JPH023629A - 新規なスチルベン誘導体 - Google Patents

新規なスチルベン誘導体

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JPH023629A
JPH023629A JP1039496A JP3949689A JPH023629A JP H023629 A JPH023629 A JP H023629A JP 1039496 A JP1039496 A JP 1039496A JP 3949689 A JP3949689 A JP 3949689A JP H023629 A JPH023629 A JP H023629A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 式中、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ％Ｙ及びｎは特許請求の範
囲第１項に示した意味を有し、そしてＲは低級アルキル
基である、 の化合物。
１２、薬剤として使用するための特許請求の範Ｒ” 式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立に低級アルキルを表わす
か；または−緒になって直鎖中に炭素原子３〜５個を有
するアルキレンを表わし；残基Ｒ３及びＲ４の一方は水
素を表わし、そして他方は水素または低級アルキルを表
わし；Ｒ＠及びＲ７は水素または低級アルキルを表わし
；Ｒ５及びＲ”ｌ！水素、低級アルキル、低級アルコキ
シまたはハロゲンを表わし；Ｘは−ｏ−−ｓ−−５ｏ−
１−ＳＯ２−または−ＮＲ’を表わし；Ｒ９は水素、低
級アルキルまたはアシルを表わし；Ｙは−Ｓ　（０）ｍ
Ｒ”または−ＮＨｅｔ、そし−’（Ｘが−ＮＲ’−−５
−−３Ｏ４たは一５Ｏ２−である場合には、また−ＮＣ
Ｒ’つ。
または−ＯＲ＋　２を表わし、Ｒｌｏは低級アルキルを
表わし、Ｒ１１及びＲ１２は水素、低級アルキルまたは
アシルを表わし；−ＮＨｅｔはＮ−原子を介して結合し
た５〜８員の飽和または不飽和の単環式または複素環を
表わし；ｎは２，３または４を表わし、モしてｍは０．
１または２を表わす、 の新規なスチルベン誘導体に関する。
更に、本発明は式Ｉの化合物の製造方法、式■の化合物
に基ずく製薬学的調製物、新生物、皮ふ病及び皮ふの老
化の処置及び予防における式■の化合物、並びにかかる
障害の処置及び予防のだめの製薬学的調製物の製造にお
ける式Ｉの化合物の用途に関する。
「低級」なる用語は炭素原子１〜６個を有する基に関す
る。アルキル及びアルコキシ基は直鎖状または分枝鎖状
であることができ、それぞれ例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｅ、−ブチルまた
はｔｅｒｔ、−ブチル並びにメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ、−ブトキ
シ及びｔｅｒｔ、−ブトキシである。アシルオキシ基の
例はアルカノイルオキシ基、好ましくは低級アルカノイ
ルオキシ基、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、
ブチリルオキシ、ピバロイルオキシ及びカプロイルオキ
シ；またはアロイルオキシ基、例えばベンゾイルオキシ
、ｐ−ニトロベンゾイルオキシ及びトルホイルオキシ；
或いはアラルカッイルオキシ基、例えばフェニルアセト
キシである。ハロゲンにはフッ素、塩素、臭素及びヨウ
素が含まれる。好ましい複素環を一へ 式残基−ＮＨｅｔは式−Ｎ　　Ｙ’の基であり、ここで
、Ｙ′は−ＣＨ２−−ＣＨ−−０−−５−−ｓｏ−−３
ｏ、−または−Ｎ　ＲＩ　３−であり、Ｒ１３は水素、
低級アルキルまたはアシルであり、そして炭素原子３〜
６個の総数がＮと７２間に配列されている。かかる残基
の例はピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジ
ノ、Ｎ−メチルピペラジノ、チオモルホリノ、チオモル
ホリノ４−オキシド、チオモルホリノ４，４−ジオキシ
ド並びにイミダゾリノ及びピロロである。Ｒ１及びＲ２
が一緒になって表わす直鎖中に炭素原子３〜５個を有す
るアルキル残基は分枝鎖状であってもよい。かかるアル
キレン残基の例は１．３−プロピレン、１．４−ブチレ
ン及び１．５−ベンチレン並びにその低級アルキル−置
換された誘導体、例えば−〇（ＣＨ３）２　　ＧＨｚ　
　Ｃ（ＣＨｓ）ｚ−ＣＣＣＨｓ）ｚ−ＣＨｘＣＨｚ−Ｃ
ＣＣＨｓ）を−及びＣＨｚＣＲ２−Ｃ（ＣＲ３）！−Ｃ
ＨｚＣＲ２−である。
式■の化合物はトランスまたはシス異性体或いはシス／
トランス異性体混合物として存在することができる。一
般に、式Ｉのトランス化合物が好ましい。
式Ｉの化合物の好ましい群は、Ｒ１及びＲ２が一緒にな
って残基−Ｃ（ＣＨＪ）！−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−
または−Ｃ（ＣＨＺ’）１−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ
３）！−を表わし；Ｒ’、Ｒ″及びＲ１が水素を表わし
；そしてＲ３がメチルを表わす化合物である。更に　Ｒ
１及びＲ１が低級アルキル、特にｔｅｒ　Ｌ、−ブチル
である式Ｉの化合物が殊に興味あるものである。更に、
Ｘが一〇−であり、そしてＹが−ＮＨｅｔである式Ｉの
化合物、例えば４−　［２−［ｐ　−［（Ｅ）　−２−
（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５゜８．８−テ
トラメチル−２−ナフチル）プロペニル］フェノキシ］
エチル〕モルホリンが好ましい。
更に、Ｘが−ｓ−−５ｏ−−ｓｏ、−または−ＮＲ’−
であり、そしてＹが−Ｓ　（０）ｍＲＩｏまたは−ＮＨ
ｅｔである式Ｉの化合物が殊に興味あるものである。
本発明における化合物の典型的な例は実施例に述べた化
合物並びに下記の化合物である：４−　［２−［ｐ　−
［（Ｅ）　−２−（５，６，７゜８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）プロペニ
