FI62280C - Analogifoerfarande foer framstaellning av nya tumoerhaemmande polyenfoereningar - Google Patents

Analogifoerfarande foer framstaellning av nya tumoerhaemmande polyenfoereningar Download PDF

Info

Publication number
FI62280C
FI62280C FI981/74A FI98174A FI62280C FI 62280 C FI62280 C FI 62280C FI 981/74 A FI981/74 A FI 981/74A FI 98174 A FI98174 A FI 98174A FI 62280 C FI62280 C FI 62280C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
acid
methoxy
dimethyl
formula
phenyl
Prior art date
Application number
FI981/74A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI62280B (fi
Inventor
Werner Bollag
Rudolf Rueegg
Gottlieb Ryser
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI62280B publication Critical patent/FI62280B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI62280C publication Critical patent/FI62280C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/10—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms
    • C07C17/12—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydrogen atoms in the ring of aromatic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/26—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton
    • C07C17/32—Preparation of halogenated hydrocarbons by reactions involving an increase in the number of carbon atoms in the skeleton by introduction of halogenated alkyl groups into ring compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/02—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C317/10—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/48—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5428—Acyclic unsaturated phosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

R55F1 [B] (11)KUU,LUTUS,ULKA,SU .
jMaA L J 1 J UTLÄGCNINGSSKRIFT D^^oO
c ^5j Fater.Ui nyönncliy 10 1C 1732 ,,,. Jjrii o 07 C 57Λ2 , 59/68 , 69/618, (51) K..tM«.ci. 69/734,-103/22 SUOM I — Fl N LAN D (21) Puwittlhulwmu· — P»M««n*eki*ln* 901/7^ (22) Hakamltpllvt — An*6knln|*d«g 29·03·7^ (23) AlkupUvt—Glttl|h«udt| 29-03.Ά
(41) Tullut fulklMkil — Bllvlt off«ntll| 01.10.7U
HtmttU j« rekisterihallitut (M) Nlhtlvlkf}pwon „ kuuL,ulk.lMn
Patent- och registerstyrelsen ' Antökan utlajd oeh utl.*krlft*n pubUcerad 31.0o.02 (32)(33)(31) PyrdsKy «tuoikuui — B««ird priorim 30.03-73 Sveitsi-Schweiz(CH) U603/73 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co.. Aktiengesellschaft, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Werner Rollag, Basel, Rudolf Ruegg, Bottmingen, Gottlieb Ryser, Basel, Sveitsi-Schweiz(di) (7I*) Oy Kolster Ab (5*0 Analogiaraenetelmä uusien kasvaimenvastaisten polyeeniyhdisteiden valmistamiseksi - Analogi f örfaran de för framställning av nya tumörhammande poly-enföreningar
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä uusien kasvaimenvastaisten polyeeniyhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on H 1
Klt [ ' R1 R5 jossa R^ ja R^ tarkoittavat alempaa alkyyliä; R^ on vety, alempi alkyyli, halogeeni, nitro, amino, mono- tai di-aiempi-alkyyliamino; R^ on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai aiempi alkeenioksi; R^ on vety tai alempi alkyyli, sillä edellytyksellä, että ainakin yksi radikaaleista R^-R^ °^e νβΐΚ» <3a kun ^3» tfii 2 62280 on alempi alkyyli, molemmat muut eivät samanaikaisesti tarkoita vetyä, ja kun R3 on halogeeni, R^ ei ole alkoksi ; ja Rg on hydroksimetyyli , alkoksimetyyli , alka-noyylioksimetyyli, karboksyyli, alkoksikarbonyyli , alkeenioksikarbonyyli , alkyyniok-sikarbonyyli , karbamoyyli, mono- tai di-alempi-alkyylikarbamoyyli, morfolinokarbonyy I i tai 3-pyridyylimetyleenioksikarbonyyli, ja niiden suolojen valmistamiseksi.
Julkaisussa J. Chem. Soc. 1953, 1571-1577 ja 1958, 1855—1861 on kuvattu kasvua edistäviä retinoideja, joissa on joko 3- tai 1+-asemassa metyloitu fenyyli-ryhmä. Päinvastoin kuin tunnetuissa retinoideissa on keksinnön mukaisesti valmistetuissa retinoideissa, joiden kaava on I, joko yhteensä kaksi tai kolme substi-tuenttia 3~, U- ja 5-asemissa tai ei yhtään alempaa alkyyliradikaalia. Lisäksi on kaavan I mukaisilla retinoideilla kasvaimenvastaiset ominaisuudet ja uudet yhdisteet ovat ylivoimaisesti parempia verrattuina sellaisiin tunnettuihin yhdisteisiin, joilla on läheinen rakenne ja samantapainen vaikutus. Tämä ilmenee jäljempänä seuraavista vertailukokeista. Erittäin hyvien terapeuttisten omineisuuksiensa ansiosta ovat edullisia sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R, , R.-j ja R^ tarkoittavat metyyliä, R^ on metoksi , R on vety ja Rg on karboksi , etoksikarbonyyli tai etyylikarbamoyyli.
Edellä mainitut alemmat alkyyli- ja alkenyyliryhmät sisältävät erityisesti enintään 6 hiiliatomia, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli- tai 2-metyylipropyyliryhmä ja vinyyli-, allyyli- tai butenyyliryhmä. Alemmat alkoksi-ja alemmat alkenoksi-ryhmät sisältävät samoin erityisesti enintään 6 hiiliatomia, kuten metoksi-, etoksi- tai isopropoksi-ryhmä ja vinyylioksi- tai allyylioksi-ryhmä.
Halogeeniatomeista pidetään edullisena fluoria tai klooria.
Aminoryhmä voi olla mono- tai di-substituoitu haarautuneella tai haarautumat t omalla alemmalla alkyylillä, esim. metyylillä, etyylillä, isopropyylillä.
Mainitut alkoksimetyyli- ja alkoksi-karbonyyli-ryhmät sisältävät erityisesti alkoksitähteitä, joissa on enintään 6 hiiliatomia. Nämä voivat olla haarautuneita tai haarautumattornia, kuten esimerkiksi metoksi-, etoksi- tai isopropoksi-tähde.
Mutta tämän lisäksi tulevat kysymykseen myös korkeammat alkoksitähteet, joissa on 7-20 hiiliatomia, näistä erityisesti setyylioksi-tähde. Mainitut alkoksitähteet voivat olla substituoidut funktionaalisilla ryhmillä, esim. typpipitoisilla ryhmillä, kuten esim. mahdollisesti alkyylisubstituoidulla amino- tai morfolino-ryhmällä, tai piperidyyli- tai pyridyyli-tähteellä, .Myös alkeenioksi- ja alkiinioksikarbonyyliryhmät sisältävät erityisesti alkeenioksi- ja alkiinioksitähteitä, joissa on enintään 6 hiiliatomia, kuten esim. allyylioksi- tai propargyylioksi-tähteen.
Alkanoyylioksimetyyliryhmät johtuvat erityisesti alemmista alkaanikarboksyyli- 3 62280 hapoista, joissa on 1-6 hiiliatomia, esim. etikka-, propioni- tai pivaliinihaposta, mutta mahdollisesti myös korkeammista alkaanikarhoksyylihapoista, joissa on J-20 hiiliatomia, esim. palmitiini- tai steariinihaposta.
Karbamoyyliryhmä voi olla mono-· tai di-substituoitu suoraketjuisilla tai haarautuneilla alemmilla alkyylitähteillä esim. metyylillä, etyylillä tai iso-propyylillä, kuten esim. metyylikarbamoyyli-, dimetyylikarbamoyyli- tai dietyyli-karbamoyyliryhmä.
Uusia yhdisteitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla seuraavasti: joko a) fosfoniumsuola, jonka kaava on Γ1© Θ
R P W 3 Y
(IIa) --R1 R5 tai fosfonaatti, jonka kaava on ® R P-[*] I L J2 r3_<IIb» ali-XyJ-B1 H5 saatetaan reagoimaan aldehydin kanssa, jonka kaava on H_^As^xA^rfi 7 (IIIl0 o tai b) aldehydi, jonka kaava on 11 62280
O
ΐ2 1
R Jm H
R . I_R (Ile)
RiT~R1 R5 saatetaan reagoimaan fosfoniumsuolan kanssa, jonka kaava on ,.[*]©© (ΙΙΙΐ)
3 Y
tai fosfanaatin kanssa, jonka kaava on , , I One) z p 2i 0 tai e) sulfoni , jonka kaava on
S0„E
I2 (lid) R5 saatetaan reagoimaan yhdisten kanssa, jonka kaava on 5 62280 I (ma)
B
tai d) yhdiste, jonka kaava on % 1 1 “J (IIe) R m r -R1 R5 saatetaan reagoimaan sulfonin kanssa, jonka kaava on (ille) so2e joissa kaavoissa m ja n tarkoittavat kokonaislukua 0 tai 1 ja n + m = 1 ; X on aryyli ja Y on orgaanisen tai epäorgaanisen hapon anioni; Z on alkoksi ; E on aryyli- tai aralalkenyyliradikaali, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla elektroneja karkottavalla tai elektroneja heikosti puoleensavetävällä ryhmällä; B on halogeeni, alkyylisulfonyylioksi tai aryylisulfonyylioksi; R.|, R2, R3, R^ ja R,_ tarkoittavat samaa kuin edellä; R^ on karbonyyli, alkoksi-karbonyyli, alkeenioksikarbonyyli, alkyynioksikarbonyyli, di-alempi-alkyyli-karbamoyyli tai morfolinokarbonyyli tai 3-pyridyylimetyylikarbonyyli ja Ron radikaali R^ tai alkoksimetyyli tai alkanoyylioksimetyyli, että kondensaatio-tuotteessa mahdollisesti läsnäoleva sulfoniryhmä lohkaistaan pois, jolloin yksinkertainen sidos muuttuu kaksoissidokseksi, ja että saatu happo tai amiini haluttaessa muutetaan suolaksi, tai kaavan I mukainen karboksyylihappo muutetaan kaavan I mukaiseksi karboksyylihappoestereiksi tai kaavan I mukaiseksi amidiksi, s 62280 tai kaavan I mukainen Kaxbc^sy/lihapjjoesteri muutetaan kaavan I mukaiseksi karboksyylihapoksi tai kaavan I mukaiseksi amidiksi, tai kaavan I mukainen karboksyylihappo tai kaavan I mukainen karboksyylihappoesteri pelkistetään vastaavaksi kaavan I mukaiseksi alkoholiksi ja tämä eetteröidään.
Triaryylifosfoniumryhmässä, jonka kaava on -P/x7_® ^ X:llä kuvatut aryyliryhmät käsittävät ylipäänsä kaikki tunnetut aryylitähteet, mutta erityisesti yksiytimiset tähteet, kuten fenyylin tai alemman alkyyli- tai alemman alkoksi-substituoidun fenyylin, kuten tolyylin, ksylyylin, mesityylin ja p-metoksifenyylin. Epäorgaanisista happoanioneista Y pidetään edullisena kloori-, bromi- ja jodi-ionia tai hydrosulfaatti-ionia, orgaanisista happoanioneista pidetään edullisena tosyyli-oksi-ionia.
Kaavan -P/z/ mukaisessa dialkoksifosfinyyliryhmässä Z:lla kuvatut alkoksi-i *-0 tähteet ovat etupäässä alempia alkoksitähteitä, joissa on 1-6 hiiliatomia, erityisesti metoksi tai etoksi.
Esimerkkeinä kaavan SO^E mukaisessa sulfoniryhmässä E:llä kuvatuista, mahdollisesti yhdellä tai useammalla elektroneja hylkivistä - elektroneja heikosti puoleensavetävistä ryhmäsubstituoiduista, aryyli- tai aralkenyylitähteistä voidaan mainita: fenyyli ja styryyli, molemmat tähteet o-, m- tai p-asemassa mahdollisesti substituoituja - nietoksilla, fenoksilla, asetoksilla; - dimetyyliaminolla, fenyylimetyyliaminolla, asetyyliarainolla; - tiometyylillä, tiofenyylillä, tioasetyylillä; - kloorilla, bromilla; - syanilla; tai - nitrolla m-asemassa.
Kaavojen II ja III mukaiset lähtöaineet ovat osaksi uusia yhdisteitä.
Niitä voidaan saada seuraavalla tavalla:
Yleisen kaavan Ha tai Hb mukaisia yhdisteitä, joissa m = 0 ja jotka sisältävät triaryylifosfoniumryhmän fj-Ίζζ} tai dialkoksifosfinyyliryhmän /ΪΓίι7, voidaan saada esim. siten, että käsitellään vastaavaa tähteillä R^-R^-substituoitua bentseeniä halogeenivetyhapon läsnäollessa, esim. väkevän suolahapon läsnäollessa mahdollisesti liuottimessa, erityisesti jääetikassa formaldehydillä ja muodostuneen, tähteillä R^-R^-substituoidun bentsyylihalogenidin / kaavan Ile mukaisen halogenidin, jossa m = 0 /annetaan reagoida sinänsä tunnetulla tavalla triaryyli-fosfiinin kanssa liuottimessa, etupäässä trifenyylifosfiinin kanssa toluolissa 7 62280 tai bentseenissä, tai trialkyylifosfiitin, erityisesti trietyylifosfiitin kanssa.
Edellä mainitussa, tähteillä R.j-Rj. substituoidussa bentseenissä oleva alkoksiryhmä, voidaan liittää esim. alkyloimalla olemassaolevaan hydroksiryhmään. Annetaan esimerkiksi vastaavan fenolin reagoida edullisesti liuottimessa, esim. alkoholissa ja emäksen läsnäollessa kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa alkyyli-halogenidin, esim. metyylijodidin tai dimetyylisulfaatin kanssa.
Yleisen kaavan Ha tai Hb mukaisia yhdisteitä, joissa m = 1 ja jotka sisältävät triaryylifosfoniumryhmän /lla7 tai dialkoksifosfinyyliryhmän [iTbJ , voidaan saada esim. seuraavalla tavalla: suoritetaan vastaavalle, tähteillä R^-R^. substi-tuoidulle bentseenille ensin formylointireaktio siten, että annetaan esim. formy-lointiaineen vaikuttaa lähtöyhdisteeseen. Tämä voi tapahtua esim. siten, että lähtöyhdiste formyloidaan Levis-hapon läsnäollessa. Formylointiaineina tulevat kysymykseen erityisesti seuraavat aineet: ortomuurahaishappoesteri, formyyli-kloridi ja dimetyyliformamidi. Levis-hapoista soveltuvat erityisesti sinkin, alumiinin, titaanin, tinan ja raudan halogenidit, kuten sinkkikloridi, alumiini-trikloridi, titaanitetrakloridi, tinatetrakloridi ja rautatrikloridi, sekä edelleen myös epäorgaanisten ja orgaanisten happojen halogenidit, kuten esim. fosforioksi-kloridi ja metaanisulfokloridi.
Formylointi voidaan suorittaa, jos formylointiainetta on läsnä ylimääränä, mahdollisesti ilman muun liuottimen lisäystä. Yleensä suositellaan kuitenkin, että reaktio suoritettaisiin inertissä liuottimessa, esim. nitrobentseenissä, tai klooratussa hiilivedyssä kuten metyleenikloridissa. Reaktiolämpötila voi olla 0°C:een ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä.
Saatu tähteillä R^-R^- substituoitu bentsaldehydi voidaan lopuksi sinänsä tunnetulla tavalla pidentää kondensoimalla asetonilla kylmässä, so. lämpötila-alueella, joka on noin 0-30°C alkalin, esim. laimennetun vesipitoisen natronlipeän läsnäollessa tähteillä R^-R,. substituoiduksi fenyyli-but~3-eeni-2-oniksi, joka voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla metalli-orgaanisen reaktion avulla, esim. Grignard-reaktion avulla lisäämällä asetyleeniä vastaavaksi tähteillä R^-R^ substituoiduksi 3-metyyli-3-hydroksi-penta-U-eni-1-oniksi. Saatu tertiäärinen asetyleenikarbinoli hydrataan lopuksi sinänsä tunnetulla tavalla osittain myrkytetyn jalometallikatalysaattorin (Lindlay-katalysaattorin) avulla osittain. Muodostunut tertiäärinen etyleenikarbinoli voidaan lopuksi muuttaa allyylikäsit-telyn alaisena käsittelemällä triaryylifosfiinilla, erityisesti trifenyylifosfii-nilla mineraalihapon läsnäollessa, esim. halogeenivedyn, kuten kloori- tai bromi-vedyn läsnäollessa tai rikkihapon läsnäollessa liuottimessa, esim. bentseenissä halutuksi kaavan Ila mukaiseksi fosfoniumsuolaksi, jossa m = 1, tertiäärinen t f r 8 62280 etyleenikarbinoli voidaan muuttaa seuranneen kaavan Ile, jossa m = 1 mukaiseksi halogenidiksi halogenoinnin jälkeen trialkyylifosfiitilla, esim, trietyylifosfii-tilla vastaavaksi kaavan Hb mukaiseksi fosfonaatiksi.
