CS277022B6 - Stilbene derivatives, process of their preparation and use - Google Patents

Stilbene derivatives, process of their preparation and use Download PDF

Info

Publication number
CS277022B6
CS277022B6 CS89962A CS96289A CS277022B6 CS 277022 B6 CS277022 B6 CS 277022B6 CS 89962 A CS89962 A CS 89962A CS 96289 A CS96289 A CS 96289A CS 277022 B6 CS277022 B6 CS 277022B6
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
tetrahydro
propenyl
tetramethyl
naphthyl
phenoxy
Prior art date
Application number
CS89962A
Other languages
English (en)
Other versions
CS96289A3 (en
Inventor
Michael Klaus
Peter Mohr
Ekkerhard Weiss
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CS96289A3 publication Critical patent/CS96289A3/cs
Publication of CS277022B6 publication Critical patent/CS277022B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/16—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C211/09—Diamines
    • C07C211/10—Diaminoethanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/53—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the amino groups further bound to a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Deriváty stilbenu, způsob jejich výroby a jejich použití Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů stilbenu, způsobu jejich vý roby a jejich použití jako léčiv.
Podstata vynálezu
Byly nalezeny nové deriváty stilbenu obecného vzorce I
ve kterém
R1 a R2 znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo znamenají společně alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku v přímém řetězci,
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R6 a R7 znamenají vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu -SO-, -SO2nebo -NRg, kde R9 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
Y znamená skupinu -S-(O)m-R10, pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu nebo thiomorfolino-1,1-dioxidovou skupinu, a jestliže X znamená skupinu -NR9-, atom síry, skupinu -SO- nebo skupinu -SO2-, potom Y znamená také skupinu -N(R11)2 nebo skupinu
-OR12, přičemž
R10 a R12 znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R11 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a m znamená číslo 0, 1 nebo 2, n znamená číslo 2, 3 nebo 4, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako léčiva.
Alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku mohou mít řetězec přímý nebo rozvětvený. Jako příklady lze uvést methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl nebo terč. butyl. Atom halogenu zahrnuje atomy fluoru, chloru, bromu a jódu.
Alkylenová skupina se 3 až 5 atomy uhlíku v přímém řetězci ve významu R1 a R2 může obsahovat rozvětvení. Jako příklady takovýchto alkylenových skupin lze uvést 1,3-propylen, 1,4-butylen a 1,5- pentylen a jejich deriváty substituované alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, jako jsou skupiny -C(CH3)2-CH2-C(CH3)2-,-C(CH3)2-ch2-ch2-c(ch3)2- a -ch2ch2-c(ch3)2-ch2ch2.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být přítomny ve formě trans- nebo cis-isomerů nebo ve formě směsí cis/trans-isomerů. Obecně jsou výhodné trans-isomery sloučenin obecného vzorce I.
Výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce I jsou takové, ve kterých R1 a R2 znamenají společně skupinu -C(CH3)2-CH2-C(CH3)2nebo -C(CH3)2-CH2CH2-C(CH3)2- a R3 znamená methylovou skupinu.
Výhodné jsou také dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená -O- a Y znamená morfolinoskupinu, jako 4-/2-/p-/(E)-2-(5, 6,7,8,-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2-naftyl)propenyl/fenoxy/ ethyl/morfolin.
Typičtí zástupci sloučenin podle vynálezu jsou popsáni v příkladech nebo se jedná o dále uvedené sloučeniny:
4-/2-/p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2-naftyl)propenyl/anilino/ethyl/morfolin;
4-/2-//p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl/fenyl/thio/ethyl/morfolin;
l-methyl-4-/2-/p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl/fenoxy/ethyl/piperazin?
cis-2,6-dimethyl-4-/2-/p-/2-(E)-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl/propenyl/fenoxy/ethyl/morfolin;
tetrahydro-4-/2-/p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl/fenoxy/ethyl/-2H-l,4-thiazin;
tetrahydro-4-/2-/p-/(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl/anilino/ethyl/-2H-l,4-thiazin;
1-/2-/p”/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl/propenyl/fenoxy/ethyl/pyrrol a
1-/2-/P-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,S-tetramethyl-2-riaf tyl/propenyl/f enoxy/ethyl/imidazol.
Předmětem vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce I definované shora, které mají cenné farmakologické vlastnosti.
Dalším předmětem vynálezu je způsob výroby shora definovaných derivátů stilbenu obecného vzorce I.
Podle jedné varianty se sloučeniny obecného vzorce 1'
ve kterém
R1, R2, R3, X a Y mají shora uvedené významy, připravují tím, že se sloučenina obecného vzorce II
R3
ve kterém T_ 2 2
R , R a RJ mají shora uvedené významy,
Q_ znamená arylovou skupinu a
A~ znamená aniont anorganické nebo organx^ké kyseliny, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
CHO
X-CH2CH2-T (lil), ve kterém
X' a Y mají shora uvedené významy, v přítomnosti silné báze a při teplotě až do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
Reakce postupem podle vynálezu se může provádět za obvyklých reakční ch podmínek Wittigovy reakce. Při uvedené reakci se jednotlivé složky uvádějí do vzájemného styku v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, například v přítomnosti silné báze, jako například butyllithia, hydridu sodného, terč.butoxidu draselného nebo sodné soli dimethylsulfoxidu, zejména však v přítomnosti ethylenoxidu, který je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, jako 1,2-butylenoxidu, popřípadě v rozpouštědle, například v etheru, jako diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, nebo aromatickém uhlovodíku, jako v benzenu nebo nebo toluenu, v rozsahu teplot, který se pohybuje mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi.
Z aniontů anorganické kyseliny A~ je výhodný chloridový, bromidový hydrogensulfátový aniont; z aniontů organické kyseliny A“ je výhodná tosyloxyskupina.
Arylovou skupinou ve významu symbolu Q je výhodně fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina, jako p-tolylová skupina.