ル］アニリノ］エチル］モルホリン； ４−　［２−［［ｐ−［（Ｅ）−２−（５，６゜７．８
−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−
ナフチル）プロペニル］フェニル１チオ］エチル１モル
ホリン； ｌ−メチル−４−［２−［ｐ　−［（Ｅ）　−２−（５
，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８゜８−テトラ
メチル−２−ナフチル）プロペニル］フェノキシ１エチ
ル］　ピペラジン： シス−２，６−ジメチル−４−［２−［ｐ−Ｃ２−（Ｅ
）−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−
テトラメチル−２−ナフチル］プロペニル１フ工ノキシ
１エチル］モルホリン；テトラヒドロ−４−［２−［ｐ
　−［（Ｅ）　−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８゜８−テトラメチル−２−ナフチル）プロ
ペニル］フェノキシ］エチル］−２Ｈ−１，４−チアジ
ン；テトラヒドロ−４−［２−［ｐ　−［（Ｅ）　−２
−（６，７，８，９−テトラヒドロ−７，７−ジメチル
−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）プロペニル
コアニリノ］エチル］−２Ｈ−１，４−チアジン： １−　［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（５，６，７゜８−
テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナ
フチル）プロペニル］フェノキシ］エチル］ビロール； １−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（５，６，７゜８−テ
トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ
チル）プロペニル］フェノキシ］エチル］イミダゾール
。
式■の化合物は本発明に従えば、 ａ）　−最大 の化合物を一般式 Ｒ４ の化合物と反応させるか、 ｂ）　一般式 の化合物を一般式 Ｒ％ の化合物と反応させるか、或Ｉｔ＼（まＣ）一般式 の化合物を一般式 上記の式■〜■において、Ｒ′、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
ｓ、　Ｒ＠、Ｒ７、Ｒ１、Ｘ、Ｙ及びｎは上記の意味を
有し；Ｑはアリールを表わし；Ａ−は無機酸または有機
酸のアニオンを表わし；Ｒは低級アルキル基を表わし；
Ｚはヒドロキシ、メルカプト、−ＮＨＲ″または−Ｓ　
Ｏ、−Ｍ＋を表わし；Ｍ＋はカチオンを表わし：そして
Ｌは離脱性基を表わす、の化合物と反応させ、そして必
要に応じて、カベして得られる式Ｉの化合物においてＸ
及び／まｔこはＹで表わされるサルファイド基をスルホ
キシドまたはスルホン基に酸化する ことによって得ることができる。
方法ａ）における反応をビツテイヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反
応の普通の処理条件下で行うことができる。これによっ
て、酸結合剤、例えば強塩基、例えばブチルリチウム、
水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ。
−ブチレートまたはジメチルスルホキシドのナトリウム
塩の存在下において、特に、低級アルキルで随時置換さ
れていてもよいエチレンオキシド、例えば１．２−ブチ
レンオキシドの存在下において、随時溶媒、例えばエー
テル、例えばジエチルエーテルまＩ；はテトラヒドロフ
ラン、或いは芳香族炭化水素、例えばベンゼンまたはト
ルエン中にて室温乃至反応混合物の沸点の温度範囲で成
分を相互に反応させる。
無機酸イオンＡ−の中で、クロライド及びブロマイドイ
オンまたはヒドロサルフェートイオンが好ましく、そし
て有機酸イオンの中では、トシルオキシイオンが好まし
い。アリール残基Ｑは好ましくはフェニル残基または置
換されたフェニル残基、例えばｐ−１−リルである。
方法ｂ）における反応をホルナー（Ｈｏｒｎｅｒ）反応
の普通の条件下で行うことができる。これによって、灰
分を塩基の助成によって、そして好ましくは不活性有機
溶媒の存在下において、例えばベンゼン、トルエン、ジ
メチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、テトラヒドロフラン、
ジオキサンまたは１．２−ジメトキシエタン中の水素化
ナトリウムの助成によって、或いはアルカノール中のナ
トリウムアルコレート、例えばメタノール中のナトリウ
ムメチレートの助成によって、０°Ｃ乃至反応混合物の
沸点の温度範囲で縮合させる。
アルコキシ残基ＲＯは好ましくは炭素原子１〜６個をを
する低級アルコキシ残基、例えばメトキシまたはエトキ
シである。
方法ａ）における方法を有機溶媒、例えばジメチルホル
ムアミド中で、有利には反応混合物の還流温度までに加
熱しながら行うことができる。離脱性基りの例はハロゲ
ン、例えば塩素：メシルオキシ及びトシルオキシである
。式■の化合物におけるカチオンＭ“は有利にはアルカ
リ土属力チオン、例えばＮａ＋である。
サルファイド基ＸまたはＹのスルホキシド基への酸化及
びスルホキシド基ＸまたはＹのスルホニル基への酸化を
酸化剤、例えば過酸、例えば過酢酸またはｍ−クロロ過
安息香酸を用いて行うことができる。またスルファイド
基のスルホキシド基への酸化を過ヨウ化物、例えば過ヨ
ウ素酸ナトリウムを用いて行うことができる。
一般大…〜■の出発物質は、これらのものが未知である
か、または本明細書に記載する限り、既知の方法または
本明細書に述べた方法と同様にして製造することができ
る。
一般式Ｈ及び■の化合物並びにその製造は例えばドイツ
国特許出願公開明細置薬２．４１６．６１９号及び同第
２，８１９．２１３号並びにヨーロッパ特許第２，７４
２号に記載されている。
−最大■の化合物はｐ−ヒドロキシ−ｐ−メルカプト−
ｐ−アミノ−ｐ−アルキルアミノ−またはｐ−アシルア
