DD279676A5

DD279676A5 - Verfahren zur herstellung von neuen kondensierten pyrimidinderivaten

Info

Publication number: DD279676A5
Application number: DD31178987A
Authority: DD
Inventors: Daniel Bozsing; Gyoergyi Kovanyi; Edit Berenyi; Karoly Magyar; Sandor Tuboly; Attila Mandi
Original assignee: Egis Gyogyszergyar,Hu
Priority date: 1986-12-30
Filing date: 1987-12-30
Publication date: 1990-06-13
Also published as: ZA879379B; HU197913B; IT8723272A0; HUT46022A; CZ278692B6; PL151086B1; IT1233444B; SU1746885A3; CS1009087A2; JPS63174991A; JPH0584319B2

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen kondensierten Pyrimidinderivaten der allgemeinen Formel (I), worin A eine Gruppe CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2CH2CH2CH2 oder CHCH bedeutet; R4 Wasserstoff, C1-4Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist; r 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; R1 Wasserstoff oder C1-5Alkanoyl bedeutet; R2 Wasserstoff oder C1-5Alkanoyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a)darstellt, worinR Wasserstoff, C1-4Alkyl, C2-4Alkenyl, Phenyl oder Phenyl-C1-3alkyl bedeutet; und R3 fuer Wasserstoff steht, die beispielsweise durch Umsetzung eines 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidins mit einem Dihalogenderivat erhalten werden koennen. Die neuen kondensierten Pyrimidinderivate werden als pharmazeutische Praeparate zur Stimulierung der Funktion des Immunsystems verwendet. Formel (I)

Description

Anwendungsgebiet dir Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer kondensierter Pyridinderivate, die als pharmazeutische Präp; ,-ate zur Stimulierung der Funktion des Immunsystems verwendet werden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

In der britischen Patentschrift Nr. 1072414 werden Thiazolo [3,2-d]pyrimidin-Derivate beschrieb n, welche auf den Kreislauf wirken und sine sedative, diuretische, cytostatische, bakteriostatische, antiinflammatorische und antipyretische Wirkung ausüben.

ImArtikelJpn. K. Tokyo Koho80 64 591 werden Dioxoderivate von Thiazolo [3,2-alpyrimidinen mit einer immunoniodulierenden Wirkung offenbart.

Es ist bekannt, daß eine grundlegende Aufgabe der Verteidigung gegen Infektionskrankheiten in der Erhöhung d?r Wirksamkeit der Immunoprophylaxis und bei großen Populationen in der Bildung eines homogenen Immunzustandes besteht. In diesen Bestrebungen bieten Verbindungen, welche die Funktion des Immunsystems stimulieren, eine große Hilfe.

-4- 279 67S

Ziel der Erfindung

Mit der Erfindung werden Verfahren zur Herstellung neuer Pyrimidinderivate bereitgestellt, die die zellulare Immunantwort wesentlich steigern, eine immunostimulierende Wirkung ausüben und mit neu verwendeten Vakzinen überhaupt keine !(!kompatibilität zeigen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue kondensierte Pyrimidinderivate mit verbesserten immunostimulaten Eigenschaften zur Verfugung zu stellen.

Erfindungsgemäß werden neue kondensierte Pyrimidinderivate hergestellt (worin

A eineGrUPPS-CHz-CH₂-,-CH₂-CH₂-CH₂-,-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-oder-CH=CH-bedeutet; R₄ Wasserstoff, C,_4Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist;

r 0,1,2,3 oder4 ist;

R₁ Wasserstoff oder C,_₆Alkanoyl bedeutet;

R₂ Wasserstoff oder C,_ö Alkanoyl oder eine Gruppe der a'lgemeinen Formel (a)

- C - NH-R

Il (a)

darstellt, worin

R Wasserstoff, C₁^ Alkyl, C₂-4 Alkenyl, Phenyl oder Phenyl-C,^ alkyl bedeutet; und R₃ für Wasserstoff steht) und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon und Hydrate der Verbindungen der allgemeinen Formel I

(D

und deren Säureadditionssalze.

Verbindungen, in welchen R₁, R₂ und R₃ für Wasserstoff stehen, kommen in zwei tautomeren Formen vor. Dies wird im Schema A veranschaulicht (in den Formeln haben a, R₄ und r die obige Bedeutung).

Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I die zellulare Immunantwort wesentlich steigern, eine imrr unostimulierende Wirkung ausüben und mit den verwendeten Vakzinen überhaupt keine Inkompatibiiität zeigen.

Der Ausdruck ,,C₁^ Alkyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen (z.B.

Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl usw.). Die für R₄ stehende Phenylgruppe kann gegebenenfalls einen oder mehrere identische oder verschiedene Substituenten tragen (z. B. Halogen, Nitro, niederes Alkyl, niederes Alkoxy usw.).

Unter dem Ausdruck ,,C₁-J Alkanoyl" sind Säureradikale der entsprechenden aliphatischen Carbonsäuren zu verstehen (z. B.

Formyl, Acetyl, Proionyl, Butiryl usw.). Der Ausdruck ,,C₂^ Alkenyl" betrifft geradkettige oder verzweigte olephinisch ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen (z. B. Vinyl, Allyl, Methallyl usw.). Die „Phenyl-Ci-a alkyl-Gruppe" kann z. B.

Benzyl oder ß-Phenyläthyl sein. „A" steht für 1,2-Äthylen, 1,3-Propylen, 1,4-ButylenoderVinylen.

Eine vorteilhafte Untergruppe der allgemeinen Formel I stollen jene Verbindungen dar, in welchen A eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂- bedeutet; R₄ Wasserstoff oder Methyl bedeutet; r = I; R₁ und R₃ für Wasserstoff stehen und R₂ Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel (a) bedeutet, worin R Äthyl darstellt.

Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden Derivate:

7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazoloI3,2-a]pyrimidin;

8-Amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b)[1,3]-thiazin;

8-Amino-6-imino-3-methyl-2H,6H-pyrimido|2,1-b][1,3l-thiazin;

N-Äthyl-N'-(5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidin-7-yl)-thioharnstoff und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren Säureadditionssalze bilden.

Zur Salzbildung eignen sich vorteilhaft pharmazeutisch annehmbare Säuren. Von den Säureadditionssalzen können als vorteilhaft die Halogenwasserstoffsalze (z. B. Hydrochloride, Hydrobromide), Carbonate, Bicarbonate, Sulfate bzw. Acetate, Fumarate, Maleate, Zitrate, Askorbinate usw. erwähnt werden.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen dor allgemeinen Formel I und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon sowie von Hydraten der Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze, nach dem man

a) ein P-Mercapto^^-oiamino-pyrimidin der allgemeinen Formel Il NHR₁

(II)

A₁I

ns ^ :

(worin R₁, R₂ und R₃ die obige Bedeutung haben)

mit einem Dihalogenderivat der allgemeinen Formel III

Y-A-Z (III)

(RJ,

umsetzt (worin Y Halogen, vorzugsweise Brom bedeutet und Z für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom steht und A, R₄ und die obige Bedeutung haben); oder

b) ein 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin der allgemeiner; Formel Il mit einer Dihalogenverbindung der allgemeinen Formel III umsetzt und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel IV

NHR₁

^(IV>

(worin A, Ri, R₂, R₃, R₄, Y und r die obige Bedeutung haben) cyclisiert; oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₁ und/oder K₂ C,_₅ Alkanoyl bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel!, worin R, und/oder R₂ Wasserstoff bedeutet, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V

R5-COOH (V)

(worin Rj Wasserstoff oder C₁-^ Alkyl bedeutet) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt; oder

d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₂ eine Gruppe der allgemeinen Formel (a) bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R₂ Wasserstoff ist, mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel Vl

R-N=C=S (Vl)

umsetzt (worin R die obige Bedeutung hat); oder

e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A-CH₂-CH₂-OdCr-CH-CH- ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

(VII)

(worin A' eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder-CH=CH- ist und R₄ und r die obige Bedeutung haben) mit Malonsäuredinitril der ,-'ormel VIII

NC-CH₂-CN (VIII)

umsetzt;

und erwünschtenfalis eine Verbindung der allgomeinen Formel linein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt und erwünschtenfalis eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon in ein Hydrat überführt.

Nach der Verfahrensvarianto a) wird ein 2-Mercapto-4,6-diaminopyrimidin der allgemeinen Formel Il mit e'nem Dihalogenderivat der allgemeinen Formel III umgesetzt. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium eignen sich z. B. Dialkylamide (vorteilhaft Dimethylformamid), Dialkylsulfoxydc (vorteilhaft Dimethylsulfoxyd), aliphatische Alkohole (vorzugsweise Äthanol oder Isopropanol), chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Hexan oder Benzin), aliphatische Ketone (z. B. Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dichlorrnethan), aromatische Kohlenwasserstoffe (?.. B. Benzol, Toluol, Xylol), aliphatische Äther (z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Cioxan), aliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Aceton oder Methyläthyl-keton) oder Gemische der obigen Lösungsmittel. Das Dimethylformamid hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen. Die Reaktion kann vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels vollzogen werden. Zu diesem Zweck können Alkalicarbonate (z. 3. Natrium- oder Kaliumcarbonat), Alkalibicarbonate (z. B. Natrium- oder Kaliumbicarbonat), Alkalihydroxyde (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd), Erdalkalihydroxyde (z. B. Calciumhydroxyd) oder tertiäre Amine (z. B. Fyridin, Triäthylamin oder andere Trialkyiamine) eingesetzt werden. Natrium- und Kalciumcarbonat können besonders vorteilhaft die Rolle des Säurebindemittels spielen. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Il und III können entweder in äquimolaren Mengen eingesetzt oder das Dihalogenderivat der allgemeinen Formel III kann in einem Überschuß von etwa 0,1-0,5 Mol verwendet werden. Die Reaktionstemperatur hängt von der Reaktionsfähigkeit der verwendeten Ausgangsstoffe ab und liegt zwischen Raumtemperatur und derr. Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Man kann vorteilhaft bei etwa 70⁰C arbeiten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können im allgemeinen in Torrn eines Säureadditionssalzes - üblicherweise als Hydrobromid - isoliert werden. Es können jedoch auch andere pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze gebildet werden.

Nach der Verfahrensvariante b) wird ein 2-Mercapto-4,6-diaminopyrimidin der allgemeinen Formel Il mit einer Dihalogenverbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel IV nach Isolierung einem Ringschluß unterworfen. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt werden. Es können die bei der Verfahrensvariante a) aufgezählten Lösungsmittel und Säurebindemitte! eingesetzt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden bei einer niedrigeren Temperatur, als bei der Verfahrensvariante a) verwendet, gebildet. Dieser Reaktionsschritt kann vorteilhaft bei 30-50⁰C, insbesondere bei etwa 4O⁰C, durchgeführt werdon. Die Reaktionszeit der Verfahrensvariante b) (Bildung und Ringschluß der Verbindungen der allgemeinen Formel IV) ist langer als dieselbe der Verfahrensvariante a). Die Reaktionsdauer liegt - in Abhängigkeit von der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsstoffe und der Temperatur - zwischen 10 und 20 Stunden. Der Ringschluß der gebildeten .Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann bei erhöhterTemperatur-insbesondere zwischen 50°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches - verwirklicht werden.

