DE1695286A1

DE1695286A1 - Chinolinderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1695286A1
Application number: DE19671695286
Authority: DE
Inventors: Bowie Raymond Alexander; Cairns John Potts; Grant Mervin Stuart
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1966-09-15
Filing date: 1967-08-21
Publication date: 1971-03-18
Also published as: NL6711776A; BE703887A; GB1138539A; SE333142B; IL28530A; FR1573838A; CH500193A

Description

DR.-I N Q. :H. FlNOKE DlPL,.'iN©.. H. iOHR DIF^-INQ. B. STAEQEB

F ι» r D Γ Mf: Ώ .B MÜNCHEN 4,

tISS2SS

101 Oase PH,ί96ta

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CHEMIßSI.

f Priorität der Anmeldung in (Iraßbritai-mien ^5« September 1966 lau i.n Anspruch genommen.

Bte Erfindung gegen Go e ei dien ö- fit petia

Reraäß der weiden QhIaQlinieriira-fee

UvU- .. μ. ι ciati 3 de» Snderunuua--¹· · Λ

geseliaffen_y wot>ei X ein Sauerstoffatom darstellt,. R ein Alkyl- oder Alkenylradikal darstellt *' H ein Alkylradikal •mit mindestens 5 C-Atomen oder ein Aryloxyalkyl-*- oder Aralkylradikal, dessen Aryllcern jeweils gegebenenfalls einen oder mehrere aus Halogenatomen und Alkyl", Alko:£y~, Alkylthio^ und Mitroradikalen gewählte Substituenten trägt_ä dar-'« stellt, R eiii Halogenatom oder eiii Alkoxy— oder Acyloxyradikal darstellt und Ip ein Wasserstoff atom oder ein Alkyl«',.

Alkoxy— oder Alkenylosyradikal darstellt; oder wofoai % ein

1
Sehisrefelatom darstellt _t R ein Alkyl» oder Alkeiiylradikal

daraiiellt, R ein Alkylradikal oder das Bensylrndikal dar-"

■z "4

stellt, Sr ein Alkoxy^- oder Aeyloj^radikal darstellt und R"¹" ein; ^-'asserstoffatQin oder ein Alkyl-«, Alkasj'·"- oder Alkyl·* thioradikal darstellt»

äweekraäßig z.B» ein Allcyl-* oder Allcenylx^%adikal mit 6t Q-s-Atginen, s-J3. das i'Iethyl-, lthyl*_s n—-2 sein.

Stellt 1 ein AJkylradikal siit mindestens 5 G-^Atoiaen,

kann dieses a«B. ein Alkylraöikal mit 5< bis 16 inslesondere ein Alkylradika! litit 6 Ms Ϊ4 C^Atonien, a.· das n^ijtyl^ oder n-podecylradikal, sein. Stellt X ein

dar, so kann Il aueii ein, Alkylradik&l 'C-*Atomen, z.B. das n-Ito

Stellt B ein Aryloscyalkyl^ ader Aralkylradikal da^r, so kann dieses ein ArylO3£ya!ky.l~* bzvr^ Aralkylradikal alt κ tf iJ-Atonien, z.B_e das ß-PTtenoxyäthyl-₁ (ä-^aeu

oder Senzylradikal, sein» Als geeignete

2 ⁼ 2

am Äi?ylkeni von R vorhanden sein können, wenn. R ei'ι

jVry"!oxyaikyl*« oder Aralkylraclikal darstellt» kann ctan h,B, Chlor«und Brojnatonie und Alkyl-* Alkoxy-» und Alliylth-.toratli kale mit hodiateBS 6 C-Atomen^ ?,Λ~·, Metnyl·-* iletiioxy- tuic'·

TQ9812/18O4 BADORlGtNAU

Methylthioradikale, und Nitroradikale erwähnen. Als bestimm-

2
te Beispiele für R kann man sis ο das p-Methoxybensyl- ₉ 3— ( p—He thylphenoxy ) äthyl— _¥ ß- ( p-Me f aylthiophenoxy ) a thy 1 - ₉ £-(p-1äitropheiioxy)äthyl«- und p-Chlorb.enzylradikal erwähnen*

■z.

Stellt R ein Halogenatom dar, so kann dieses z.B. ein

•χ
Cfrloratom sein. Stellt. R.-' e^i Allcoxyradilcal, dar» so kann dieses 25.B«, ein Alkoxyradikal mit nöclistens 6 C-Atomen_f z.B. das Metiioxy—> Äthoxy·- oder n~ButoxyradiIcal, sein* Stellt ' .R wiederuia ein Acyloxyradikal dar, so kann dieses κ.Β, ein Alkanoyloxyradikal mit höcastens 6 C-Atomen, z.B. das Aaetoxy- oder n~Butyryloxyradikal, sein.

Stellt R⁴ ein Alkyl-, Alkylthio- cder Alkeiiyloxyradikal dar. so kann dieses z=B. ein solches Radikal mit höchstens 10 C-Atomen, z.B. das Methyl-, n-Propyl-. η-Butyl-, n~Octyl-, Xtaoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Oetylcciy-y n-Butylthio-, Allyloxy- oder 2-iiethylallyloxyradikal, sein.