Kaavan Ild mukaisia sulfoneja, joissa m = 0, voidaan valmistaa esim. siten, että liuotetaan tähteillä R^-R,. substituoitu fenoli tai vastaava halogeenibentseeni pooliseen liuottimeen, esim, alkoholiin, kuten metanoliin, etanoliin tai iso- propanoliin tai tetrahydrofuraaniin tai dimetyyliformamidiin, tai myös jääetikkaan ja annetaan reagoida huoneenlämpötilassa kaavan ® S-E, jossa E on mahdollisesti HU “ yhdellä tai useammalla elektroneja hylkivällä tai elektroneja puoleensavetävällä ryhmällä substituoitu aryyli- tai aralkenyylitähde, mukaisen sulfiinihapon kanssa, tai tämän sulfiinihapon alkalisuolan kanssa. Sulfoni voidaan eristää reaktioseok-sesta esim. sillä tavalla, että reaktioliuos saatetaan neutraaliksi lisäämällä vesipitoista natriumvetykarbonaattiliuosta ja sulfoni uutetaan orgaanisella liuottimena, esim, etikkahappoetyyliesterillä tai eetterillä.
Kaavan Ild mukaisia sulfoneja, joissa m = 1, voidaan saada vastaavalla tavalla antamalla tähteillä R.j-Rj- substituoidun fenyyli-3-metyyli-penta-2,1*-dieeni-1-olin tai tämän alkoholin halogenidin reagoida edellä kuvatun sulfiinihapon tai tämän hapon alkalimetallisuolan kanssa.
Myös kaavan Illa-IIIe mukaiset yhdisteet ovat osaksi uusia:
Kaavan Illb tai IIIc mukaisia yhdisteitä, joissa n = 0 ja jotka sisältävät triaryylifosfoniumryhmän fllTbJ tai dialkoksifosfinyyliryhmä /ΪΙΙς7, voidaan valmistaa yksinkertaisella tavalla siten, että annetaan mahdollisesti esteröidyn 3-halogeenimetyyli-krotonihapon tai eetteröidyn 3-halogeenimetyylikrotyyli-alkoholin reagoida triaryylifosfiinin kanssa liuottimessa, etupäässä trifenyyli-fosfiinin kanssa toluolissa tai bentseenissä, tai trialkyylifosfiitin kanssa, erityisesti trietyylifosfiitin kanssa.
Kaavan Illb tai IIIc mukaisia yhdisteitä, joissa n = 1 ja jotka sisältävät triaryylifosfoniumryhmän /lllb7 tai dialkoksifosfinyyliryhmä /ΪΙΙς,7, voidaan valmistaa esim. siten, että pelkistetään kaavan lila, jossa n = 1, mukaisen alde-hydin formyyliryhmä metallihydridin, esim. natriumboorihydridin avulla alkoholissa, esim. etanolissa tai isopropanolissa hydroksimetyyliryhmäksi. Saatu alkoholi voidaan halogenoida tavanomaisen halogenointiaineen avulla, esim. fosforioksi-kloridilla ja saadun 8-halogeeni-3,7"dimetyyli-okta-2,6-trieeni-l-karbonihapon, kaavan Illd mukaisen halogenidin, jossa n = 1, tai tämän hapon johdannaisen annetaan reagoida triaryylifosfiinin kanssa liuottimessa, etupäässä trifenyylifosfiinin kanssa toluolissa tai bentseenissä, tai trialkyylifosfiitin kanssa, erityisesti dietyylifosfiitin kanssa halutuksi kaavan Illb mukaiseksi fosfoniumsuolaksi tai 9 62280 kaavan IIIc mukaiseksi fosfonaatiksi.
Kaavan Ille mukaisia sulfoneja, joissa n = 0, voidaan valmistaa esim. sillä tavalla, että annetaan i*-hydroksi-3-metyyli-but-2-eeni-1-olin tai tämän alkoholin asetaatin tai bromidin reagoida poolisessa liuottimessa, esim. iso-propanolissa tai n-butanolissa, kuten edellä kuvattiin edellä mainitun sulfiini-hapon tai tämän hapon alkalimetallisuolan kanssa.
Kaavan Ille mukaisia sulfoneja, joissa n = 1, voidaan valmistaa vastaavalla tavalla kuten edellä kuvattiin, antamalla esim. 8-hydroksi-3,7~dimetyyli-okta-2,U,6-trieeni-l-hapon tai tämän alkoholin asetaatin tai bromidin reagoida edellä mainitun sulfiinihapon kanssa,
Wittig'in mukaisen työskentelytavan mukaan annetaan komponenttien reagoida keskenään happoasitovan aineen läsnäollessa, esim. alkalimetallialkoholaatin, kuten natriummetylaatin läsnäollessa, tai mahdollisesti alkyylisubstituoidun alkyleenioksidin läsnäollessa, erityisesti etyleenioksidin tai 1,2-butyleeni-oksidin läsnäollessa, mahdollisesti liuottimessa, esim. klooratussa hiilivedyssä, kuten metyleenikloridissa, tai myös dimetyyliformamidissa, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä.
Hornerin mukaisen työskentelytavan mukaan kondensoidaan komponentit emäksen avulla ja edullisesti inertin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, esim. natrium-hydridin avulla bentseenissä, tolueenissa, dimetyyliformamidissa, tetrahydro-furaanissa, dioksaanissa tai 1,2-dimetoksietaanissa, tai myös alkalimetallialkoho-laatin avulla alkoholissa, esim. natriummetylaatin avulla metanolissa, lämpötilassa, joka on 0°:een ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä.
Julian mukaisen työskentelytavan mukaan liitetään komponentit kondensaatio-aineen avulla, tarkoituksenmukaisesti polaarisen liuottimen läsnäollessa toisiinsa. Liuottimiksi soveltuvat esim. dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, dimetyyli-asetamidi, tetrahydrofuraani ja heksametyylifosforihappotriamidi, sekä edelleen alkoholit, kuten metanoli, isopropanoli tai tert.-butanoli. Kondensaatioaineina kysymykseen tulevista etupäässä vahvoista emäksistä voidaan esim. mainita: alkali- ja maa-alkalikarbonaatit, erityisesti natriumkarbonaatti; alkalimetalli-hydroksidit, kuten kalium- tai natriumhydroksidi; alkali- ja maa-alkalialkoholaa-tit kuten natriummetylaatti ja erityisesti kalium-tert.-butylaatti; alkalimetalli-hydridit kuten natriumhydridi; alkyylimagnesiumhalogenidit kuten metyylimagnesium-bromidi; sekä edelleen myös alkalimetalli amidit kuten natriumamidi. Liittäminen suoritetaan edullisesti alemmissa lämpötiloissa, erityisesti jäätymispisteen alapuolella olevassa lämpötilassa, esim, lämpötila-alueella, joka on -50°;een ja -80°C:een välillä, 10 62280
Tietyissä tapauksissa on osoittautunut tarkoituksenmukaiseksi liittää edellä mainitut reaktiot in situ, so, kondensaatiokomponentit ilman että eristetään kyseessä oleva fosfoniumsuola, fosfonaatti tai sulfoni toisiinsa.
Kaavan I mukainen karboksyylihappo voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla esim. käsittelemällä tionyylikloridilla, edullisesti pyridiinissä, happoklori-diksi, joka voidaan muuttaa antamalla reagoida alkoholin kanssa esteriksi, ammoniakin kanssa amidiksi,
Kaavan I mukainen karboksyylihappoesteri voidaan hydrolysoida sinänsä tunnetulla tavalla, esim. käsittelemällä alkaleilla, erityisesti käsittelemällä vesipitoisella alkoholipitoisella natron- tai kalilipeällä lämpötila-alueella, joka on huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä ja amidoidaan joko happohalogenidin kautta tai kuten edellä kuvattiin välittömästi.
Kaavan I mukainen karboksyylihappoesteri voidaan muuttaa esim. käsittelemällä litiumamidilla suoraan vastaavaksi amidiksi. Litiumamidin annetaan edullisesti reagoida huoneen lämpötilassa kyseessä olevan esterin kanssa.
Kaavan I mukainen karboksyylihappo tai karboksyylihappoesteri voidaan pelkistää sinänsä tunnetulla tavalla vastaavaksi kaavan I mukaiseksi alkoholiksi. Pelkistys suoritetaan edullisesti metallihydridin tai alkyylimetallihydridin avulla inertissä liuottimessa. Hydrideiksi soveltuvat ennen kaikkea sekoitetut metalli-hydridit, kuten litiumaluminiumhydridi tai bis/metoksi-etyleenioksi7-natrium-aluminiumhydridi. Liuottimina käyttökelpoisia ovat mm. eetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani, jos käytetään litiumaluminiumhydridiä, ja eetteri, heksaani, bentseeni tai toluoli, jos käytetään di-isobutyylialuminiumhydridiä tai bis-/metoksi-etyleenioksi7~natriumaluminiumhydridiä.
Kaavan I mukainen alkoholi voidaan eetteröidä esim. emäksen, edullisesti natriumhydridin läsnäollessa orgaanisessa liuottimessa, kuten dioksaanissa, tetra-hydrofuraanissa, 1,2-dimetoksietaanissa, dimetyyliformamidissa, tai myös alkali-metallialkoholaatin läsnäollessa alkoholissa lämpötila-alueella, joka on 0°:een ja huoneen lämpötilan välillä, alkyylihalogenidilla, esim. etyylijodidilla.
Kaavan I mukainen alkoholi voidaan myös esteröidä käsittelemällä alkanoyyli-halogenidilla tai anhydridillä, tarkoituksenmukaisesti emäksen, esim. pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa.
Kaavan I mukainen alkoholiesteri voidaan hapettaa sinänsä tunnetulla tavalla vastaavaksi kaavan I mukaiseksi hapoksi. Hapettaminen suoritetaan edullisesti hopea(I)oksidilla ja alkalilla vedessä tai veteen sekoittuvassa orgaanisessa „ 62280 liuottimessa huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä olevassa lämpötilassa.
Kaavan I mukainen amiini muodostaa epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa additiosuoloja. Esimerkkinä voidaan mainita: suolat halogeenivetyhappojen kanssa, erityisesti kloori- tai hromivetyhapon kanssa, suolat mineraalihappojen, esim, rikkihapon kanssa tai myös suolat orgaanisten happojen, esim. bentsoehapon, etikkahapon, sitruunahapon tai maitohapon kanssa.
Kaavan I mukainen karboksyylihappo muodostaa emästen, erityisesti alkali-metallihydroksidien, edullisesti natrium- tai kaliumhydroksidin kanssa suoloja.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla cis/trans-seoksia.
Kaavan I mukaiset tuotteet ovat farmakodynaamisesti arvokkaita yhdisteitä. Niitä voidaan käyttää hyvänlaatuisten ja pahanlaatuisten neoplasmojen esi-pahanlaa-tuisten vaurioiden paikalliseen ja systemaattiseen hoitoon, sekä edelleen myös mainittujen sairaustilojen systemaattiseen ja paikalliseen ennakoitaehkäisyyn.
Ne soveltuvat edelleen aknen, hilsetystaudin ja muiden ihotautien, joissa tapahtuu voimakasta tai patologisesti muuttunutta sarveistumista, kuten myös tulehduksellisten ja allergisten dermatologisten tautien paikalliseen ja systemaattiseen hoitoon. Kaavan I mukaisia menetelmätuotteita voidaan edelleen käyttää limakalvo-sairauksien, joissa esiintyy tulehduksellisia tai degeneratiivisia tai metaplasti-sia muutoksia, vastustamiseen.
Uuden yhdisteluokan toksisuus on vähäistä. 9_(i*vnetoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli )-3,7~dimetyyli-nona-2,i+,6,8-tetraeeni-l-hapon/Ä7 ja 9-(^-metoksi-2 ,3 ,6-trimetyyli-fenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2,1* ,6,8-tetraeeni-l-happoetyyliesterin/B7 akuutti toksisuus esimerkiksi on - kuten ilmenee seuraavassa olevassa taulukossa kuvatusta myöhäistoksisuudesta 20 päivän kuluttua - hiirellä sen jälkeen kun on annettu intraperitoneaalisesti ainetta juurikasöljyssä 700-1000 mg/kg:ssa.
12 62280
Akuutti toksisuus DL mg/kg DL mg/kg DL n mg/kg
Aine A
1 päivän kuluttua 1*000 1*000 1*000 10 päivän kuluttua 5Ö0 700 890 20 päivän kuluttua 580 700 890
Akuutti toksisuus DL10 mg/kg DL^ mg/kg DL^Q mg/kg
Aine B
1 päivän kuluttua 1*000 1*000 1*000 10 päivän kuluttua lUOO 1900 2600
20 päivän kuluttua 710 1000 lUOO
Menetelmätuotteiden kasvaimia estävä vaikutus on merkittävä. Papillooma-kokeessa palautuvat dimetyylibentsantraseenilla ja krotoniöljyllä aikaansaadut kasvaimet. Papilloomien halkaisijan pienentyvät 2 viikon sisällä kun on annettu intraperitoneaalisesti
Ainetta A: 50 mg:ssa/kg/viikossa ,um 38 J:lla 150 mg:ssa/kg/viikossa ^um 69 %:11a
Ainetta B: 25 mg:ssa/kg/viikko ,um 1*5 #:lla 50 mg:sea/kg/viikko ^um 63 #:lla.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan senvuoksi käyttää lääkeaineina, esim. farmaseuttisten valmisteiden muodossa.
Systemaattisessa käytössä käytettäviä valmisteita voidaan valmistaa esim. siten, että lisätään kaavan I mukainen yhdiste vaikuttavana aineosana ei-rayrkylli-siin, inertteihin sinänsä tällaisissa valmisteissa tavanomaisiin kiinteisiin tai nestemäisiin kantaja-aineisiin.
Aineita voidaan antaa enteraalisesti tai parenteraalisesti. Enteraaliseen antoon soveltuvat esim. aineet tablettien, kapseleiden, lääkerakeiden, siirappien, suspensioiden, liuosten ja suppositorioiden muodossa. Parenteraaliseen antoon soveltuvat aineet infuusio- tai injektio-liuosten muodossa.
Annostukset, joissa menetelmätuotteita annetaan, voivat vaihdella aina käyttötavan ja käytönlaadun mukaan sekä potilaan tarpeiden mukaisesti.
Menetelmätuotteita voidaan antaa 5-200 mg:n suuruisena määränä päivittäin yhtenä tai useampana annoksena. Edullisena pidetty antomuoto ovat kapselit, joiden pitoisuus on noin 10 mg - noin 100 mg vaikutusainetta.
Valmisteet voivat sisältää inerttejä tai myös farmakodynaamisesti aktiivisia lisäaineita. Tabletit tai granulaatit voivat esim. sisältää joukon sideaineita, v- >3 622 80 täyteaineita, kantaja-aineita tai laimennusaineita. Nestemäiset valmisteet voivat olla esim. steriilin veteen sekoittuvan liuoksen muodossa. Kapselit voivat sisältää vaikutusaineen ohella lisäksi täyteainetta tai paksuntamisainetta. Edelleen voi olla läsnä makua parantavia lisäaineita, sekä tavanomaisesti säilöntä-, stahili-sointi-, kostutus- tai vaahdotusaineina käytettyjä aineita, edelleen myös suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi, puskuriaineita ja muita lisäaineita.
Edellä mainitut kantaja-aineet ja laimennusaineet voivat koostua orgaanisista tai epäorgaanisista aineista, esim. vedestä, gelatiinista, maitosokerista, tärkkelyksestä, magnesiumstearaatista, talkista, arabikumista, polyalkyleeni-glykolista ja vastaavista. Edellytyksenä on, että kaikki valmisteiden valmistuksessa käytetyt apuaineet ovat myrkyttömiä.
Paikalliseen käyttöön käytetään menetelmätuotteita tarkoituksenmukaisesti salvojen, tinktuurojen, voiteiden, liuosten, lotionien, sprayn, suspensioiden ja vastaavien muodossa. Edullisina pidetään salvoja ja voiteita (creme) sekä liuoksia. Näitä paikalliseen käyttöön määrättyjä valmisteita voidaan valmistaa siten, että sekoitetaan menetelmätuotteet vaikuttavana aineosana ei-myrkyllisiin, inertteihin, paikalliseen hoitoon soveltuviin, sinänsä tällaisissa valmisteissa tavanomaisiin kiinteisiin tai nestemäisiin kantaja-aineisiin.
Paikalliseen käyttöön soveltuvat tarkoituksenmukaisesti noin 0,01 - noin 0,3 %:set, edullisesti 0,02 - 0,1 %:set liuokset sekä noin 0,05 - noin 5 %:set, edullisesti noin 0,1 - noin 2,0 %:set salvat tai voiteet.