Das Reaktionsgemisch kann nach an sich bekannten Methoden aufgearbeitet werden.

Nach der Verfahrensvariante c) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Ri und/oder R₂ Wasserstoff bedeutet, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umgesetzt. Als reaktionsfähiges Säurederivat kann vorzugsweise ein Carbonsäuroonhydrid, Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureester eingesetzt werden. Die Acylierung Kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Verwendet man ein Säurechlond als Acylierungsmittel, wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels gearbeitet. Zu diesem Zweck eignen sich z. B. Alkalicarbonate, Alkalibicarbonate, Alkalihydroxyde oder Triäthylamin. Bei der mit einem Säureanhydrid durchgeführten Acylierung spielt vorzugsweise ein Überschuß des Säureanhydrids die Rolle des Reaktionsmediums. Falls man die Acylierung mit einer freien Carbonsäure der allgemeinen Formel V durchführt, wird zweckmäßig ein Dehydratisierungsmittel (z. B. Dicyclohexylcarbodiimid) dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die Reaktionstemperatur der Acylierung liegt - in Abhängigkeit von der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsstoffe - im allgemeinen zwischen 10°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. In Abhängigkeit von der Menge des Acylierungsmittels werden bei der Verfahrensvariante c) eine oder zwei Alkanoylgruppe(n) enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten (d. h. die zum Pyrimidinring verknüpfte Aminogruppe und/oder Iminogruppe acyliert wird [werden]).

Nach der Verfahrensvaiiante d) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R₂ Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzung mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel Vl in die entsprechende Verbindung Jer allgemeinen Formel I überführt, in welcher R₂ eine Gruppe der allgemeinen Formel (a) bedeutet. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft Alkanole (z.B. Äthanol) verwendet werden. Das Isothiocyanat kann in einer Menge von 1-1,5 Molen-auf 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel I berechnet-eingesetzt werden. Nach der Verfahrensvarinnte e) werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R_tf R₂ und R₃ Wasserstoff bedeuten und A eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂-oder-CH=CH-darstellt, so hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII mit Malonsäuredinitril der Formel VIII umsetzt. Als Reaktionsmedium können inerte organische Lösungsmittel dienen. Man kann die bei der Verfahrensvariante a) aufgezählten Lösungsmittel - mit der Ausnahme der aliphatischen Ketone - verwenden. Die aliphatischen Alkohole haben sich als Reaktionsmedium als besonders vorteilhaft erwiesen. Die Reaktion kann erwünschtenfals in Gegenwart eines basischen Katalysators durchgeführt werden. Zu diesem Zweck eignen sich in erster Reihe Alkalialkoholate (wie Natriummethylat oder Natriumäthylat), die bei der Verfahrensvariante a) aufgezählten weiteren Basen können jedoch auch Verwendung finden.

Die Ausgangsstoffe de allgemeinen Formeln VII und VIII können entweder in äquimolaren Mengen verwendet oder das Malonsäuredinitril kann in einem Überschuß von 0,1-0,5 Mol eingesetzt werden.

Die Reaktionstemperatur liegt - in Abhängigkeit von der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsstoffe - zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches

Das Reaktionsgemisch kann auf übliche Weise aufgearbeitet werden.

Eino erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz überführt werden. Eine Base der allgemeinen Formel I kann aus einem Säureadditionssalz in an sich bekannter Weise freigesetzt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze können Hydrate bilden Die Hydrate können aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder einem Säureadditionssalz rlavon durch Zugabe von Wasser hergestellt oder auf Grund der hygroskopischen Eigenschaften der wasserfreien Verbindungen spontan gebildet werden.

Die als Ausgangsstoff verwendeten 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidine der allgemeinen Formel Il sind bekannte Verbindungen und können nach der modifizierten Traube-Synthese hergestellt werden (W.Traube: Ann. 331,64 (1904)).

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln III, V, Vl, VII und VIII sind bekannte Handelsprodukte.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle immunostimulierende Eigenschaften.

Die exogene Regelung der Funktion des Immunsystems, die Korrektion seiner gesteigerten oder mangelhaften Funktion ist nach der besseren Kennenlerrung der immunologischen Vorgänge im letzten Jahrzehnt in den Vordergrund der Forschungen gerückt.

Die Immunität bedeutet in mikrobiologischem Sinne die Geschütztheit des Organismus gegen die Krankheitserreger (Bakterien, Viren, Pilzen, Parasiten) oder g.egen die toxischen Stoffen derselben. Pe jeweilige Immunität bzw. die Entwicklung derselben kann neben den genetischen Gegebenheiten auch durch umweltbiologische Einwirkungen beeinflußt werden. Die Zellen des Immunosystems arbeiten nach strenger Arbeitsaufteilung. Während die einen die Fremdstoffe (Antigenen) erkennen, erzeugen die anderen Gegenstoffe der differenzieren sich in reaktionsfähige Immunozyten. Man findet auch solche Zellen, die die Verbindungen zwischen bestimmten Zellengruppen koordinieren bzw. regeln. Aufgrund des Obenangeführten kann die Immunität auch so charakterisiert werden, daß der Organismus die für ihn fremden Stoffe erkennt und auf diese über komplizierte streng bestimmte Zellenwechselwirkungen eine gezielte Immunantwort zu geben vermag.

Aus dem Gesichtspunkt der Vorbeugung gegen die ansteckenden Krankheiten ist die künstlich, durch Vakzinierung ausgelöste sog. aktive Immunität von außerordentlich großer Bedeutung. Hierbei wird eine „gezähmte" (attenuierte) Variante des Krankheitserregers oder der getötete Krankheitserreger bzw. das Toxin derselben dem Organismus zugeführt.