Vorzugsvieise stellt R^ ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit nicht mehr als 10 C-Atomen in der 6-S'tellraig des Cliinolinkerns, s.B. das 6-Hethyl-, 6-n-Propyl~, 6-n-Octyl-, 6~Äthoxy-6-n-Propoxy-, 6-Isopropoxy- oder 6-n-Oetyloxyradikal, oder ein Alkylthio- oder Alkenyloxyradikal mit nicht mehr als 6 C-Atomen .in der 6-Steilung des Chinolinkerns. z_eB. das 6-n-Butylthio-^ 6-Allyloxy- oder 6-{2-Hethylallyl)oxyradikal , dar.

Im folgenden sind beispielsweise "bevorzugte Ohinolinderivate nach der Erfindung genannt: Methyl-7-"benzyloxy-6-*n-t)uty 1~4~ methoxychinolin-^-carboxylat, iLthyl-T-^enzyloxy-ß-n-propoxj--4—acetoxychinolin-3-car'boxylat. Äthyl-T-Tsensyloxy-e-isopropoxy-4-acetoxychinolin-3-car^rbox3rlat ₅' --Äfayl-7-ben«yioxy-6-—-athpxy-A-acetoxychinolin^^carhoxylat, A*thyl-7-n-dodecyloxy-6-.n-propoxy-4-acetoxychinolin-3-ear"boxylat,. He thy 1-7-"benzyl -

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Me-thyl-7-ß-

(p~me thy Ipheiioxy) ä th oxy-6 -n-butyl-4 -ae e toxychino 1 in—3 -c ar b- ©xylat, Methyl~7-^:feenzyloxy-6--n-propyl~4-acetoxychinolin-3-

3-carboxylat; _p Ä.thyl-7-p-chlorbenzyloxy-6-n-propy 1 ~4-acetoxy-

Äthyl—7-benzyloxy-6-n-]

GferaälB eimem· welterea Merkmal der ErJtindttng wlrö. ein. rea aar Herstellmag dieor CMaaialiBdierivate nach dKE bei ümt&EL R ein HalogeEtatom. darstellt, gorgeselilageitj, das liestelffe» daB elm& f&tbtmkvmß der Formell

=CM-CH(ÖOOR¹

1 2 4-v/obei R , R , R -unä X die o.a, Bedeutungem ttaben, mit einen: Phosphoroxyhalogenid cyclisiert wird.

Als Phosphoroxyhalogenid ist z.B. Phosphöroxyclilorid geeignet.

Die Cyclisierung kann eventuell in Gegenwart von einem Yerdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt und kann durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluß gebracht v/erden.

Gemäß einem v/eiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Chinolinderivate nach der Erfindung, bei denen R .ein Halogenatom darstellt, vorgeschlagen, das darin besteht, daß ein Ilydroxychinolinderivat der Pormel;

109812/1804 BAD

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GOOR'

wobei R₉ R ,

^ und X die o.a. Bedeutungen haben, mit einem Halogenislerungsmittel zur Reaktion gebracht wird«

Als Tralögenislerungsmittel ist z.B. ein Phosphoroxyhaloganid, z.B. Phosphoroxyehlorld, geeignet, Die Reaktion kann eventuell in Gegenwart von einem Yerdünnimgs- oder lösungsmittel durchgeführt und kann durch Wärmezufuhr. beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden. Die Reaktion kann auch In Gegenwart von einer tertiären organischen Base, z.B. !DrI-äthylamln oder H^-Bimethylanllin, als Katalysator durchgeführt werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der ßhinolinderivate nach der Erfindung,

bei denen R ein Alkylradlkal darstellt und R ein Alkoxyradikal der Formelt RO- darstellt, vorgeschlagen, das darin bestehtf daß eine Kalogenverbindung der Pormel:

COOR'

1 1 ' A.
wobei R , R , IV und X die o.a, Bedeutungen haben und 7, oin Ilalogenafeom darstellt» mit einem iJalz der-^Formel: R-0"*Λ , v/obel R^ ein Alkylradikal darstellt und Ä* .ein Metallion darstellt, zur Reaktion gebrocht wird.

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BAD ORIGINAL

Bei diesem Verfahren erhält man ein derartiges Produkt, daß R und R stets dasselbe Alky!radikal darstellen»

Als Beispiel für A* kann man z.B. das von einem Alkalimetall hergeleitete Ion, z.B. das Natrium- oder Kaliumion, erwähnen. Als Beispiel für R^v kann man ein Alkylradikal mit höchstens 6 C-Atomen, z.B. das Methyl-, lthyl~ oder n-Butylradikal, erwähnen.

Die Reaktion kann in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt werden» wofür ein Alkohol der Pormel: R .OH ; wobei R die o>a. Bedeutung harfe,· ein geeignetes Beispiel ist. Auch kann die Reaktion durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden.

Gemäß einem v/eiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Chinolinderivate nach der Erfindung, bei denen R^ ein Acyloxyradikai* darstellt, vorgeschlagen, das darin besteht, daß ein Hydroxychinolinderivat der Formel:

COOR¹

12 4
wobei R-', R , R^r und X die o»a» Bedeutungen haben, mit einem Acylierungsmittel zur Reaktion gebracht wird.

