JP2556577B2 - 新規なスチルベン誘導体 - Google Patents

新規なスチルベン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 式中、R1及びR2は一緒になって1,3−プロピレン、1,4
−ブチレンもしくは1,5−ペンチレンまたはその低級ア
ルキル−置換された誘導体を表わし；残基R3及びR4の一
方は水素を表わし且つ他方は水素または低級アルキルを
表わし;R6及びR7は水素または低級アルキルを表わし;R5
及びR8は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハ
ロゲンを表わし;Xは−Ｏ−を表わし;Yはピペリジノ、ピ
ロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラ
ジノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ４−オキシド、
チオモルホリノ4,4−ジオキシド、イミダゾリノまたは
ピロロを表わし；そしてｎは2,3または４を表わす、 の新規なスチルベン誘導体に関する。
更に、本発明は式Ｉの化合物の製造方法及び式Ｉの化
合物に基く製薬学的調製物に関する。
「低級」なる用語は炭素原子１〜６個を有する基に関
する。アルキル及びアルコキシ基は直鎖状または分枝鎖
状であることができ、それぞれ例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、sec.−ブチルまたは
tert.−ブチル並びにメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec.−ブトキシ及びte
rt.−ブトキシである。アシルオキシ基の例はアルカノ
イルオキシ基、好ましくは低級アルカノイルオキシ基、
例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキ
シ、ピバロイルオキシ及びカプロイルオキシ；またはア
ロイルオキシ基、例えばベンゾイルオキシ、ｐ−ニトロ
ベンゾイルオキシ及びトルホイルオキシ；或いはアラル
カノイルオキシ基、例えばフエニルアセトキシである。
ハロゲンにはフツ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれ
る。R1及びR2が一緒になって表わす直鎖中に炭素原子３
〜５個を有するアルキル残基は分枝鎖状であってもよ
い。1,3−プロピレン、1,4−ブチレン及び1,5−ペンチ
レンの低級アルキル−置換された誘導体の例は、残基−
Ｃ（CH3）２−CH2−Ｃ（CH3）２−、−Ｃ（CH3）２−CH
2CH2−Ｃ（CH3）２−及び−CH2CH2−Ｃ（CH3）２−CH2C
H2−である。
式Ｉの化合物はトランスまたはシス異性体或いはシス
／トランス異性体混合物として存在することができる。
一般に、式Ｉのトランス化合物が好ましい。
式Ｉの化合物の好ましい群は、R1及びR2が一緒になっ
て残基−Ｃ（CH3）２−CH2−Ｃ（CH3）２−または−Ｃ
（CH3）２−CH2−CH2−Ｃ（CH3）２−を表わし;R4、R5
及びR8が水素を表わし；そしてR3がメチルを表わす化合
物である。更に、R1及びR8が低級アルキル、特にtert.
−ブチルである式Ｉの化合物が殊に興味あるものであ
る。更に、４−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（5,6,7,8
−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチ
ル）プロペニル］フエノキシ］エチル］モルホリンが好
ましい。
本発明における化合物の典型的な例は実施例に述べた
化合物並びに下記の化合物である： １−メチル−４−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（5,6,
7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフ
チル）プロペニル］フエノキシ］エチル］ピペラジン； テトラヒドロ−４−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（5,
6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナ
フチル）プロペニル］フエノキシ］エチル］−2H−1,4
−チアジン； １−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）プロ
ペニル］フエノキシ］エチル］ピロール。
式Ｉの化合物は本発明に従えば、 ａ） 一般式 の化合物を一般式 の化合物と反応させるか、 ｂ） 一般式 の化合物を一般式 の化合物と反応させるか、或いは ｃ）一般式 の化合物を一般式 上記の式II〜VIIにおいて、R1、R2、R3、R4、R5、
R6、R7、R8、Ｘ、Ｙ及びｎは上記の意味を有し;Qはアリ
ールを表わし;A-は無機酸または有機酸のアニオンを表
わし;Rは低級アルキル基を表わし;Zはヒドロキシを表わ
し；そしてＬは離脱性基を表わす、の化合物と反応させ
ることによって得ることができる。