ミノ−置換されたベンズアルデヒドまたはアセトフェノ
ン、グロビオフエノンまたはその同族体から出発して、
塩基、例えばＮａＨの存在下において弐Ｙ（ＣＲ’、Ｒ
’）ｎＣＩの化合物との反応によるか、或いはｐ−ハロ
ーベンズアルデヒドを塩基、例えばに、ＣＯ，の存在下
において式ＮＨＲ’−（ＣＲ’、Ｒ’）ｎＹのアミンま
たは式Ｈ５−（ＣＲ’、Ｒ’）ｎＹのメルカプタンと反
応させることによって製造することができる。
−最大Ｖの化合物は、ｐ−ヒドロキシ−ｐ−メルカプト
−またはｐ−アミノ−、アルキルアミノ−もしくはアシ
ルアミノ−置換された安息香酸エステルから出発して、
式Ｙ（ＣＲ’、Ｒ’）ｎＣ１の化合物との反応、該エス
テル基のダイポール（Ｄｉｂａｌ）またはＬｉＡＩＨ，
にょる対応するアルコールへの還元、ヒドロキシ基の臭
素との置換、例えばＰＢ　ｒ、との反応による、そして
該ブロマイドとトリアルキルホスファイトとの反応によ
り一般式Ｖのホスホネートを生成させることによって製
造することができる。
２がヒドロキシを表わす一般大■は一般式Ｈの化合物及
び−最大 式中、Ｚ′は保護されたヒドロキシ基、例えばアセトキ
シ基である、 の化合物から、ビツテイヒ反応、次に保護基の開裂によ
って製造することができる。、ＺがＳＨ基である一般大
■の化合物は、−最大■の化合物から、Ｓ−（４−ホル
ミルフェニル）−ジメチルチオカルバメートとの反応（
ヨーロッパ特許出願公告第５８．３７０１号Ｂｌ参照）
、次にＬｉＡＩＨ，で処理してチオカルバメート基の開
裂によって製造することができる。
２が残基−ＮＨＲ”である−最大■の化合物は、−最大
■の化合物及びｐ−ニトロベンズアルデヒドからビツテ
イヒ反応によって、Ｚ−Ｎｏｔを有する対応する一般大
■の化合物を製造することによって得ることができ、そ
の際、ニトロ基を例えばＮａ、５２０４または発生期の
水素でアミノ基に還元し、このものを最終的に基−ＮＨ
Ｒ’にアルキル化またはアシル化する。
Ｚが残基−５ｏ、−Ｍ”である式■の化合物はヨーロッ
パ特許第５８．３７０号に記載された如くして製造する
ことができる。
本発明における化合物の生物学的活性を、例えばドイツ
国特許出願公告明細置薬３，７１５．９５５号に記載の
試験方法を用いて立証することができる。ラットにおけ
る化学的に誘発した（ジメチルベンズアントラセンの経
口投与）乳房腫瘍に対する活性試験において、式Ｉの化
合物、４−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（５，６，７，
８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２
−ナフチル）プロペニル１フ工ノキシ］エチル］モルホ
リンによって下記の結果が得られた：式■の化合物を良
性及び悪性新生物、前癌性病変の局所的及び全身的治療
並びに更に、該症状の全身的及び局所的予防に対して用
いることができる。
更に、本化合物は痙涜、乾磨及び度を増したまたは病理
学的に変化した角質化に伴う他の皮ふ病、並びに炎症及
びアレルギー性皮ふ科的症状の局部的及び全身的治療に
適している。更に、また式Ｉの生成物を炎症或いは変性
または異形成約変化に伴う粘膜障害の抑制に用いること
もできる。更に、式Ｉの化合物を光線で損傷した皮ふ（
皮ふの老化）の処置及び予防のために、好ましくは局所
用調製物として用いることができる。
組成物を経腸的、非経腸的または局所的に投与すること
ができる。経腸投与に対して、例えば錠剤、カプセル剤
、糖衣光、シロップ、懸濁液、溶液及び生薬の形態にお
ける組成物が適当である。
注入または注射溶液の形態における調製物が非経腸投与
に適している。
調製物を投与する投薬量は使用方法及び使用経路並びに
患者の必要性に応じて変えることができる。一般に、約
０１〜ｌ　００ｍｇ／ｋｇ１好ましくは１〜５０　ｍｇ
／　ｋｇの１日当りの投薬量が成人に対して考えられる
。
調製物には不活性または薬６理学的に活性な添加物を含
ませることができる。例えば錠剤またはカプセル剤には
一連の結合剤、充填物質、担体物質まＩ；は希釈剤を含
ませることができる。液体調製物は例えば水と混和し得
る無菌溶液の形態であることができる。カプセル剤には
活性物質に加えて、充填物質またはシックナーを含ませ
ることができる。更に、また風味改善物質並びに保存剤
、安定剤、水分保持剤及び乳化剤、浸透圧を変えるため
の塩、緩衝剤及び他の添加物として通常用いられる物質
が存在していてもよい。
上記の担体物質及び希釈剤は有機または無機物質、例え
ば水、ゼラチン、ラクトース、殿粉、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、アラビアゴム、ポリアルキレングリ
コール等からなることができる。調製物の製造に用いる
全ての補助剤は無毒性であることが必要条件である。
局所的用途に対して、活性物質は軟膏、チンキ、クリー
ム、溶液、ローション、シロン７’、懸ｍ液等の形態で
有利に用いられる。軟膏及びクリーム並びに溶液が好ま
しい。局部使用を意図するこれらの調製物は活性成分と
して本生成物を、かかる調製物には普通の且つ局部的処
置に適する無毒性の不活性な固体または液体担体と混合
することによって製造することができる。
局所使用に対して、有利には約０．１〜５％、好ましく
は０．３〜２％溶液並びに約０．１〜５％、好ましくは
約０．３〜２％軟膏またはクリームが適当である。
必要に応じて、酸化防止剤、例えばトコフェロール、Ｎ
−メチル−γ−トコ７エラミン並びにブチル化したヒド
ロキシアニソールまたはブチル化したヒドロキシトルエ
ンを調製物に配合することができる。
以下の実施例は本発明をさらに説明するものである。温
度は０Ｃで示す。
実施例１ ２−　［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５゜５．８
．８−テトラメチル−２−ナフチル）エチル］トリフェ
ニルホスホニウムブロマイド３３２ｇをテトラヒドロフ
ラン１．２Ｑに懸濁させ、これに０℃で撹拌しながら、
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）　４０６ｍＱを