Ale Acylierungsmittel 1st z.B.- ein Acylierungsraittel_t das von einer Säure der Formel R »COOH stammt, wobei R ein Radikal mit höchstens 5 C-Atomen, sJ3, das Methyl-- oder n-Propylradikal, darstellt, geeignet. Ein geeignetes Derivat der erwähnten Säure ist z.B. das Säureanhydrid.

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Dieses "Verfahren* "bei dem ein Säureanhydrid von einer Säure der Formel R »COOK zur Reaktion gebracht wird, kann, in einem Yerdünnungs- oder Lösungsmittel, - zweckmäßig in einem Überschuß an dem Säureanliydrid, und gegebenenfalls in Gegenwart von einem Salz der entsprechenden Säure der Formel R .COOE: durchgeführt und durch Wärmezufuhr beschleunigt oder zum Abschluß gebracht werden;

Die Halogenverbindungen der Formel:

COOR¹

die als Ausgangsstoffe für die Herstellung von den Chinolinderivaten nach der Erfindung, bei denen R ein Alkylradikal und R^ ein Alkoxyradikal darstellt, verwendet werden, können in der oben beschriebenen Weise durch Reaktion der entsprechenden 4-Hydroxychinolinderivate mit einem Phosphoroxyhalogenld erzeugt werden. Die 4-Hydroxychinalinderivate der Formel:

COOR¹

die als Ausgangsstoffe für die Herstellung von den Chinolin derivaten nach der Erfindung, bei denen R^ ein Halogenatom oder ein Acyloxyradikal darstellt, verwendet werden, können durch Cyclisierung des Anils der Formel:

10 9 812/1804 ^Ba° °*IGINAl

R²X

-IT=CH. CH (COOR¹ )₂

nach, den üblichen Methoden unter Anwendung von Wärme oder einem Phoisphoroxyhalogenid erzeugt werden., Bestimmte Beispiele für eine solche Cyclisierung sind in der britischen Patentschrift 1 070 223 beschrieben und alle der einzelnen 4-Hydxoxychinolinderivate_i die in aen nachfolgenden Beispielen verwendet aber dort nicht beschrieben werden,/sind, in der "britischen Patentschrift 1 0:70 223 oder den/britischen Patentnameldungen 3D 974/66* 34 978/66 und 4-1 ,7.16/66, der,.... Anmelderin beschrieben*

eingangs erwähnt» sind die Chinolinderivate nach der Erfindung gegen Coccidien wirksam. Sie sind besonders wirksam gegen die Darmgattung Eimera brunetti» und einige von ihnen sind auch gegen die Blinddarmgattungen E. tenella und E. necatris wirksam. Sie können deshalb als Wirkstoff in Veterinären Massen, wie z.B. konzentrierten Ifutter-Vormassen oder medizinischen Futtermassen, benutzt werden, die für die prophylaktische Behandlung von Coccidiose bei Hühnern oder anderen Haustieren verwendet werden sollen.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung werden also Veterinäre Massen geschaffen, die mindestens eins der Chinolinderivate noch der Erfindung in Mischung mit einem nichtgiftigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.

Die Veterinären Massen können z.B. konzentrierte Futter-Vormassen sein, bei denen der Wirkstoff mit einem inerten Verdünnungsmittel, wie z.B. Kaolin, !Talk, Calciumcarbonate Pullererde, Attapulgitton oder Austerschalenraahlgut, oder

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mit einem !Futtermittel als Verdünnungsmittel, wie z.B. Getreidemalilgut> Brauereitroekengetreide, Weizenfuttermehl oder Maismehl, vermischt ist. Die Vormassen sollen so abgestimmt sein, daß sie. mit einem !Futtermittel waiter verdünnt werden können, um dann unmittelbar von Hühnern oder anderen Haustieren gefressen zu werden. Vorzugsweise enthalten solche medizinischen !"uttermassen, die unmittelbar von Hühnern gefressen werden können, etwa 0,0001 bis etwas 0,1 G-ew.-fj Wirkstoff, insbesondere 0,0005 bis 0,01 Gew.-?ΰ der bevorzugten "Wirkstoffe, bezogen auf das Gesamtfutter, Es wird ebenfalls bevorzugt, daß die konzentrierten Vormassen etwa 0,1 bis etwa 25 Gew.-5i Wirkstoff, insbesondere 0,2 bis 5 Gew.-0 der bevorzugten Wirkstoffe, enthalten*

Die Veterinären Massen nach der Erfindung können außerdem noch eine oder mehrere Verbindungen enthalten, die als günstige Veterinännittel bekannt sind» wie z.B. ein oder mehrere Coccidiostate, Wurmmittel, Wuchsstoffe, bakterienverhindernde Mittel oder Beruhigungsmittel. *

Die Erfindung ist nachstehend anhand von Ausführungsbeia-nielen rein beispielsweise näher erläutert, wobei die Mengenangaben auf das Gewicht bezogen sind.