方法ａ）における反応はビツテイヒ（Wittig）反応の
普通の処理条件下で行うことができる。これによって、
酸結合剤、例えば強塩基、例えばブチルリチウム、水素
化ナトリウム、カリウムtert.−ブチレートまたはジメ
チルスルホキシドのナトリウム塩の存在下において、特
に、低級アルキルで随時置換されていてもよいエチレン
オキシド、例えば1,2−ブチレンオキシドの存在下にお
いて、随時溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエー
テルまたはテトラヒドロフラン、或いは芳香族炭化水
素、例えばベンゼンまたはトルエン中にて室温乃至反応
混合物の沸点の温度範囲で成分を相互に反応させる。
無機酸イオンA-の中で、クロライド及びブロマイドイ
オンまたはヒドロサルフエートイオンが好ましく、そし
て有機酸イオンの中では、トシルオキシイオンが好まし
い。アリール残基Ｑは好ましくはフエニル残基または置
換されたフエニル残基、例えばｐ−トリルである。
方法ｂ）における反応はホルナー（Horner）反応の普
通の条件下で行うことができる。これによって、反分を
塩基の助成によって、そして好ましくは不活性有機溶媒
の存在下において、例えばベンゼン、トルエン、ジメチ
ルホルムアミド、DMSO、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンまたは1,2−ジメトキシエタン中の水素化ナトリウム
の助成によって、或いはアルカノール中のナトリウムア
ルコレート、例えばメタノール中のナトリウムメチレー
トの助成によって、０℃乃至反応混合物の沸点の温度範
囲で縮小させる。
アルコキシ残基ROは好ましくは炭素原子１〜６個を有
する低級アルコキシ残基、例えばメトキシまたはエトキ
シである。
方法ｃ）における反応は有機溶媒、例えばジメチルホ
ルムアミド中で、有利には反応混合物の還流温度までに
加熱しながら行うことができる。離脱性基Ｌの例はハロ
ゲン、例えば塩素；メシルオキシ及びトシルオキシであ
る。
一般式II〜VIIの出発物質は、これらのものが未知で
あるか、または本明細書に記載する限り、既知の方法ま
たは本明細書に述べた方法と同様にして製造することが
できる。
一般式II及びIVの化合物並びにその製造は例えばドイ
ツ国特許出願公開明細書第2,416,619号及び同第2,819,2
13号並びにヨーロツパ特許第2,742号に記載されてい
る。
一般式IIIの化合物はｐ−ヒドロキシ−置換されたベ
ンズアルデヒドまたはアセトフエノン、プロピオフエノ
ンまたはその同族体から出発して、塩基、例えばNaHの
存在下において式Ｙ（CR6、R7）nClの化合物との反応に
よって製造することができる。
一般式Ｖの化合物は、ｐ−ヒドロキシ−置換された安
息香酸エステルから出発して、式Ｙ（CR6、R7）nClの化
合物との反応、該エステル基のダイボール（Dibal）ま
たはLiAlH4よる対応するアルコールへの還元、ヒドロキ
シ基の臭素との置換、例えばPBr3との反応による、そし
て該ブロマイドとトリアルキルホスフアイトとの反応に
より一般式Ｖのホスホネートを生成させることによって
製造することができる。
Ｚがヒドロキシを表わす一般式VIは一般式IIの化合物
及び一般式 式中、Ｚ′は保護されたヒドロキシ基、例えばアセト
キシ基である、 の化合物から、ビツテイヒ反応、次に保護基の開裂によ
って製造することができる。ＺがSH基である一般式VIの
化合物は、一般式IIの化合物から、Ｓ−（４−ホルミル
フエニル）−ジメチルチオカルバメートとの反応（ヨー
ロツパ特許出願公告第58,3701号B1参照）、次にLiAlH4
で処理してチオカルバメート基の開裂によって製造する
ことができる。
Ｚが残基−NHR9である一般式VIの化合物は、一般式II
の化合物及びｐ−ニトベンズアルデヒドからビツテイヒ
反応によって、Ｚ＝NO2を有する対応する一般式IIの化
合物を製造することによって得ることができ、その際、
ニトロ基を例えばNa2S2O4または発生期の水素でアミノ
基に還元し、このものを最終的に基−NHR9にアルキル化
またはアシル化する。
Ｚが残基−SO2 -M+である式VIの化合物はヨーロツパ特
許第58,370号に記載された如くして製造することができ
る。
本発明における化合物の生物学的活性を、例えばドイ
ツ国特許出願公告明細書第3,715,955号に記載の試験方
法を用いて立証することができる。ラツトにおける化学
的に誘発した（ジメチルベンズアントラセンの経口投
与）乳房腫瘍に対する活性試験において、式Ｉの化合
物、４−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（5,6,7,8−テト
ラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）プ
ロペニル］フエノキシ］エチル］モルホリンによって下
記の結果が得られた： 式Ｉの化合物を良性及び悪性新生物、前癌性病変の局
所的及び全身的治療並びに更に、該症状の全身的及び局
所的予防に対して用いることができる。
更に、本化合物は瘡、乾癬及び度を増したまたは病
理学的に変化した角質化に伴う他の皮ふ病、並びに炎症
及びアレルギー性皮ふ科的症状の局部的及び全身的治療