Die in der Immunprophylaxe verwendeten Vakzinen haben eine unterschiedliche immunogene Wirkung. Durch einzelne Vakzinen läßt sich eine Immunität für das ganze Leben bewirken, wogegen ein bedeutender Teil der Vakzinen nur eine Immunität für einige Monate gewähre.

In dem letzten Jahrzehnt führte die Erkennung oder die praktische Anwendung der sog. immunmodulanten und immunstimulanten Stoffe zu vielversprechenden Ergebnissen und zu einem bedeutenden Fortschritt in der Korrektion der Immundefizienz des Organismus und ferner in der Steigerung der Wirksamkeit der Vakzinen mit schwacher immunogener Wirkung.

Letzteres hat auf dem Gebiet der Veterinärmedizin eine besondere Bedeutung, da die Gestaltung der immunologischen Homogenität großer Tierpopulationen die Voraussetzung dafür ist, daß man mit den Tierbeständen ein den genetischen Gegebenheiten derselben entsprechendes Produktionsniveau erreichen kann.

Bei mit der Untersuchung der immunostimulanten Wirkung einzelner Verbindungen verbundenen Versuchen haben wir erkannt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) das zellulare Verteidigungsvermögen des Organismus vorteilhaft beeinflussen und - zweckmäßig angewendet - die immunogene Wirkung einzelner Herpesvirus-Vakzinen mit schwacher immunogener Wirkung (z. B. dor Vakzine gegen die Aujeszky-Krankheit) steigern können.

Die sich auf die immunostimulante Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beziehenden, bei an Mäusen bzw. Schweinen durchgeführten Modellversuchen erhaltenen Resultate sind in den Tabellen Nr. 1 und Nr. 2 enthalten.

Tabelle Nr. 1

Modellversuch mit Mäusen

Testverbindung 0,1 mg/Maus	Vakzine	Zahl der Tiere	RCF	CT
Beispiel 2	Ay. att. Ay. inakt	80 80	6-20/4-12 3-17/3-9	18-8/8-6 7-16/S-8
Beispiel 5	Ay. att.	50	5-15/5-10	8-5/7-4
Beispiel 7	Ay. att.	50	7-21/5-11	18-10/7-4
Beispiel 3	B\|9	160	12-23/6-12	21-6/9-6
Beispiel 12	Ay. att.	50	4-20/3-10	14-6/6-4

Anmerkung: Im Zähler stehen die η der in der 1. bzw. 3. oder 4. Woche entnommenen Proben der unter Verwendung der mit der Verbindung kombinierten Vakzine behandelten Tiere in % ausgedrückt. Im Nenner stehen die entsprechenden Werte der nur mit Vakzine behandelten Tiere.

Zeichenerklärung:

RCF = Immunrosettenbildung

C^T = Zytotoxische Reaktionen

Tabelle Nr.2 Modellversuch mit Schweinen	Vakzine	Zahl der Tiere	RCF	CT
Testverbindung	Attenuiert Inaktiv	10 10	14-24/6-14 5-26/4-15	18-13/5-11 5-21/4-11
Beispiel 2 5 mg/Schwein

Zeichenerklärung: wie bei Tabelle Nr. 1

Für die In-vitro-Reaktionen der peripheren Lymphozyten wurde folgende Prüfmethode angewandt:

Separierung der Lymphozyten:

Aus den gegen Gerinnen mit Heparin behandelten Blutproben wurden die weißen Blutzellen mit Ficol! Paque separiert. Die Zellendichte wurde in einer 10% foetales Serum enthaltenden Hanks-Lösung auf 10VmI eingestellt. Von den Zellensuspensioner, wurden je 1,5ml in Leighton-Röhren eingemessen und dann durch die den Untersuchungen entsprechenden Antigenen ergänzt.

Immunrosettenbilciung (RCF):

Eine 3%ige Lösung der roten 3lutzellen vo ι Schafen ließ man, nach entsprechender Vorbehandlung, durch das Boivensche Antigen adsorbieren. Von den auf diese Woise behandelten roten Blutzellen wurde 0,1 ml in die Leighton-Röhron gegeben. Nach 16 Stunden wurde der Anteil der rosettenbildenden Zellen in gefärbten Präparaten mikroskopisch ausgewertet.

Zytotoxische Reaktionen (CT):

Die Untersuchungen wurden in einem allogenen System durchgeführt. Zu der Suspension dor roten Blutzellen von Schafen, die mit Antigen „empfindlich" gemacht wurde, wurde 0,1 ml Lymphozytensuspension mit einer Zellendichte von 10^eml gegeben.

Die Werte der zytotoxischen Kapazität wurden aufgrund der nach einer Inkubationsdauer von 16 Stunden erfolgten Hämolyse bestimmt, die an einem Spekol-Gerät bei 540 nm gemessen wurde. Die Größe tier Reaktion wird, auf die Kont^rollpräparate bezogen, in Prozenten ausgedrückt.

Wie aus den Angaben der Tabellen hervorgeht, beeinflussen die Testverbindungen die Blastoganese der Lymphozyten im wesentlichen nicht, sie steigern dagegen die Effektivität der zellularen Immunreaktionen, was nach ihrer Anwendung im immuninduktiven Abschnitt mit dem 8-11%igen Anstieg der RCF-Werte und dem 10-12%igen Anstieg der CT-Werte gemessen werden kann.

