CS265240B2

CS265240B2 - Process for preparing tetrahydrotetramethylnaphthylpropenylphenoles

Info

Publication number: CS265240B2
Application number: CS873318A
Authority: CS
Inventors: Michael Klaus; Peter Loeliger
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1986-05-13
Filing date: 1987-05-08
Publication date: 1989-10-13
Also published as: GR870728B; KR870011073A; CS331887A2; JPS62267245A; ZA873244B; CH668962A5

Description

Vynález se týká způsobu přípravy tetrahydrotetramethylnaftylpropenylfenolů obecného vzorce I

^H3^C	CH₃	9H3
		—C—CH—R¹

H₃c	CH₃

(I) kde R¹ značí o-, m- nebo p-hydroxyfenyl.

Sloučeniny vzorce I se mohou vyskytovat jako trans-nebo cis-isomery nebo isomerní směs cis/trans. Obecně jsou výhodné trans-sloučeniny vzorce I, kde je o-, m- nebo p-hydroxyfenyl, obzvláště p-hydroxyfenyl.

Sloučeniny vzorce I se mohou použít při léčení a profylaxi neoplasie a dermatózy ve formě farmaceutických přípravků.

Způsob přípravy sloučenin vzorce I se vyznačuje tím, že se z chráněného tetrahydrotetrunethylnaftylpropenylfenolu obecného vzorce II

kde R¹¹ znamená zbytek R¹, ve kterém je hydroxyskupina chráněna, odštěpí ochranná skupina.

Jako výchozí sloučenina se s výhodou použije sloučenina vzorce II, ve kterém má olefinická dvojná vazba transkonfiguraci a R¹¹ znamená fenylový 2bytek, který má v p-poloze chráněnou hydroxyskupinu.

Jako ochranné skupiny přicházejí v úvahu všechny obvyklé ochranné skupiny hydroxyskupin. Příkladem těchto ochranných skupin jsou ethery, obzvláště 2-tetrahydxopyranylether a silylether, jako trimethylsilylether; dále alkylethery jako methylether; a estery, například ester nízké alkanové kyseliny, jako acetát a uhličitan. Odštěpení ochranných skupin se může provádět známým způsobem reakcí s kyselinami, zásadami nebo redukčními Činidly. Etherové ochranné skupiny, jako tetrahydropyranyl a trimethylsilyl, dr mohou odštěpit reakcí s kyselinami, jako kyselinou p-toluensulfonovou nebo Lewisovými kyselinami jako BF^ nebo BBr^ . Esterové ochranné skupiny jako acetát nebo uhličitan se odstraní reakcí s bázemi, například alkoholickým nebo vodnoalkoholickým roztokem hydroxidu alkalického kovu.

Sloučeniny obecného vzorce II se mohou obecného vzorce III získat tak, že se nechá reagovat sloučenina

(III)

H₃c CH₃ se sloučeninou obecného vzorce IV

B-R¹¹ (IV) přičemž

A značí zbytek -CH/CH^/P⁺ /Q/^Y nebo -CH/CH^/P/O/ /OAlk/^ а В značí formyl, n·.. Lk,

A značí acetyl а В ::načí zbytek -CH₂P⁺/Q/₃Y nebo -СН^Р/О//ОА1к/₂ a

Q znamená aryl, obzvláště fenyl,

Y znamená anion organické nebo anorganické kyseliny například

Br a Alk znamená nízký alkyl, například methyl, a

R¹¹ má výše uvedený význam.

Reakce sloučeniny vzorce III а IV se může provádět podle známého způsobu Wittigovy nebo Hornerovy reakce.

Při Wittigově reakci, tj. při použití sloučeniny vzorce III s A = -CB/CH_./P⁺ /Q/ Y~ nebo + - 3 3 vzorce IV s В = -CH₂P /Q/^Y t se nechají složky reagovat při teplotě v rozmezí teploty místnosti a teploty varu reakční směsi za přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, například za přítomnosti silné báze, jako například butyllithia, hydridu sodného nebo sodné soli dimethylsulfoxidu, především však za přítomnosti ethylenoxidu případně substituovaného nízkým alkylem, jako 1,2-butylenoxidu, případně v rozpouštědle, například v etheru, jako diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, nebo v aromatickém uhlovodíku, jako benzenu.

Z anorganických aniontů kyseliny Y je výhodný ion chloru a bromu nebo hydrogensíranový ion, z organických aniontů kyseliny je výhodný tosyloxy-ion. Arylový zbytek Q je s výhodou fenylový zbytek nebo substituovaný fenylový zbytek jako p-tolyl.