Výchozí látky obecných vzorců II a III se mohou, pokud nejsou známé nebo pokud zde nejsou popsány, vyrábět analogicky podle známých nebo podle popsaných metod.
Sloučeniny obecného vzorce II a jejich výroba se popisují například v německých zveřejnovacích spisech č. 2 141 619 a 2 819 213 a v evropském patentovém spisu č. 2 742.
Sloučenina obecného vzorce III se mohou vyrábět z p-hydroxy-, p-merkapto-, ρ-amino-, p-alkylamino- nebo p-acylamino-substituovaných benzaldehydů nebo acetofenonů, propiofenonů nebo homologů těchto sloučenin reakcí se sloučeninou obecného vzorce
Y - CH2 - CH2 - Cl, ve kterém
Y má shora uvedený význam, v přítomnosti báze, jako hydridu sodného, nebo reakcí p-halogenbenzaldehydu s aminem obecného vzorce
NHR9 - (CH2)n ~ Y, ve kterém
Y a mají shora uvedený význam a n znamená číslo 2, nebo s merkaptanem obecného vzorce
HS - (CH2)n - Y, ve kterém
Y a n mají shora uvedené významy, v přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného.
Podle další varianty se sloučeniny obecného vzorce I připra vují tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV
(IV) ve kterém
R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam a
Z znamená hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, skupinu -NHR9 nebo skupinu -SO2 ”M+, přičemž M+ znamená kationt a R9 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V
X (V) ve kterém
R6, R7, Y n mají shora uvedené významy a
L znamená odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu, mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu, za zahřívání v organickém rozpouštědle.
Reakce postupem podle vynálezu se může provádět v organickém rozpouštědle, jako v dimethylformamidu, účelně za zahřívání až na teplotu varu reakčni směsi. Jako příklady odštěpitelným skupin L lze uvést atom halogenu, jako atom chloru, mesyloxyskupinu a tosyloxyskupinu. Kationtem M+ ve sloučenině obecného vzorce IV je účelně kationt alkalického kovu, jako Na+.
Výchozí látky obecných vzorců IV a V se mohou, pokud nejsou známé nebo pokud zde nejsou popsány, vyrábět analogicky podle známých nebo podle zde popsaných metod.
Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém Z znamená hydroxylovou skupinu, se mohou vyrábět ze sloučenin obecného vzorce IV a sloučenin obecného vzorce VI
z' (ví) ve kterém
Z' znamená chráněnou hydroxylovou skupinu, například acetoxyskupinu,
Wittigovou reakcí a následujícím odštěpením chránící skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém Z znamená SH-skupinu, se mohou vyrábět ze sloučenin obecného vzorce VII
(VII) ve kterém
Q znamená arylovou skupinu, například fenylovou skupinu,
A“ znamená aniont, například Cl“, (srov. DE-OS 24 14 619, DE-OS 28 19 213 a EP-B-2742), reakcí s S-(formylfenyl)dimethylthiokarbamátem (srov.
EP 58370 Bl) a následujícím štěpením thiokarbamátové skupiny působením lithiumaluminiumhydridu.
Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém Z znamená skupinu vzorce -NHR9, se mohou vyrábět tím, že se ze sloučeniny obecného vzorce VII a p-nitrobenzaldehydu připraví Wittigovou reakcí sloučenina odpovídající obecnému vzorci IV, ve kterém Z znamená nitroskupinu, potom se nitroskupina redukuje na aminoskupinu, například pomocí Na2S2O4 nebo nascentnim vodíkem, a ta se konečně alkyluje na skupinu -NHRg.
Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém Z znamená skupinu -SO2“M+, se mohou připravovat způsobem popsaným v evropském patentovém spisu 58 370.
Biologická účinnost sloučenin podle vynálezu se může stanovit například pomocí pokusů popsaných v německém zveřejňovacim spisu č. 3 715 955. Při testování účinku proti chemicky vyvolaným (tj. orální aplikací dimethylbenzanthracenu vyvolaným) nádorům prsní žlázy u krys bylo pomocí sloučeniny vzorce I, tj.4-/2-/p-/(E)-2-(5,6,7-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl/ fenoxy/ethýl/morfolinu, dosaženo výsledků, které jsou shrnuty v následující tabulce:
dávka /mg/kg/ /den/ krysy s nádory /% kontroly/
p.o.
přírůstek nebo pokles průměrného počtu nádorů na 1 krysu přírůstek nebo pokles průměrného objemu nádoru na 1 krysu v mm3
50 100 +91 +550
100 50 -73 -77
200 10 -96 -99
kontrolní
skupina 100 +242 +714
Pokud jde o toxicitu sloučenin podle vynálezu, lze uvést
následující:
Dávka 400 mg/kg sloučeniny A se ukázala při 10-násobné orální aplikaci myši po dobu 2 týdnů jako netoxická. Krysami byly perorálni dávky 50, 100 a 200 mg/kg, 5x týdně po dobu 4 týdnů, dobře snášeny. Bylo pozorováno nepatrné zvýšení alkalické fosfatázy, cholesterolu a hodnot cholesterolu HDL. Při autopsii se jeví všechny orgány normální.
Sloučeniny vzorce I se mohou používat k místní a systemické terapii benigních a maligních neoplasií, premaligních lézí, jakož i také k systemické a topické profylaxi uvedených afekcí.
Uvedené sloučeniny jsou dále vhodné pro místní a systemickou terapii akné, psoriasy a dalších dermatóz spojených se zesíleným anebo patologicky změněným rohovatěním, jakož i zánětlivých a alergických dermatologických afekcí. Sloučeniny vzorce I se mohou dále používat také k léčení chorob sliznice se zánětlivými nebo degenerativními popřípadě metaplastickými změnami. Dále se mohou sloučeniny vzorce I používat výhodně v přípravcích pro místní použití k ošetřování a prevenci pokožky poškozené světlem (stařecké poruchy kůže).