に適している。更に、また式Ｉの生成物を炎症或いは変
性または異形成的変化に伴う粘膜障害の抑制に用いるこ
ともできる。更に、式Ｉの化合物を光線で損傷した皮ふ
（皮ふの老化）の処置及び予防のために、好ましくは局
所用調製物として用いることができる。
組成物を経腸的、非経腸的または局所的に投与するこ
とができる。経腸投与に対して、例えば錠剤、カプセル
剤、糖衣丸、シロツプ、懸濁液、溶液及び坐薬の形態に
おける組成物が適当である。注入または注射溶液の形態
における調製物が非経腸投与に適している。
調製物を投与する投薬量は使用方法及び使用経路並び
に患者の必要性に応じて変えることができる。一般に、
約0.1〜100mg/kg、好ましくは１〜50mg/kgの１日当りの
投薬量が成人に対して考えられる。
調製物には不活性または薬理学的に活性な添加物を含
ませることができる。例えば錠剤またはカプセル剤には
一連の結合剤、充填物質、担体物質または希釈剤を含ま
せることができる。液体調製物は例えば水と混和し得る
無菌溶液の形態であることができる。カプセル剤には活
性物質に加えて、充填物質またはシツクナーを含ませる
ことができる。更に、また風味改善物質並びに保存剤、
安定剤、水分保持剤及び乳化剤、浸透圧を変えるための
塩、緩衝剤及び他の添加物として通常用いられる物質が
存在していてもよい。
上記の担体物質及び希釈剤は有機または無機物質、例
えば水、ゼラチン、ラクトース、殿粉、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、アラビアゴム、ポリアルキレング
リコール等からなることができる。調製物の製造に用い
る全ての補助剤は無毒性であることが必要条件である。
局所的用途に対して、活性物質は軟膏、チンキ、クリ
ーム、溶液、ローシヨン、シロツプ、懸濁液等の形態で
有利に用いられる。軟膏及びクリーム並びに溶液が好ま
しい。局部使用を意図するこれらの調製物は活性成分と
して本生成物を、かかる調製物には普通の且つ局部的処
置に適する無毒性の不活性な固体または液体担体と混合
することによって製造することができる。
局所使用に対して、有利には約0.1〜５％、好ましく
は0.3〜２％溶液並びに約0.1〜５％、好ましくは約0.3
〜２％軟膏またはクリームが適当である。
必要に応じて、酸化防止剤、例えばトコフエロール、
Ｎ−メチル−γ−トコフエラミン並びにブチル化したヒ
ドロキシアニソールまたはブチル化したヒドロキシトル
エンを調製物に配合することができる。
以下の実施例は本発明をさらに説明するものである。
温度は℃で示す。
実施例１ ２−［（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメ
チル−２−ナフチル）エチル］トリフエニルホスホニウ
ムブロマイド332gをテトラヒドロフラン1.2に懸濁さ
せ、これに０℃で攪拌しながら、ブチルリチウム（ヘキ
サン中1.6M）406mlを適下した。０℃で１時間攪拌した
後、この暗赤色溶液にテトラヒドロフラン400ml中の４
−（２−モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒド120gの
溶液を適下した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物
をメタノール／水混合物（6:4）３に注ぎ、ヘキサン
で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして蒸発させた。帯黄色の結晶性残渣を酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶させ、融点107〜109℃の白
色結晶として、４−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（5,6,
7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフ
チル）プロペニル］フエノキシ］エチル］モルホリン12
3gを得た。
出発物質として用いた４−（２−モルホリノエトキ
シ）ベンズアルデヒドは次の如くして製造することがで
きた： ４−ヒドロキシベンズアルデヒド92.8gをジメチルホ
ルムアミド820mlに溶解した。４−（２−クロロエチ
ル）モルホリン288g及び細かく粉砕した炭酸カリウム41
5gの添加後、反応混合物をアルゴン下にてはげしく攪拌
しながら一夜100℃に加熱した。冷却した溶液を氷水３
に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、
そして蒸発させた。残った暗色の油を高真空下で蒸留
し、帯黄色油として、４−（２−モルホリノエトキシ）
ベンズアルデヒド132gを得た、沸点145〜150℃/33Pa。
実施例２ 実施例１と同様の方法において、トリフエニル［１−
（1,1,3,3−テトラメチル−５−インダニル）エチル］
ホスホニウムブロマイド26g及び４−（２−モルホリノ
エトキシ）ベンズアルデヒド10gから、融点85〜86℃の
白色結晶として、４−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（1,
1,3,3−テトラメチル−５−インダニル）プロペニル］