Při Hornerově reakci, tj. při použití sloučeniny vzorce III s A nebo vzorce IV s В = -СН₂Р/О//ОА1к/₂teploty varu reakční směsi pomocí báze a = -СН/СНу-Р/О//ОА1к/₂se složky kondenzují při teplotě v rozmezí 0 °C a výhodou za přítomnosti inertního organického rozpouštědla, například pomocí hydridu sodného v benzenu, toluenu, dimethylformamidu, tetra hydrofuranu, dioxanu nebo 1,2-dimethoxyethanu nebo také pomocí alkoholátu sodného v alkoholu, například methylátu sodného v methanolu.

Alkoxy-zbytky OAlk jsou především nízké alkoxy-zbytky s jedním až šesti atomy uhlíku, jako methoxy nebo ethoxy.

Sloučeniny vzorce I mohou být v trans-nebo cis-formě. Při přípravě vzniknou většinou v trans-formě. Případně vzniklé cis-podíly se mohou případně oddělit známým způsobem.

Výchozí sloučeniny vzorce III а IV se mohou připravit analogicky podle známých nebo dále popsaných způsobů, pokud jejich příprava není známá nebo popsána v následujícím.

Sloučeniny vzorce I jsou terapeuticky účinné. Mají obzvláště antiseborrhoický, antikeratinisační, antineoplastický a antialergický (antiinflamatorní účinek, který může být demonstrován na následujících pokusech.

I

A) Účinek zabránění chemicky indukovaných prsních nádorů se může stanovit následujícím postupem. Krysí samičky Spraque-Dawley se udržují za regulovaných teplotních a světelných podmínek, při volném přístupu к pitné vodě a potravě. Ve stáří 50 dní se podá každé kryse pomocí žaludeční sondy 15 mg dimethylbenzantracea·♦ rozpuštěného v podzemnicovém oleji. Léčení zkoušenými sloučeninami začne jeden den po podání karcinogenní látky. Zaznamená se tělesná hmotnost pokusných zvířat a týdně se prohmatává nádor a měří se posuvným měřidlem. Vypočítá se objem podle vzorce ^.d², přičemž D představuje větší a d menší průměr nádorového elipsoidu. Pokus se ukončí po 11 týdnech a vyhodnotí se. V tomto pokuse se použijí kromě 30 kontrolních zvířat, která dostávají výhradně normální potravu, následující dvě skupiny pokusných zvířat:

1. 33 krys, kterým se podává denně 30 mg/kg zkoušené sloučeniny smíchané s potravou

2. 36 krys, kterým se podává denně 90 mg/kg zkoušené sloučeniny smíchané s potravou.

B) Účinek na nádory se může dále stanovit na transplantovaném chondrosarkomu krys podle následující metody. Pevný nádor zvířecího dárce se jemně rozdělí a suspenduje se ve směsi fosfátový pufr/roztok kuchyňské soli. Subkutánně se implantuje 0,5 ml 30% nádorové kaše bílým krysám. Transplantované krysy se rozdělí na pokusné skupiny po osmi zvířatech. Zkoušené sloučeniny se.suspendují v podzemnicovém oleji a během 24 dní se orálně podávají pětkrát týdně pomocí hltanové sondy. Nádory se 24. den vyříznou a zváží. Výsledky jsou vyjádřeny v kvocientu C/T, který se vypočítá následujícím způsobem:

_C/_{T =} Průměrná nádorová hmotnost kontroly_______

Průměrná nádorová hmotnost léčených zvířat

C) Antimetaplastický účinek se může stanovit u krys také podle následující metody. Holtzmanovy krysí samičky o hmotnosti cca 100 g se podrobí po 8 denní době zvykání pod thiogenalovou narkózou ovariektomii a po dalších 14 dnech se provede pokus. V kleci se umístí vždy dvě zvířata s volným přístupem к potravě, která obsahuje cca 2 000 IE analyticky stanoveného vitamínu A. Před orálním podáním zkoušené sloučeniny se zvířatům podá denně po 6 následujících dní subkutánně jeden ug estradiolbenzoátu a 250 ug testosteronpropionátu rozpuštěného v 0,1 ml sezamového oleje. Parenterální hormonální aplikace vede к vytvoření čistého válcovitého stádia ve vaginální oblasti, tj. šupinaté metaplasie. Dva dny po orálním podání zkoušené látky se opět zjistí výsledek reakce na vaginálním epitelu. Pro vypočítání průměrných účinných dávek se použije plošná metoda podle Behrense a Kárbera.

Výsledky pokusů A až C se sloučeninou vzorce I, p- /Е/-2-/5,6,7, 8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl/propenyl fenolem, jsou uvedeny v následujících tabulkách I-III.

Tabulka I

A) Profylaxe chemicky indukovaného prsního nádoru

Dávka Krysy s ná(mg/kg) dorem (%)

p.o.