滴下シタ。Ｏ’Ｏで１時間撹拌した後、この暗赤色溶液
にテトラヒビ０フラン４００ｍＱ中の４−（２−モルホ
リノエトキシ）ベンズアルデヒド１２０ｇの溶液を滴下
した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をメタノー
ル／水混合物（６：　４）３ａに注ぎ、ヘキサンで抽出
した。有機相を水で洗浄し、硫厳ナトリウム上で乾燥し
、そして蒸発させた。帯黄色の結晶性残渣を酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶させ、融点１０７〜１０９℃の白
色結晶として、４−［２−［ｐ　−［（Ｅ）　−２−（
５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テト
ラメチル−２−ナフチル）プロペニル］フェノキシＪエ
チル］モルホリン１２３ｇを得た。
出発物質として用いた４−（２−モルホリノエトキシ）
ベンズアルデヒドは次の如くして製造することができた
： ４−ヒドロキシベンズアルデヒド９２．８ｇをジメチル
ホルムアミド８２０ｍｆｆに溶解゛した。４−（２−ク
ロロエチル）モルホリン２８８ｇ及び細かく粉砕した炭
酸カリウム４１５ｇの添加後、反応混合物をアルゴン下
にてはげしく撹拌しながら一夜ｌＯＯ°Ｃに加熱した。
冷却した溶液を氷水３Ｉｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出し
、水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残った暗色
の油を高真空下で蒸留し、帯黄色消として、４−（２−
モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒド１３２ｇを得た
、沸点１４５〜１５０°Ｃ！／３３Ｐａ０実施例２ 実施例１と同様の方法において、トリフェニル［１−（
１，１，３，３−テトラメチル−５−インデニル）エチ
ル］ホスホニウムプロマイｌ’２６ｇ及び４−（２−モ
ルホリノエトキシ）ベンズアルデヒド１０ｇから、融点
８５〜８６°Ｃの白色結晶として、４−　　［２−［ｐ
　−［（Ｅ）　−２−（１゜１．３．３−テトラメチル
−５−インデニル）プロペニル］フェノキシ］エチル］
モルホリン１３゜６ｇを得た。
実施例３ 鉱油中の水素化ナトリウムの５０％懸濁液０゜７５ｇを
ジメチルホルムアミドｌｏｗ＜２に懸濁させた。これに
０℃で撹拌しながら、ジメチルホルムアミド３０ｍＱ中
のｐ　−［（Ｅ）　−２−（５゜６．７．８−テトラヒ
ドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）
プロペニル］フェノール５ｇの溶液を滴下した。０℃で
１時間撹拌した後、これにジメチルホルムアミド３０ｍ
Ｑ中のＮ−（２−クロロエチル）−ピロリジン３．６ｇ
の溶液を滴下した。次に反応混合物を７０℃に２時間加
熱し、冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機溶液を水で数回洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。
黄−喝色油が得られ、このものをシリカゲル上で濾過し
て精製しく溶離剤、酢酸エチル＋１０％エタノール）、
ヘキサンから再結晶させた。融点８０〜８２℃の白色結
晶として、１−　［ｐ　−［２−［２−（５，６，７，
８−テトラヒドロ−５，５；　８．８−テトラメチル−
２−ナフチル）プロペニル］フェノキシ］エチル１　ピ
ロリジン４．５ｇを単離した。
実施例４ 実施例３と同様の方法において１．ｐ−［（Ｅ）−２−
（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５゜８．８−テ
トラメチル−２−ナフチル）プロペニル］フェノール５
ｇ及び１−（２−クロロエチル）ピペリジン４．７ｇか
ら、融点９１〜９３°Ｃの白色結晶として、ｌ−［２−
［ｐ　−［（Ｅ）　−２−（５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−５，５，８゜８−テトラメチル−２−ナフチル）
プロペニル］フェノキシ］エチル］　ピペリジン５．２
ｇが得られた。
実施例５ ジメチルホルムアミドＩ００ｍＱ中のｐ−［（Ｅ）−２
−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５゜８．８−
テトラメチル−２−ナフチル）プロペニル］フェノール
６ｇ、２−クロロエチルメチルスルファイド４．８ｇ及
び細かく粉砕した炭酸カリウムｌｏ、５ｇの混合物を１
００℃に２０時間加熱した。冷却した反応混合物を水で
希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。有機相を乾燥し、
そして蒸発させた後に得られた結晶性残渣をヘキサンか
ら再結晶させ、融点９４〜９６°０の無色の結晶として
、メチル２−　［ｐ　−［（Ｅ）　−２−（５，６゜７
．８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−
２−ナフチル）プロペニル］フェノキシ］エチルサルフ
アイド５．５ｇを得た。
実施例６ 実施例５で得られた化合物２．１　ｇをクロロホルム５
０ｍＱに溶解し、０°ＣにてクロロホルムｌＱｍＱ中の
ｍ−クロ口過安息香＃（９０％）１．２ｇの溶液で徐々
に処理した。０°Ｃで２０時間撹拌しｔ；後、混合物を
希釈炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、乾燥し、そし
て蒸発させた。かくして得られた黄色油を小さなシリカ
ゲルカラムで濾過しく溶離剤、ヘキサン／酢酸エチル＝
１：２）、酢酸エチルから再結晶させた。融点１３４〜
１３６℃のメチル２−　［ｐ−［（Ｅ）−２−（５，６
゜７．８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチ
ル−２−ナフチル）プロペニル］フェノキシ］エチルス
ルホキシド１．７ｇが得られた。