Wenn die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (i» mit der Wirkung der in der Zeitschrift „Drugs of the Future" (1984,9,591) beschriebenen Verbindung TEi-3096 verglichen wird, zeigt sich folgender Unterschied. Während die letztgenannte bekannte Verbindung nui die Suppressor-T-Zellen aktiviert, steigern die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Aktivität der T-Killer-Lymphozyten und anderer sog. Lymphozid-K-Zellen, was in der Zunahme der zytotoxischen Kapazität des zellularen Immuiisystems zum Ausdruck kommt.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz oder Hydrat davon und inerte pharmazeutische Träger enthalten.

Die erfindungsgemäßen immunostimulanten Präparate können nach an sich bekannten Verfahren dar pharmazeutischen Industrie hergestellt werden. Es können die bei der Herstellung der auf das Immunsystem wirkenden pharmazeutischen Präparate bekannten Methoden Verwendung finden. Die Vakzine und die immunostimulierend wirkende Verbindung der allgemeinen Formel I können an verschiedenen Stellen des Körpers in den Organismus eingeführt werden. Der Wirkstoff der allgemeinen Formel I kann jedoch auch in die Vakzine eingebettet verwendet werden.

Die tägliche Dosis der erfindungsgemäßen Wirkstoffe kann innerhalb von breiten Grenzen variiert werden. Die tägliche parenterale Dosis an Schwein beträgt im allgemeinen etwa G.1-30 mg/kg, vorteilhaft etwa 0,3-15 mg/kg, insbesondere etwa 1-2 mg/kg. Der Wirkstoff kann z. B. vorzugsweise in die Vakzine eingearbeitet in den Muskel verabreicht werden. Die obigen Dosen sind rein informativen Charakters und die tatsächlich zu verabreichende Dosis kann sowohl unterhalb als auch oberhalb des angegebenen Intervalls liegen.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin neue Verbindungen der allgemeinen Formel IV und Säureadditionssalze davon, welche wertvolle Zwischenprodukte sind (worin

Λ eineGrUPPe-CH₂-CH₂-,-CHr-CH₂-CH₂-,-CH₂-CH_r-CH_r-CH_r-oder-CH=CH-bedeutet; R₄ Wasserstoff, C,-4 Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist;

r 0,1,2,3oder4ist;

Ri Wasserstoff oder C,-₅ Alkanoyl bedeutet;

R₂ Wasserstoff oder C,_₅Alkanoyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a) darstellt, worin

R Wasserstoff, C1-4 Alkyl, C₂-A Alkenyl, Phenyl oder Phenyl-Ci_₃ alkyl bedeutet; R3 fürWasserstoffsteht; und Y Halogen bedeutet).

Gegenstand dar Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV und Säureadditionssalzen davon, nach dem man ein 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin (worin Ri, R₂ und R₃ die obige Bedeutung haben) mit einer Dihalogenverbindung der allgemeinen Formel III umsetzt (worin Y Halogen, vorteilhaft Brom, bedeutet und Z für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, steht und A, R4 und r die obige Bedeutung haben) und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt.

Das obige Verfahren kann unter den, bei der ersten Stufe der Verfahrensvariante b) beschriebenen Bedingungen durchgeführt werden.

Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.

Ausführungsbeispiele

I. Hersteilung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV

Beispiel 1 E-2-(2-Rromvinyl)-thio-4,6diamino-pyrimid<n

Ein Gemisch von 14,2g (0,1 Mol) 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin, 20,4g (0,11 Mol) 1,2-Dibrom-äthylen (eis + trans), 200 ml Dimethylformamid und 13,8g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat wird bei 45°C 17 Stunden lang gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird auf 1000 ml Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, η it Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 11 ,Og der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 44,5%, F.: 184-1 i:6°C.

C₆H₇BrN₄S = 247,12

Elementaranalyse	gerechnet	gefunden
C	29,16%	29,99%
H	2,85%	3,00%
N	22,67%	21,91%
S	12,97%	"03%
Br	32,34%	J2%

M. Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

Beispiel 2

7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5K thinzolo[3,2-a]pyrimidin-iiydromid

Ein Gemisch von 14,2g (0,1 Mol)_-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin, 21,6g (0,115 Mol) Äthylendibromid, 200 ml Dimethylformamid und 13,8g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat wird bei 70⁰C 5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das ausgeschiedene Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 23,6g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 95%, F.: über 300⁰C.

C₆H₉BrN₄S = 249,136

Elbmentaranalyse	gerechnet	gefunden
C	28,93%	28,88%
H	3,64%	3,60%
N	22,49%	22,66%
S	12,87%	12,70%
Br	32,07%	32,08%

Beispiel 3

8-Amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H pyrimido-[2,1-b][1,3]thiazinhydrobromidMethode A

14,2g (0,1 Mol) 2-Mercapto-4,6-diamine-pyrimidin und 23,2g (0,115 Mol) 1,3-Dibrom-propan werden auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 23,7g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 90%, F.: über 300⁰C.

C₇H_nBrN₄S = 263,163

Elementaranalyse	gerechnet	gefunden
C	31,95%	32,38%
H	4,21 %	4,24%
N	21,29%	21,10%
S	12,18%	12,04%
Br	30,36%	30,76%

Methode B

14,2g (0,1 Mol) 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidir. und 15,8g (0,1 Mol) 1,3-Chlor-brom-propan werden auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 17,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 65%, F.: über 300⁰C

C₇H₁₁BrN₄S = 263,163

Elementaraiialyse	gerechnet	gefunden
C	31,95%	33,18%
H	4,21 %	4,52%
N	21,29%	21,28%
S	12,18%	12,10%
Br"	30,36%	30,85%