Prostředky se mohou aplikovat enterálně, parenterálně nebo místně. Pro enterální aplikaci jsou vhodné například prostředky ve formě tablet, kapslí, dražé, sirupů, suspenzí, roztoků a čípků. Pro parenterálni aplikaci jsou vhodné prostředky ve formě infusních nebo injekčních roztoků.
Dávky, ve kterých se přípravky aplikují, se mohou měnit vždy podle způsobu aplikace typu přípravku, jakož i podle požadavků pacienta. Obecně přicházejí pro dospělé pacienty v úvahu denní dávky od asi 0,1 do 100 mg/kg, výhodně od 1 do 50 mg/kg.
Uvedené přípravky mohou obsahovat inertní nebo také farmakodynamicky aktivní přísady. Tablety nebo granule mohou obsahovat například řadu pojidel, plnidel, nosných látek nebo ředidel. Kapalné přípravky se mohou vyskytovat například ve formě sterilních, s vodou mísitelných roztoků. Kapsle mohou vedle účinné látky obsahovat navíc plnidlo nebo zahuštovadlo. Kromě toho mohou být v těchto přípravcích přítomny přísady zlepšující chut jakož i látky, které se obvykle používají jako konzervační prostředky, stabilizátory, prostředky k udržení vlhkosti a emulgátory, dále také soli ke změně osmotického tlaku, pufry a další přísady.
Shora zmíněné nosná látky a ředidla mohou sestávat z organických nebo anorganických látek, například z vody, želatiny, laktózy, škrobu, hořečnaté soli kyseliny stearové, mastku, arabské gumy, polyalkylenglykolů a podobně. Předpokladem je, aby všechny pomocné látky používané při výrobě těchto přípravků nebyly jedovaté.
Pro místní aplikaci se účinné látky používají účelně ve formě mastí, tinktur, krémů, roztoků, lotionů, sprayů, suspenzí a podobně. Výhodné jsou masti a krémy, jakož i roztoky. Tyto přípravky určené pro místní použití se mohou připravovat tím, že se sloučenina podle vynálezu jakožto účinná složka přimísí k netoxickým, inertním, pevným nebo kapalným nosným látkám, které jsou pro místní aplikaci, a které jsou v takovýchto přípravcích obvyklé.
Pro místní aplikaci jsou vhodné účelně asi 0,1 až 5 %, výhodně 0,3 až 2 % roztoky, jakož i asi 0,1 až 5 %, výhodně asi 0,3 až 2 % masti nebo krémy.
K uvedeným přípravkům se může popřípadě přidávat antioxidační prostředek, například tokoferol, N-methyl-q-tokoferamin, jakož i butylovaný hydroxyanisol nebo butylovaný hydroxytoluen.
Následující příklady vynález dále objasňují, jeho rozsah však v žádném směru neomezují.
Příklad 1
332 g 2-/(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2-na£tyl) ethyl/trifenylfosfoniumbromidu se suspenduje v 1,2 1 tetrahydrofuranu. K získané suspenzi se za míchání při teplotě 0 °C přikape 406 ml butyllithia (1,6M roztok v hexanu). Po jednohodinovém míchání při teplotě 0 °C se k tmavě červenému roztoku přikape roztok 120 g 4-(2-morfolinoethoxy)benzaldehydu ve 400 ml tetrahydrofuranu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs vylije do 3 litrů směsi methanolu a vody v poměru 6:4 a extrahuje se hexanem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Nažloutlý krystalický zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, přičemž se získá 123 g 4-/2-/p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2-naftyl)propeny1/fenoxy/ethyl/morfolinu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 107 až 109 °C.
4-(2-morfolinoethoxyJbenzaldehyd, který se používá jako výchozí látka, se může připravit následujícím způsobem:
92,8 g 4-hydroxybenzaldehydu se rozpustí v 820 ml dimethylformamidu. Po přidání 228 g 4-(2-chlorethyl)morfolinu a 415 g jemně rozpráškovaného uhličitanu draselného se reakční směs zahřívá pod atmosférou argonu za intensivního míchání přes noc na teplotu 100 °C. Ochlazený roztok se vylije na 3 litry ledové vody a směs se extrahuje ethylacatátem. Ethylacetátový extrakt se promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Zbylý tmavý olej se destiluje ve vysoké vakuu, přičemž se získá 132 g 4-(2-morfolinoethoxy)benzaldehydu ve formě nažloutlého oleje o teplotě varu 145 °C/33 Pa.
Příklad 2
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 se z 26 g trifenyl-1/1-(1,1,3,3-tetramethyl-5-indenyl)ethyl/fosfoniumbromidu a 10 g 4-(2-morfolinoethoxy)benzaldehydu po překrystalování z hexanu získá 13,6 g 4-/2-/(E)-2-(l,l,3,3-tetramethyl-5-indenyl) propenyl/-fenoxy/ethyl/morfolinu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 85 až 86 °C.
Příklad 3
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 2 se z 38,5 g /1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2-naftyl)-ethyl/trifenylfosfoniumbromidu,45 ml butyllithia a 13,7 g p-//2-(dimethylamino )ethyl/methylamino/benzaldehydu po filtraci přes silikagel za použití směsi ethylacetátu a ethanolu v poměru 1 : 1 s přídavkem 1 % triethylaminu jako elučního činidla a po překrystalování z hexanu získá 9,2 g N,N,N'-trimethyl-N-/p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-na.f tyl )propenyl/f enyl/ethylendiaminu o teplotě 46 až 48 °C.
p-//2-(dimethylamino)ethyl/methylamino/benzaldehyd, který se používá jako výchozí látka, se může připravit následujícím způsobem.