実施例７ 実施例６と同様にして、メチル２−［ｐ−［（Ｅ）−２
−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５゜８．８−
テトラメチル−２−ナフチル）プロペニル］フェノキシ
］エチルサルフアイＦ２．８ｇ及びｍ−クロロ過安息香
酸（９０％）３．１ｇから、粗製の生成物を小さなシリ
カゲルカラムで濾過しく溶離剤、ヘキサン／酢酸エチル
＝ｌ：Ｉ）、そして酢酸エチルから再結晶させた後、融
点１６９〜１７１℃のメチル２−　［ｐ　−［（Ｅ）　
−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８゜
８−テトラメチル−２−ナフチル）プロペニル］フェノ
キシ］エチルスルホン１．７ｇが得られた。
実施例８ 実施例５と同様にして、ｐ−［（Ｅ）−２−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−５，５，８゜８−テトラメチル
−２−ナフチル）プロペニルコチオフェノール８．２ｇ
、ｌ−クロロ−２−ジメチルアミノエタン１２ｇ及び炭
酸カリウム６．９ｇから、ジメチルホルムアミド中で６
０℃に加熱し、ヘキサンから再結晶させた後、融点５７
〜５９°ＣのＮ、Ｎ−ジメチル−２−［［ｐ　−［（Ｅ
）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５゜８
．８−テトラメチル−２−ナフチル）プロペニル］フェ
ニルコチオ］エチルアミン３．５ｇが得られた。
実施例９ 実施例８と同様にして、ｐ−［（Ｅ）−２−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−５，５，８゜８−テトラメチル
−２−ナフチル）プロペニル１チオフェノール８．２ｇ
５２−クロロエチルメチルエーテルＩＯ，６ｇ及び炭酸
カリウム６．９ｇから、ヘキサンから再結晶させた後、
融点４８〜５０°Ｃの２−メトキシエチルｐ−［（Ｅ）
−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８゜
８−テトラメチル−２−ナフチル）プロペニル１フエニ
ルサルフアイド５ｇが得られた。
実施例１Ｏ 実施例８と同様にして、ｐ−［（Ｅ）−２−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−５，５，８゜８−テトラメチル
−２−ナフチル）プロペニル１チオフェノール８．２ｇ
、２−クロロエチルメチルエーテル１２．４ｇ及び炭酸
カリウム６．９ｇから、ヘキサンから再結晶させた後、
融点６５〜６７°Ｃの２−チオメトキシエチルｐ−［（
Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，
８゜８−テトラメチル−２−ナフチル）プロペニル１フ
エニルサルフアイド３．５ｇが得られた。
実施例１１ ナトリウムｐ−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）プロ
ベニル１フエニルスルフイネート３ｇをジメチルホルム
アミド３０ｍＱに懸濁させ、２−クロロエチルメチルエ
ーテル１．５ｇでＭ理した。９０°Ｃに２０時間加熱し
た後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥
し、そして蒸発させた。粗製の生成物をシリカゲルカラ
ムで濾過しく溶離剤、ヘキサン／酢酸エチル＝４　：　
１）、ヘキサン／エーテルから再結晶させた後、融点１
０４〜１０６°Ｃの２−メトキシエチルｐ−［（Ｅ）−
２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５゜８．８
−テトラメチル−２−ナフチル）プロペニル］フェニル
スルホン１．８ｇ１ｌ：。
実施例１２ 実施例１と同様にして、［１−（５，６，７゜８−テト
ラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチ
ル）エチル１　トリフェニルホスホニウムブロマイド３
８．５ｇ、ブチルリチウム４５ｍＱ及びｐ−［［２−（
ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］ベンズアルデ
ヒド１３．７ｇから、シリカゲル上で濾過しく溶離剤、
酢酸エチル、次にトリエチルアミン１％を添加した酢酸
エチル／エタノール＝ｌｌ）、モしてヘキサンから再結
晶させた後、融点４６〜４８℃のＮ、Ｎ、Ｎ’トリメチ
ル−Ｎ　−［ｐ　−［（Ｅ）　−２−（５，６゜７．８
−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−
ナフチル）プロペニル１フエニル］エチレンジアミン９
．２ｇが得られた。
出発物質として用いたｐ−［［２−（ジメチルアミノ）
エチル］メチルアミノ］ベンズアルデヒドは次の如くし
て製造することができたニジメチルホルムアミド２０ｍ
Ｑ中の４−フルオロベンズアルデヒドｌＯｇ、トリメチ
ルエチレンジアミン９．７ｇ及び炭酸カリウム１３．１
　ｇの混合物を１５０°Ｏｊ：１６時間加熱した。冷却
後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機
相を水で数回洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。
帯褐色油（１３，７ｇ）を高真空下で乾燥し、更に精製
せずに用いた。
実施例１３ 実施例１２と同様にして、［１−（５，６，７゜８−テ
トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ
チル）エチル］トリフェニルホスホニウムブロマイドｌ
Ｏ，４ｇｓブチルリチウム１２゜２ＴｎＱ及びｐ−［［
２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ベンズアルデ
ヒド３．４ｇから、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶さ
せた後、融点１０２〜１０４°ＣのＮ、Ｎ−ジメチル−