Valmisteisiin voi olla sekoitettu mahdollisesti antioksidaatioainetta, esim. tocoferolia, N-metyyli-y-tocoferamiinia sekä butyloitua hydroksiani solia tai butyloitua hydroksitoluolia.
Vertailukokeet
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden vaikutus ihopapillooman kehittymiseen verrattuna retinoiinihappoanhydridijohdannaisiin.
Koemenetelmä
Neljän hiiren ryhmiä käsiteltiin tutkittavilla yhdisteillä ja jokaisen hiiren papillooman halkaisija määritettiin ja laskettiin halkaisijoiden summa ja laskettiin jokaisen ryhmän halkaisijoiden keskiarvo. Mittaus suoritettiin ennen lääkityksen aloittamista (päivä nolla) ja 2 viikkoa ensimmäisen lääkityksen jälkeen (päivä 1U).
Papillooman keskimääräisen halkaisijan kasvu tai alenema laskettiin prosentteina 0-päivän arvosta.
Tulokset ilmenevät taulukosta I, jossa esitetyt parametrit hypervitarainoosi . . , , _ _ papillooman regressio; ED 50 ^/viikko A ja terapeuttinen suhde T.R. = f- *τ . :-—:-:-τ~^~·—~ hypervitaminoosi A; mm. annos/paiva on esitetty julkaisussa Bollag, Europ. J. Cancer, voi. 10 (197*0, p. 732-733-
Mitä alhaisempi T.R. on sitä parempi on tutkittavan yhdisteen kasvaimen vastaisen vaikutuksen ja myrkyllisyyden välinen suhde.
14 Λ - 62280
Il II
• LO
K o o , «
• O O LO OJ
EH CM rH on] H
A\ <d
H W
en o o e O Ö e cö
•H LO
6 CÖ O r ce > o cm
-P β l—i l—I
•H -P > -P U 3 Q) X Qa Ή >3 CÖ K ί> fi o o gj
rl E MD f- H CO O
.-10)¾¾ rH H (O-3-C0
•H β II III
Oa 0 CÖ r—I Ph CÖ
CO
+ H P-
:cÖ H C
»•Hi
0>pi OO LO LO O
P ·Η OO CM OO LO
C :«5 h£ .H CM
C P S
M
O
-¾
rH
cö
En w o o w o o O \ CO \ H \ CM \ ^ \ K // LO / C— // t- // LO H.
CO // CM \ rH V 00 \ 0 \ ) H cö \ cd // en -P λ -P // • h en // en <r Ό O // 0 \ Λ en </ en \ " s \ -3 2
S /, g -J
3 _/7 3 \
(> A
§ X/^ I Y
e xj 1 ^
»H OJ
! 15 ! 62280 U: tr*
?i H ° o S
n « n ,, O O O O OIO lr,to C O o o trJo eviin rl rl vi nJ tri Λ o O O o O O O U \ «—I rt ir* rt CO rt CO V£> t~- ΟσΜΓιΟ·^· CM -M" vf- CM'J-l/NC'- tn rt tn t— Γ- I I till till) tn
c OO ΙΛΟ O O ΛΙΙΛΟΟΟ J
O OO CV IA O O rt CV IA o o
rt CM -M· rt CM rt CM
tn
W
g W M oN
o O O o o o o o O O o o )4¾¾¾ 0 o o o .m tn in a tr, tr tr.
JO
c: c • —4 V)
M
QJ
^ TT LTV VO
62280 tr\ uλ « Λ ο ο Λ
Il II II
0 o o o o o
IA O 1AO O O
H1 H -S'
A
O O O
o o o H !—1
A
On C-- O MDcoOnHMD VO
OJ LA \£ι 00 -d· VO 0- f—
III I I I I I I
LA O O LA o O O O o 01 LA O OJ LA O O O o H (—I OJ -lJ- -Lt
OJ
K
o
II
a
V - r- CN
OJ K
M OJ
v ϊ l J
o κ \ a o a i o o o . o o } _) ) \ \ \ —)) ) "O "O o M in o o O 00 o on K o ® oo a t— CO On
?"" S St 1 'w i™- —- 'S
**% ° X O H > 11 II [l „ °ΊΙ 88 818 §8 8 8 8 8
r-i CM «M
jOfS 5)ί ΐΩ·&ιη knctict» lt\
T1?'? , ?*? Hm UTN
ll>l O O O O O o o O r» "“'S ooo ooo § rt H CM «Φ r-tjCM-M- ^- cn tC m
cm K
o o S oOJ
g 8 8 8 \ \ \ \ \ \ \
\ \ ~\ ~X
VJ \ I \ \ y) yv~~ ~Λ-\~ S' § 8 8 CM V, , t<\ !t; o iH *—« cm en r-ii—tr—ir-i
: 62280 I
1 X X 7 ' ;
« II II II
ojo oio o o oio o p c L·' o o ” o
0-*!·; .yJI'i· <-l «-I ClirH
A a Λ Λ Λ o o o o 0 o o o K £
H 1Λ f- O
'Τ' h -5-
1 I I II
O O O O O <
o o O o O
<· H r-l CM
tr» to ir\ ir\
m W W
P CM CM
g O O K
g O O O
P o o o j \ S \ ( \ \ ( \ i ( / /
H K H
g L 6 1 6
g- MO (M M
JA O . : » — X
Λ :u k\ o
tr, I
o x o
II
o
^ · -n C\J
m vo r— ^
#H rH rH
ϋ - .1. C - 11Λ Η ο" ,Η ,, 3 Λ M Η n tl
OIO CIO olo OIO
uNir-> Olo OKI 3 L* cvl-v cvlcv Λ ° O O o 'Λ o o 5 ^ cv S Ό VO H lf\ f ►J' vrv cv vo 1 1 I il o
^ C o lt\ O
O o CV ΙΓ» cv cv S w w w
S o O O
S o o o A 3 3 3 1 1 1 3
-} J) -} -J
33 >L 33 33 ΓΛ_/ 33 3-1 < 8/8 <? ΙΛ (M Ir; ·£ w u: o
o I
i o
CM KV
k: o
S 'h O <3v H
^ C\i :r; . CM
20 62280
CM rH
A C
n n o o o o
O LT\ O O
I—I
A A A
o o UA g -ί
A
cm on mo cm -4· 00
I I I
o o o
ΙΛΟ O
<—! —i" 00
M
o
oo W
ffi o
M SC
§ §
Ο CJ
o o
CO CO
SC SC
CM 00 CM r\l 62280
Esimerkki 1 228 g 5~(i+-nietoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli )-3-metyyli-penta-2 ,l+-dieeni-1-trifenyylifosfoniumbromidia lisätään typpikaasutuksen alaisena 910 ml:aan dime-tyyliformamidia ja jäähdyttäen lisätään 5_10°C;ssa 20 min, sisällä 17,5 g natrium-hydridi-suspensiota (noin 50-$:sta) mineraaliöljyssä, Seosta sekoitetaan '1 tunnin ajan noin 10°C;ssa, sen jälkeen lisätään tipoittain 5_8°C:ssa 6l,8 g 3-formyyli-krotonihappobutyyliesteriä, kuumennetaan 2 tunnin ajan 65°C:ssa, lopuksi lisätään 8 litraan jäävettä ja sen jälkeen kun on lisätty 300 g natriumkloridia uutetaan perusteellisesti yhteensä 18 litralla heksaania. Uute pestään 5 kertaa kulloinkin 1 litralla metanoli/vettä (6:1+) ja 2 kertaa kulloinkin 1,5 litralla vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljelle jäävä 9-(l+-metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli )-3,7-dimetyyli-nona-2,l+ ,6 ,8-tetraeeni-1-happo-butyyliesteri, jp. 80-81°, voidaan muuttaa seuraavasti vapaaksi hapoksi: 125,8 g 9~(U-metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)~3,7-dimetyyli-nona-2,1+,6,8-tetraeeni-1-happo-butyyliesteriä lisätään 2000 ml:aan abs. etanolia ja lisätään liuos, jossa on 125,8 g kaliumhydroksidia 195 ml:ssa vettä. Seosta kuumennetaan typpikaasutuksen alaisena 30 min, ajan kiehuvaksi, sen jälkeen jäähdytetään, lisätään 10 litraan jäävettä ja sen jälkeen kun on lisätty noin 2l+0 ml kons, suolahappoa /pH 2-1+.7 uutetaan perusteellisesti yhteensä 9 litralla metyleenikloridia. Uute pestään noin 6 litralla vettä neutraalisti, kuivataan kalsiumkloridilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 700 ml:aan heksaania. Saostunut 9-(1+-metoksi-2,3 ,6-trimetyylifenyyli )-3,7-dimetyyli-nona-2,l+,6,8-tetraeeni-1 -happo sulaa 228-230°C :ssa.
Lähtöyhdisteenä käytettyä 5~(1+-metoksi-2,3 ,6-trimetyyli-fenyyli )- 3-metyyli-penta-2,1+-dieeni-1-trifenyylifosfoniumbromidia voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 500 g 2,3,5-trimetyylifenolia lisätään 181+0 ml;aan etanolia ja 18U ml:aan vettä ja kevyesti sekoittaen lisätään 21+0 g kaliumhydroksidia. Muodostuvaan kirkkaaseen liuokseen lisätään 0~5°:ssa 30-1+5 min, sisällä 626 g metyyli-jodidia tipoittain, Reaktioseosta sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lopuksi paluujäähdyttäen 12 tunnin ajan 60°C;ssa, sen jälkeen lisätään 5 litraa vettä ja uutetaan perusteellisesti yhteensä 6 litralla eetteriä. Uute pestään ensiksi 3 litralla 3n natronlipeätä, sen jälkeen 2 kertaa kulloinkin 1 litralla vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa, Jäljellejäävä 2,3,5~trimetyylianisoli kiehuu puhdistamisen jälkeen 88-90°C:ssa/10 torrin paineessa.
87,1 g:aan dimetyyliformamidia lisätään tipoittain ja sekoittaen 10-20°C:ssa 20-30 min. sisällä 181+ g fosforioksikloridia. Lämpötilan on tarkoitus kohota lisäyksen loppua kohden 25°C:een. Saatuun seokseen lisätään jäähdyttäen 20 min. sisällä 10-20°C:ssa 150 g 2,3,5~trimetyylianisolia. Reaktioseosta kuumennetaan hitaasti korkeintaan 115°C:een, reaktion täydellistämiseksi sekoitetaan 6 tuntia 100°C:ssa, jäähdyttämisen jälkeen kaadetaan 2 kg:aan jää/vettä 1:1 ja sen 22 62280 jälkeen kun on lisätty 1500 ml bentseeniä lisätään 500 g natriumasetaattia. Muodostuva vesifaasi erotetaan sen jälkeen kun on sekoitettu 1 tunnin ajan ja uutetaan uudelleen 1000 ml:11a bentseeniä. Yhdistyneet bentseeniuutteet pestään peräjälkeen 1+80 ml:11a l,5n suolahappoa ja 500 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja suodatetaan 20 g:lla värinpoistohiiltä. Suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljellejäävä 2,3,6-trimetyyli-p-anisaledhydi sulaa heksaanista uudelleenkiteyttä-misen jälkeen 65”66°C:ssa.
260 g 2,3,6-trimetyyli-p-anisaldehydia lisätään seokseen, jossa on 3500 ml asetonia ja ll+00 ml vettä ja lisätään 0-5°C:ssa noin 30 min. kuluessa sekoittaen 730 ml 10 paino-$:sta natronlipeätä. Seosta sekoitetaan 3 päivän ajan huoneen lämpötilassa ja lopuksi, senjälkeen kun pH-arvo on alentunut lisättäessä etikka-happoa U~5:een, konsentroidaan alennetussa paineessa. Konsentraatti uutetaan yhteensä 3000 mlrlla eetteriä. Eetteriuute pestään ensiksi 700 ml:11a vesipitoista 5 >i:sta natriumhydrokarbonaattiliuosta, senjälkeen 700 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljellejäävä öljyinen l+-( l+-metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli) -but-3~eeni-2-oni kiehuu puhdi stand sen jälkeen 120-127°C:ssa/0,05 torrin paineessa.
36,1+5 g magnesiumia syövytetään pienellä määrällä jodia, lisätään 1000 ml:aan tetrahydrofuraania ja typpiatmosfäärissä lisätään 1+5 min. sisällä tipottain 162,5 g etyylibromidia. Lämpötilan on tarkoitus olla tällöin aluksi 8-10°C. Se voi kohota lisäyksen loppua kohden 25°C:een. Reaktioseosta sekoitetaan, mahdollisesti lisäämällä uudelleen edelleen 5~10 ml alkyylibromidia, niin kauan kunnes magnesium on mennyt täydellisesti liuokseen. Saatu Grignard-liuos lisätään tipottain lopuksi 0°C:ssa kyllästettyyn asetyleeni-tetrahydrofuraani-liuok-seen, joka on valmistettu 650 ml:sta tetrahydrofuraania kaasuttamalla 3 tunnin ajan asetyleenillä -10 - -5°C:ssa. Reagenssia sekoitetaan 1 tunnin ajan 0°C:ssa, senjälkeen lisätään 30-1+5 min. sisällä asetyleenikaasutuksella 0°C:ssa tipoittain liuos, jossa on 218 g l+-(l+-metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)-but-3~eeni-2-onia 250 ml:ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan 2k tunnin ajan 0°C:ssa ja lopuksi 12 tuntia huoneenlämpötilassa, senjälkeen lisätään l+,5 kg:aan jää-vet-tä 3,5 : 1, lisäämällä 700 ml 3 n suolahappoa saatetaan pH-arvo noin l+:ksi ja uutetaan perusteellisesti yhteensä 3 litralla eetteriä. Eetteriuute pestään yhteensä 2 litralla vettä neutraalisti, kuivataan natriumsulfaatilla ja suodatetaan 20 g:11a värinpoistohiiltä. Suodos haihdutetaan alennetussa paineessa, jäljellejäävä 5~(^-metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)-3~metyyli-3-hydroksi-penta-i+-eeni-1-iini sulaa puhdistamisen jälkeen 125-135°C/0,0U torrin paineessa 58-60°C:ssa.
2hk g 5~(^-metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)-3-metyyli-3-hydroksi-penta-i-i-oeni-l-iiniä liuotetaan 1+00 ml:aan heksaania ja senjälkeen kun on lisätty 1+5 g osittain myrkytettyä palladiumkatalysaattoria hydrataan huoneen lämpötilassa normaalipaineessa. Hydraus keskeytetään noin 1+0-60 min. kuluttua senjälkeen kun on otettu asetyleeni-etyleeni-sidoksen kyllästämiseen tarpeellinen määrä vetyä £25 litraa_7- Hydrausliuos suodatetaan. Suodos pestään 300 ml:11a etikkahappo- 62280 23 etyyliesteriä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljellejäävä 5-(^-metoksi- 2,3,6-trimetyyli-fenyyli )-3_metyyli-3-hydroksi-pent-l ,^-dieeni sulaa 1*6-U7°C: ssa.
2k6 g 5-(U-metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)-3-metyyli-3~hydroksi-penta-l,k-dieeniä liuotetaan 2^00 ml:aan bentseeniä. Liuokseen lisätään 3*»3 g trifenyyli-fosfiini-hydrobromidia, sekoitetaan 2k tunnin ajan 60°C:ssa, senjälkeen jäähdytetään ja erotetaan bentseenistä. Pohjakerros digeroidaan 1+ kertaa kulloinkin 500 ml:11a bentseeniä ja senjälkeen kun on erotettu pesubentseeni liuotetaan 700 ml:aan metyleenikloridia. Liuos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljellejäävä 5-(U-metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)-3-metyyli-penta-2,U-dieeni-l-tri-fenyyli-fosfoniumbromidi kuivataan ennen edelleenkäsittelyä vakuumissa.
Kondensaatiokonrponenttina käytettyä 2-fornyyli-krotonihappobutyyliesteriä voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: 1775 g lyijytetra-asetaattia (90 $:sta) lisätään vähitellen 30 min. sisällä 25-300°C:ssa liuokseen, jossa on 1000 g L(+)viinihappodibutyyliesteriä 3750 ml:ssa bentseeniä. Reaktioseosta sekoitetaan lopuksi 1 tunti huoneenlämpö-tilassa. Pohjakerros suodatetaan ja uutetaan 500 ml:11a bentseeniä. Bentseeniuute haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljellejäävä glyoksaalihappobutyyliesteri kiehuu puhdistamisen jälkeen 50-65°C:ssa/12 torrin paineessa.
836 g saatua glyoksaalihappobutyyliesteriä lisätään 376 g:aan propionialdehy-dia. Seokseen lisätään 60°C:ssa tipottain U0,8 g di-n-butyyliamiinia. Reaktioläm-pötilan ei ole tarkoitus kohota korkeammalle kuin 106°C:een. Reaktioseosta sekoitetaan sitten 2 tunnin ajan 106-ll°C:ssa, jäähdytetään ja liuotetaan eetteriin. Eetteriuute pestään peräjälkeen 500 ml:11a 1 n rikkihappoa, 700 ml:11a vettä, 1000 ml:11a 5 #:sta vesipitoista natriumhydrokarbonaattiliuosta ja lopuksi 1000 ml:11a vettä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljellejäävä 3-formyyli-krotonihappobutyyliesteri kiehuu puhdistamisen jälkeen 93“105°C:ssa/lU torrin paineessa.
Esimerkki 2
Esimerkissä 1. ilmoitetun työskentelytavan mukaisesti voidaan valmistaa: - 5~ (^-aHyylioksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)-3-metyyli-penta-2 ,U-dieeni-l-tri-fenyyHfosfoniumbromidista kondensoimalla 3-formyylikrotonihappoetyyliesterillä - 9-(U-allyylioksi-2,3»6-trimetyyli-fenyyli )-3,7“dimetyyli-nona-2,1+ ,6,8-tetra-eeni-l-happoetyyliesteri ja saadusta esteristä - 9-(1*“8Lllyylioksi-2,3»6-trimetyyli-fenyyli)-3,T-dimetyyli-nona-2,1+,6,8-2,1+,6,8-tetraeeni-l-happo, jp: 198-200°C.
2h 62280 Lähtöyhdisteenä käytettyä 5-(^-allyylioksi-2,3,β-trimetyyli-fenyyli)-3-metyyli-penta-2,U-dieeni-l-trifenyyli-fosfoniumbromidia voidaan valmistaa, kuten esimerkissä 1 kuvattiin, alkyloimalla 1,3,5-trimetyylifenoli allyylibramidi11a 1,3,5-trimetyyli-fenyyliallyylieetteriksi /kp. 76-80°C/0,05 torriaJ7, formyloimalla saatu eetteri k-allyylioksi-2,3,6-trimetyyli-bentsaldehydiksi /kp. 90-102°C/0,15 tor-ria/, kondensoimalla saatu aldehydi asetonilla k-{ U-al.lyylioksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli )-but-3-eeni-l-aaliksi ^/kp. 135-138°C/0,005 torria^7, antamalla reagoida saadun ketonin asetyleenin kanssa 5_(^_allyylioksi-2,3,6-trimetyylifenyyli)-3-metyyli- 3-hydroksi-penta-^-eeni-l-iiniksi, hydraamalla osittain saatu tertiäärinen asety-leenikarbinoli 5-(k-allyylioksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)-3-metyyli-3-hydroksi-pent-1 ,)+-dieeni ja antamalla saadun tertiäärisen etyleenikarbinolin reagoida tri-fenyylifosfiini-hydrobromidin kanssa. Saatu 5“(^-allyylioksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)-3-metyyli-penta-2,^-dieeni-trifenyyli-fosfoniumbromidi sulaa llä-ll6°C.