Směs 10 g 4-fluorbenzaldehydu, 9,7 g trimethylethylendiaminu a 13,1 g uhličitanu draselného ve 20 ml dimethylformami se zahřívá po dobu 16 hodin na teplotu 150 °C. Po ochlazení se reakční směs zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se několikrát promyje vodou, vysuší se a odpaří se. 13,7 g nahnědlého oleje se vysuší ve vysokém vakuu a použije se bez dalšího čištění pro reakci.
Příklad 4
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 3 z 10,4 g (1-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-ethyl/trifenylfosfonimbromidu, 12,2 ml butyllithia a 3,4 g p//2-(dimethylamino )ethyl/amino/benzaldehydu po překrystalování ze směsi hexanu a ethylacetátu získají 2 g N,N-dimethyl-N’-/p-/(E-)-2-(5,
6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-1-naftyl)propenyl/fenyl/ ethylendiaminu o teplotě tání 102 až 104 °C.
p-//2-(dimethylamino)ethyl/amino/benzaldehyd, který se používá jako výchozí látka, se může připravit způsobem popsaným v příkladu 3 z 4-fluorbenzaldehydu a 2-dimethylaminoethylaminu ve formě nahnědlého oleje.
Příklad 5
2,1 g /l-(6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-benzocykloheptem-2-yl)ethyl/trifenylfosfoniumbromidu se suspenduje v 10 ml toluenu a k získané suspenzi se při teplotě 0 °C přidá 0,5 g terč.butoxidu draselného. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se přikape roztok 0,94 g 4-(2-morfolinoethoxy)benzaldehydn v 5 ml toluenu a reakční směs se míchá dále 3 hodiny při teplotě místnosti. Po odpaření hlavního rozpouštědla se zbytek vylije na směs methanolu a vody v poměru 6:4a směs se několikrát extrahuje hexanem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Překrystalováním zbytku z hexanu se získá 0,4 g
4-/2-/p-/(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl/fenoxy/ethyl/morfolinu o teplotě tání 78 až 79 °C.
Příklad 6
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 se z 22 g 2-/(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8“tetramethyl-2-naftyl)-ethyl/trifenylfosfoniumbromidu a 9,5 g p-//2-(morfolino)-ethyl/methylamino/ benzaldehydu po překrystalování z hexanu získá 7 g 4-/2-/N-methyl-p-(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl/anilino/ethyl/morfolinu o teplotě tání 86 až 88 °C ve formě bílých krystalů.
p//2-(morfolino)ethyl/methylamino/benzaldehyd, který se používá jako výchozí látka, se může připravit jako v příkladu 3 z 4-fluorbenzaldehydu a 4-(2-(N-methylamino)ethyl)morfolinu. Produkt se získá ve formě nahnědlého oleje, který za chladu krystaluje.
Příklad 7
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 se z 2-/(5,
6.7.8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)ethyl/-trifenylfosfoniumbromidu a 4-/2-(tetrahydro-4'H-l,4-thiazin-4'-yl)ethoxy/ benzaldehyd-1',l'-dioxidu po šestnáctihodinovém míchání při teplotě místnosti, zpracování chromatografování metodou velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1 až 2 jako elučního činidla a krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu získá tetrahydro-4-/2-/p-(E)-2-(5,
6.7.8- tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl/fenox/ ethyl/-2H-2,4-thiazin-l,l-dioxid o teplotě tání 144 až 145 °C.
4-/2-(tetrahydro-4 Ή-2,4-thiazin-4'-yl)ethoxy/benzaldehyd-l',l’~ dioxid, který se používá jako výchozí látka, se může připravit následujícím-Z-působem.
11,6 g 4-hydroxybenzaldehydu ve 160 ml dimethylformamidu se zahřívá s 15,6 g 4-(2-chlorethyl)tetrahydro-2H-2,4-thiazin-l,ldioxidu a 21,6 g práškového uhličitanu draselného pod atmosférou argonu po dobu 2 hodin na teplotu 100 °C. Po ochlazení se reakční směs vylije na 150 g ledu, směs se třikrát extrahuje 300 ml ethylacetátu a organická fáze se dvakrát promyje 150 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého tlaku. Béžový, krystalový zbytek (22,1 g ) se přímo používá pro shora uvedenou Wittigovu reakci. Vzorek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4 : 1, přičemž se ze směsi ethylacetátu a hexanu získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 101 až 102 °C.
Příklad 8
Analogickým způsobem jako byl popsán v příkladech 1 až 7, lze získat následující sloučeniny:
l-/p-/2-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl/fenoxy/ethyl/pyrrolidin, teplota tání 80 až 82 °C,
1- /2-/p(Ε)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl) propenyl/fenoxy/ethyl/piperidin, teplota tání 91 až 93 °C, methyl-2-/p-(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl/fenoxy/ethylsulfid, teplota tání 94 až 96 °C.
metyl-2-/p-(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl/fenoxy/ethylsulfoxid, teplota tání 134 až 136 °C, methyl-2-/p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2-naftyl)propenyl/fenoxy/ethylsulfon, teplota tání 169 až 171 °C,
N,N-dimethyl-2-//p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl/fenyl/thio/ethylamin, teplota tání 57 až 59 °C,
2- methoxyethyl-p-(E) -2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propeny1/fenylsulfid, teplota tání 48 až 50 °C,
2-thiomethoxyethyl-p-/(E) -2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl/fenylsulfid, teplota tání 65 až 67 °C,
2-methoxyethyl-p-/(E)-2-/5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2-naftyl/propenyl/fenylsulfon, teplota tání 104 až 106 °C. Příklad 9
0,75 g 50% suspenze hydridu sodného v minerálním oleji se suspenduje v 10 ml dimethylformamidu. Za míchání se k získané suspenzi při teplotě 0 °C přikape roztok 5 g p-/(E)-2-(5,6,7,8tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl/-fenolu ve 30 ml dimethylformamidu. Po jednohodinovém míchání při teplotě 0 °C se přidá roztok 3,6 g N-(2-chlorethyl)pyrrolidinu ve 30 ml dimethylformamidu (po kapkách). Reakční směs se potom zahřívá 2 hodiny na teplotu 70 °C, potom se ochladí, vylije se na směs ledu a vody a extrahuje se ethylacetátem. Organický roztok se několikrát promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Získá se žlutohnědý olej, který se čistí filtrací přes silikagel za použití ethylacetátu s obsahem 10% ethanolu jako elučního činidla, a potom se překrystaluje z hexanu. Izoluje se 4,5 g l-/p-/2-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,
8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl/fenoxy/ethyl/pyrrolidinu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 80 až 82 °C.