Beispiel 4 7-Amlno-2-phenyl-5-imlno-2,3-dihydro-5H-thlazolo-[3,2-aJpyrimidin-hydrobromid Ein Gemisch von 14,2g (0,1 Mol) 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin, 30,4g (0,115 Mol) (1,2-Dibromäthyl)-benzol, 200ml Dimethylformamid und 13,8g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat werden bei 45°C 6 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das ausgeschiedene Produkt filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 26,0g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 80%, F;: über 300°C

C₁₂H₁₃DrN₄S = 325,235

Elementaranalyse	gerechnet	gefunden
C	44,32%	44,52%
H	4,03%	4,04%
N	17,23%	17,10%
S	9,85%	9,81 %
Br"	24,57%	25,05%

Beispiel 5

8-Amino-6-imino-3-methyl-2H,6H-pyrimido-[2,1-b][1,3]thiazin-hydrobromid 14,2g (0,1 Mol) 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin und 19,7g (0,115 Mol) 2-Methyl-1,3-chlor-brom-propan werden in analoger Weise zum Beispiel 2 umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 18g der im Titel genannten Verbindung erhalten, ^sbeute65%, F.: über 300⁰C.

C₈H₁₃BrN₄S = 277,19

Elementaranalyse	geroohnet	gefunden
C	34,67 %	34,68%
H	4,73%	4,80%
N	20,21 %	19,96%
S	11,57%	11.40%
Br"	28,83%	29,39%

Beispiel 6

7-Amino-5-lmino-3-(oder2)-methyl-2H,5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-hydrobromid 14,2 g (0,1 Mol) 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin und 23,2g (0,115 Mol) 1,2-Dibrom-propan werden in analoger Weise zum Beispiel 2 umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 15,8g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausboule 60%, F.: über 300X.

C₇H₁₁BrN₄S =· 263,163

Elementaranalyse	gerechnet	gefunden
C	31,95%	32,50%
H	4,21 %	4,47%
N	21,29%	21,24%
S	12,18%	11,97%
Br"	30,36%	30,79%

Beispiel 7

N-Athyl-N'-IS-imino^.S-dihydro-SH-thiBzolo-O^-alpyrimidin^-yDthioharnstoff-hydrochlorid Einer Suspension von 26,5g (0,1 Mol) 7-Arnino-5-irnino-2,3-dihydro-5H-thiazoloI3,2-a]pyrimidin-hydrocarbonat-dihydrat in 140ml Äthanol werden 11,3g (0,13 Mol) Äthylisothiocyanat zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten lang zum Sieden erhitzt, danach abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Es werden 23 g des N-Äthyl-N'-(5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolol3,2-a]pyrimidin-7-yl)-thioharnstoffes erhalten, Ausbeute 90%. Einer Lösung von 12,8g (0,05 Mol) der obigen Base und 80ml Aceton wird eine äquivalente Menge von Chlorwasserstoff enthaltendem Äthanol zugegeben, uas Reaktionsgemisch wird e'ne Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit Aceton gewaschen und getrocknet. Es werden 14,6g des im Titel genannten Salzes erhalten, Ausbeute 100%, F.: über 36O⁰C.

C₉H₁₄CIN₅S₂ = 291,826

Elementaranalyse	gerechnet	gefunden
C	37,04%	37,88%
H	4,83%	4,93%
N	24,00%	23,70%
S	21,97%	21,95%
Cl	12,15%	12,10%

Beispiel 8

7-Amino-5-imino-2,3dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimldin-hydrocarbonat-dihydrat Eine,· Lösung von 224g Natriumbicarbonat und 2500ml Wasser werden 24,9g (0,1 Mol) 7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrobromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann abfiltriert. Das Produkt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 17,2g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute75%, F.: 146-148⁰C.

C₇H₁₃N₄O₅S = 265,266

Elementaranalyse	gerechnet	gefunden
C	31,70%	32,68%
H	4,94%	4,70%
N	21,12%	20,69%
S	12,09%	12,18%

Beispiüi 9 e-Aminc-e-imina-S^-dihydro^H.eH-pyrimldo-^i-bld.SIthiazin-hydrocarbonat-dihydrat Die im Titel genannte Verbindung wird aus 26,3g (0,1 Mol) 8-Amino-6-imino-3 4-dihydro-2H,6H-pyrimido-[2,1-b)[1,3]thiazinhydrobrorpid in analoger Weise zum Beispiel 8 hergestellt. Ausbeute 17g (70%) F.: 196-198°C. C₈H₁₅N₄O₅S = 279,293

Elementaranalyse	gerechnet	gefunden
C	34,40%	j5,65%
H	5,41 %	5,52%
N	20,06%	19,57%
S	11,48%	11,32%

Baispiel 10

7-Amino-5-imino-2,3dihydro-5H-thiazolo[3,i--a]pyrimidiii

Ein Gemisch von 5,3g (0,02 Mol) 7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo'i3,2-a]pyrimidin-hydrocarbonaf-dir-yc:at und 30 ml Essigsäure wird 6 Stunden lang gerührt. Die Lösung wird eingedampft, die zurückgebliebenen Kristalle wem en in Äthanol aufgenommen, filtriert und getrocknet. Es werden 3,6g der im Titei genannten Verbindung erhalten. Ausbeute B9,5%, F.:

CnH₁₈N₄O₄S = 320,351

Elemsntaranalyse	gerechnet	gefunden
C	43,70%	43,68%
H	6,00%	E 97%
N	18,53%	18,17%
S	10,60%	10,56%

Beispiel 11 7-Amino-5-imino-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrobromid-hydrat

Eine Lösung von 12,35g (0,05 Mol)E-2-(2-Eromvinyl)-thio-4,6-diamino-pyrimidin und 50ml Dimethylformamid wird bei 15O⁰C 20 Minuten lang gerührt. Die Lösung wird auf 0⁰C gekühlt, der Niederschlag filtriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Es werden 9,5g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 72%, ^p.: über 300⁰C. C₆H₅BrN₄OS = 265,135