Beispiel 1

Eine Mischung aus 4_f2 Teilen Diäthyl-3-benzyloxy~4-n-prap~ oxyanilinomethylenmalonat und 34 Teilen Phosphoroxychlorid wird 2,5 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird abgedampft, und der Rückstand wird auf Eis gegossen. Die entstehende Mischung wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht, und das foste Produkt wird abgefiltert, mit Wasser gewaschen, in Vakuum getrocknet und aus Petroläther (Sdp. 60-8O⁰C) umkristallisiert. Somit erhält man Athy1-7-benzyloxy^-calor-e-n-propoxychinolin-icarboxylat, Smp. 119 - 120⁰C.

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-1G-

Beispiel 2 .

Eine Mischung aus 3,7 Teilen Äthyl-7~benzyloxy-4-hydroxy-6-n-prapoxychinolin-3-carbo3^iat und 3,4 Teilen Phosphoroxychlorid wird geschüttelt und auf 100⁰C erhitzt und nach 15 Minuten "bei dieser Temperatur auf Eis gegossen. Die entstehende Mischung wird mit konzentriertem ionmoniumhydroxyd alkalisch gemacht, und das feste Produkt wird gerührt und kalt gehalten, "bis es völlig zu Körnehen wird. Das Ganze wird dann mit Ither extrahiert, und der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther (Sdp, 60-80⁰C) umkristallisiert. Somit erhält man Äthyl-7-benzyloxy-4-chlor-6-n-propoxychinolin-3-carDoxylat, Smp. 119⁰C.

Diese Verfahrensweise wird wiederholt, mit der Abweichung, daß anstatt der 3,7 Teile Äthyl-*7-benzyloxy-4-hydroxy~6-*n~ propoxyehinolin-3-carboxylat, 3,1 Teile Äthyl-7-benzyloxy-4-hydroxychinolin-3-car"boxylat_r 3 »7 Teile Äthyl-7-benzyloxy-6-n-T3utyl-4-hydroxychinolin-3-cärboxylat oder 3,5 Teile Methyl-7-benzyloxy-6-n-butyl-4-hydroxychinolin-3-carboxy-

Iat verwendet werden. Somit erhält man Xthyl-7-lsenzyloxy~4

chlorchinolin-3-carboxylat, Smp. 121°C, Äthyl-7-benzyloxy-6-n-butyl-4-chlorchinolin-3-carboxylat_> 8mp. 90 - 92°C bzw. Methyl^-benzyloxy-e-n-butyl^-chiorchinolin-S-carboxylat, Smp. 85 - 86⁰C.

Beispiel 3

Eine Mischung aus 10 Teilen Äthyl-7~benzyloxy-4-chior-6-n~ propoxychinolin-3-carboxylat und einer lösung von 0,725 Teilen Uatriummetall in 60 Teilen trockenen Äthanols wird 30 Minuten gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird mehrmals mit heißem Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird eingedampft, und der Rückstand wird mit Petrol-

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äther (Sap. 40-60⁰C) trituriert. Das entstehende feste Produkt wird aus Petroläther (Sdp. 60-80⁰C) umkristallisiert. Somit .erhält man Äthyl-7-benzyloxy-4-ätho3cy-6-n~propoxychinolin-3-earboxylat, Snip, 60 - 61⁰C.

Diese Verfahrensweise wird wiederholt, mit der Abweichung,, daß anstatt der 10 Teile Äthyl-^-benzyloxy^-chlor-ö-npropoxychinolin^-carboxylat 8,5 Teile Äthyl-7-benzyloxy~ 4«-chlorchinolin~3-carboxylat verwendet v/erden» Somit erhält man Äthyl^-benzyloxy^-äthoxyehinolin^-carboxylat, Smp. 88⁰C.

Beispiel 4

Eine Mischung aus 3,81 Teilen Äthyl-7-benzyloxy-4-hydroxy~ ö-n-propoxychinolin-^-carboxylat, 2 Teilen Natriumacetat und 88 Teilen Essigsäureanbydrid wird 2,25 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird dann im noch heißen Zustand gefiltert und anschließend abgekühlt. Das feste Produkt wird abgefiltert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Somit erhält man Ätnyl^-aceto^^-benzyloxy-e-n-propoxychinolin-3-carboxylat, Smp, 160⁰C,

Beispiel 5 '

Die Verfahrensweise nach Beispiel 2 wird wiederholt, mit der Abweichung, deß anstatt der 3,7 Teile Äthyl-7-benzyloxy^-hydroxy-e-n-propoxyehinolin^-carboxylat eine gleichmolare Henge von Methyl-7-benzyloxy-4-hyddroxychinolin-3-carboxylat, Methyl-7-benzyloxy-4-hydroxy-6-n-propoxychinolill-3-carboxylat oder Äthyl-7-benzyloxy-6-allyloxy-4-hydroxyohinolin^3-cai?boxylat verwendet wird. Somit erhält man Methyl-7-benzyloxy-4-chlorchinolin-3-carboxylat, Smp. 120⁰C (nach ümkristallisierung aus Cyclohexan), Hethyl-7-benByloxy-6-n-propoxy-4-chlorchinolin-3-carboxylat, Smp.146-149°C