Ｎ’−［ｐ−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル
）プロペニル１フエニル］エチレンジアミン２ｇが得ら
れた。
出発物質として用いたｐ−［［２−（ジメチルアミノ）
エチル］アミノ］ベンズアルデヒドは実施例１２に述べ
た如くして、４−フルオロベンズアルデヒド及び２−ジ
メチルアミノエチルアミンから、帯褐色油として製造す
ることができた。
実施例１４ ［１−（６，７，８，９−テトラヒドロ−７゜７−ジメ
チル−５Ｈ−ベンゾシクロへブタン−２イル）エチル］
トリフェニルホスホニウムブロマイド２．１　ｇをトル
エンｌＱｍ（２に懸濁させ、００ＣにてカリウムＬｅｒ
Ｌ、−ブチレート０．５ｇで処理した。室温で２時間撹
拌した後、これにトルエン５ｍＱ中の４−（２−モルホ
リノエトキシ）ベンズアルデヒド０．９４．ｇの溶液を
滴下し、混合物を室温で３時間撹拌した。大部分の溶媒
を蒸発させた後、残渣をメタノール／水（６：　４）混
合物に注ぎ、ヘキサンで数回抽出した。有機相を水で洗
浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣をヘキサンから
再結晶させ、融点７８〜７９℃の４−［２−［ｐ−［（
Ｅ）−２−（６，７，８，９−テトラヒドロ−７，７−
ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロへブタン−２−イル）プ
ロペニル］フェノキシ］エチル］モルホリン０．４ｇを
得た。
実施例１５ 実施例１と同様にして、２−　［（５，６，７゜８−テ
トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ
チル）エチル］トリフェニルホスホニウムブロマイド２
２ｇ及びｐ−［［２−（モルホリノ）エチル］メチルア
ミノ］ベンズアルデヒド９．５ｇから、ヘキサンから再
結晶させた後、融点８６〜８８℃の白色結晶として４−
　［２−［Ｎ−メチル−ｐ−［（Ｅ）−２−（５，６，
７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル
−２−ナフチル）プロペニル］アニリノ１ニチル］モル
ホリン７ｇが得られた。
出発物質として用いたｐ−［［２−（モルホリノ）エチ
ル］　メチルアミノ１ベンズアルデヒドは実施例１２に
述べた如くして、４−フルオロベンズアルデヒド及び４
−　［２−［Ｎ−メチルアミノ）エチル１モルホリンか
ら、冷却した際に結晶化する帯褐色油として製造するこ
とができた。
実施例１６ 実施例１と同様にして、２−　［（５，６，７゜８−テ
トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ
チル）エチル］トリフェニルホスホニウムブロマイド及
び４−［２−（テトラヒドロ−４’Ｈ−１，４−チアジ
ン−４′−イル）エトキシ１ベンズアルデヒド１．１−
ジオキシドから、室温で１６時間撹拌し、処理し、シリ
カゲル上でヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いてフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ、そして酢酸エチル
／ヘキサンから結晶化させた後、融点１４４〜１４５°
Ｃのテトラヒドロ−４−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（
５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５゜８．８−テト
ラメチル−２−ナフチル）グロペニル］フェノキシ］エ
チル］−２Ｈ−１，４−チアジン１．１−ジオキシドが
得られた。
４−［２−（テトラヒドロ−４’Ｈ−１，４−デアジン
−４′−イル）エトキシ】ベンズアルデヒドｌ、ｌ−ジ
オキシドは次の如くして製造することができたニ ジメチルホルムアミド１６０ｍＱ中の４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒドｌ１６ｇを４−（２−クロロエチル）−
テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン１５．６ｇ及び
粉砕した炭酸カリウム２１．６ｇと共にアルゴン下で１
００℃に２時間加熱した。冷却後、混合物水１５０ｇ上
に注ぎ、酢酸エチル３００ｍＱで３回抽出し、有機相を
水１５Ｑｍ１２で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空下で蒸発させた。ベージュ色の結晶性残？ｌＩ
Ｅ　（２２，１ｇ）を上記のヒツテイヒ反応に直接用い
た。試料をシリカゲル上で、酢酸エチル／ヘキサン（４
：　ｌ）を用いてクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶させ、融点１０１−１０２°Ｃ
の無色の結晶を得た。
式■の化合物を含む投与形態の製造を普通の方法、例え
ば次の実施例に基ずいて行うことができｔこ　。
実施例Ａ 硬質ゼラチンカプセル剤を次の如くして製造することが
できた： 成分　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／カプセル剤１、
化合物Ｉを７５％含む噴霧乾燥した粉末　　２００２、
ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム　　　０．２３、
カルボキシメチルセルロースナトリウム　　４．８４、
微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　８６．０５
、タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．
０６、ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１．
０合計　　　３００ 活性物質、ゼラチン及び微結晶性セルロースに基ずき且
つくｌμの活性物質の平均粒径（自己相関分光学によっ
て測定）を有する噴霧乾燥した粉末をカルボキシメチル