Esimerkki 3 28,5 g 5“( ^-metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli )-3-metyyli-penta-2,1+-dieeni-1-trifenyylifosfoniumbromidia lisätään typpikaasutuksen alaisena 2Uo ml:aan iso-propyylialkoholia. Seos jäähdytetään senjälkeen kun on lisätty 0,12 g BHT:tä -35°C:een ja tässä lämpötilassa lisätään voimakkaasti sekoittaen 5 min. sisällä 7,50 g 3-formyylikrotyyliasetaattia. Reaktioseokseen sekoitetaan lopuksi 7,2 g 50 % paino-%:sta kalilipeätä - lämpötila ei saisi tällöin kohota yli -25°C:een - 1 tunnin -30°C:ssa sekoittamisen jälkeen lisätään seokseen, jossa on 100 g vettä, 90 g jäätä ja 90 ml heksaania. Heksaanikerros erotetaan. Vesipitoista faasia ravistellaan 5 kertaa kulloinkin 90 ml:n heksaania kanssa. Yhdistyneitä heksaaniuutteita ravistellaan 5 kertaa kulloinkin l80 ml:n metanoli/vettä kanssa 80:20. Heksaani-faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljelle jäävä l-asetoksi-9-(^-metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)-3,7~ dimetyyli-nona-2,U,6,8-tetraeeni, öljy, voidaan puhdistaa adsorboimalla kiesel-geelillä /eluointiaine: heksaani/eetteri 80:20^.
Esimerkki 5+
Esimerkissä k ilmoitetun työskentelytavan mukaisesti voidaan valmistaa: - pentametyyli-bentsyyli-trifenyylifosfoniumkloridista kondensoimalla 7-formyyli-3-metyyli-okta-2,i+,6-trieeni-l-happo-butyyliesterillä 9-(pentametyyli-fenyyli)-3,7"dimetyyli-nona-2,U,6,8-tetraeeni-l-happo-butyyliesteri /öljy^\ ja saadusta esteristä - 9~( pentametyyli-fenyyli )-3,7~dimetyyli-nona-2,i»,6,8-tetraeeni-l-happo ,
Jp. 228-229°C.
25 6 22 8 0 Lähtöyhdisteenä käytettyä pentametyylibentsyyli-trifenyylifosfoniumkloridia voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: 18^,5 g pentametyylibentseeniä, 193 ml jääetikkaa, 355 nil konsentroitua suolahappoa ja UU g formaldehydia (35 %) kuumennetaan 65°C:een. Reaktioseosta sekoitetaan tässä lämpötilassa ensiksi 3 tuntia, sitten senjälkeen kun on lisätty uudelleen 18,1 g formaldehydia (35 1) sekoitetaan edelleen 3 tunnin ajan, senjälkeen jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja uutetaan vielä 12 tunnin ajan perusteellisesti bentseenillä. Bentseeniuute pestään peräjälkeen vedellä, laimennetulla natronlipeällä ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljellejäävä pentametyyli-bentsyylikloridi sulaa heksaanista uudel-leenkiteyttämisen jälkeen 80-8l°C:ssa.
101,6 g pentametyyli-bentsyylikloridia, 1^9 g trifenyylifosfiiniä ja 250 m. toluolia sekoitetaan 5 tunnin ajan 100°C:ssa. Reaktioseosta jäähdytettäessä saostuva pentametyylibentsyyli-trifenyylifosfoniumkloridi sulaa senjälkeen kun on lie-tetty ja pesty alhaalla kiehuvalla petrolieetterillä 258-259°C:ssa.
Esimerkki 5 16 g 3-kloori-2 ,1» ,6-trimetyyli-bentsyyli-trifenyyli-fosfoniumkloridia ja 10 g T-formyyli-3-metyyli-okta-2,¼,6-trieeni-l-happo-butyyliesteriä kuumennetaan senjälkeen kun on lisätty kO g 1,2-butyleenioksidia sekoittaen kiehuvaksi, 1,2-butyleenioksidi tislataan hitaasti. Reaktioseosta sekoitetaan 30 min. ajan 80-82°C:ssa, senjälkeen jäähdytetään ja uutetaan perusteellisesti heksaanilla. Heksaaniuutetta ravistellaan 5 kertaa kulloinkin 50 ml:n metanoli/vettä kanssa 70:30, senjälkeen kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljellejäävä 9-(3~kloori-2,U,6-trimetyyli-fenyyli )-3»7~dimetyyli-nona-2 ,1* ,6,8-tetraeeni-l-happo-butyyliesteri voidaan muuttaa seuraavasti vapaaksi hapoksi: 5 β 9-(3-kloori-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)~3,7-dimetyyli-nona-2,U,6,8-tetra-eeni-l-happobutyyliesteriä kuumennetaan 50 ml:ssa 5 #:sta etanolipitoista kalium-hydroksidiliuosta typpikaasutuksen alaisena kiehuvaksi. Kiehumiskuumuudessa kirkkaaksi tuleva liuos jäähdytetään 30 min. kuluttua, lisätään veteen ja saatetaan happamekei lisäämällä etikkahappoa. Saostuva 9~(3~kloori~2,¾,6-trimetyyli-fenyyli)- 3,7-dimetyyli-nona-2,U,6,8-tetraeeni-l-happo sulaa bentseenistä uudelleenkoteyttä-misen jälkeen 208-209°C:ssa.
Lähtöyhdisteenä käytettyä 3-kloori-2,ä,6-trimetyyli-bentsyyli-trifenyyli-fosfoniumkloridia voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: 119 g kloorimesityleeniä, 11,9 g paraformaldehydia ja 5,95 g sinkkikloridia (vedetöntä) kuumennetaan 6o°C:een ja kaasutetaan ensiksi sekoittaen 8 tunnin ajan 26 62280 ja senjälkeen kun on lisätty edelleen 11,9 g paraformaldehydiä edelleen 8 tunnin ajan kloorivedyllä. Reaktioseos kaadetaan senjälkeen jäihin ja uutetaan perusteellisesti eetterillä. Eetteriuute pestään peräjälkeen vedellä, kyllästetyllä vesipitoisella natriumhydrokarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan. Jäljelle jäävä 3~kloori-2,ä,6-trimetyyli-bentsyyli-kloridi kiehuu puhdistamisen jälkeen 138°C/17 torrin paineessa.
71,25 g 3-kloori-2,^,6-trimetyyli-bentsyylikloridia, 92 g trifenyylifosfii-nia ja 375 ml abs. toluolia kuumennetaan 12 tunnin ajan 100°C:ssa. Jäähdytettäessä saostuva 3-kloori-2,U,6-trimetyyli-bentsyyli-trifenyylifosfoniumkloridi sulaa 233-235°C:ssa.
Esimerkki 6
Esimerkissä 7 ilmoitetun työskentelytavan mukaisesti voidaan valmistaa: - 3 nitro-2,^,6-trimetyyli-bentsyyli-trifenyylifosfoniumkloridista kondensoimalla 7 - f o rmyy 1 i-3-met yy 1 i-hept a-2, U, 6-t r i e eni-1-happo-but yyli e st er illä - 9~(3-nitro-2,k,6-trimetyyli-fenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2,6,8-tetraeeni-1-happobutyyliesteri /öljy7; ja siitä - 9-(3-nitro-2,4,6-trimetyyli-fenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2,ä,6,8-tetraeeni-l-happo, Jp. 205-206°C.
Lähtöyhdisteenä käytettyä 3-nitro-2,ä,6-trimetyyli-bentsyyli-trifenyyli-fosfoniumkl oridia voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 10 g nitromesityleeniä, 2 g p-formaldehydiä ja 1 g sinkkikloridia (vedetöntä) kuumennetaan 60°C:ssa ja sekoittaen kaasutetaan 16 tunnin ajan kloorivedyllä. Reaktioseos kaadetaan senjälkeen jäihin ja uutetaan perusteellisesti eetterillä. Eetteriuute pestään peräjälkeen vedellä, kyllästetyllä vesipitoisella natriumhydrokarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäljelle jäävää 3-nitro-2tb,6-trimetyyli-bentsyylikloridia, öljyä 22 .....
n^ = 1,5373, käsitellään edelleen seuraavasti.
11,6 g 3-nitro-2,6-trifenyyli-bentsyylikloridia, lU g trifenyylifosfii-nia ja 100 ml abs. bentseeniä kuumennetaan 2b tunnin ajan paluujäähdyttäen kiehuvaksi. Jäähdytettäessä saostuva 3-nitro-2,1+ ,6-trimetyyli-bentsyyli-trifenyyli-fosfoniumkloridi sulaa 252-253°C:ssa.
Esimerkki 7
Esimerkissä 7 ilmoitetun työskentelytavan mukaisesti voidaan valmistaa: - b-metoksi-2,3,5,6-tetrametyyli-bentsyyli-trifenyylifosfoniumkloridi sta kondensoimalla 7-formyyli-3-metyyli-okta-2,U,6-trieeni-1-happobutyyliesterillä - 9-( U-metoksi-2,3,5,6-tetrametyyli-fenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2,U,6,8-tetra-eeni-l-happobutyyliesteri /oljy7; ja siitä
2'< 6228 O
- 9-( ^~metoksi-2 VS-ybVi^tetrametyyli-fenyyli )-3,7-dimetyyli-ncna-2 .1 ,6 ,8-te·1: ""-a - -ui- 1-happo," Jp. 239-233°0·. : - " :. 1 -LSd&öyhdi-st eenä; käytettyä U-*jttetoksi'*-2-,3 ,'5,6-“tetrsnnetyy 11 -bentsyy? i -t ^ ‘ -f enyyli -Tob foniimkl^ittl'^TCixiaafr’TWlini st aa: 'esinu seuraavasti-: /·"'· 15 ’g 2,3,5,fi-b.etra&Etyy^iFeÄOpia liuotetaan 55,3 Jnl:as.n metanojia ja «nu -jälkeen, kun-von lisStty-:7‘»25-g.-kali ^hydroksidia 5,5 ml rssä vettä·. lisätään vi> .-; tain O-5°0as-sa‘ lö-.,6-= g' metyylijodidiäiReaktioseostä sekoitetaan 2 turmia ajan teineen.' lämpötilasta ja’, 'lopuksi1:IS'-tunnin agän bO : esa. sitten jäähdytetä·:.. · mennet ään - 150 mlnila- vettä! jääuut et-aän’ 1Ö0 ml :ilä ’'eetteriä. Eetteri uute per.tärn peräjälkeen 3": n' natnoiiiipeMlä^jä vedellä,a kuivataan- natriiansul faati 11a j e. hai h autetaan· alenHetusöaepaiaeess'aciiJMjelle' -jäävä··2,3',5,6-tetrametyylianiso li sui w puhdistaisi s ett· jälkeen adsorboitaessa kieselgeelillä /eluointiaine: reotyle^nikle--ridi/ 53-55°C;ssa,·’ · *· ‘ "·· · ' ’a ' ' . . - 23 g· 2,3,5,6ntetrame*y^dand-solia' Ιΐ©1-ml':ssa etikkaba^poa /vedetörtä? }- -5-täan 293 tnliaan-37 ^-.sta suolähap^poar ja lisätään tipcittain 21.6 g tr %*«.,* -·, - ; aldefcydiä-.- Reaktiösebsta MiaäfetijfteäsÄngsdkof tt tent-3~tuiminv-äjan 7C0C:ssa j; ··. so -jälkeen fcajr.on"Uuaeäieer^ädsaj.tyb%3e^.^7 stä Formaidetiydiä sekoitetaan r’ti..;·.: 3 tunnin, ajan’ 70°<7:ssa."S’e0s : jäa’Mytetääti lopuksi huoneen lämpötilaan ja uutetaan 500·.ml·:11a bentseeniäi; S^ntseeniujateeerbtetäani Vesipitoista. Faasia ravistellaan bentse;ettih, kanssa^ L Yhdiitynjeetr^enfeseenimatteet’pestään .peräjälkeen ·vedel i h, ky" · läste.tyllä, vesipitoisella’ttatriuiakkrbottaat tilipoksellä'· ja j ällien -vedellä , kuivataan' ja’ haihdutetaan: ai’eniietussa päihissssav Jäljelle jäävä 2i-metoksi-2, ?,6,6-to·.-räme.tyyli-bentäyylikloiridi.: salaäO^tlkkähappoetyyliesteri/heksaanis·* 2 uudenoor·.-kiteyttäm,Ben-'jälkeeh-lr‘-’3i?äatd0.ii'*l©5;<?(l1:ssa.··· v yyt' t:: , .
'e. '' .‘ - 28 gaUt^tjQksi^^iS^^öttatrametyyli-töehtayylikioridia," 7h ,7- g trifenyyli-fösfiiniac ja; 153 ndictolabila’ kiiyiaetmfetaan1 J^ltutminyajan' iC0-°C:: ssä. Jäährijrtet-täassä- saoitavä': oksi »fi,3,5,6-tet rametyyli b ent syy 1 i -t r i fenyyl i f o s f on i : im - kloridi sulaa 251-252°C:ssa. Esimerkki ~ vrino'vvina. 7 il"·;,- ·.<>·. .Esimerkki .g·-.--.·.·.-··- --:-:11.‘ - - : : '"v · - ', -1 E'simekkissä:/fliliaoitetj!LiiityDskeii.tglytaväii-aiukaisesti: voidaan valmistaa: - 2-5 S-iH^vl^feoietyyli-djfelitsyykibtti feayyli fosfooiumklbr idi sta köndois oi ma tiu * ?“i,brmyyli-3«ae-tyyli>ceict£e2yi(;g4-tii^eÄi,Jil-Kapj)Ot»ötyyliestetill&·' _ 9v(2:i3,i»^6etetj-ametyyli-fenyyli )-3 ,7“dimetyyli-nona-2 ,7 ,6,8-tetraeeni -1-happo-batyyiiestefcerg atä - äaäayät^ 6st efrrsfcätyyli -f enyyli ) ~3,7 -d imetyyi i -r.or a- 'V;, n , 7---,-.- - - 9‘’(2^3^,i*?69-?§trametyyli-fenyyli )-3,7-dimetyyli-nona-2,U ,6,8-tetraeeni-l-happo.
Jp: 201: 7 er ä käyt-tty" 'V-.h/- ........ -··-·-· - - ' - ’ - tähtöyhdiste.enä .-.käytettyä 2ς· 3,¾, 6-*t etrametyyl i -bent syyl i -tri f enyyli fos f c-niumkipridia- voidaan·· saada-,- .kuten ''esimerkissä ? kuvattiin , haloformyloimalla ' " 1,2,3,5-totrametyyli-bmtseeni-2,3,¾ /J-tetrametjg/li-bentnyyli kloridi [n^ - i,ss7l7 28 62280 ja antamalla saadun kloridin reagoida trifenyylifosfiinin kanssa.
Esimerkki 9
Esimerkissä 7 ilmoitetun työskentelytavan mukaisesti voidaan valmistaa: - U-metoksi-2,6-dimetyyli-bentsyyli-trifenyylifosfoniumkloridista kondensoimaila 7-formyyli-3-metyyli-okta-2,6-trieeni-l-happobutyyliesterillä _ 9_(U-metoksi-2,6-dimetyyli-fenyyli)~3»7-dimetyyli-nona-2,6,8-tetraeeni-l-happo-butyyliesteri ja saadusta esteristä - 9~(4-metoksi-2,6-dimetyyli-fenyyli)~3,7-dimetyyli-nona-2,6,8-tetraeeni-l-happo. Jp: 207-208°C.
Lähtöyhdisteenä käytettyä 1*-metoksi -2,6-dimetyyli-bentsyyli-trifenyy 1 i - fosfoniumkloridia voidaan saada, kuten esimerkissä 7 kuvattiin, haloformyloimalla 1* 20 3,5-dimetyylianisoli k-metoksi-2,6-dimetyylibentsyylikloridiksi = 1,5^75/ ja antamalla saadun kloridin reagoida trifenyylifosfiinin kanssa.
Esimerkki 10
Esimerkissä 7 ilmoitetun työskentelytavan mukaisesti voidaan saada: - U-metoksi-3-nitro-2,6-dimetyyli-bentsyyli-trifenyylifosfoniumkloridista konden-soimalla 7-formyyli-3-metyyli-okta-2,U,6-trieeni-l-happoetyyliesterillä - 9-(!4-metoksi-3-nitro-2,6-dimetyyli-fenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2,i+,6,8-tetra-eeni-l-happoetyyliesteri ja saadusta esteristä - 9-(U-metoksi-3-nitro-2 ,β-dimetyyli-fenyyli)-3,7-dimetyyli~nona-2 ,lt ,6,8-tetra-eeni-1-happo. Jp: 109-110°C.
Lähtöyhdisteenä käytettyä U-metoksi-3~nitro-2,6-dimetyyli-bentsyyli-tri-fenyylifosfoniumkloridia voidaan saada, kuten esimerkissä 7 kuvattiin, haloformyloimalla 2-nitro-3,5“dimetyyli-anisoli U-metoksi-3mitro-2,6-dimetyyli-bentsyyli-kloridiksi /jp: 109~110ocy ja antamalla saadun kloridin reagoida trifenyylifosfiinin kanssa. l+-metoksi-3-nitro-2,6-dimetyyli-bentsyyli-trifenyylifosfoniumkloridi sulaa 230-232°C:ssa.
29 622 80
Esimerkki 11
Esimerkissä T ilmoitetun työskentelytavan mukaisesti voidaan valmistaa: - 1+ etoksi-2,3,6-trimetyyli-bentsyyli-trifenyylifosfoniumkloridista kondensoimalla 7-f’ormyyli-3wmetyyli-okta-2 ,6-trieeni-l-happoetyyliesterillä - 9-(U-etoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2,U,6,8-tetraeeni-l-happoetyyliesteri.jp: 96-97°C.
Lähtöyhdisteenä käytettyä it-etoksi-2,3,6-trimetyyli-bentsyyli-trifenyyli-fosfoniumkloridia voidaan saada, kuten esimerkissä 8 kuvattiin, alkyloimalla 2,3,5-trimetyylifenoli 2,3,5-trimetyylifenyylietyylieetteriksi /Jp: 93-95/, halo-formyloimalla saatu eetteri U-etoksi-2,3,6-trimetyyli-bentsyylikloridiksi /jp. 63~6k°cJ ja antamalla saadun kloridin reagoida trifenyylifosfiinin kanssa.
Esimerkki 12
Esimerkissä 7 ilmoitetun työskentelytavan mukaisesti voidaan valmistaa: - L-isopropoksi-2,3,6-trimetyyli-bentsyyli-trifenyylifosfoniumkloridista konden-soimalla 7-formyyli-3-metyyli-okta-2,6-trieeni-l-happobutyyliesterillä - 9-(^-1 sopropoksi-2,3,6-trimetyylifenyyli)-3,7-dimetyyli~nona-2,l+ ,6,8-tetraeeni-1-happobutyyliesteri ja saadusta esteristä - 9-(^-isopropoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2,U,6,8-tetraeeni-1-happo. Jp: 176-177°C.