Příklad 10
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 9 se z 5 g p-(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)-propenyl/fenolu a 4,7 g l-(2-chlorethyl)piperidinu získá 5,2 g 1-/2-/ /p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl/f enoxy/ethyl/piperidinu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 91 až 93 °C.
Příklad 11
Směs 6 g p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propeny1/fenolu, 4,8 g 2-chlorethylmethylsulfidu a 10,5 g jemně rozpráškováného uhličitanu draselného se zahřívá ve 100 ml dimethylformamidu po dobu 20 hodin na teplotu 100 °C. Ochlazená reakční směs se zředí vodou a několikrát se extrahuje ethylacetátem. Po vysušení a odpaření organické fáze se získá krystalický zbytek, který se překrystaluje z hexanu. Získá se
5,5 g metyl-2-/p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,Š-tetramethyl-2-naftyl)propenyl/fenoxy/-ethylsulfidu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 94 až 96 °C.
Příklad 12
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 11 se z 8,2 g p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propeny 1/thiof enolu, 12 g l-chlor-2-dimethylaminoethanu a 6,9 g uhličitanu a 6,9 g uhličitanu draselného tříhodinovým zahříváním na teplotu 60 °C v dimethylformamidu po překrystalování z hexanu získá 3,5 g N,N-dimethyl-2-//p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8 -tetramethyl-2-naftyl)propenyl/fenyl/-thio/ethylamino o teplotě tání 57 až 59 °C.
Příklad 13
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 12 se z 8,2 g p-/(Ej-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl/thiofenolu, 10,6 g 2-chlorethylmethyletheru a 6,9 g uhličitanu draselného po překrystalování z hexanu získá 5 g 2-methoxyethyl-p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl) propenyl/fenylsulfidu o teplotě tání 48 až 50 °C.
Příklad 14
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 12 se z 8,2 g p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2-naftyl)propeny 1/thiof enolu, 12,4 g 2-chlorethylmethylsulfidu a 6,9 g uhličitanu draselného po překrystalování z hexanu získá 3,5 g 2-thiomethoxyethyl-p-(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl/fenylsulfidu o teplotě tání 65 až 67 °C.
Příklad 15 g natrium-p-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl/fenylsulfinátu se suspenduje ve 30 ml dimethylformamidu a k získané suspenzi se přidá 1,5 g 2-chlorethylmethyletheru. Po dvacetihodinovém zahřívání na teplotu 90 °C se reakční směs zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem, ethylacetátový extrakt se vysuší a odpaří se. Surový produkt se filtruje přes sloupec silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla a po překrystalování ze směsi hexanu a etheru se získá 1,8 g 2-methoxyethyl-p-/(E)-2-/5,6,7,8CS 277022 B6 tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl/propenyl/fenylsulfonu o teplotě tání 104 až 106 °C.
Příklad 16
Analogickým způsobem jako v příkladech 9 až 15 shora se mohou připravit následující sloučeniny:
4-/2-/p-(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl) propeny1/fenoxy/ethyl/morfolin, teplota tání 107 až 109 °C,
4-/2-/p-/(E)-2-(1,1,3,3-tetramethyl-5-indenyl)propenyl/fenoxy /ethyl/morfolin, teplota tání 85 až 86 °C, methyl-2-/p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2naftyl)propenyl/fenoxy/ethylsulfoxid, teplota tání 134 až 136 °C, metyl-2-/p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8,-tetramethyl-2-naftyl)propenyl/fenoxy/ethylsulfon, teplota tání 169 až 171 °C,
N,N-dimethyl-2-//p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl- 2-naf tyl) propenyl/f eny 1/thio/ethy lamin, teplota tání 57 až 59 °C,
N,N,N'-trimethyl-N-/p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl/fenyl/ethylendiamin, teplota tání 46 až 48 °C,
N, N-dimethyl-N' -/p-/ (E)-2-(5,6,7,8 - tetrahydro-5 , 5, 8 /K-tetra^· ' methyl-2-naftyl)propenyl/fenyl/ethylendiamin, teplota tání 102 až 104 °C,
4-/2-/p-(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl/fenoxy/ethyl/morfolin, teplota tání 78 až 79 °C,
4-/2-/2-/N-metyl-p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametyl-2-naftyl)propenyl/anilino/ethyl/morfolin, teplota tání 86 až 88 °C.
Aplikační formy sloučenin vzorce I lze připravovat obvyklým způsobem, například způsobem popsaným v následujících příkladech: Příklad A
Tvrdé želatinové kapsle se mohou vyrábět následujícím způsobem:
složky mg/kapsle
1. prášek obsahující 75 % sloučeniny vzorce I získaný sušením za rozprašování 200
2. natriumdioktylsulfosukcinát 0,2
3. natriumkarboxymethylcelulosa 4,8
4. mikrokrystalická celulosa 86,0
5. mastek 8,0
6. hořečnatá sůl kyseliny stearové 1,0
300,Prášek na bázi účinné látky, želatiny a mikrokrystalické celulósy, který byl získán sušením za rozprašování a který má střední velikost částic účinné látky menší než 1 μη (měřeno pomocí autokorelační spektroskopie) se zvlhčí vodným roztokem natriumkarboxymethylcelulózy a natriumdioktylsulfosukcinátu a získaná směs se prohněte.. Výsledná hmota se granuluje, potom se vysuší a proseje. K získanému granulátu se přimísí nitrokrystalická celulóza, mastek a hořečnatá sůl kyseliny stearové. Prášek se plní do kapslí o velikosti O.