セルロースナトリウム及びジオクトルスルホコハク酸ナ
トリウムの水溶液で湿らせ、そしてこねまぜた。生じた
塊を造粒し、乾燥し、ふるいにかけ、得られた顆粒を微
結晶性セルロース、タルク及びステアリン酸マグネシウ
ムと混合した。この粉末を大きさ０カプセルに充填した
。
実施例日 錠剤を次の如くして製造することができた二成分　　　
　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤１、細かく粉砕し
た粉末の化合物１　　　　　５００２、ラクトース粉末
　　　　　　　　　　　　　１００３、トウモロコシ殿
粉、白色　　　　　　　　　　６０４、ポビドン（Ｐｏ
ｖｉｄｏｎｅ）Ｋ２Ｏ８５、トウモロコシ殿粉、白色　
　　　　　　　　１２２６、タルク　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　Ｉ６７、ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　４合計　　　８００ 細かく粉砕した物質をラクトース及びトウモロコシ殿粉
の一部と混合した。混合物をポビドンに３０の水溶液で
湿らせ、こねまぜ、生じた塊を造粒し、乾燥し、そして
ふるいにかけた。この顆粒を残りのトウモロコシ殿粉、
タルク及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮し
て適当な大きさの錠剤にした。
実施例Ｃ 軟質ゼラチンカプセル剤を次の如くして製造することが
できた： 成分　　　　　　　　　　　　ｍｇ／カプセル剤１、化
合物　　　　　　　　　　　　　　　　　５０２、トリ
グリセリド　　　　　　　　　　　　　４５０合計　　
　５００ 化合物Ｉ　　ｌｏｇを、撹拌し、不活性ガス通気し、そ
して光線から保護しながら、中間調のトリグリセリド９
０ｇに溶解した。この溶液を活性物質５０ｍｇを含有す
る軟質ゼラチンカプセル剤に対するカプセル充填塊とし
て処理した。
実施例Ｄ ローションを次の如くして製造することができｔ二。
１、化合物■、細かく粉砕したもの　　　　　　３．０
ｇ２、カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９３４　　　
　　　９．６ｇ３、水酸化ナトリウム、ｐＨ６にするた
め　　　十分量４、エタノール、９４％　　　　　　　
　　　　　５０゜０ｇ５、鉱物質除去した水、１００ｇ
にするため　　十分量活性物質を光線から保護しながら
、エタノール、９４％／水混合物に配合した。カルボポ
ール９３４をゲル化が完了するまで撹拌し、そしてｐＨ
値を水酸化ナトリウムで調節した。
Ｍ至

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は各々独立に低級アルキルを表
    わすか；または一緒になって直鎖中に炭素原子３〜５個
    を有するアルキレンを表わし； 残基Ｒ＾３及びＲ＾４の一方は水素を表わし、そして他
    方は水素または低級アルキルを表わし；Ｒ＾６及びＲ＾
    ７は水素または低級アルキルを表わし； Ｒ＾５及びＲ＾８は水素、低級アルキル、低級アルコキ
    シまたはハロゲンを表わし； Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ＿２−または−
    ＮＲ＾９を表わし； Ｒ＾９は水素、低級アルキルまたはアシルを表わし； Ｙは−Ｓ（Ｏ）＿ｍＲ＾１＾０または−ＮＨｅｔ、そし
    てＸが−ＮＲ＾９−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ＿
    ２−である場合には、また−Ｎ（Ｒ＾１＾１）＿２また
    は−ＯＲ＾１＾２を表わし；Ｒ＾１＾０は低級アルキル
    を表わし；Ｒ＾１＾１及びＲ＾１＾２は水素、低級アル
    キルまたはアシルを表わし；−ＮＨｅｔはＮ−原子を介
    して結合した５〜８員の飽和または不飽和の単環式複素
    環を表わし； ｎは２、３または４を表わし、そしてｍは０、１または
    ２を表わす、 の化合物。 ２、Ｒ＾１及びＲ＾２が一緒になって残基 −（ＣＨ＿３）＿２Ｃ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｃ（ＣＨ＿
    ３）＿２−または−（ＣＨ＿３）＿２Ｃ−ＣＨ＿２−Ｃ
    （ＣＨ＿３）＿２−を表わす特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。３、Ｘが−Ｏ−であり、そしてＹが−ＮＨｅ
    ｔである特許請求の範囲第１〜２項記載の化合物。 ４、−ＮＨｅｔが特許請求の範囲第１項に定義した式▲
    数式、化学式、表等があります▼の複素環であり、ここ
    で、Ｙ′は−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＝、−Ｏ−、−Ｓ−、
    −ＳＯ−、−ＳＯ＿２−または−ＮＲ＾１＾３−を表わ
    し、Ｒ＾１＾３は水素、低級アルキルまたはアシルであ
    り、そして炭素原子３〜６個の総数がＮとＹ′間に配列
    されている特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５、Ｘが−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ＿２−または−ＮＲ
    ＾９−であり、そしてＹが−Ｓ（Ｏ）＿ｍＲ＾１＾０ま
    たは−ＮＨｅｔである特許請求の範囲第１又は２項記載
    の化合物。６、Ｒ＾１及びＲ＾８が低級アルキルである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、４−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８
    −テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−
    ナフチル）プロペニル］フェノキシ］エチル］モルホリ