フエノキシ］エチル］モルホリン13.6gを得た。
実施例３ 鉱油中の水素化ナトリウムの50％懸濁液0.75gをジメ
チルホルムアミド10mlに懸濁させた。これに０℃で攪拌
しながら、ジメチルホルムアミド30ml中のｐ−［（Ｅ）
−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−ナフチル）プロペニル］フエノール5gの溶液を
滴下した。０℃で１時間攪拌した後、これにジメチルホ
ルムアミド30ml中のＮ−（２−クロロエチル）−ピロリ
ジン3.6gの溶液を滴下した。次に反応混合物を70℃に２
時間加熱し、冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機溶液を水で数回洗浄し、乾燥し、そして蒸発さ
せた。黄−褐色油が得られ、このものをシリカゲル上で
濾過して精製し（溶離剤、酢酸エチル＋10％エタノー
ル）、ヘキサンから再結晶させた。融点80〜82℃の白色
結晶として、１−［ｐ−［２−［２−（5,6,7,8−テト
ラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）プ
ロペニル］フエノキシ］エチル］ピロリジン4.5gを単離
した。
実施例４ 実施例３と同様の方法において、ｐ−［（Ｅ）−２−
（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２
−ナフチル）プロペニル］フエノール5g及び１−（２−
クロロエチル）ピペリジン4.7gから、融点91〜93℃の白
色結晶として、１−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（5,6,
7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフ
チル）プロペニル］フエノキシ］エチル］ピペリジン5.
2gが得られた。
実施例５ ジメチルホルムアミド100ml中のｐ−［（Ｅ）−２−
（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２
−ナフチル）プロペニル］フエノール6g、２−クロロエ
チルメチルスルフアイド4.8g及び細かく粉砕した炭酸カ
リウム10.5gの混合物を100℃に20時間加熱した。冷却し
た反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出し
た。有機相を乾燥し、そして蒸発させた後に得られた結
晶性残渣をヘキサンから再結晶させ、融点94〜96℃の無
色の結晶として、メチル２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（5,
6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナ
フチル）プロペニル］フエノキシ］エチルサルフアイド
5.5gを得た。
実施例６ 実施例５で得られた化合物2.1gをクロロホルム50mlに
溶解し、０℃にてクロロホルム10ml中のｍ−クロロ過安
息香酸（90％）1.2gの溶液で徐々に処理した。０℃で20
時間攪拌した後、混合物を希釈炭酸ナトリウム溶液及び
水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。かくして得ら
れた黄色油を小さなシリカゲルカラムで濾過し（溶離
剤、ヘキサン／酢酸エチル＝1:2）、酢酸エチルから再
結晶させた。融点134〜136℃のメチル２−［ｐ−
［（Ｅ）−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
トラメチル−２−ナフチル）プロペニル］フエノキシ］
エチルスルホキシド1.7gが得られた。
実施例７ 実施例６と同様にして、メチル２−［ｐ−［（Ｅ）−
２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）プロペニル］フエノキシ］エチルサル
フアイド2.8g及びｍ−クロロ過安息香酸（90％）3.1gか
ら、粗製の生成物を小さなシリカゲルカラムで濾過し
（溶離剤、ヘキサン／酢酸エチル＝1:1）、そして酢酸
エチルから再結晶させた後、融点169〜171℃のメチル２
−［ｐ−［（Ｅ）−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）プロペニル］フ
エノキシ］エチルスルホン1.7gが得られた。
実施例８ 実施例５と同様にして、ｐ−［（Ｅ）−２−（5,6,7,
8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチ
ル）プロペニル］チオフエノール8.2g、１−クロロ−２
−ジメチルアミノエタン12g及び炭酸カリウム6.9gか
ら、ジメチルホルムアミド中で60℃に加熱し、ヘキサン
から再結晶させた後、融点57〜59℃のN,N−ジメチル−
２−［［ｐ−［（Ｅ）−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）プロペニ
ル］フエニル］チオ］エチルアミン3.5gが得られた。
実施例９ 実施例８と同様にして、ｐ−［（Ｅ）−２−（5,6,7,