Průměrný počet nádorů na krysu (% kontroly)

Průměrný objem nádoru na krysu v min (% kontroly)

52,4

14,1

72,6

3,9

Tabulka II

В) Očinek na transplantovaný chondrosarkom krysy Dávka Kvocient C/T nádorové hmotnosti nelé(mg/kg) čených kontrolních zvířat a léčených

p.o zvířat

120 ·	3,8
	•
bulka III
C) Antimetaplastický	účinek u krysy
Sloučenina 1	Relativní účinek
trans-retinová
kyselina	1
Sloučenina I	0,91

Sloučeniny vzorce I se mohou použít к lokální a systémové terapii benigních a maligních neoplasií, premalígních lézí a dále také к systémové a lokální profylaxi uvedených efekcí.

Dále jsou vhodné pro lokální a systémovou terapii akné, psoriázy a dalších dermatóz spojených se zesíleným nebo patologicky změněným zrohovatěním a také zánětlivých a alergických dermatologických efekcí. Produkty vzorce I se mohou dále použít také к léčení onemocnění sliznice se zánětlivými nebo degenerativními nebo metaplastickými změnami. Sloučeniny vzorce I se vyznačují obzvláště nepatrnou toxicitou nebo lepší snášenlivostí ve srovnání se známými retinoidy.

Přípravky se mohou podávat v galenických formách použití enterálně, parenterálně nebo lokálně. Pro enterální použití jsou vhodné například pňípravky ve formě tablet, kapslí, dražé, sirupů, sespenzí, roztoků a čípků. Pro parenterální aplikaci jsou vhodné přípravky ve formě infúzí nebo injekčních roztoků.

Dávky, ve kterých se přípravky podávají, se mohou měnit podle druhů a způsobů použití a podle potřeby pacienta. Obecně přicházejí v úvahu pro dospělé denní dávky 0,1 až 50 mg/kg, s výhodou 1 až 15 mg/kg.

Přípravky se mohou podávat v jedné nebo více dávkách. Výhodnou formou podání jsou kapsle s obsahem cca 5 až 200 mg účinné látky.

Přípravky mohou obsahovat inertní nebo také.farmakodynamicky účinné přísady. Tablety nebo granule mohou obsahovat například řadu pojiv, plniv, nosičů nebo ředidel. Kapalné přípravky mohou být například ve formě sterilního, s vodou mísitelného roztoku. Kapsle mohou obsahovat kromě účinné látky ještě plnivo nebo zahušřovadlo. Dále mohou být přítomny přísady zlepšující chuř a látky obvykle používané jako konzervační prostředky, stabilizační prostředky, vysušovadla a emulgátory, dále také soli ke změně osmotického tlaku, pufry ’ a další přísady.

Dříve uvedené nosiče a ředidla mohou sestávat z organických nebo anorganických látek, například vody, želatiny, mléčného cukru, škrobu, stearátu hořečnatého, talku, arabské c u ,i /, polyalkylenglykolů apod. Předpokladem je, aby všechny pomocné látky použité při přípravě přípravků byly netoxické.

К lokálnímu použití se účinné látky s výhodou použijí ve formě mastí, tinktur, krémů, roztoků, lotionů, sprejů, suspenzí apod. Výhodné jsou masti a krémy a roztoky. Tyto přípravky určené к lokálnímu použití se mohou připravit tak, že se produkty podle vynálezu přimíchají jako účinná složka к netoxickým, inertním, pro lokální použití vhodným, pevným nebo kapalným nosičům obvyklým v těchto přípravcích.

Pro lokální použití jsou vhodné s výhodou cca 0.1 až 5% , s výhodou cca 0,3 až 2% roztoky a cca 0,1 až 5%, s výhodou cca 0,3 až 2% masti nebo krémy.

К přípravkům se může případně přimíchat antioxidační přípravek, například tokoferol, N-methyl-gamma-tokoferamin a butylovaný hydroxyanisol nebo butylovaný hydroxytoluen.

Vynález dále objasňují následující příklady. Teplota je dána ve stupních celsia. Příklad 1

82,3 g p-[2-/5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl/propenyl]fenylacetátu se suspenduje ve dvou litrech ethanolu a přidá se roztok 130 g hydroxidu draselného v 600 ml vody. Po hodinovém míchání při teplotě místnosti se okyselí za chlazení ledem zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a několikrát se extrahuje octanem. Organická fáze se promyje čtyřikrát vodou, suší se síranem sodným a odpaří se. Krystalický zbytek se překrystaluje ze směsi hexan/octan a získá se 66 g p-[/E/-2-/5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl/propenyl]fenolu, teplota tání 140 až 142 °C.