Elemontaranalyse	gerechnet	gefunden
C	27,18%	27,27%
H	3,42%	3,31 %
N	21,18%	20,32%
S	12,09%	11,75%
Br"	30,14%	30,84%

Beispiel 12

7-Acetylamino-5-acetylimino-2,3-dihydro-5H-thiazoloi3,2-a]pyrimidin-hydiOchlorid Ein Gemisch von 26,5g (υ,1 Mol) 7-Amino-5-imino-2,3-dihyd:o-5H-thiazolo(3,2-a]pyrimidin-hydrocarbonat-dihydrat und 260ml Essiganhydrid wird eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das ausgeschiedene Produkt filtriert und getrocknet. Es werden 17,7g des 7-Acetylamino-5-acetylimino-2,3-dihydro-5H-thiazoloI3,2-a]pyrimidins erhalten, Ausbeute 70%.

12,6g (0,05 Mol) der obigen Base werden in 210ml Äthylacetat mit einer äquivalente Menge von Chlorwasserstoff enthaltendem Isopropanol umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur g- -ührt, das ausgeschiedene Produkt wild filtriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Es werden 13,0g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute

C₁₀H₁₃CIN₄O₂S = 238,752

Elementaranylse	gerechnet	gefunden
C	41,59%	42,22%
H	4,54%	4,60%
N	19,40%	19,25%
S	11,10%	10,96%
er	12,28%	12,42%

Beispiel 13

7-Amirco-5-imino-2,3-dihydro-bH-thiazolo[3,2-d]pyrimidin-hydrubromid

Ein Gemisch von 10,21 g (0,1 Mol) 2-Amino-thiazolin, 6,61 g (0,1 Mol) Malonsäuredinitril, 125ml Äthano und 10,12g (0,1 Mol) Triäthylamin wird bei Raumtemperatur 2 Tage lang reagiereil gelassen. Das Reaktionsgemisch wird geklärt und der pH-Wert unter Kühlen mit Eiswasser durch Zugabe von 48%igem Bromwasserstoff auf 6 eingestellt. Es werden 18g der 'm Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 72%, F.: über 300⁰C.

C₆H₃BrN₄S = 249,136

Elementaranalyse	gerechne:	gefunden
C	28,93%	29,23%
H	3,64%	3,70%
N	22,49%	22,46%
S	12,87%	12,85%
Br-	32,07%	32,30%

Beispiel 14

7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin Ein Gemisch von 10,21 g (0,1 Mol) 2-Amino-thiazolin, 6,61 g (0,1 Mol) Malonsäuredinitril und 200ml Dimethylformamid wird 20 Minuten lang bei 155X reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, geklärt uind eingeengt.

Der erhaltene ölige Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert und getrocknet. Es werden 5,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 30%, F.: über 300°C.

Elementaranalyse	gerechnet	gefunden
C	42,84%	42,81 %
H	4,79%	4,69%
N	33,31 %	33,29%
S	19,06%	19,03%

Beispie] 15

9-Amino-7-imino-2,3,4,5-tetrahydro-7H-thiazepino-[1,3-a][3,2-a]pyrimidin-hydrobromid Ein Gemisch von 14,2g (0,1 Mol) 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin, 24,8g (0,15 Mol) 1,4-Dibrom-butan, 200ml Dimethylformamid und 13,8g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat wird 11 Stunden lang bei 80°C erhitzt. Das ausgeschiedene anorganische Salz wird filtriert, das Filtrat nach Klärung eingeengt und auf 10°C gekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Es werden 23,3g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 84%. Das Produkt kann nötigenfalls aus einer 10fachen Menge von 50%igem wäßrigem Äthanol umkristallisiert werden. F.:

C₈H₁₃BrN₄S = 2/7,19

Elementaranalyse	gerechnet	gefunden
C	34,06%	34,65%
H	4,73%	4,76%
N	20,21 %	19,58%
S	11,57%	11,35%
Br"	28,83%	28,19%

Beispiel 16

N-A!lyl-N'-(5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-yl)-thioharnstoH Ein Gemisch von 26,5g (0,1 Mol) 7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo|3,2-a)pyriMidin-hydrocarbonat-dihydrat (Beispiel 8), 14,87g (0,15 Mol) Allylisothiocyanat und 200ml Äthanc¹ wird anderthalb Stunden lang unter Sieden erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf 10°C gekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit gekühltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Es werden 25,75g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 96,32%. Nach Umkristallisierung aus 420ml einer 4:1 Mischung von Dimethylformamid und Wassor werden 21,4g der bei 225-226°C schmelzenden Titelbase erhalten.

C₁₀H₁₃N₅S₂ = 267,38

Elementaranalyse	gerechnet	gefunden
C	44,92%	45,70%
H	4,90%	5,10%
N	26,19%	26,25%
S	23,98%	23,30%

13,37g (0,05 Mol) der obigen Base werden in 100ml Isopropanol suspendiert, worauf bei 10"C unter Rühren eine äquivalente Menge ChIo-wasserstoff enthaltendes isopropanol tropfenweise zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt, das ausgeschiedene Produkt filtriert, mit ein wenig gekühltem Isopropanol gewaschen und getrocknet. Es werden 15,1 g des Salzes der im Titel genannten Verbindung erh ,iten. F.: 186- 187⁰C, Ausbeute

C₁₀H₁₄CIN₅S₂ = 303,84

Elementaranalyse	gerechnet	gefunden
C	39,53%	39,47%
H	4,64%	4,58%
N	23,05%	22,95%
S	21,11%	21,15%
cr	11,67%	11,70%

Beispiel 17 N-Phenyl-N'-(5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-7-vl)-thioharnstoff

Ein Gemisch von 26,5g (0,1 Mol) 7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a)pyrimidin-hydrocarbonat-dihydrat und 20,3g (0,15 Mol) Phenylisothiocyanat wird auf die im Beispiel 16 beschriebene Weise 15 Minuten lang umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 30g der im Titel genannten Verbindung in Form der freien Base erhalten, Ausbeute 98,88%. Das Produkt kann nötigenfalls aus Äthanol umkristallisiert werden. F.: 209-210⁰C.

