer Applikation von 50 mg all-E-4-Methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph-thyl)-2,4,6-octatriensäureäthylester um 49% ab. The tumor-inhibiting effect of the process products is significant. A regression of the tumors induced with dimethylbenzanthracene and croton oil was observed in the papilloma test (Europ. J. Cancer 10,731-737 [1974]). The diameters of the papillomas increased over 2 weeks with the intraperitoneal application of 50 mg of all-E-4-methyl-7- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph -thyl) -2,4,6-octatriensäureäthylester by 49%.

Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung finden. Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt. Die Mittel können enterai oder parenteral verabreicht werden. Für die enterale Applikation eignen sich z.B. Mittel in Form von Tabletten, Kapseln, Dragées, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppo-sitorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektions-lösungen geeignet. The compounds of formula I can be used as medicines, e.g. in the form of pharmaceutical preparations. The preparations for systemic use can e.g. can be prepared by adding a compound of the formula I as an active ingredient to non-toxic, inert solid or liquid carriers which are customary in such preparations. The agents can be administered enterally or parenterally. For enteral application, e.g. Preparations in the form of tablets, capsules, dragées, syrups, suspensions, solutions and suppositories. Agents in the form of infusion or injection solutions are suitable for parenteral administration.

Die Dosierungen, in denen die Verfahrensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten variieren. The dosages in which the process products are administered can vary depending on the type of application and route of use and on the needs of the patients.

Die Verfahrensprodukte können in Mengen von ca. 0,01 bis ca. 5 mg täglich in einer oder mehreren Dosierungen verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von ca. 0,1 mg bis ca. 1,0 mg Wirkstoff. The process products can be administered in amounts of approximately 0.01 to approximately 5 mg daily in one or more doses. A preferred dosage form are capsules with a content of about 0.1 mg to about 1.0 mg of active ingredient.

Die Präparate können inerte oder auch pharmakodyna-misch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z.B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdik-kungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservie-rungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- und Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer und ander Zusätze vorhanden sein. The preparations can contain inert or pharmacodynamically active additives. Tablets or granules e.g. can contain a number of binders, fillers, carriers or diluents. Liquid preparations can, for example, be in the form of a sterile, water-miscible solution. In addition to the active ingredient, capsules can also contain a filler or thickener. Furthermore, taste-improving additives, as well as the substances usually used as preservatives, stabilizers, humectants and emulsifiers, as well as salts for changing the osmotic pressure, buffers and other additives can also be present.

Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z. B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalky- The above-mentioned carriers and diluents can be made from organic or inorganic substances, e.g. B. from water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, gum arabic, polyalky

lenglykolen und dgl. bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind. lenglycols and the like. The prerequisite is that all auxiliary substances used in the manufacture of the preparations are non-toxic.

Zur topischen Anwendung werden die Verfahrensprodukte zweckmässig in Form von Salben, Tinkturen, Cremen, Lösungen, Lotionen, Sprays, Suspensionen und dgl. verwendet. Bevorzugt sind Salben und Cremen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt. For topical use, the process products are expediently used in the form of ointments, tinctures, creams, solutions, lotions, sprays, suspensions and the like. Ointments and creams and solutions are preferred. These preparations intended for topical use can be prepared by admixing the process products as an effective component of non-toxic, inert, solid or liquid carriers which are customary in such preparations and are suitable for topical treatment.

Für die topische Anwendung sind zweckmässig ca. 0,01 bis ca. 0,3%ige, vorzugsweise 0,02 bis 0,l%ige Lösungen, sowie ca. 0,05 bis ca. 5%ige, vorzugsweise ca. 0,05 bis ca. l%ige, Salben oder Cremen geeignet. For topical use, approximately 0.01 to approximately 0.3%, preferably 0.02 to 0.1%, and approximately 0.05 to approximately 5%, preferably approximately 0, are suitable. 05 to approx. 1%, ointments or creams suitable.

Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxyda-tionsmitel, z.B. Tocopherol, N-Methyl-y-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxyto-luol beigemischt sein. An antioxidant, e.g. Tocopherol, N-methyl-y-tocopheramine and butylated hydroxyanisole or butylated hydroxyto-luol can be added.

Beispiel 1 example 1

23,4 g [l-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph-thyl)-äthyl]-triphenylphosphoniumbromid in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei — 15°C langsam unter Rühren mit 26,25 ml 1,6 molarem Butyllithium (in Hexan) versetzt. Nach 30 Minuten wurde bei derselben Temperatur 6,72 g (40 mMol) all-E-5-Formyl-4-methyl-2,4-pentadien-säure-äthylester in 30 ml Tetrahydrofuran zugetropft und anschliessend wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Nach Zugabe von Essigester wurde die organische Phase mit 0,1N Salzsäure geschüttelt, mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Zweimalige Kristallisation des Rückstandes aus ca. 100 ml Äthanol gab 3,47 g (24%) (all-E)-4-Methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2,4,6-octatriensäureäthylester vom Schmelzpunkt 87,5-89 °C. Aus den Mutterlaugen konnten mittels Chromatographie weitere 1,6 g reines Produkt erhalten werden. 23.4 g of [l- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) ethyl] triphenylphosphonium bromide in 150 ml of dry tetrahydrofuran were at -15 ° C slowly mixed with 26.25 ml of 1.6 molar butyllithium (in hexane). After 30 minutes, 6.72 g (40 mmol) of all-E-5-formyl-4-methyl-2,4-pentadienoic acid ethyl ester in 30 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at the same temperature and then stirring was continued for 2 hours at room temperature . After adding ethyl acetate, the organic phase was shaken with 0.1N hydrochloric acid, washed neutral with water, dried over magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. Twice crystallization of the residue from about 100 ml of ethanol gave 3.47 g (24%) (all-E) -4-methyl-7- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8- tetramethyl-2-naphthyl) -2,4,6-octatriensäureäthylester of melting point 87.5-89 ° C. A further 1.6 g of pure product could be obtained from the mother liquors by chromatography.

Der all-E-5-Formyl-4-methyl-2,4-pentadiensäureäthyl-ester kann wie folgt hergestellt werden: The all-E-5-formyl-4-methyl-2,4-pentadienoic acid ethyl ester can be prepared as follows:

a) 43,23 g Phosphonoessigsäure-triäthylester werden zu 4,63 g Natriumhydrid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Anschliessend werden bei 0-5 °C 25,0 g (0,18 Mol) y-Acetoxy-tiglinaldehyd in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 200 ml Essigester verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Einengen und Destillation bei 103°/ a) 43.23 g of triethyl phosphonoacetate are added to 4.63 g of sodium hydride in 100 ml of dry tetrahydrofuran. 25.0 g (0.18 mol) of y-acetoxy-tiglinaldehyde in 50 ml of tetrahydrofuran are then added dropwise at 0-5 ° C. The reaction mixture is stirred at room temperature for 20 hours, diluted with 200 ml of ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. Concentration and distillation at 103 ° /

0,35 mmHg geben 28,6 g (76%) 6-Acetoxy-4-methyl-2,4-hexadiensäure-äthylester. 0.35 mmHg gives 28.6 g (76%) of 6-acetoxy-4-methyl-2,4-hexadienoic acid ethyl ester.

b) 27,5 g 6-Acetoxy-4-methyl-2,4-hexadiensäure-äthyl-ester, 20 g Natriumcarbonat und 2 ml Triäthanolamin werden in 250 ml Äthanol 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von Essigester wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Destillation bei 110°/0,4 mmHg gibt 15,7 g (71 %) 6-Hydroxy-4-methyl-2,4-hexadiensäure-äthylester. b) 27.5 g of ethyl 6-acetoxy-4-methyl-2,4-hexadienoate, 20 g of sodium carbonate and 2 ml of triethanolamine are refluxed in 250 ml of ethanol for 3 hours. After adding ethyl acetate, the mixture is washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated. Distillation at 110 ° / 0.4 mmHg gives 15.7 g (71%) of 6-hydroxy-4-methyl-2,4-hexadienoic acid ethyl ester.