8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチ
ル）プロペニル］チオフエノール8.2g、２−クロロエチ
ルメチルエーテル10.6g及び炭酸カリウム6.9gから、ヘ
キサンから再結晶させた後、融点48〜50℃の２−メトキ
シエチルｐ−［（Ｅ）−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）プロペニ
ル］フエニルサルフアイド5gが得られた。
実施例10 実施例８と同様にして、ｐ−［（Ｅ）−２−（5,6,7,
8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチ
ル）プロペニル］チオフエノール8.2g、２−クロロエチ
ルメチルエーテル12.4g及び炭酸カリウム6.9gから、ヘ
キサンから再結晶させた後、融点65〜67℃の２−チオメ
トキシエチルｐ−［（Ｅ）−２−（5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）プロペ
ニル］フエニルサルフアイド3.5gが得られた。
実施例11 ナトリウムｐ−［２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,
5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）プロペニル］フ
エニルスルフイネート3gをジメチルホルムアミド30mlに
懸濁させ、２−クロロエチルメチルエーテル1.5gで処理
した。90℃に20時間加熱した後、混合物を水で希釈し、
酢酸エチルで抽出し、乾燥し、そして蒸発させた。粗製
の生成物をシリカゲルカラムで濾過し（溶離剤、ヘキサ
ン／酢酸エチル＝4:1）、ヘキサン／エーテルから再結
晶させた後、融点104〜106℃の２−メトキシエチルｐ−
［（Ｅ）−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テ
トラメチル−２−ナフチル）プロペニル］フエニルスル
ホン1.8gを得た。
実施例12 実施例１と同様にして、［１−（5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）エチ
ル］トリフエニルホスホニウムブロマイド38.5g、ブチ
ルリチウム45ml及びｐ−［［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］メチルアミノ］ベンズアルデヒド13.7gから、シ
リカゲル上で濾過し（溶離剤、酢酸エチル、次にトリエ
チルアミン１％を添加した酢酸エチル／エタノール＝1:
1）、そしてヘキサンから再結晶させた後、融点46〜48
℃のN,N,N′−トリメチル−Ｎ−［ｐ−［（Ｅ）−２−
（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２
−ナフチル）プロペニル］フエニル］エチレンジアミン
9.2gが得られた。
出発物質として用いたｐ−［［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］メチルアミノ］ベンズアルデヒドは次の如
くして製造することができた： ジメチルホルムアミド20ml中の４−フルオロベンズア
ルデヒド10g、トリメチルエチレンジアミン9.7g及び炭
酸カリウム13.1gの混合物を150℃に16時間加熱した。冷
却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有
機相を水で数回洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。帯
褐色油（13.7g）を高真空下で乾燥し、更に精製せずに
用いた。
実施例13 実施例12と同様にして、［１−（5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）エチ
ル］トリフエニルホスホニウムブロマイド10.4g、ブチ
ルリチウム12.2ml及びｐ−［［２−（ジメチルアミノ）
エチル］アミノ］ベンズアルデヒド3.4gから、ヘキサン
／酢酸エチルから再結晶させた後、融点102〜104℃のN,
N−ジメチル−Ｎ′−［ｐ−［（Ｅ）−２−（5,6,7,8−
テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチ
ル）プロペニル］フエニル］エチレンジアミン2gが得ら
れた。
出発物質として用いたｐ−［［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］アミノ］ベンズアルデヒドは実施例12に述
べた如くして、４−フロオロベンズアルデヒド及び２−
ジメチルアミノエチルアミンから、帯褐色油として製造
することができた。
実施例14 ［１−（6,7,8,9−テトラヒドロ−7,7−ジメチル−5H
−ベンゾシクロヘプタン−２−イル）エチル］トリフエ
ニルホスホニウムブロマイド2.1gをトルエン10mlに懸濁
させ、０℃にてカリウムtert.−ブチレート0.5gで処理
した。室温で２時間攪拌した後、これにトルエン5ml中
の４−（２−モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒド0.