    ン。 ８、４−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（１，１，３，３
    −テトラメチル−５−インデニル）プロペニル］フェノ
    キシ］エチル］モルホリン、 １−［ｐ−［２−［２−（５，６，７，８−テトラヒド
    ロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）プ
    ロペニル］フェノキシ］エチル］ピロリジン、 １−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テ
    トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ
    チル）プロペニル］フェノキシ］エチル］ピペリジン、 ４−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（６，７，８，９−テ
    トラヒドロ−７，７−ジメチル−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
    プテン−２−イル）プロペニル］フェノキシ］エチル］
    モルホリン、 ４−［２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テ
    トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ
    チル）プロペニル］フェノキシ］エチル］−２Ｈ−１，
    ４−チアジン１，１−ジオキシド及び ４−［２−［Ｎ−メチル−ｐ−［（Ｅ）−２−（５，６
    ，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチ
    ル−２−ナフチル）プロペニル］アニリノ］エチル］モ
    ルホリン。９、メチル２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（５，
    ６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメ
    チル−２−ナフチル）プロペニル］フェノキシ］エチル
    サルファイド、 メチル２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テ
    トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ
    チル）プロペニル］フェノキシ］エチルスルホキシド、 メチル２−［ｐ−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テ
    トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ
    チル）プロペニル］フェノキシ］エチルスルホン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［［ｐ−［（Ｅ）−２−（５，
    ６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメ
    チル−２−ナフチル）プロペニル］フェニル］チオ］エ
    チルアミン、 ２−メトキシエチルｐ−［（Ｅ）−２−（５，６，７，
    ８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２
    −ナフチル）プロペニル］フェニルサルファイド、 ２−チオメトキシエチルｐ−［（Ｅ）−２−（５，６，
    ７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル
    −２−ナフチル）プロペニル］フェニルサルファイド、 ２−メトキシエチルｐ−［（Ｅ）−２−（５，６，７，
    ８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２
    −ナフチル）プロペニル］フェニルスルホン、 Ｎ，Ｎ，Ｎ′−トリメチル−Ｎ−［　ｐ−［（Ｅ）−２
    −（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−
    テトラメチル−２−ナフチル）プロペニル］フェニル］
    エチレンジアミン、 Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ′−［ｐ−［（Ｅ）−２−（５，
    ６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメ
    チル−２−ナフチル）プロペニル］フェニル］エチレン
    ジアミン。１０、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、Ｒ＾４、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｘ、Ｙ及びｎは特許請
    求の範囲第１項に示した意味を有する、 の化合物。 １１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 式中、Ｒ＾４、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｘ、Ｙ及びｎは特許請
    求の範囲第１項に示した意味を有し、 そしてＲは低級アルキル基である、 の化合物。 １２、薬剤として使用するための特許請求の範囲第１〜
    ９項のいずれかに記載の化合物。１３、特許請求の範囲
    第１〜９項のいずれかに記載の化合物並びに普通の製薬
    学的補助剤及び担体物質を含有する製薬学的調製物。 １４、特に新生物、皮ふ病及び皮ふの老化の処置のため
    の製薬学的調製物の製造における活性物質として使用す
    るための特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の
    化合物。
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