Výchozí látka se může připravit následujícím způsobem:

360 g £1-/5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl/ethyl]trifenylfosfoniumbromidu se suspenduje v 500 ml tetrahydrofuranu a při 0 °C se přidá 410 ml n-butyllithia (1,6 molární v hexanu). Po hodinovém míchání při 0 °C se přikape roztok 94,5 g 4-acetoxybenzaldehydu ve 300 ml tetrahydrofuranu a míchá se další 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se nalije reakční směs do 2 litrů směsi methanol/voda (6:4) a několikrát se extrahuje hexanem. Organická fáze se promyje 3x vodou a po sušení síranem sodným se odpaří. Po filtraci zbytku přes silikagel (eluční činidlo hexan/octan í 9:1) a krystalizaci z hexanu se získá 83 g p-£2-/5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl/propenyljfenylacetátu v bezbarvých krystalech, teplota tání 114 až 116 °C.

Příklad 2

Analogicky podle příkladu 1 se připraví hydrolýzou m-£2-/5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetisamethyl-2-naf tyl/-propeny 1] feny láce tátu m-£/E/-2-/5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl/propenylJfenol, teplota tání 91 až 93 °C.

Příklad 3

Analogicky podle příkladu 1 se připraví hydrolýzou o-£2-/5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl/-propeny1] fenylacetátu o-£/E/-2-/5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl/propenyl]fenol, teplota tání 97 až 99 °C.

Příprava forem použití sloučenin vzorce I se může provádět obvyklým způsobem, například podle následujících příkladů.

Příklad A

Tvrdé želatinové kapsle se mohou připravit následujícím způsobem:

Složka mg/kapsle

1. Rozprašováním sušený prášek obsahující % sloučseniny I

200

2. Natriumdioktylsulfosukcinát0,2

3. Natriumkarboxymethylcelulóza4,8

4. Mikrokrystalická celulóza86,0

5. Talek .8,0

6. Stearát hořečnatý1,0

Celkem 300

Rozprašováním sušený prášek, který sestává z účinné složky, želatiny a mikrokrystalické celulózy a má průměrnou velikost zrna účinné složky 1 pm (měřeno pomocí autokorelační spektroskopie) , se zvlhčí vodným roztokem natriumkarboxymethylcelulózy a natriumdioktylsulfosukcinátu a hněte se. Výsledná hmota se granuluje, suší a prošije a získaný granulát se smíchá s mikrokrystalickou celulózou, talkem □ stearátem hořečnatým. Prášek se plní do kapslí velikosti 0.

Příklad В

Tablety se mohou připravit následujícím způsobem:

Složka	mg/tableta
1.	Sloučenina I jako jemně rozemletý prášek	500
2.	Mléčný cukr práškovitý	100
3.	Kukuřičný škrob bílý	60
4.	Povidon K30	8
5.	Kukuřučný škrob bily	112
6.	Talek	16
7.	Stearát hořečnatý	4

Celkem 800 mg/kapsle

450

Celkem 500

Jemně rozemletá látka se smíchá s mléčným cukrem a částí kukuřičného škrobu. Směs se zvlhčí vodným roztokem povidonu K30 a hněte se a výsledná hmota se granuluje, suší, a prošije. Granulát se smíchá se zbylým kukuřičným škrobem, talkem a stearátem hořečnatým a lisuje se na tablety vhodné velikosti.

Příklad C

Měkké želatinové kapsle se mohou připravit následujícím způsobem:

Složka

1. Sloučenina I

2. Triglycerid g sloučeniny I se rozpustí za míchání, pod inertním plynem a za nepřístupu světla v 90 g triglyceridu se středním řetězcem. Tento roztok se zpracuje jako náplňová hmota na měkké želatinové kapsle s 50 mg účinné složky.

Příklad D

Lotion se může připravit následujícím způsobem:

Složka

1. Sloučenina I, jemně rozemletá

2. Carbopol 934

3. Hydroxid sodný

4. Ethanol, 94%

5. demineralizovaná voda

3,0 g

0,6 g libovolně na pH 6 50,0 g do 100,0 g

Účinná složka se vpracuje za nepřístupu světla do směsi 94% ethanol/voda. Vmíchá se carbopol 934 až do úplného gelovatění a hodnota pH se upraví hydroxidem sodným.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob přípravy tetrahydrotetramethylnaftylpropenylfenolů obecného vzorce I kde R¹ značí o-, m- nebo p-hydroxyfenyl_t vyznačený tím, že se z chráněného tetrahydrotetramethylnaftylpropenylfenolu obecného vzorce II

H₃C CH3 kde rH znamená zbytek , ve kterém je hydroxyskupina chráněna, odštěpí ochranná skupina.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že jako výchozí sloučenina se použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterém má olefinická dvojná vazba trans-konfiguraci a R¹¹ má význam uvedený výše.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že jako výchozí sloučenina se použije sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R¹¹ znamená fenylový zbytek, který má v p-poloze chráněnou hydroxyskupinu.