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oxyla.t, Smp. 173-174⁰C (nach ümkristallisierung aus 'einem Benzol/Aceton-G-eraisch) *

Beispiel 6

Die Verfahrensweise nach Beispiel 3 wird wiederholt, mit der Abweichung, daß anstatt Äthanol Methanol verwendet wird und anstatt Äthyl^-benzyloxy^-chlor-ö-n-propöxychinolin--3-carboxylät eine gleichmolare Menge von Methyl-7-benzyloxy-4-chlor-6-n-propoxychinolin-3~carboxylat oder Methyl-7~ benzyloxy-6-n-butyl-4~chlorchinolin-3-carboxylat verwendet wird. Somit erhält man Methyl—7-benzyloxy-6-n-propoxy-4-* methoxychinolin-3-carboxylat, Smp, 116 - 117⁰C (nach Um- ' kristallisierung aus einea Gemisch aus Petroläther (Sdp. 60-80⁰C) und Benzol), bzw. Methyl-7-benzyloxy-6~n-butyl-4-methoxychinolin-3-carboxylat, Smp. 105⁰C (nach Umkristallisierung aus Petroläther (Sdp. 40-6O⁰C)).

Biese Produkte werden auch durch. Esteraustausch erhalten, wenn die entsprechenden Ithylester als Ausgangsstoffe verwendet werden. Wenn das Verfahren nach Beispiel 3 also wiederholt wird, mit der Abweichung, daß anstatt Äthanol n-Butsnol verwendet wird, so erhält man n-Butyl-7-benzyloxy~4-n-butoxy-6-n-propoxychinolin-3-carboxylat, Smp. 53 55°C . ■-. ■

Beispiel 7

Die Verfahrensv/eise nach Beispiel 4 wird wiederholt/mit der Abweichung, daß anstatt der 3,81 Teile Äthyl-7-benzyloxyM-hydroxy-ö-n-propoxychinolin-^-carboxylat eine gleichmolare Menge von einem 4-IIydroxychinolinderivat der Formel:

1 0 9 812/1804

GOOR

verwendet wird. Somit erhalt man ein 4--AcetoxyGhinolinderi« vat der formel:

-ÖODR"¹

Datei gönnen die folgenden 4~AcetöxyGhinolinderivate erzeugt

werden:

,4 Smp.(°G)

Umkristalli-

aierungsiöse-

mittel

Äthyl Benzyl Äthyl Benzyl Äthyl Benzyl Äthyl Benzyl Methyl Benzyl

0 Isopropöxy

0 n-Octylöxy

0 Äthoxy

O 2-Methylällylöxy

0 Ällyloxy

Methyl n-*Dodecyl 0 Äliyloxy

Äthyl n-Dödeeyl 0 ft-I'ropoxy

Methyl η-Butyl S n-Btitylthiö

Xthyl p*l'Iethöxy* 0 n-Prößöxy benzyl

Methyl p^Methyl- .0 n-Butyl phenojEyäthyl

Äthyl Ö «Phenoxy- O n->Siityl hexyl 130-131 117-118 159-160 139-140 128-129 82-84

75

217-219 147-149

104

Äthanol Äthanol

Äthanol Äthanol Methanol

Petroläther (60-Bb⁰G-)

Methanol Äthanol

Methanol

BAD

'Snap. C O} !fatedg-i|SiIi-;; sie~rungsiÖse~ mittel

Methyl	p-MethyltMo-	Benzyl	0	n-Butyl	102	PetrolSther
	phenoxyäthyl	n-Octyl				( Sdp, 100-12(T O)
Methyl	p-Iitrophen-	0	n-Butyl =	90
	oxyäthyl
Äthyl	ß-Phenoxy- Sthyl	0	t'iasserstoff	122	ithanol
lthyl	Benzyl	O	Methyl	150	Oyclohexsn
lthyl	n-Öhlorbenzyl	O	n-Propyl	148	Cyclohexan
Methyl	Benzyl	0	n-Butyl	123	Methanol
Äthyl	Benzyl	O	n-Octyl	88	Öyclohexatt
Methyl n-Dodecyl	0	n-Butyl	75
Methyl	0	n-Propyl	140
Methyl	0	n-Butyl	71

Mit einer genau analogen Verfahrensweise jedoch unter Anwendung mit n-Buttersäureanhydrid und iiatriumbutyrat anstelle von Essigsäureanhydrid und Eatriuraacetat erzeugt man Ithyl-7-tjenzyloxy-6-n-propoxy«4-*n-butyrylöxychinolin*5-car'boxylat, Smp. 127 - 128⁰G (nach Umkristallisierung aus Äthanol)*

Die Darstellung der in den Beispielen 2_t 4* 5 und 7 verv/endeten 4~Hydroxychinolinderivate ist in der britisohen Patentschrift 1 070 223 und den "britischen Patentaniaeldüngen 30 974/06* 34 97S/66 und 41 718/66 beschrieben, üiit Ausnahme von den folgenäört