Lähtöyhdisteenä käytettyä l+-isopropoksi-2,3,6-trimetyyli-bentsyyli-tri-fenyylifosfoniumbromidia voidaan saada, kuten esimerkissä 8 kuvattiin, alkyloimalla 2,3,5-trimetyylifenoli 2,3,5-trimetyylifenyyli-isopropyylieetteriksi /kp 115°C/ 11 torria/ haloformyloimalla saatu eetteri L-isopropoksi-2,3,6-trimetyyli-bentsyylikloridiksi = 1,5^+33^ ja antamalla saadun kloridin reagoida tri fenyylifosfiinin kanssa.
30 62280
Esimerkki 13
Esimerkissä 7 ilmoitetun työskentelytavan mukaisesti voidaan valmistaa: - 3-cLime tyyli amino-2,1+ ,6-tr ime tyyli -bentsyy li-tri fenyy li fos foniumklori dis ta 7“foniöryli-3~metyyli-okta-2 ,6-trieeni-l-happoetyyliesterillä - 9“(3-dimetyyliamino-2 ,U ,6-trimetyyli-fenyyli)-3,7~dimetyyli-nona-2,U,6,8-tetra-eeni-l-happoetyyliesteri ^vaaleankeltainen öljy7· Lähtöyhdisteenä käytettyä 3-dimetyyliamino-2,H,6-triraetyyli-bentsyyli-tri fenyylifosfoniumkloridia voidaan saada, kuten esimerkissä 7 kuvattiin, halo-formyloimalla N,.N-dimetyyli-mesidiini 3“dimetyyli amino-2,U,6-trimetyyli-bentsyy-likloridiksi /Kp. 71°C/11 torri^ ja antamalla saadun kloridin reagoida trifenyyli-fosfiinin kanssa.
Esimerkki 14 1>7 g 8-dietoksi-fosfono-3,7~dimetyyli-okta-2,U,6-trieeni-l-happoetyylies-teriä liuotetaan 8,0 ml:aan tetrahydrofuraania. Liuokseen lisätään 0°C:ssa 0,27 g natriumhydridiä ^50-60 ?:sta7, sekoitetaan 30 min. ajan 0°C:ssa ja senjäl-keen lisätään tipottain 15 min. sisällä liuos, jossa on 0,96 g 2,3,6-triraetyyli-p-anisaldehydia 3 ml:saa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan 7 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, senjälkeen kaadetaan jäihin ja senjälkeen kun on lisätty 2 n suolahappoa uutetaan eetterillä. Eetteriuute pestään neutraalisti vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljellejäävä 9-(^-metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli )-3,7-dimetyyli-nona-2 ,6,8-tetraeeni-l-happoetyyliesteri sulaa 10l4-105°C:ssa.
Edelläkäytetyn natriumhydridin ^0,27 fyf sijasta voidaan samoin käyttää myös aikaiimetallialkoholaatti a, esim. natriumetylaattia ^0,125 g natriumia?5 ml etanolia kohden/ kondensaatioaineena.
Lähtöyhdisteenä käytettyä 8-dietoksi-fosfono-3,7-dimetyyli-okta-2,U,6-tri-eeni-l-happoetyyliesteriä voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 3,03 g 8-bromi-3»7-dimetyyli-okta-2,b,6-trieeni-l-happoetyyliesteriä kuumennetaan yhdessä 1,66 g:n trietyylifosfiittia kanssa hitaasti 125°C:ssa. Ylimääräinen bromiesteri tislataan. Jäännös kaadetaan jäähdyttämisen jälkeen jäihin ja uutetaan eetterillä. Eetteriuute pestään vedellä ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljellejäävän 8-dietoksi-fosfono-3,7~dimetyyli-okta-2,!+ ,6-trieeni-l-happo-etyyliesterin annetaan välittömästi reagoida, kuten edellä kuvattiin, 2,3,6-trimetyyli-p-anisaldehydin kanssa.
31 62280
Esimerkki 15 A) 2 g l-(fenyyli-sulfonyyli)-metyyli-^-metoksi-2 ,3,6-trimetyyli-bentseeniä liuotetaan 10 ml:aan tetrahydrofuraania. Liuos jäähdytetään -Tö°C:een ja senjäl-keen kun on lisätty 0,51 g butyylilitiumia lisätään liuos, jossa on 1,8 g 8-bro-mi-3,7-dimetyyli-okta-2 ,6-trieeni-l-happoetyyliesteriä 8 ml:ssa tetrahydrofuraa-nia. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tunnin ajan ~78°C:ssa, edelleen 2 tuntia -^0°C:ssa, ja lopuksi 16 tuntia 0 - + 5°C:ssa. Seos kaadetaan senjälkeen jäihin ja senjälkeen kun on lisätty 2 n suolahappoa uutetaan eetterillä. Eetteriuute pestään vedellä neutraalisti, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljellejäävä 9-(^-metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)~9~(fenyyli-sulfonyyli )-3,7_dimetyyli-nona-2 ,4 ,6-trieeni-l-happoetyyliesteri (2,8 g) liuotetaan 8 ml:aan abs. etanolia. Liuokseen lisätään 0°C:ssa 2 annoksena yhteensä 1,2 g natriumetylaattijauhetta. Seosta sekoitetaan ensiksi 30 min. ajan 0°C:ssa, sitten 2 tuntia 80°C:ssa, sen jälkeen jäähdytetään, kaadetaan jäihin ja senjälkeen kun on lisätty 2 n suolahappoa, uutetaan eetterillä. Eetteriuute pestään neutraalisti vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljellejäävä 9-(^_netoksi-2,3>6-trimetyyli-fenyyli)-3,7~dimetyyli-nona-2,1* ,6,8-tetra-eeni-l-happoetyyliesteri sulaa 10l+-105°C:ssa.
Lähtöyhdisteenä käytettyä l-(fenyyli-sulfonyyli)-metyyli-k-metoksi-2,3,6-trimetyyli-bentseeniä voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 16,8 g U-metoksi-2,3,6-trimetyyli-bentsyylialkoholia, 17,U g bentseenisul- fiinihapon Na-suolaa, 20,0 ml isopropanolia ja 30,0 ml jääetikkaa kuumennetaan typpiatmosfäärissä 16 tuntia paluujäähdyttäen. Reaktioseokseen jäähdyttämisen jälkeen lisätään annoksittain 200 ml vettä ja neutralisoidaan lisäämällä natriura-vetykarbonaattia. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään useita kertoja 5 %:11& vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljellejäävällä l-(fenyyli-sulfonyyli)-metyy-li-U-metoksi-2,3»6-trimetyyli-bentseenillä on seuraavat I-R-bandit: 1592, 1580, 1302, 11U9, 1113 cm'1.
B) 1,08 g ^-metoksi-2,3,6-trimetyyli-bentsyylikloridia, 1,67 g 8-(fenyyli-sulfonyyli)-3,7~dimetyyli-okta-2,h,6-trieeni-l-happoetyyliesteriä ja 10 ml dimetyy-liformamidia jäähdytetään 0°C:een ja lisätään 0,37^ g kiinteätä natriumetanolaat-tia. Reaktioseosta sekoitetaan 30 min. ajan huoneenlämpötilassa, senjälkeen kaadetaan jäihin ja kun on lisätty 2 n suolahappoa uutetaan eetterillä. Eetteriuute pestään neutraalisti vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljellejäävä 9“ (^netoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)-8-(fenyyli-
32 ' 6228C
suifonyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2,1,6-trieeni-l-happoetyyliesteri muutetaan kuten kohdassa A) kuvattiin, lohkaisemalla bentseenisulfiinihappo ja muodostamalla lisä-hiili-hiili-sidos halutuksi 9“(k-metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)-3»7-di-metyyli-nona-2,U,6,8-tetraeeni-l-happoetyyliesteriksi /3p. 10l4-105°c7.
Lähtöyhdisteenä käytettyä 8-(fenyyli-sulfonyyli)-3,7-dimetyyliokta-2,U,6-trieeni-l-happoetyyliesteriä voidaan valmistaa esim. seuraavasti: 3,5 g 8-bromi-3,7-dimetyyli-okta-2,L,6-trieeni-l-happoetyyliesteriä liuotetaan 95 ml:aan dimetyylisulfoksidia. Liuokseen lisätään typpiatmosfäärissä kylmässä 0,)45 g bentseenisulfiinihapon natriumsuolaa. Seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, sen jälkeen kaadetaan jäihin ja uutetaan eetterillä. Eetteriuute pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljellejäävä 8-(fenyyli-sulfonyyli)-3,7-dimetyyli-okta-2,h,6-trieeni-l-happoetyyliesteri sulaa liU-115°C:ssa.
Esimerkki 16 60 g 9-(i+~metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2 ,U ,6,8-tetraeeni-l-happoa liuotetaan 1000 ml:aan asetonia. Liuosta sekoitetaan senjälkeen kun on lisätty 128 g metyylijodidia ja 128 g kaliumkarbonaattia typpikaasutuksen valaisena 16 tunnin ajan 55-60°C:ssa ja lopuksi haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 1300 ml:aan petrolieetteriä /kiehumispiste 80-105°ς}. -20°C:ssa kiteytyvä 9-(U-metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2,k,6,8-tetraeeni-l-happometyyliesteri sulaa 98-99°C:ssa.
Vastaavalla tavalla saadaan: - 9-(H-metoksi-2,3»6-trimetyyli-fenyyli)-3,7_dimetyyli-nona-2,b,6,8-tetraeeni-1-haposta ja etyylijodidista 9-(14-metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli )-3,7-<limetyyli-nona-2 ,U ,6,8-tetraeeni-1-happoetyyliesteri Jp: 10U-105°Ci - 9-(L-metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)-3,7~dimetyyli-nona-2,U,6,8-tetraeeni-l-haposta ja isopropyylijodidista - 9"(U-metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)~3,7-dimetyyli-nona-2,h,6,8-tetraeeni-l-happoisopropyyliesteri - 9“(^-metoksi-2,3,5,6-tetrametyyli-fenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2 ,U ,6,8-tetra-eeni-l-haposta ja etyylijodidista - 9-(U-metoksi-2,3,5 ,6-tetrametyyli-fenyyli)~3,7~dimetyyli-nona-2,U,6,8-tetra-eeni-l-happoetyyliesteri, Jp: 105-106°C; - 9“(^-nietoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli )-3,7_<iimetyyli-nona-2 ,U ,6,8-tetraeeni-1-haposta ja dietyyliaminoetyylikloridista - 9“(U-metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)-3,7~dimetyyli-nona-2 ,U ,6 ,8-tetraeeni-l- 33 622 80 happo-2-(di etyyli amino)-etyyli es teri ^vaale ankelt ainen öljy?; - 9~(1*~metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)~3,7~dimetyyli-nona-2,U,6,8-tetraeeni-l-haposta ja ^-pikoliinikloridista - 9-(^~metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)“3,7~dimetyyli-nona~2,h,6,8-tetraeeni-l-happo-(3-pyridyyli)-metyyliesteri, Jp: 113-11^°C.
Esimerkki 17 20 g 9“(U-metoksi-2 ,3,6-trimetyyli-fenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2,U,6,8-tetraeeni-l-happoa liuotetaan 200 ml:aan tetrahydrofuraania. Liuosta sekoitetaan senjälkeen kun on lisätty 5»5 “1 fosforitrikloridia 2 tuntia huoneenlämpötilassa, senjälkeen jäähdytetään 0°C:een, lisätään ensiksi 50 ml pyridiiniä ja sen jälkeen 0-5°C:ssa tipottain 50 ml propargyylialkoholia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja lopuksi laimennetaan vedellä. Orgaaninen faasi pestään peräjälkeen vedellä, laimennetulla suolahapolla ja 2 %:11b. vesipitoisella nat-riumvetykarbonaattiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäljellejäävä 9-(^-metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)-3,7~dimetyyli-nona-2,U,6,8-tetraeenihappopropargyyliesteri sulaa alumiinioksidille adsorboimisen jälkeen ^sluointiaine: bentseeni? 9^~95°C:ssa.
Vastaavalla tavalla saadaan: - 9- (l4-metoksi-2,3,6-t rime tyyli-fenyy li)- 3,7~dimetyyli-nona-2 ,U ,6,8-tetraeeni-l-haposta ja allyylialkoholista - 9~(U-metoksi-2,3»6-trimetyyli-fenyyli)-3»7~dimetyyli-nona-2,U,6,8-tetraeeni-l-happoallyyliesteri, Jp. 66-68°C.
Esimerkki ]_g 28,6 g 9~(^-raetoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2 ,1+,6,8-tetraeeni-l-happoa lisätään 300 ml:aan bentseeniä ja lisätään typpikaasutuksella 12 g fosforitrikloridia. Bentseeni tislataan lopuksi alennetussa paineessa. Jäljellejäävä 9~(^~metoksi-2 ,6-trimetyyli-fenyyli)-3,7_dimetyyli-nona-2,¾,6,8-tetra-eeni-l-happokloridi liuotetaan 1200 ml:aan eetteriä. Liuos lisätään tipottain -33 C:ssa 500 ml:aan nestemäistä ammoniakkia ja sekoitetaan 3 tuntia. Reaktioseos laimennetaan senjälkeen 500 ml:11a eetteriä ja sekoitetaan edelleen ilman jäähdyttämistä 12 tunnin ajan, jolloin ammoniakki haihtuu. Jäännös liuotetaan 10 litraan metyleenikloridia. Liuos pestään 2 kertaa 3 litralla vettä, kuivataan natrium-sulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljellejäävä 9-(l+-metoksi- 2,3,6-trimetyyli-fenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2,U,6,8-tetraeeni-l-happoamidi sulaa etanolista uudelleenkoteyttämisen jälkeen 207~209°C:ssa.
34 6 2 2 8 0 vastaavalla tavalla saadaan: - 9-( 4-metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2 ,4,6,8-tetraeeni-l-happokloridista ja etyyliamiinista - 9-(4-metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)-3 ,7-dimetyyli-nona-2 ,4 ,6,8-tetraeeni-l-happoetyyliamidi; Jp. 179-180°C; - 9-(4-metoksi-2 , 3,6-trimetyyli-fenyyli)- 3,7-dimetyyli-nona-2 ,4,6,8-tetraeeni-l-happokloridista ja dietyyliamiinista - 9-(4-metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2,4,6,8-tetraeeni-l-happodietyyliamidi; Jp. 105-106°C; - 9-(4-metoksi-2,3,5,6-tetrametyyli-fenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2,4,6,8-tetraeeni-l-happokloridista ja etyyliamiinista - 9-(4-metoksi-2,3,5,6-tetrametyyli-fenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2,4,6,8-tetraeeni-l-happoetyyliamidi, Jp: 200-201°C; - 9-(4-metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2,4,6,8-tetraeeni-l-happokloridista ja morfoliinista - 9-(4-metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2,4,6,8- tetraeeni-l-happomorfolidi, sp. 141-142 (benteeenin ja heksaanin seoksesta).
Esimerkki 19 15 g 9-(4-metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)-3,7-dimetyyli-nona- 2,4,6,8-tetraeeni-l-happoetyyliesteriZ7:is7trans-seos 50 :50/kromato-grafioidaan 1,5 kg:lla alumiinioksidia ^aktiviteettivaihe XJ /Celuoin-tiaine:heksaani/eetteri 80:207. Ensivaiheesta eristettävissä oleva 9-(4-metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2-trans,4-cis,-6-trans,8-trans-tetraeeni-l-happoetyyliesteri on vaalenakeltainen öljy ·
Esimerkki 20
Esimerkissä 4 selostetun työskentelytavan mukaisesti voidaan valmistaa 4-metoksi-2,6-dimetyyli-3-etyylibentsyylitrifenyylifosfonium-kloridista saattamalla se reagoimaan 7-formyyli-3-metyyliokta-2,4,6-trieeni-l-happoetyyliesterin kanssa 9-(4-metoksi-2,6-dimetyyli-3-etyylifenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2,4,6,8-tetraeeni-l-happoetyylies-teri, josta saippuoimalla saadaan 9-(4-metoksi-2,6-dimetyyli-3-etyy-lifenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2,4,6,8-tetraeeni-l-happo, jp 19 7-198°C.
Lähtöaineena käytettävä 4-metoksi-2,6-dimetyyli-3-etyylibentsyyli-tri-fenyylifosfoniumkloridi voidaan valmistaa edellisiä esimerkkejä vastaavalla tavalla esimerkiksi 3,5-dimetyylifenolista, josta saadaan l-asetoksi-3,5-dimetyylibentseeni, josta saadaan 2-asetyyli-3,5-di-metyylifenoli, josta saadaan 2-etyyli-3,5-dimetyylifenoli, josta saa- 62280 daan 2-etyyli-3,5-dimetyylianisoli, josta saadaan 4-metoksi-2,6-di-metyyli-3-etyylibentsyylikloridi.
Esimerkki 21
Esimerkissä 4 selostetun työskentelytavan mukaisesti voidaan valmistaa 4-metoksi-3,5-dietyyli-2,6-dimetyylibentsyylitrifenyylifosfo-niumkloridista saattamalla se reagoimaan 7-formyyli-3-metyyliokta-2,4, 6-trieeni-l-happoetyyliesterin kanssa 9-(4-metoksi-3,5-dietyyli-2,6-dimetyylifenyyli)-3,7-dimetyylinona-2,4,6,8-tetraeeni-l-happoetyylies-teri, josta saippuoimalla saadaan 9-(4-metoksi-3,5-dietyyli-2,6-di-metyylifenyyli)-3,7-dimetyylinona-2,4,6,6-tetraeeni-l-happo, jp.
15 3-154°C.