Příklad B
Tablety se mohou vyrobit následujícím způsobem:
složky mg/tableta
1. sloučenina vzorce I ve formě jemně rozemletého prášku 500
2. práškový mléčný cukr 100
3. bílý kukuřičný škrob 60
4. Povidone K30 8
5. bílý kukuřičný škrob 112
6. mastek 16
7. hořečnatá sůl kyseliny stearové 4
Celkem 800
Jemně rozemletá účinná látka se smísí s mléčným cukrem a 1 dílem kukuřičného škrobu. Potom se směs zvlhčí vodným roztokem Povidone K30 a prohněte se a výsledná hmota se granuluje, granulát se vysuší a protluče sítem. Ke granulátu se potom přimísí zbylý kukuřičný škrob, mastek a hořečnatá sůl kyseliny stearové a ze směsi se listují tablety vhodné velikosti.
Příklad C
Měkké želatinové kapsle se mohou vyrábět následujícím způsobem:
složky
1. sloučenina I
2. triglycerid
Celkem mg/kapsle
450
500 g sloučeniny vzorce I se za míchání pod atmosférou intertního plynu a za ochrany proti světlu rozpustí v 90 g triglyceridu se střední délkou řetězce. Tento roztok se jako hmota pro plnění kapslí zpracuje na měkké želatinové kapsle obsahující po 50 mg účinné látky.
Příklad D
Lotion se může připravit následujícím způsobem: složky
1. jemně rozemletá sloučenina vzorce I 3,0 g
2. Carbopol 934 9,6 g
3. hydroxid sodný podle potřeby do pH 6
4. ethanol (94%) 50,0 g
5. demineraiizovaná voda do 100,0 g
Účinná látka se za ochrany proti světlu zapracuje do směsi 95% ethanolu a vody.Potom se vmíchá Carbopol 934 až do úplného zgelovatění a hodnota pH se upraví pomocí hydroxidu sodného.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty stilbenu obecného vzorce I
    Γη61 ve kterém 1 2
    R a R znamenají nezávisle na sobě alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo znamenají společně alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku v přímém řetězci,
    R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    6 7
    R a R znamenají vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    17 CS 277022 B6
    X znamená atom kyslíku, atom síry, skupinu -SO-, -SO2nebo -NR9, kde R9 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
    Y znamená skupinu -S(O)m-R , pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu nebo thiomorfolino-1,1-dioxidovou skupinu, a jestliže X znamená skupinu -NR9-, atom síry, skupinu -SO- nebo skupinu -SO2~, pak Y znamená také skupinu -N(R11)2 nebo skupinu
    -OR12, přičemž
    R10 a R12 znamenají alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R11 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a m znamená číslo 0, 1 nebo 2, n znamená číslo 2, 3 nebo 4.
  2. 2. Sloučeniny podle bodu 1 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že R1 a R2 znamenají společně skupinu -(CH3)2C-CH2CH2-C(CH3)2nebo skupinu -(CH3)2-C(CH3)2- a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1.
  3. 3. Sloučeniny podle bodů 1 a 2 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že X znamená atom kyslíku a Y znamená morfolinoskupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1 nebo 2.
  4. 4. Sloučenina podle bodu 1 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že je představována 4-[2-/p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,-8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl/fenoxy/ethylJmorfolinem.
  5. 5. Sloučeniny podle bodů 1 a 2 obecného vzorce I, vyznačující se tím že jsou představovány
    4-[2-/p-/(E)-2-(l,l,3,3-tetramethyl-5-indenyl)propeny1/fenoxy/ ethyl]morfo1inem,
    1“t p-/2-/2-)5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-nyftyl)propenyl/fenoxy/Jmorfolinem,
    1“[p-/2-/2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-nyftyl)propenyl/fenoxy/ethyl]pyrrolidinem,
    1-[2-/p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl/fenoxy/piperidinem a
    4-[2-/p-(E)-2-(6,7,8,9-tetrahydro-7,7-dimethyl-5H-benzocyklohepten-2-yl)propenyl/fenoxy/ethylJmorfolinem.
  6. 6. Sloučeniny podle bodů 1 nebo 2 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že jsou představovány 4-[-2-/p-(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl/fenoxy/ethyl] -2H-1,4-thiazin-l,1-dioxidem a
    4-[2-/N-methyl-p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl/anilino/ethylmorfolinem.
  7. 7. Sloučeniny podle bodů 1 nebo 2 obecného vzorce I, vyznačující se tím, že jsou představovány methyl-2-[p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl/fenoxy]ethylsulf idem, methyl-2-[p/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetraměthy1-2-naftyl)propenyl/fenoxy]ethylsulfoxidem, methyl-2-[p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-nafty1)propeny1/fenoxy]ethylsulfoněm,
    N,N-dimethyl-2-[/p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl/fenyl/thio]ethylaminem,
    2-methoxyethyl-p-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl]fenylsulfidem,
    2-thiomethoxyethyl-p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl/fenylsulfidem, /
    2-methoxyethyl-p-[(E)-2-/5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl/propenyl]fenylsulfoněm,
    N,N,N’-trimethyl-N-/p-(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naftyl)propenyl/fenyl/ethylendiamidem a
    N,N-dimethy1-N'-[p-/(E)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethy1-2-naftyl)propenyl/fenyl]ethylendiaminem.