c) 11,7 g6-Hydroxy-4-methyl-2,4-hexadiensäure-äthyl-ester werden in 200 ml Dichlormethan mit 30 g Mangan-(IV)oxid bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird filtriert, eingeengt und der Rückstand aus Hexan/Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 9,1 g (78%) 5-Formyl-4-methyl-2,4-pentadiensäure-äthylestervom Schmelzpunkt 48-49 °C. c) 11.7 g of 6-hydroxy-4-methyl-2,4-hexadienoic acid ethyl ester are stirred in 200 ml of dichloromethane with 30 g of manganese (IV) oxide at room temperature for 4 hours. The reaction solution is filtered, concentrated and the residue is recrystallized from hexane / cyclohexane. 9.1 g (78%) of 5-formyl-4-methyl-2,4-pentadienoic acid ethyl ester of melting point 48-49 ° C. are obtained.

4 4th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

651 007 651 007

Beispiel 2 Example 2

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus l-Methyl-3-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)allyl-triphenylphospho-niumchlorid und 5-Formyl-4-methyl-2,4-pentadiensäure-äthylester den 4,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-1 -yl)-2,4,6,8-nonatetraensäureäthylester, Schmelzpunkt 65-66 °C (aus Methanol). Analogously to Example 1, l-methyl-3- (2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl) allyl-triphenylphosphonium chloride and 5-formyl-4-methyl-2,4-pentadienoic acid are obtained ethyl ester 4,7-dimethyl-9- (2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-1-yl) -2,4,6,8-nonatetraenoic acid ethyl ester, melting point 65-66 ° C (from methanol).

Beispiel 3 Example 3

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man l-Methyl-3-(2,3,6-trimethyl-4-methoxyphenyl)allyl-triphenylphosphonium-chlorid und 5-Formyl-4-methyl-2,4-pentadiensäure-äthyl-ester den (all-E)-9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-4,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester. Analogously to Example 1, 1-methyl-3- (2,3,6-trimethyl-4-methoxyphenyl) allyl-triphenylphosphonium chloride and 5-formyl-4-methyl-2,4-pentadienoic acid ethyl ester are obtained (all-E) -9- (4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl) -4,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoic acid, ethyl ester.

Beispiel 4 Example 4

9 g (all-E)-4-Methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-methyl-2-naphthyl-2,4,6-octatriensäure-äthylester werden in 200 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 8,2 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser versetzt. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur giesst man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, säuert mit 2N Schwefelsäure an und filtriert die angefallene Säure ab. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 7,8 g (all-E)-4-Methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2,4,6-octatriencarbonsäure in gelben Kristallen, Schmelzpunkt 232-234°C. 9 g (all-E) -4-methyl-7- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-methyl-2-naphthyl-2,4,6-octatrienoic acid ethyl ester are dissolved in 200 ml of ethanol and a solution of 8.2 g of potassium hydroxide in 20 ml of water is added .. After stirring for 18 hours at room temperature, the reaction mixture is poured onto ice water, acidified with 2N sulfuric acid and the acid obtained is filtered off Recrystallization from methanol gives 7.8 g of (all-E) -4-methyl-7- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -2.4 , 6-octatrienecarboxylic acid in yellow crystals, melting point 232-234 ° C.