Lähtöaineena käytettävä 4-metoksi-3,5-dietyyli-2,6-dimetyyli-bentsyylitrifenyylifosfoniumkloridi voidaan valmistaa edellisiä esimerkkejä vastaavalla tavalla esimerkiksi 3,5-dimetyylifenolista, josta saadaan l-asetoksi-3,5-dimetyylibentseeni, josta saadaan 2-asetyyli- 3.5- dimetyylifenoli, josta saadaan 2-etyyli-3,5-dimetyylifenoli, josta saadaan l-asetoksi-2-etyyli-3,5-dimetyylibentseeni, josta saadaan 6-asetyyli-2-etyyli-3,5-dimetyylifenoli, josta saadaan 2,6-dietyyli- 3.5- dimetyylifenoli, josta saadaan 2,6-dietyyli-3,5-dimetyylianisoli, josta saadaan 4-metoksi-3,5-dietyyli-2,6-dimetyylibentsyylikloridi.
Esimerkki 22
Esimerkissä 4 selostetun työskentelytavan mukaisesti voidaan valmistaa 4-propoksi-2,3,6-trimetyylibentsyylitrifenyylifosfoniumklori-dista saattamalla se reagoimaan 7-formyyli-3-metyyliokta-2,4,6-tri-eeni-l-happoetyyliesterin kanssa 9-(4-propoksi-2,3,6-trimetyylifenyyli)-3,7-dimetyylinona-2,4,6,8-tetraeeni-l-happoetyyliesteri, josta saippuoimalla saadaan 9-(4-propoksi-2,3,6-trimetyylifenyyli)-3,7-dimetyy-linona-2,4,6,8,-tetraeeni-l-happo, jp. 200-201°C.
Lähtöaineena käytettävä 4-propoksi-2,3,6-trimetyylibentsyylitri-fenyylifosfoniumkloridi voidaan valmistaa edellisiä esimerkkejä vastaavalla tavalla esimerkiksi 2,3,5-trimetyylifenolista, josta saadaan 2.3.5- trimetyylipropoksibentseeni, josta saadaan 4-propoksi-2,3,6-ti*i-metyylibentsyylikloridi.
Esimerkki 23
Esimerkissä 4 selostetun työskentelytavan mukaisesti voidaan valmistaa 4-etoksi-2,3,6-trimetyylibentsyylitrifenyylifosfoniumklori-dista saattamalla se reagoimaan 7-formyyli-3-metyyli©kta-2,4,6-tri-eeni-l-happoesterin kanssa 9-(4-etoksi-2,3,6-trimetyylifenyyli)-3,7- 35 6 22 8 0 dimetyylinona-2,4,6,8-tetraeeni-l-happoetyyliesteri, josta saadaan saippuoimalla 9-(4-etoksi-2,3,6-trimetyylifenyyli)-3,7-dimetyylinona- 2,4,6,8-tetraeeni-l-happo, jp. 219-220°C.
3,5-dikloori-2,4,6-trimetyylibentsyylitrifenyylifosfoniumklori-dista voidaan valmistaa saattamalla se reagoimaan 7-formyyli-3-metyy-liokta-2,4,6-trieeni-l-happoetyyliesterin kanssa 9-(3,5-dikloori- 2.4.6- trimetyylifenyyli)-3,7-dimetyylinona-2,4,6,8-tetraeeni-l-hap-poetyyliesteri, josta saadaan saippuoimalla 9-(3,5-dikloori-2,4,6-trimetyylifenyyli)-3,7-dimetyylinona-2.4,6,8-tetraeeni-l-happo, jp. 220-222°C.
Esimerkki 24
Esimerkissä 4 selostetun työskentelytavan mukaisesti voidaan valmistaa 3-kloori-2, 4,6-trimetyylibentsyylitrifenyylifosfoniumklo-ridista saattamalla se reagoimaan 7-formyyli-3-metyyliokta-2,4,6-trieeni-l-happoetyyliesterin kanssa 9-(3-kloori-2,4,6-trimetyyli-fenyyli)-3,7-dimetyylinona-2,4,6,8-tetraeeni-l-happoetyyliesteri, jp. 84-85°C.
Lähtöaineena käytettävä 3-kloori-2,4,6-trimetyylibentsyylitri-fenyylifosfoniumkloridi voidaan valmistaa edellisiä esimerkkejä vastaavalla tavalla esimerkiksi 2,4,6-trimetyylianiliini, josta saadaan 2.4.6- trimetyyliklooribentseeni, josta saadaan 3-kloori-2,4,6-tri-metyylibentsyylikloridi, josta saadaan haluttu yhdiste.
Esimerkki 25 36,5 g l-etoksikarbonyyli-2,6-dimetyylihepta-l,3,5-trieeni-7-trifenyylifosfoniumbromidia liuotetaan 200 ml:aan dimetyyliformamidia. Liuokseen lisätään 15,0 g 4-metoksi-3-butyyli-2,6-dimetyylibentsalde-hydiä, jäähdytetään 10°C:een, lisätään tipoittain 1,64 g 40 mitään abs. etanolia liuotettua natriumia ja sekoitetaan sitten 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan 500 mitään metanoli/vesi-seosta 60:40. Metanoli/vesi-faasi uutetaan heksaanilla. Heksaaniuute pestään ensin metanoli/vesi-seoksella 60t40, sitten vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jäävä 9-(4-metoksi-3-butyyli-2,6-dimetyylifenyyli)-3,7-dimetyylinona-2,4,6,8-tetraeeni-l-happoetyyliesteri saippuoidaan kuten esimerkissä 1 on selostettu. Saatu 9-(4-metoksi-3-butyyli-2,6-dimetyylifenyyli)-3,7-dimetyylinona-2,4,6,8-tetraeeni-l-happo sulaa 147-148°Ctssa.
Lähtöaineena käytettävä 4-metoksi-3-butyyli-2,6-dimetyylibents-aldehydi voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: 294 mitään voihappoa lisätään 2 ml väkevää rikkihappoa ja sitten huoneenlämpötilassa 122 g 3,5-dimetyylifenolia. Aluksi noin 40°C:een 37 622 8 0 kohoava lämpötila kohotetaan 80°C:een. Reaktioseos laimennetaan 1 tunnin kuluttua 60 ml:11a vettä ja 60 ml :11a etanolia. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia, seos kaadetaan jääveteen ja pestään 2 kertaa kulloinkin 500 ml:11a heksaania. Heksaaniuute pestään vuorotellen vedellä ja natriumkarbonaatin kyllästytetyllä vesiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jäävä l-butyryylioksi-3,5-dimetyylibentseeni kiehuu väkevöimistislauksen jälkeen arvossa 123-125°C/11 torr.
180 g:aan 1-butyryylioksi-3,5-dimetyylibentseeniä lisätään 340 g alumiinikloridia, Reaktioseosta sekoitetaan sitten 4 tunnin ajan 90-95°C*.ssa. Kun lämpötila on laskenut 70°C:een, seos kaadetaan jään ja 3-n suolahapon seokseen ja uutetaan eetterillä. Eetteriuute pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jäävä 2-butyryyli-3,5-dimetyylifenoli sulaa uudelleen-kiteyttämisen jälkeen petrolieetteristä 48-52°C:ssa.
10 g 2-butyryyli-3,5-dimetyylifenolia liuotetaan 100 ml:aan jää-etikkaa. liuokseen lisätään 0,5 g platinaoksidia ja 3 tippaa 70-%:ista perkloorihappoa ja hydrataan normaaliolosuhteissa, kun vedyn otto on 3,0 1 keskeytetään hydraus. Katalysaattori suodatetaan pois.
Suodos uutetaan eetterillä. Eetteriuute pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jäävä 2-butyyli-3,5-dimetyylifenoli puhdistetaan adsorboimalla sili-kageeliin (eluointiaine metyleenikloridi/heksaani 1:1), puhtaan yhdisteen sp. 65-67°C.
83 g 2-butyyli-3,5-dimetyylifenolia liuotetaan 255 ml:aan metano-lia. Liuokseen lisätään 60 g 25 ml:aan vettä liuotettua kaliumhydrok-sidia ja sitten tipoittain 34,2 ml metyylijodidia. Reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Seos jäähdytetään, laimennetaan vedellä ja uutetaan eetterillä. Eetteriuute pestään laimealla natriumhydroksidilla, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jäävä 2-butyyli-3,5-dimetyylianisoli puhdistetaan adsorboimalla silikageeliin (eluointiaine: heksaani/metyleenikloridi 70:30) ja sitä käsitellään edelleen seuraavasti: 5,5 ml fosforioksikloridia tiputetaan sekoittaen 4,6 ml:aan di-metyyliformamidia 20°C:ssa. Lämpötila kohoaa tällöin 30° C:een. Seokseen lisätään tipoittain 9,6 g 2-butyyli-3,5-dimetyylianisolia, seos kuumennetaan sitten 4 tunnissa 100-115°C:een ja kaadetaan jääveteen.
Seokseen lisätään 30-35-%:ista natriumasetaattivesiliuosta, seosta sekoitetaan sitten 1 tunnin ajan ja seos uutetaan bentseenillä. Bent-seeniuute pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jäävä 4-metoksi-3-butyyli-2,6-dimetyylibentsalde- 3s 62280 hydi puhdistetaan adsorboimalla silikageeliin (eluointiaine: heksaani/metyleeni-kloridi 1:1) ja kondensoidaan l-etoksikarbonyyli-2,6-dimetyylihepta-l,3,5-trieeni- 7-trifenyylifosfoniumbromidin kanssa.
l+-metoksi-3-butyyli-2,6-dimetyylibentsaldehydin kanssa kondensoitava 1-etoksikarbonyyli-2,6-dimetyylihepta-l,3,5-trieeni-7-trifenyylifosfoniumbromidi voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavasti: 36 g 7_formyyli-3~metyyliokta-2 ,h ,6-trieeni-l-happoetyyliesteriä lisätään 600 ml:aan abs. etanolia. Sameaan liuokseen lisätään 10°C:ssa annoksittain 1,8 g natriumboorihydridiä ja seosta sekoitetaan 2 tuntia 10°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja tähän seokseen lisätään 3~n suolahappoa. Seos uutetaan eetterillä. Eetteriuute pestään vedellä, sitten natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja sitten taas vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jäävää 8-hydroksi-3,7~dimetyyliokta-2,4,6-trieeni-l-happoetyyliesteriä käsitellään edelleen seuraavasti: 36,8 g 8-hydroksi-3,7-dimetyyliokta-2,h,6-trieeni-l-happoetyyliesteriä liuotetaan 380 ml:aan eetteriä. Liuos jäähdytetään 0°C:een, siihen lisätään ensin 3 tippaa pyridiiniä tipoittain ja sitten liuos, jossa on 28,6 g fosforitribromi-dia ja 120 ml heksaania. Reaktioseosta sekoitetaan 20 minuuttia 0°C:ssa, seos kaadetaan jääveteen ja uutetaan eetterillä. Eetteriuute pestään vedellä, sitten natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja sitten taas vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Jäljelle jäävää 8-bromi-3,7"dimetyyliokta-2,U,6-trieeni-l-happoetyyliesteriä käsitellään edelleen seuraavasti: ^3,7 g 8-bromi-3,7~dimetyyliokta-2,6-trieeni-l-happoetyyliesteriä liuotetaan 500 ml:aan bentseeniä ja liuokseen lisätään U2,0 g trifenyylifosfiinia. Reaktioseosta sekoitetaan 12 tuntia huoneenlämpötilassa ja seos jäähdytetään sitten 0°C:een. Tällöin saostuu l-etoksikarbonyyli-2,6-dimetyylihepta-l,3,5-trieeni- 7-trifenyylifosfoniumbromidi, sp. 193-19^°C.
Esimerkki 26
Esimerkissä 2k selostetun työskentelytavan mukaisesti voidaan valmistaa 9~( l+-metoksi-2,3,6-trimetyylifenyyli )-3,7_dimetyylinona-2 ,U ,6,8-tetraeeni-l-happokloridista saattamalla se reagoimaan metyyliamiinin kanssa 9-(l4-metoksi- 2,3,6-trimetyylifenyyli)-3,7-dimetyylinona-2,4,6,8-tetraeeni-1 -happometyyliamidi , sp. 206°C.
Esimerkin alussa mainitusta lähtöaineesta saadaan saattamalla se reagoimaan isopropyyliamiinin kanssa 9-(ii-metoksi-2,3,6-trimetyylifenyyli)-3,7-dimetyylinona-2,U,6,8-tetraeeni-l-happoisopropyyliamidi, jp. 200°C.
Mainitusta lähtöaineesta saadaan saattamalla se reagoimaan n-butyyliamiinin kanssa 9~(U-metoksi-2,3,6-trimetyylifenyyli-3,7-dimetyylinona-2,6,8-tetraeeni-1-happo-n-butyyliamidi, jp. 178°C.
Mainitusta lähtöaineesta saadaan saattamalla se reagoimaan neksyyliamiinin kanssa 9~(^~metoksi-2,3,6-trimetyylifenyyli)-3,7-dimetyylinona-2,k,6,8-1-happo-heksyyliamidi, jp. 157-158°C. ; 39 62280
Esimerkki 27 9-( ii-metoksi-2,3,6-trimetyylifenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2,ii,6,8-tetraeeni-1- oli 150 g:aan 9~(^-metoksi-2,3,6-trimetyylifenyyli-3,7-dimetyyli-2,U,6,8-nona-tetraeeni-l-happoetyyliesteriä lisätään 800 ml tolueeniä ja seosta sekoitetaan, kunnes kaikki kiinteä aine on liuennut. Liuoksen lämpötila lasketaan hiilihappojään avulla -60°C: een. Liuokseen lisätään tässä lämpötilassa tipoittain 780 ml di-isobutyyli-aluminiumhydridin 25~#:sta liuosta. Reaktioseosta sekoitetaan yhden turmin ajan, reaktioseos lämmitetään -Uo°C:een ja siihen lisätään tipoittain 50 ml metanolin 50-#:ista vesiliuosta, jolloin reaktioseoksen lämpötila vähitellen nousee +10°C:een. Seokseen lisätään 1 i+0 ml kyllästettyä natriumsulfaattivesiliuosta tipoittain. Lämpötilan annetaan nousta +25°C:een. Tällöin erottuu aluminiumhydroksidia, jolloin samalla vapautuu lämpöä. Suspensiota sekoitetaan 30 minuuttia, siihen lisätään 300 ml kloroformia ja sekoitetaan vielä muutaman minuutin ajan. Suspensioon lisätään suodatusapu-ainetta, saostuma suodatetaan ja pestään U kertaa kulloinkin 500 ml:11a kloroformilla. Yhdistetyt suodokset pestään peräkkäin 600 ml:lla vettä, 600 ml:lla vettä, joka sisältää 10 ml 3-n suolahappoa, 600 ml:lla natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja 600 ml:11a vettä ja kuivataan sitten vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Kiteinen jäännös otetaan voimakkaasti sekoittaen 1000 ml:aan kuumaa heksaania. Liuoksesta kiteytyy keltainen 9-(^-metoksi-2,3,6-trimetyylifenyy-li)-3,7-dimetyyli-nona-2,4,6,8-tetraeeni-1-oli, joka pestään heksaanilla ja kuivataan ja joka sulaa ensin 10-15 torrin, sitten 0,5 torrin paineessa lämpötilassa 127,5~ 129,5°C.
Esimerkki 28 9-(U-metoksi-2,3,6-trimetyylifenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2,l+ ,6,8-tetraeeni- 1-olin metyylieetteri
Seokseen, jossa on 156 g 9~(knmetoksi-2,3,6-trimetyylifenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2,i+,6,8-tetraeeni-1-olia, 56U g metyylijodidia ja 2,5 1 tetrahydrofuraania lisätään sekoittaen 20-25°C;ssa yhden tunnin aikana g natriumhydridiä. Seoksen lämpötila nousee muutaman minuutin kuluttua 28°C:een ja se lasketaan ulkopuolelta jäähdyttäen 25°C:een. Muodostunut keltainen liuos jäähdytetään 10°C:een. Ylimääräinen nat-riumhydridi hajoitetaan lisäämällä tipoittain metanolin 50-$:ista vesiliuosta. Liuotin tislataan pois, jolloin saadaan puolittain kiteinen jäännös, joka liuotetaan 500 ml:aan bentseeniä. Liuos pestään kolme kertaa kulloinkin 500 ml:11a natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja yhden kerran vedellä, johon on lisätty hieman 40 62280 natriumsulfaattia. Liuokseen lisätään 100 mg 2,6-di-tert.butyyli-p-kresolia, liuos kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Siirappimainen jäännös otetaan 350 ml:aan kuumaa heksaania. Seos suodatetaan typpikehässä. Suodok-sesta saostuu yhden tunnin kuluessa 0°C:ssa kiteinen 9-(^-metoksi-2,3,6-trimetyyli-fenyyliJ-S^^äimetyyli-nona^jUjö.e-tetraeeni-l-olin metyylieetteri, joka pestään heksaanilla ja kuivataan. Yhdisteen sulamispiste on aluksi 10-15 torrin paineessa ja sitten 0,5:n torrin paineessa 67,5-69,5°C.
Esimerkki 29 9-( l+-metoksi-2,3,6-trimetyylifenyyli)-3,7-nona-2,1* ,6,8-tetraeeni-1 -olin n-butyylieetteri 6,0 g 9-(it-metoksi-2,3,6-trimetyylifenyyli)-3,7-dimetyyli-nona-2,Ji,6,8-tetraeeni-1-olia liuotetaan liuokseen, jossa on 28,05 g n-butyylijodidia 150 ml:ssa tetrahydrofuraania. Liuokseen lisätään 0,92 g natriumhydridiä ja sekoitetaan U8 tuntia. Ylimääräinen natriumhydridi hajoitetaan kylmässä lisäämällä varovasti metanolia. Reaktioseos laimennetaan 500 ml:11a vettä ja uutetaan kolme kertaa kulloinkin 50 ml:11a eetteriä. Uute kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös otetaan 10 ml:aan heksaania. Lisätään 10 ml metanolia, jolloin saostuu 2,5 g lähtöainetta (Jähmepiste 107~112°C), joka suodatetaan pois. Suodos haihdutetaan kuiviin. Keltainen, kiteinen jäännös on 9-(i+-metoksi-2,3,6-trimetyylifenyyli)-3,7-di-metyyli-nona-2,k,6,8-tetraeeni-1-olin n-butyylieetteri. Yhdiste puhdistetaan adsorboimalla 200 g:aan piihappogeeliä (eluointiaine eetteri/heksaani 50:50). Yhdisteen sp. on 52-5^°C.