  8. 8. Způsob výroby sloučenin podle bodu 1 obecného vzorce I' ve kterém 12^
    R w R , R , X a Y maj i významy uvedene v nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
    R3 ve kterém ·
    R1 , R2 R3 mají významy uvedené v nároku X,
    Q znamená arylovou skupinu a
    A“ znamená aniont anorganické nebo organické kyše líny, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III) , ve kterém
    X a Y mají významy uvedené v nároku 1, v přítomnosti silné báze a při teplotě až do teploty varu reakčni směsi pod zpětným chladičem.
    ve kterém (IV) c
    12 2
    R , R a RJ mají význam uvedené v nároku 1 a
    Z znamená hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, skupiCS 277022 B6 nu -NHR9 nebo skupinu -SO2~M+, přičemž M+ znamená kationt a R9 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V ve kterém
    R6, R7, Y a n mají významy uvedené v nároku 1 a L znamená odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu, mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu, za zahřívání v organickém rozpouštědle.
  9. 10.Použití sloučenin obecného vzorce I podle bodu 1 jako účinných látek ve farmaceutických přípravcích k léčení neoplasií, dermatóz a stařeckých poškození kůže.
CS89962A 1988-02-24 1989-02-14 Stilbene derivatives, process of their preparation and use CS277022B6 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH68988 1988-02-24
CH462288 1988-12-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS96289A3 CS96289A3 (en) 1992-06-17
CS277022B6 true CS277022B6 (en) 1992-11-18

Family

ID=25685375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS89962A CS277022B6 (en) 1988-02-24 1989-02-14 Stilbene derivatives, process of their preparation and use

Country Status (24)

Country Link
US (2) US4940707A (cs)
EP (1) EP0331983B1 (cs)
JP (1) JP2556577B2 (cs)
KR (1) KR0148217B1 (cs)
CN (1) CN1030702C (cs)
AT (1) ATE115573T1 (cs)
AU (1) AU623880B2 (cs)
BG (1) BG60935B2 (cs)
CA (1) CA1340955C (cs)
CS (1) CS277022B6 (cs)
DE (1) DE58908751D1 (cs)
DK (1) DK84889A (cs)
ES (1) ES2065929T3 (cs)
FI (1) FI91860C (cs)
GR (1) GR3015268T3 (cs)
HU (1) HU204766B (cs)
IE (1) IE66675B1 (cs)
IL (1) IL89327A (cs)
IS (1) IS1593B (cs)
MC (1) MC2011A1 (cs)
NO (1) NO169836C (cs)
NZ (1) NZ228028A (cs)
PT (1) PT89814B (cs)
YU (1) YU48067B (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5734030A (en) * 1980-07-30 1982-02-24 Ishizuka Glass Ltd Preparation of glassware having opening with irregular shape
DE3926148A1 (de) * 1989-08-08 1991-02-28 Basf Ag Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung
AU651998B2 (en) * 1990-10-12 1994-08-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of a retinoid
US5430062A (en) * 1992-05-21 1995-07-04 Research Corporation Technologies, Inc. Stilbene derivatives as anticancer agents
US5449638A (en) * 1994-06-06 1995-09-12 United Microelectronics Corporation Process on thickness control for silicon-on-insulator technology
DE19526146A1 (de) * 1995-07-07 1997-01-09 Schering Ag Triphenylethylene, Verfahren zu deren Herstellung, diese Triphenylethylene enthaltene pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
FR2772512B1 (fr) 1997-12-16 2004-04-16 Commissariat Energie Atomique Microsysteme a element deformable sous l'effet d'un actionneur thermique
US6331633B1 (en) 1998-05-08 2001-12-18 Calyx Therapeutics Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
US6245814B1 (en) 1998-05-08 2001-06-12 Calyx Therapeutics, Inc. Diphenylethylene compounds
US7105552B2 (en) * 1998-05-08 2006-09-12 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
US6624197B1 (en) 1998-05-08 2003-09-23 Calyx Therapeutics, Inc. Diphenylethylene compounds
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US7407978B2 (en) * 1999-04-06 2008-08-05 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
JP3498634B2 (ja) 1999-05-31 2004-02-16 関西日本電気株式会社 半導体装置の製造方法
US6525093B1 (en) * 1999-11-08 2003-02-25 Calyx Therapeutics Inc. Compounds to treat diabetes and associated conditions
US20020002200A1 (en) * 2000-02-04 2002-01-03 Bishwagit Nag Novel diphenylethylene compounds
US20080108825A1 (en) * 1999-11-08 2008-05-08 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
US7323496B2 (en) * 1999-11-08 2008-01-29 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
US20080103302A1 (en) * 2000-02-04 2008-05-01 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
FR2830860A1 (fr) * 2001-10-12 2003-04-18 Univ Pasteur Procede de synthese du (z)-3, 5, 4'-trimethoxystilbene, compose obtenu et utilisations dudit compose, notamment comme medicament, en particulier comme anticancereux
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
JP2009531421A (ja) 2006-03-28 2009-09-03 カウンスィル オブ サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ 置換スチルベン及びその類似体の調製のための単一工程マイクロ波誘導方法
US20100298402A1 (en) * 2007-11-06 2010-11-25 Orchid Research Laboratories Limited Stilbene derivatives as pstat3/il-6 inhibitors
US8716532B2 (en) 2009-03-27 2014-05-06 Council Of Scientific And Industrial Research One pot multicomponent synthesis of some novel hydroxy stilbene derivatives with alpha, beta-carbonyl conjugation under microwave irradiation