Smp» 254*255°Ö i
chinolin-3-oärfeoicylat, Smp* 244-246°G| Kthyl-7-p*aethoxyy6-h-p3?opoxy-4-hydrö^ehinöiin-5-eari)öxylat, Smp· ⁰C₁ Me tliy 1-7-ß- (p-me thyl th lophenoxy ) ätboxy-g-n-bu tyl-4~hydroxychinölin-3-oarböxyiat_f Smp. 267^ÖÖ, h7ß(

10.8812/1»"04

BAD ORIGINAL

Smp. 228⁰C, Methyl-7-n-dodecyloxy-6-n-butyl~4~hydroxychinolin-3-earboxyl9t, Smp. 264⁰O und Methyl-7-n-octyloxy-6-n-butyl-4-hydroxyehinolin-3~carboxylat_J Smp. 267⁰G.

Diese Verbindungen werden durch Cyclisierung des Kondensationsproduktes des entsprechenden Anilinderivats mit entweder Dimethyl- oder Diäthylmethoxymethylenmalonat hergestellt. Die Cyclisierung kann in an sich bekannter ^T>reise erfolgen, d.h. durch Anwendung von Wärme oder Phosphoroxychlorid. Die entsprechenden Anilinderivate können wie folgt dargestellt werden:

3-Benzyloxy-4-n-octy!anilin

2-Benzyloxy-4-nitrophenol wird mit n-Octylbromid in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat alkyliert, wobei sich 3~Benzyloxy-4-n-octyloxynitrobenzol,Smp. 57-58⁰C ergibt, das dann mittels Natriumsulfid in Äthanol zum oben angegebenen Anilinderivat reduziert wird.

3-n-Dodecyloxy-4-n*propoxyanilin und 3-T>-Methoxybenzyloxy-

^-Hydroxy^-n-propoxyacetanilid (siehe Beispiel 13 der britischen Patentanmeldung 30 974/66) wird mit entweder n-Dodecylbromid oder p-Methoxybenzylchlorid in Äthanol in Gegenwart von Kaliumcarbonat bei 80⁰C 72 Stunden alkyliert, und die entstehenden Produkte werden hydrolysiert, indem sie 6 Stunden mit Kaliumhydroxyd in wäßrigem Äthanol unter Rückfluß erhitzt werden, wobei sich die o.a. Anilinderivate als öle ergeben.

3-ß-(T>-Methylthiophenoxy)äthoxy-4-n-butylanilin und 3-ß-(•p-lf i tr ophenoxy) äthoxy-4-n-butylanilin =<

4-n-Butyl-3-ß-bromäthoxyacetanilid wird mit 4-(Methyithio)-phenol oder p-lTitrophenol in Gegenwart von Natrlumäthoxyd in

109812/1804 BAD-ORIGINAL

Äthanol nach der allgemeinen Verfahrensweise gemäß Beispiel 6 der britischen Patentanmeldung 30 974/66 zur Reaktion gebracht. Die entstehenden Produkte werden mit Kaliumhydr- qxyd hydrolysiert., wobei sich die o.a. Anilinderivate als Öle ergeben. . -

5-Dodecyloxy-4-n-butylanilin und 5-n~0otyloxy-4-n~butylanilin

4-n-Butyl-3-hydrocyacetanilid wird mit entweder n-Dodecylbromid oder n-Octylbromid in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat bei 6O⁰C 72 Stunden alkylisert. Die entstehenden Produkte werden mit Kaliumhydroxyd in wäßrigem Äthanol φ hydrolysiert, wobei sich die entsprechenden Anilinderivate als Öle ergeben.

Beispiel 8

Es werden 3 Teile Methyl-7-benzyloxy-6-n-propyl~4-acetoxychinolin-3-carboxylat und 97 Teile Getreidemahlgut in einem Mischer gründlich vermischt. Somit erhält man eine konzentrierte Putter-Vormasse, die mit einem !Futtermittel in entsprechenden Mischungsverhältnissen zur Erzielung eines medizinischen Futters vermengt werden kann, das dann von Hühnern zur prophylaktischen Behandlung von Coccidiose gefressen werden kann.

Das dabei verwendete Getreidemahlgut kann durch Brauereitrockengetreide, Weizenfuttermehl, Maismehl, Pullererde, Calciumcarbonate Attapulgitton oder Austerschalenmahlgut ersetzt werden.

Der dabei verwendete Wirkstoff kann durch jedes der in dieser Beschreibung spezifisch exwähnten Ohinolinderivate ersetzt v/erden, obwohl die als bevorzugt bezeichneten Chinolinderivate zur Erzielung der günstigsten konzentrierten Vormassen verwendet werden können.

10 9 8 17/18 0 A BAD ORIGINAL

1S9B28S

Beispiel 9 .