Claims (4)

1. Analogiamenetelmä kasvaimenvastaisten po1yeen i yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on jossa R^ ja R^ tarkoittavat alempaa alkyyliä; R^ on vety, alempi alkyyli, halogeeni, nitro, amino, mono- tai di-alempi-alkyyliamino; on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai alempi alkeenioksi; R,_ on vety tai alempi alkyyli, sillä edellytyksellä, että ainakin yksi radikaaleista R^-R,_ ei ole vety, ja kun R^, R^ tai R,_ on alempi alkyyli, molemmat muut eivät samanaikaisesti tarkoita vetyä, ja kun R on halogeeni, R ei ole alkoksi; ja R on hydroksimetyyli, alkoksime-tyyli, alkanoyylioksimetyyli, karboksyyli, alkoksikarbonyyli, alkeenioksikarbo-nyyli, alkyynioksikarbonyyli, karbamoyyli, mono- tai di-alempi-alkyylikarbamo-yyli, morfolinokarbonyyli tai 3-pyridyylimetyleenioksikarbonyyli, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että joko a) fosfoniiumsuola, jonka kaava on -[»n; R3 (Ha) R5 tai fos. fonaatti, jonka kaava on h2 62280 „2 j-w R-m (lib) 3 Rr-^^ R1 saatetaan reagoimaan aldehydin kanssa, jonka kaava on H-<IIIa> 0 tai b) aldehydi, jonka kaava on f tili, 3 (Ile) \ Rl R5 saatetaan reagoimaan fosfoniumsuolan kanssa, jonka kaava on © Θ (IIIb) p H 3 1 tai fosfjnaatin kanssa, jonka kaava on af V o 1+3 62280 tai c) sulfoni, jonka kaava on R S02E 3 | (Ild) R5 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on A^Ajr"’7 L (llld) B tai d) yhdiste, jonka kaava on R B ;2 I I ! J (He) H m 3 -R1 R5 saatetaan reagoimaan sulfonin kanssa, jonka kaava on ·· — .··'' S02E joissa kaavoissa ra ja n tarkoittavat kokonaislukua 0 tai 1 ja n + m = 1; X on aryyli ja Y on orgaanisen tai epäorgaanisen hapon anioni; Z on alkoksi; E on aryyli- tai aralkenyyliradikaali. joka voi olla suhstituoitu yhdellä tai useammalla elektroneja karkottavalla tai elektroneja heikosti puoleensavetävänä ^ 62280 ryhmällä; B on halogeeni, alkyylisulfonyyIloksi tai aryylisulfonyylioksi; Rj, 112' R3' ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä; R7 on karboksyyli, alkoksi-karbonyyli, alkeenioksikarbonyyli, alkyynioksikarbonyyli, di-alempi-alkyyli-karbamoyyli tai morfolinokarbonyyli tai 3-pyridyylimetyylikarbonyyli ja R’7 on radikaali R_, tai alkoksimetyyli tai alkanoyylioksimetyyli, että kondensaatio-tuotteessa mahdollisesti läsnäoleva substituoitu sulfoniryhmä lohkaistaan pois, jolloin yksinkertainen sidos muuttuu kaksoissidokseksi, ja että saatu happo tai amiini haluttaessa muutetaan suolaksi, tai kaavan I mukainen karboksyylihappo muutetaan kaavan I mukaiseksi karboksyylihappoesteriksi tai kaavan I mukaiseksi amidiksi, tai kaavan I mukainen karboksyylihappoesteri muutetaan kaavan I mukaiseksi karboksyylihapoksi tai kaavan I mukaiseksi amidiksi, tai kaavan I mukainen karboksyylihappo tai kaavan I mukainen karboksyylihappoesteri pelkistetään vastaavaksi kaavan I mukaiseksi alkoholiksi ja tämä eetteröidään.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä polyeeniyhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on 5 jossa R^ ja R2 tarkoittavat alempaa alkyyliä; R^ on vety, alempi alkyyli tai nitro; R^ on vety, alempi alkyyli, alempi alkoksi tai alempi alkeenioksi; R^ on vety tai alempi alkyyli, sillä edellytyksellä, että ainakin yksi radikaaleista R^ -R,. ei ole vety, ja kun R^, R^ tai R^ on alempi alkyyli, molemmat muut eivät samanaikaisesti tarkoita vetyä; ja R on alkoksimetyyli, alkanoyyli-oksimetyyli, karboksyyli, alkoksikarbonyyli, karbamoyyli, mono- tai di-alempi-alkyylikarbamoyyli tai morfolinokarbonyyli, tunnettu siitä, että kaavan Ha tai Hb mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan lila mukaisen yhdisteen kanssa tai kaavan Ile mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan mb tai IIIc mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin m ja n tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, R^, R2, Rj1 R^ ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä ja R’7 tarkoittaa karboksyyliä tai alkoksikarbonyyliä, ja että saatu karboksyylihappo valinnanvaraisessa järjestyksessä haluttaessa esteröidään tai amidoidaan, tai saatu karboksyylihappoesteri hydrolysoidaan tai amidoidaan, tai saatu karboksyylihappo tai karboksyylihappoesteri pelkistetään vastaavaksi alkoholiksi ja tämä eetteröidään. b5 62280
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa ja R^ tarkoittavat metyyliä; R on metoksi; Rr on vety ja R. on karboksyyli, etoksikarbonyyli,
4 D 6 tai etyylikarbamoyyli. # h6 62280
FI981/74A 1973-03-30 1974-03-29 Analogifoerfarande foer framstaellning av nya tumoerhaemmande polyenfoereningar FI62280C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH460373A CH585166A5 (fi) 1973-03-30 1973-03-30
CH460373 1973-03-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI62280B FI62280B (fi) 1982-08-31
FI62280C true FI62280C (fi) 1982-12-10