Beispiel 5 Example 5

4,5 g (all-E)-4-Methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-methyl-2-naphthyl)-2,4,6-octatriencarbonsäure werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 2,6 g l,l'-Carbo-nyldiimidazol versetzt. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumptemperatur kühlt man auf 5-10 °C und leitet während 1 Stunde einen Äthylaminstrom ein. Nach Entfernung des Kühlbades rührt man über Nacht bei Raumtemperatur. Anschliessend giesst man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, säuert mit 6N Schwefelsäure an und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird mit 2N Sodalösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach weiterer Reinigung des Rohproduktes durch Chromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel Methylenchlorid/Aceton = 95:5) und Umkristallisation aus Toluol erhält man 1,6 g N-Äthyl-4-methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph-thyl)-2,4,6-octatriensäureamid in gelben Kristallen, Schmelzpunkt 158-159°C. 4.5 g (all-E) -4-methyl-7- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra-methyl-2-naphthyl) -2,4,6- octatrienecarboxylic acid are dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran and mixed with 2.6 gl, l'-carbonyldiimidazole. After stirring for 3 hours at room temperature, the mixture is cooled to 5-10 ° C. and an ethylamine stream is passed in for 1 hour. After removing the cooling bath, the mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is then poured onto ice water, acidified with 6N sulfuric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with 2N sodium carbonate solution and with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. After further purification of the crude product by chromatography on silica gel (eluent methylene chloride / acetone = 95: 5) and recrystallization from toluene, 1.6 g of N-ethyl-4-methyl-7- (5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -2,4,6-octatrienamide in yellow crystals, melting point 158-159 ° C.

Beispiel A Example A

Herstellung einer Kapselfüllmasse folgender Zusammensetzung: Production of a capsule filling compound with the following composition:

all-E-4-Methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2,4,6-octatriensäure-äthylester 0,1 mg all-E-4-methyl-7- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -2,4,6-octatrienoic acid ethyl ester 0.1 mg

Wachsmischung 50,5 mg Wax mix 50.5 mg

Pflanzenöl ' 98,9 mg Vegetable oil '98.9 mg

Trinatriumsalz der Äthylendiamin-tetraessigsäure 0,5 mg Trisodium salt of ethylenediamine tetraacetic acid 0.5 mg

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

Claims

651 007

1. Compounds of the formula wherein

R1 a rest of the formulas claims ch3 ch3

I I

rj-c = ch-ch = c-ch = ch-cor2

H3C \ ^ ch3

h3c ch3

H3c \ ^ CH3

> <^ / c h — ch—

or

CH = CH—

R2 is hydroxy, lower alkoxy, amino, mono- or di- (lower alkyl) amino, R3 is lower alkyl or halogen; R4 lower alkyl; R5 lower alkoxy; R6 is hydrogen or lower alkyl; and R7 is lower alkyl or halogen.

2. Compounds according to claim 1, wherein R1 is a radical (c) and R3, R4 and R7 lower alkyl, R5 lower alkoxy and R6 is hydrogen.

3. (all-E) -4-methyl-7- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -2,4,6-octatrienoic acid- ethyl ester, as a compound according to claim 1.

4,4,7-dimethyl-9- (2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl) -2,4, 6,8-nonatetraenoic acid ethyl ester, (all E) -9- (4-methoxy-2, 3,6-trimethylphenyl) -4,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenoic acid re-ethyl ester, (all-E) -4-methyl-7- (5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -2,4,6-octatriene-carboxylic acid and N-ethyl-4-methyl-7- (5,6,7,8-tetrahydro-5,5, 8,8-tetramethyl-2-naphthyl-2,4,6-octatrienamide, as compounds according to claim 1.

5. Compounds according to claim 1 as agents for the treatment of neoplasia, pre-malignant lesions, acne, psoriasis, or rheumatic diseases of inflammatory or degenerative nature.

6. Pharmaceutical preparations containing a compound according to claim 1.

7. A process for the preparation of compounds according to claim 35, characterized in that a compound of the general formula R1 A with a compound of the general formula

40

CH3

I.

B-CH = C-CH = CH-COR2

II

implemented, wherein R1 and R2 have the meanings given above-45 gene and either A represents an 1- (triphenylphosphonium) ethyl group of the formula H3C-CH-P [X] 3 + Y ~, where X is phenyl and Y ~ is the anion of a denotes organic or inorganic acid, and B is formyl; or A is acetyl and B represents a dialkoxyphosphinylmethyl group of the formula so -CH2-P [Z] 2, in which Z is a lower alkoxy radical

I.

O

draws.

55 8. all-E-5-formyl-4-methyl-2,4-pentadienoic acid ethyl ester, as starting material for the process according to claim 7.