CA2839451A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 The Jackson Laboratory Methods and compositions for treatment of cancer and autoimmune disease
TW201702218A (zh) 2014-12-12 2017-01-16 美國杰克森實驗室 關於治療癌症、自體免疫疾病及神經退化性疾病之組合物及方法
CN112190688A (zh) * 2020-09-09 2021-01-08 广州医科大学附属第一医院（广州呼吸中心） 粘蛋白muc1在制备具有延缓肺衰老功效的药物中的应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE544087C (de) * 1927-04-17 1932-02-13 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung aromatischer N-Dialkylaminoalkylaminoaldehyde und ihrer Derivate
GB456534A (en) 1935-05-11 1936-11-11 Ig Farbenindustrie Ag Process for the manufacture of nitrogenous aromatic aldehydes
NL302207A (cs) * 1962-12-19
US3437607A (en) * 1965-03-31 1969-04-08 Upjohn Co Polyurethane pre-mixes containing dihydroxy nitrogen containing phosphonates
US3483209A (en) 1967-05-02 1969-12-09 Ciba Geigy Corp Aralkylamines
CH502301A (de) * 1967-06-01 1971-01-31 Agripat Sa Verfahren zur Herstellung neuer quaternärer Ammoniumsalze
DE1767931C3 (de) * 1967-10-26 1973-09-27 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Diagnostisches Mittel und Verfahren zum Nachweis von Urobilinogen-Körpern
JPS546948B2 (cs) * 1972-06-05 1979-04-02
JPS6045632B2 (ja) * 1978-03-09 1985-10-11 三菱化学株式会社 ω−アミノアルコキシスチルベン類及びその酸付加塩
US4369310A (en) * 1979-11-19 1983-01-18 Ciba-Geigy Ltd. Bleachable dyes
DE3040911A1 (de) * 1980-10-30 1982-06-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Kationische styrylfarbstoffe, ihre herstellung und ihre verwendung zum faerben von natuerlichen und synthetischen kationisch anfaerbbaren substraten
CA1162200A (en) * 1981-02-13 1984-02-14 Michael Klaus Process for the manufacture of indanyl (or tetrahydronaphthyl)propenyl phenyl derivatives
JPS62964A (ja) * 1985-06-26 1987-01-06 Minolta Camera Co Ltd 電子写真感光体
DE3770547D1 (de) * 1986-02-18 1991-07-11 Electronics For Industry Ltd Verfahren und geraet zum kochen von teigwaren.
CH668962A5 (de) * 1986-05-13 1989-02-15 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthyl-propenyl-phenole.
ZW7487A1 (en) * 1986-05-23 1987-12-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthaline and indane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT89814B (pt) 1994-07-29
KR0148217B1 (ko) 1998-08-17
YU48067B (sh) 1996-10-18
ATE115573T1 (de) 1994-12-15
GR3015268T3 (en) 1995-06-30
FI890842A0 (fi) 1989-02-22
JPH023629A (ja) 1990-01-09
NO169836B (no) 1992-05-04
DE58908751D1 (de) 1995-01-26
DK84889A (da) 1989-08-25
IS3437A7 (is) 1989-08-25
NO890767D0 (no) 1989-02-23
ES2065929T3 (es) 1995-03-01
US4940707A (en) 1990-07-10
EP0331983B1 (de) 1994-12-14
DK84889D0 (da) 1989-02-23
HU204766B (en) 1992-02-28
BG60935B2 (bg) 1996-06-28
AU3025789A (en) 1989-08-24
CN1030702C (zh) 1996-01-17
KR890012954A (ko) 1989-09-20
NO890767L (no) 1989-08-25
CS96289A3 (en) 1992-06-17
FI890842A7 (fi) 1989-08-25
IE890581L (en) 1989-08-24
NZ228028A (en) 1991-11-26
FI91860C (fi) 1994-08-25
CA1340955C (en) 2000-04-11
MC2011A1 (fr) 1990-02-16
IL89327A (en) 1994-12-29
PT89814A (pt) 1989-10-04
YU39589A (en) 1991-10-31
JP2556577B2 (ja) 1996-11-20
EP0331983A3 (en) 1990-11-07
HUT50756A (en) 1990-03-28
AU623880B2 (en) 1992-05-28
IE66675B1 (en) 1996-01-24
NO169836C (no) 1992-08-12
FI91860B (fi) 1994-05-13
EP0331983A2 (de) 1989-09-13
US5106981A (en) 1992-04-21
IS1593B (is) 1996-04-12
CN1035500A (zh) 1989-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS277022B6 (en) Stilbene derivatives, process of their preparation and use
EP0002097B1 (en) Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NL8701101A (nl) Tetrahydronaftaleenderivaten, farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten, toepassing ervan alsmede werkwijzen ter bereiding van deze verbindingen.
CZ703288A3 (en) Benzocycloheptene derivatives and their use as a medicament
EP0303465A2 (en) Phenethanolamine derivatives
EP0220054A2 (en) Ethanolamine derivatives
CS235548B2 (en) Method of tetrahydronaphthalene and indane new derivatives production
US5378705A (en) Stilbene derivatives
US4853381A (en) Ethanolamine compounds
RU2135467C1 (ru) Сульфиды, сульфоксиды или сульфоны, или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция, их содержащая
US4225527A (en) Polyene compounds
US3953453A (en) Trifluoromethyl substituted analogs of quinine and quinidine
US5308840A (en) Substituted or unsubstituted benzhydryl heteroalkyl-substituted aminophenol compounds and pharmaceutical compositions thereof
US4246263A (en) Antiinflammatory and immunoregulatory pyrimidines, their method of use and pharmaceutical compositions
NO853694L (no) Vinyltetrazolylfenylderivater, fremstilling og anvendelse derav.
HU215953B (hu) Eljárás indolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US4202985A (en) Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-3-methanols
JPS61271280A (ja) 新規アゾ−ル誘導体、その製造方法と用途
SI8910395A (sl) Novi derivati stilbena
KR870001331B1 (ko) 테트라하이드로 나프탈렌 및 인단 유도체의 제조방법
EP0278728A2 (en) 1-(4-Amino-3,5-dichlorophenyl)-2-(substituted amino)ethanol derivatives and their use in the treatment of respiratory disease
EP0219350A2 (en) Ethanolamine compounds
CS265240B2 (en) Process for preparing tetrahydrotetramethylnaphthylpropenylphenoles
CS235549B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů tetrahydronaftalenu a indanu