Es wird 1 feil äsr gemlß Beispiel 8 erhaltenen konzentrierte:»/ I^ tter~¥orHiasse in 200Q Seilen eines im Hsniel erhaltliolten Aafaiigs-Meagfuliter für Hiömer gleictaiäßig verteilt. Somit erhält man ein me<üziB.isciiea Bitter, das man Hüiiaera zws progfeylafetisGiieli Beiiaaidlmig von ßoecMioae zu fressen geliem kann.«

ata

Claims

- f 8 -

1, Cfeiiiolinclerivate der Formel s

wobei X ein Sauerstoffatom darstellt, R ein Alkyl- oder Alkenylradikal darstellt» R² ein Alkylradikal mit mindestens 5 G-Atomen oder ein Aryloxyalkyl- oder Aralkylradikal, dessen Arylkern Jeweils gegebenenfalls einen oder mehrere aus Halogenatomen und Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- und.

Kitroradikalen gewählte Substituenten trägt, darstellt,

* ■■■■.■■-

R^ ein Halogenatom oder ein Alkoxy- oder Acyloxyradikal darstellt und R^ ein Viasserstoff atom oder ein Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyradikal darstellt;

oder wobei X ein Schwefelatom darstellt, R ein Alkyl- oder Alkenylradikal darstellt, R² ein Alkylradikal öder das Benzylradikal darstellt, R* ein Alkoxy- oder Acyloxyradikal darstellt und R^ ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthioradikal darstellt.
2. Ghinolinderlvate nach Anspruch t* dadurch gekennzeichnet,. da0» wenn X ein Sauerstoffatom darstellt, R ein Alkyl- oder Alkenylradikal mit höchstens 6 G-Atoraen darstellt, R ein Alkylradikal mit 5 Ms 16 O-Atomen oder ein Aryloxyalkyl- oder Aralky/lradlkal mit höchstens %5 C-Atomen, dessen Arylkern Jeweils gegebenenfalls einen oder mehrere aus Chlor- un^d-Beomatom^ni Kitroradikalen und Alkyl-, Alkoxy- und Älkylthiöraiikal.ea imit: hSehsteBs β C-Atomen gewählte

BADORiGINAL

■ --.·■ „

Suhstituenten trägt, daisteilt,- R"^ ein Chloratom oder ein Alkoxy- oder Alkanoylöxyradikal mit höchstens 6 C-Atomen darstellt und R' ein Wasserstoffatom oder ein Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyradikal mit höchstens 10 C-Atomen darstellt;

Ί oder daß, wenn X ein Schwefelatom darstellt, R ein Alkyl- oder Alkenylradikal mit höchstens 6 C-Atomen darstellt, R ein Alkylradikal mit höchstens 16 C-Atomen oder das Benzylradikal darstellt, R*⁵ ein Alkoxy- oder Alkanoylradikal mit höchstens 6 C-Atomen darstellt-und R ,ein Wasserstoff atom oder ein Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthioradikal· mit höchstens 10 C-Atomen darstellt.
3. Chinolinderivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeich-" net, daß, wenn X ein Sauerstoffatom darstellt, R ein Allcyl- oder Alkoxyradikal mit höchstens 10 C-Atomen in der 6-Stellung des Chinolinkerns oder ein Alkenyloxyradikal mit höchstens 6 C-Atomen in der 6-Stellung des Chinolinkerns darstellt, oder das, wenn X ein Schwefelatom darstellt, R^ ein Alkyl- oder Alkoxyradikal mit höchstens 10 C-Atomen in der 6-Stellung des Chinolinkerns oder ela Ax^r+^ioradikal mit höchstens 6 C-Atomen in der 6-Stellung des Chinolinkerns darstellt. ·
4. Chinolinderivate nach Anspruch 1-, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn X ein Sauerstoffatom darstellt, R das Methyl-, Äthyl-, η-Butyl- oder Allylradikal darstellt, R² das n-Octyl-, n-Dodecyl-, ß-Ehenoxyäthyl-,^;-.^-„Phenoxyhexyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-. ß-(p-Me:thy!phenoxy).äthyl-, ß-(p-Me.thylthiophenoxy)äthyl-, ß-(p-Nitrophenoxy)äthyl—-oder p-Chlorhenzylradikal darstellt, R^ ein Chloratom oder das Methoxy-, Ithoxy-, n-Butoxy-, Acetoxy- oder n-Butyryloxyradikal: .darstellt und R⁴" das 6-Methyl-, e-n-Propyl-, 6-n-Butyl-i 6-n-Octyl-, 6-/ithoxy~, 6-n-Propoxy-,. 6-Isoproppxy-, ^n-Q₁ oxy-, 6-Ällyloxy- oder 6-(2-