94gの溶液を滴下し、混合物を室温で３時間攪拌した。
大部分の溶媒を蒸発させた後、残渣をメタノール／水
（6:4）混合物に注ぎ、ヘキサンで数回抽出した。有機
相を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣をヘ
キサンから再結晶させ、融点78〜79℃の４−［２−［ｐ
−［（Ｅ）−２−（6,7,8,9−テトラヒドロ−7,7−ジメ
チル−5H−ベンゾシクロヘプタン−２−イル）プロペニ
ル］フエノキシ］エチル］モルホリン0.4gを得た。
実施例15 実施例１と同様にして、２−［（5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）エチ
ル］トリフエニルホスホニウムブロマイド22g及びｐ−
［［２−（モルホリノ）エチル］メチルアミノ］ベンズ
アルデヒド9.5gから、ヘキサンから再結晶させた後、融
点86〜88℃の白色結晶として４−［２−［Ｎ−メチル−
ｐ−［（Ｅ）−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−２−ナフチル）プロペニル］アニリ
ノ］エチル］モルホリン7gが得られた。
出発物質として用いたｐ−［［２−（モルホリノ）エ
チル］メチルアミノ］ベンズアルデヒドは実施例12に述
べた如くして、４−フルオロベンズアルデヒド及び４−
［２−［Ｎ−メチルアミノ）エチル］モルホリンから、
冷却した際に結晶化する帯褐色油として製造することが
できた。
実施例16 実施例１と同様にして、２−［（5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）エチ
ル］トリフエニルホスホニウムブロマイド及び４−［２
−（テトラヒドロ−４′Ｈ−1,4−チアジン−４′−イ
ル）エトキシ］ベンズアルデヒド1,1−ジオキシドか
ら、室温で16時間攪拌し、処理し、シリカゲル上でヘキ
サン／酢酸エチル（1:2）を用いてフラツシユクロマト
グラフイーにかけ、そして酢酸エチル／ヘキサンから結
晶化させた後、融点144〜145℃のテトラヒドロ−４−
［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフチル）プロペニ
ル］フエノキシ］エチル］−2H−1,4−チアジン1,1−ジ
オキシドが得られた。
４−［２−（テトラヒドロ−４′Ｈ−1,4−チアジン
−４′−イル）エトキシ］ベンズアルデヒド1,1−ジオ
キシドは次の如くして製造することができた： ジメチルホルムアミド160ml中の４−ヒドロキシベン
ズアルデヒド11.6gを４−（２−クロロエチル）−テト
ラヒドロ−2H−1,4−チアジン15.6g及び粉砕した炭酸カ
リウム21.6gと共にアルゴン下で100℃に２時間加熱し
た。冷却後、混合物氷150g上に注ぎ、酢酸エチル300ml
で３回抽出し、有機相を水150mlで２回洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させた。ベージユ色
の結晶性残渣（22.1g）を上記のヒツテイヒ反応に直接
用いた。試料をシリカゲル上で、酢酸エチル／ヘキサン
（4:1）を用いてクロマトグラフイーにかけ、酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶させ、融点101〜102℃の無色の
結晶を得た。
式Ｉの化合物を含む投与形態の製造を普通の方法、例
えば次の実施例に基ずいて行うことができた。
実施例Ａ 硬質ゼラチンカプセル剤を次の如くして製造すること
ができた： 成分 mg/カプセル剤 1.化合物Ｉを75％含む噴霧乾燥した粉末 200 2.ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム 0.2 3.カルボキシメチルセルロースナトリウム 4.8 4.微結晶セルロース 86.0 5.タルク 8.0 6.ステアリン酸マグネシウム 1.0 合計 300 活性物質、ゼラチン及び微結晶性セルロースに基ずき
且つ＜１μの活性物質の平均粒径（自己相関分光学によ
って測定）を有する噴霧乾燥した粉末をカルボキシメチ
ルセルロースナトリウム及びジオクトルスルホコハク酸
ナトリウムの水溶液で湿らせ、そしてこねまぜた。生じ
た塊を造粒し、乾燥し、ふるいにかけ、得られた顆粒を
微結晶性セルロース、タルク及びステアリン酸マグネシ
ウムと混合した。この粉末を大きさＯカプセルに充填し
た。
実施例Ｂ 錠剤を次の如くして製造することができた： 成分 mg/錠剤 1.細かく粉砕した粉末の化合物Ｉ 500 2.ラクトース粉末 100 3.トウモロコシ殿粉、白色 60 4.ポビドン（Povidone）K30 ８ 5.トウモロコシ殿粉、白色 122 6.タルク 16 7.ステアリン酸マグネシウム ４ 合計 800 細かく粉砕した物質をラクトース及びトウモロコシ殿
粉の一部と混合した。混合物をポビドンK30の水溶液で
湿らせ、こねまぜ、生じた塊を造粒し、乾燥し、そして