Family

ID=4279174

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI981/74A FI62280C (fi) 1973-03-30 1974-03-29 Analogifoerfarande foer framstaellning av nya tumoerhaemmande polyenfoereningar

Country Status (32)

Country Link
JP (1) JPS5724333B2 (fi)
AR (1) AR207004A1 (fi)
AT (1) AT340397B (fi)
AU (1) AU472475B2 (fi)
BE (1) BE813002A (fi)
BR (1) BR7402525D0 (fi)
CA (1) CA1030975A (fi)
CH (4) CH585166A5 (fi)
CU (1) CU34050A (fi)
DD (1) DD111368A5 (fi)
DE (1) DE2414619C2 (fi)
DK (1) DK155043C (fi)
ES (1) ES424750A1 (fi)
FI (1) FI62280C (fi)
FR (1) FR2223037B1 (fi)
GB (2) GB1468401A (fi)
HK (1) HK28780A (fi)
HU (1) HU172655B (fi)
IE (1) IE39098B1 (fi)
IL (1) IL44368A (fi)
KE (1) KE3047A (fi)
LU (2) LU69733A1 (fi)
MX (1) MX152550A (fi)
MY (1) MY8100064A (fi)
NL (2) NL161429C (fi)
NO (2) NO143426C (fi)
PH (1) PH13081A (fi)
PL (1) PL96105B1 (fi)
SE (1) SE419752B (fi)
SU (1) SU613718A3 (fi)
YU (1) YU40253B (fi)
ZA (1) ZA741580B (fi)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH604705A5 (fi) * 1974-09-24 1978-09-15 Hoffmann La Roche
CH619437A5 (en) * 1975-08-22 1980-09-30 Hoffmann La Roche Process for the preparation of polyene compounds.
US4321209A (en) 1975-11-14 1982-03-23 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated aromatic polyenes
US4266073A (en) * 1975-11-14 1981-05-05 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated aromatic polyenes
US4137246A (en) * 1976-09-13 1979-01-30 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated aromatic polyenes
US4335248A (en) 1975-11-14 1982-06-15 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated polyenes
CH624373A5 (en) * 1975-11-14 1981-07-31 Hoffmann La Roche Process for the preparation of polyene compounds
US4375563A (en) 1975-11-14 1983-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated aromatic polyenes
US4201727A (en) 1976-11-14 1980-05-06 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated aromatic polyenes
US4395575A (en) 1975-11-14 1983-07-26 Hoffmann-La Roche, Inc. 5(Halophenyl)-2-fluoro-pentadienals
US4169100A (en) * 1975-11-14 1979-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated aromatic polyenes
US4299995A (en) 1979-05-10 1981-11-10 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated polyenes
US4338253A (en) 1975-11-14 1982-07-06 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated aromatic polyenes
CA1111441A (en) 1976-12-20 1981-10-27 Werner Bollag Polyene compounds
US4200647A (en) * 1977-12-21 1980-04-29 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin A compositions to treat rheumatic disease
US4642318A (en) * 1982-11-17 1987-02-10 Klaus Wolff Method for decreasing radiation load in PUVA therapy
CH661516A5 (de) * 1983-12-08 1987-07-31 Hoffmann La Roche Phenylnonatetraenoylzuckerderivate.
ZA854828B (en) * 1984-07-27 1986-03-26 Hoffmann La Roche Phenyl nonatetraenoic acid derivatives
US5250562A (en) * 1988-02-24 1993-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Stilbene derivatives
JPH10158192A (ja) * 1996-10-03 1998-06-16 Eisai Co Ltd 移植片対宿主疾患（ｇｖｈｄ）の治療および臓器移植時の移植片拒絶反応抑制のための医薬組成物
JP4584384B2 (ja) * 1999-09-28 2010-11-17 扶桑薬品工業株式会社 新規抗腫瘍剤
DE102008002302A1 (de) 2007-06-13 2008-12-18 Basf Se Verfahren zur Hestellung von Etretinat
KR101604566B1 (ko) * 2007-12-28 2016-03-17 가부시키가이샤 브리지스톤 히드록시아릴 관능화 중합체

Also Published As

Publication number Publication date
JPS49126637A (fi) 1974-12-04
DE2414619A1 (de) 1974-10-17
JPS5724333B2 (fi) 1982-05-24
DK155043B (da) 1989-01-30
NO1994004I1 (no) 1994-07-07
CH616136A5 (en) 1980-03-14
FI62280B (fi) 1982-08-31
IE39098L (en) 1974-09-30
CH616135A5 (en) 1980-03-14
HU172655B (hu) 1978-11-28
IL44368A (en) 1978-07-31
YU88374A (en) 1983-01-21
LU69733A1 (fi) 1976-02-04
CA1030975A (en) 1978-05-09
CU34050A (es) 1981-09-09
NO143426C (no) 1981-02-25
CH585166A5 (fi) 1977-02-28
GB1468402A (en) 1977-03-23
DE2414619C2 (de) 1983-06-01
SU613718A3 (ru) 1978-06-30
NL930081I1 (nl) 1993-09-16
IL44368A0 (en) 1974-06-30
SE419752B (sv) 1981-08-24
PH13081A (en) 1979-11-23
AU6656674A (en) 1975-09-18
PL96105B1 (pl) 1977-12-31
MX152550A (es) 1985-08-23
ES424750A1 (es) 1976-06-01
NL930081I2 (nl) 1994-05-02
IE39098B1 (en) 1978-08-02
MY8100064A (en) 1981-12-31
BR7402525D0 (pt) 1974-11-19
YU40253B (en) 1985-10-31
DK155043C (da) 1989-07-03
AU472475B2 (en) 1976-05-27
CH616134A5 (en) 1980-03-14
GB1468401A (en) 1977-03-23
AT340397B (de) 1977-12-12
KE3047A (en) 1980-06-06
HK28780A (en) 1980-05-30
AR207004A1 (es) 1976-09-09
SE7404312L (fi) 1974-10-01
NO741144L (no) 1974-10-01
FR2223037A1 (fi) 1974-10-25
NL7404324A (fi) 1974-10-02
BE813002A (fr) 1974-09-30
FR2223037B1 (fi) 1978-07-21
NO143426B (no) 1980-11-03
DD111368A5 (fi) 1975-02-12
ZA741580B (en) 1975-02-26
NL161429C (nl) 1980-02-15
NL161429B (nl) 1979-09-17
ATA260174A (de) 1977-04-15
LU88313I2 (de) 1994-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI62280C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya tumoerhaemmande polyenfoereningar
DE2819213C2 (fi)
US4105681A (en) 9-phenyl 5,6-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraeonic acid compounds
US4539154A (en) Polyene compounds
US4215215A (en) 9-Phenyl-nonate traene compounds
US4054589A (en) Novel 9-substituted phenyl-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraene esters
DE2430251C2 (de) Chalconäther und diese enthaltende Arzneimittel
DE2542612C2 (fi)
EP0009539B1 (en) Fluorinated polyenes, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI66835C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara polyenfoereningar samt salter daerav
WO2019194690A1 (en) Process of vitamin k2 derivatives preparation
DE60121809T2 (de) Materialien und verfahren zur herstellung von stilbenen
US3626012A (en) Naphthyl acetaldehydes and derivatives thereof
CA1248129A (en) Polyene compounds
US4319048A (en) Certain 6-(3&#39;-methoxyphenyl) derivatives of 2,4-hexadienal
DE2651979A1 (de) Polyenverbindungen
Tam et al. Enol-Keto Tautomerism of α-ketophosphonates
DE2449928A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer carbocyclischer verbindungen
US4107190A (en) Novel compounds of 9-phenyl-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenamide
KR810001395B1 (ko) 폴리엔 화합물의 제조방법
CH615659A5 (en) Process for the preparation of novel 11,12-secoprostaglandins
DE3852245T2 (de) Isoprenderivate und diese enthaltende Anti-Ulcus-Mittel.
DE3232968C2 (fi)
US4231944A (en) Fluorinated polyenes
US4201727A (en) Fluorinated aromatic polyenes

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Supplementary protection certificate granted

Free format text: PRODUCT NAME: ACITRETINUM

Spc suppl protection certif: L19940005; L11

Extension date: 19990329