1098 Λ7.1Λ 804

1695?86

,1

das

oder daß, wenn X ein Schwefelatom darstellt, R

ρ Methyl- oder Äthylradikal darstellt, R das η-Butyl- oder

Benzy!radikal darstellt, R das Methoxy-, Athoxy- oder Aeetoxyradikal darstellt und R⁴ das .6~n-Butyl~, 6-n-Propoxyoder 6-n-Butylthioradikal darstellt.
5. Das Chinolinderivat: Äthyl-7-benzyloxy-6-n-propoxy-4-acetoxychinolin-3'-carboxylat.
6. Die Chinolinderivate: Methyl-7-benzyloxy-6-n-"butyl-4~ methoxychinolin-J-carboxylst, ithyl-T-benzyloxy-o-isopropoxy-4-acetoxychinolin~3-carboxylat, Äthyl-7-"benzyloxy-6-äthoxy-4-acetoxychinolin-3~car'boxylat, Äthyl-T-n-dodecyl-· oxy-6-n-propoxy~4-acetoxychinolin-3-carboxylat, Methyl-7-benzyloxy-6-allyloxy-4~acetoxychinolin-3-carboxylat, Me thyl-7-ß-(p-methylphenoxy)äthoxy-6-n-butyl-4-acetoxy~ chinolin-3-carboxylat, Methyl-7-benzyloxy-6-n-propyl~4-acetoxychinolin-3-carboxylat, Methy1-7-benzyloxy-6-nbutyl-4~acetoxychinolin-3-carboxylat, Äthyl-7-p-chlorbenzyloxy-6-n-propyl-4-acetoxychinolin-3-carboxylat und Äthyl^-benzyloxy-ö-n-propoxy^-n-butyryloxychinolin^- carboxylat.
7. Verfahren zur Herstellung der Chinolinderivate nach Anspruch 1, bei denen R-^ ein Halogenatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:

[T=CH-CH(COOR

v/obei R , R , R⁴ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Phosphoroxyhalogenid cyclisiert wird.

109817/1804

BAO
8. Verfallren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Phosphoroxyhalogenid Phosphoroxychlorid gewählt wird.
9. Verfahren zur Herstellung der Chinol'inderivate nach

•z

Anspruch 1, bei denen R ein Halogenatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß ein HydroxychinolinderiYat der Eorrael:

-COQR

1 2 4-

wobei R , R , R^ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben» mit einem Halogenisierungsmittel zur Reaktion gebracht wird,
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Halogenisierungsmittel ein Phosphoroxyhalogenid, z.B. Pho3phoroxychlorid, gewählt wird.
11. Verfahren zur Herstellung der Chinolinderivate nach

1 ^i

Anspruch 1, bei denen R ein Alkylradikal und R*^ ein Alkoxyradikal der Formel R^O- darstellt» dadurch gekennzeichnet, daß eine Halogenverbindung der■Pormel:

COOR

1
wobei R , R

und X die In Anspruch 1 angegebenen Bedeu

tungen haben und Z ein Halogenatom darstellt, mit einem Salz

BAD ORIGlNAt

1098 1?/180 4

der Formel: R-Va⁺, wobei Tf? ein Alkylradikal und A⁺ ein Metallion darstellt, zur Reaktion gebracht wird»
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennseichnet, daß R ein Älkylradikal mit höchstens 6 C-Atomen, z.B. das Methyl-, Äthyl-, oder n~Buty!radikal» darstellt.
13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet» daß A⁺ ein von einem Alkalimetall stammendes lor z.B. das Natrium- oder Kaliumion, darstellt.
14. Verfahren sur Herstellung der Chinolinderivate nach Anspruch 1, bei denen R"^ ein Acyloxyradikal darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß ein Hydroxychinolinderivat der Pormels

COOR¹

Ί 2 Ä

wobei R , R , .R und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Acylierungsinittel zur Reaktion gebracht wird.
15. Verfahren nach Anspruch 14, -ladurch gekennseichnet, daß das Acylierungsinittel von einer Säure der Formel:

R⁶.COOH stammt, wobei R⁶ ein Alky!radikal mit höchstens 5 C-Atomen, z.B. das Methyl- oder n-Propylradikal, darstellt,
16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Acylierungamittel ein Säureanhydrid ist*

! 0 9 81 2 / 1 8 0 k ^BA0
17. Veterinäre Massen,, dadurch gekennzeichnet₉ daß sie ein oder mehrere Chinolinderivate nach Anspruch 1 in Mischung mit einem nichtgiftigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
18. Hassen nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß sie in Porm von konzentrierten Futter-Vormassen sind, bei denen der Wirkstoff mit einem inerten Verdünnungsmittel oder einem als Verdünnungsmittel dienenden !futtermittel vermischt ist.
19. Massen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß als inertes Verdiinnungsmittel Kaolin, Talk, Caleiumcarbonat, Pullererde, Attapulgittön oder Austerschalenmahlgut gewählt wird.
20. Massen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das !futtermittel Getreidemahlgut, Brauereitrockengetreide, Weizenfuttermehl oder Maismehl ist*
21. Massen nach einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,1 bis 25 Gew.-# Wirkstoff enthalten.
22. Massen nach. Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von medizinischen Puttermassen sind, die 0,0001 bis 0,1 Gew„-j6 Wirkstoff enthalten.
23. Massen nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem noch ein oder mehrere Coccidiostate. Wurmmittel, Wuchsstoffe, bakterienverhindernde Kittel oder Beruhigungsmittel enthalten.

109817/1804 ¹^⁰ ORIGINAL.
24. Verfahren zur prophylaktischen Behandlung von Coccidiose bei Geflügel und anderen Haustieren, dadurch gekennzeichnet, daß eine medizinische Puttermasse nach Anspruch 22 solchen Tieren zu fressen gegeben wird.

PATEN ANWÄLTE KE₁DIPL-I(MO-G. S. STAEGES

BAD 109812/1804