ふるいにかけた。この顆粒を残りのトウモロコシ殿粉、
タルク及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮し
て適当な大きさの錠剤にした。
実施例Ｃ 軟質ゼラチンカプセル剤を次の如くして製造すること
ができた： 成分 mg/カプセル剤 1.化合物 50 2.トリグリセリド 450 合計 500 化合物I 10gを、攪拌し、不活性ガス通気し、そして
光線から保護しながら、中間鎖のトリグリセリド90gに
溶解した。この溶液を活性物質50mgを含有する軟質ゼラ
チンカプセル剤に対するカプセル充填塊として処理し
た。
実施例Ｄ ローシヨンを次の如くして製造することができた。
成分 1.化合物Ｉ、細かく粉砕したもの 3.0g 2.カルボポール（Carbopol）934 9.6g 3.水酸化ナトリウム、pH6にするため 十分量 4.エタノール、94％ 50.0g 5.鉱物質除去した水、100gにするため 十分量 活性物質を光線から保護しながら、エタノール、94％
／水混合物に配合した。カルボポール934をゲル化が完
了するまで攪拌し、そしてpH値を水酸化ナトリウムで調
節した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/535 Ａ６１Ｋ 31/535 31/54 31/54 Ｃ０７Ｄ 233/60 １０３ Ｃ０７Ｄ 233/60 １０３ 295/08 295/08 Ａ Ｚ (56)参考文献 特開 昭56−84752（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−100159（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−964（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−283938（ＪＰ，Ａ) 特公 昭49−15518（ＪＰ，Ｂ１) 米国特許3483209（ＵＳ，Ａ) 英国特許456534（ＧＢ，Ａ) 西独国特許544087（ＤＥ，Ａ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 式中、R1及びR2は一緒になって1,3−プロピレン、1,4−
    ブチレンもしくは1,5−ペンチレンまたはその低級アル
    キル−置換された誘導体を表わし；残基R3及びR4の一方
    は水素を表わし且つ他方は水素または低級アルキルを表
    わし;R6及びR7は水素または低級アルキルを表わし;R5及
    びR8は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
    ゲンを表わし;Xは−Ｏ−を表わし;Yはピペリジノ、ピロ
    リジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジ
    ノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ４−オキシド、チ
    オモルホリノ4,4−ジオキシド、イミダゾリノまたはピ
    ロロを表わし；そしてｎは2,3または４を表わす、 の化合物。
  2. 【請求項２】式 式中、R1及びR2は一緒になって1,3−プロピレン、1,4−
    ブチレンもしくは1,5−ペンチレンまたはその低級アル
    キル−置換された誘導体を表わし；残基R3及びR4の一方
    は水素を表わし且つ他方は水素または低級アルキルを表
    わし;R6及びR7は水素または低級アルキルを表わし;R5及
    びR8は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
    ゲンを表わし;Xは−Ｏ−を表わし;Yはピペリジノ、ピロ
    リジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジ
    ノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ４−オキシド、チ
    オモルホリノ4,4−ジオキシド、イミダゾリノまたはピ
    ロロを表わし；そしてｎは2,3または４を表わす、 の化合物を有効成分として含有することを特徴とする新
    生物の処置のための薬剤。
JP1039496A 1988-02-24 1989-02-21 新規なスチルベン誘導体 Expired - Lifetime JP2556577B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH68988 1988-02-24
CH462288 1988-12-14
CH4622/88-5 1988-12-14
CH689/88-6 1988-12-14

Publications (2)

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