C₃H₁₃N₅S₂ = 303,413

Elementaranalyse	gerechnet	gefunden
C	51,46%	51,37%
H	4,32%	4,41 %
N	23,08%	22,29%
S	21,14%	21,04%

Aus 15,17g der obigen Base (0,05 Mol) wird in analoger Weise zum Beispiel 16 das Hydrochlorid gebildet. Ausbeute 16,99g (100'/ >). F.: 178-179°C

Ci₃H₁₄CIN₅S₂ = 339,913

Elementaranalyse	gerechnet	gefunni
C	45,94%	45,89%
H	4,15%	4,10%
N	20,60%	20,57%
S	18,87%	18,85%
er	10,43%	10,39%

Beispiel 18 N-Benzyl-N'-(S-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-7-yl)-thloharnstoff

Ein Gomisch von 26,5g (0,1 Mol) 7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-hydrocarbonat-dihydrat und 22,4g (0,15 Mol) Benzylisothiocyanat wird in analoger Weise zum Beispiel 17 umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 31,2g der im Titel genannten Verbindung in Form der freien Base erhalten, Ausbeute 98,8%. Die Base kann nötigenfalls aus Äthanol umkristallisiert werden. F.: 210—211⁰C.

C₁₄H₁₅N₅S₂ = 317,440

Elementaranalyse gerechnet gefunden

C 52,97% 52,63%

H 4,77% 4,65%

N 22,06% 21,27%

S 20,20% 20,17%

Aus 15,87g (0,05 Mol) der obigen Base wird in analoger Weise zum Beispiel 16 das Hydrochlorid gebildet. Ausbeute 17,69g (100%). F.: 201-202⁰C

C₁₄H₁₆CIN₅S₂ = 353,898

Elementaranaiyse	gerechnet	gefunden
C	47,52%	47,48%
H	4,56%	4,53%
N	19,79%	19,74%
S	18,12%	17,94%
cr	10,02%	9,97%

Beispiel 19 N-Allyl-N'-(6imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido-[2,1-b][1,3]thiazin-3-yl)-thioharnstoH

Ein Gemisch von 27,9g (0,1 Mol) 8-Amino-6-imino-3,4-r^|'hydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3)thiazin-hydrocarbonat-dihydrst (Beispiel 9) und 14,87 g (0,15 Mol) Allylisothiocyanat wird auf die im Beispiel 16 beschriebene Weise umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 28,0g der im Titel genannten Verbindung in Form der freien Base erhalten, Ausbeute 99,5%. Das Produkt kann erwünschtenfalls aus Äthanol uinkristallisiert werden. F.: i96-197°C.

C₁₁H₁₅N₁₁S, = 281,407

Elementaranalyse	gerechnet	gefunden
C	46,95%	47,39%
H	5,37%	5,41 %
N	24,89%	24,70%
S	22,79%	22,69%

Aus 14,07 g (0,05 Mol) der obigen Base wird in analoger Weise zum Beispiel 16 das Hydrochlorid gebildet, Ausbeute 15,8g (100%). F.: 175-176°C

C₁₁H₁₆CIN₅S₂ = 317,907

Elementaranalyse	gerechnet	gefunden
C	41,56%	41,52%
H	5,07%	4,95%
N	22,03%	21,97%
S	20,17%	19,984
cr	11,15%	11,21%

Beispiel 20

N-Phenyl-N'-(6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido-[2,1-b][1,3]thiazin-8-yl)-thioharnstoff Ein Gemisch von 27,9g (0,1 Mol) 8-Amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido(2,1-b](1,3]thiazin-hydrocarbonat-dihydrat und 20,3g (0,15 Mol) Phenylisothicyanat wird in analoger Waise zum Beispiel 16 2 Stunden lang umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 31,68g der im Titel genannten Verbindung in Form der freien Base erhalten, Ausbeute 99,81 %. Das Produkt kann nötigenfalls aus Methanol umkristallisiert werden, F.: 215-216⁰C.

C₁₄H₁₅N₅S₂ = 317,44

Elernentaranalyse	gerechnet	gefunden
C	52,97%	51,68%
H	4.76%	4,67%
N	22,06%	21,57%
S	20,20%	20,23%

Aus 15,87g (0,05 Mol) \.\°,r obigen Base wird in analoger Weise zum Beispiel 16 das Hydrochlorid gebildet. Ausbeute 17,60g (100%). F.: 157-158⁰C

C₁₄H₁₆CIN₅S₂ = 353,898

Elementaranalyse	gerechnet	gefunden
C	47,52%	47,35%
H	4,56%	4,59%
N	19,79%	19,63%
S	18,12%	17,98%
Cl	10,02%	9,89%

Beispie! 21

N-Benzyl-N'-(6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido-[2,1-b][1,3]thiazin-8-yl)-thioharnstoff

Ein Gemisch von 27,9g (0,1 mol) e-Amino-eimino-SAdihydro^H.eH-pyrimidoU.I-bKi.Slthiazin-hydrocarbonat-dihydrat und 22,4g (0,15 Mol) Benzylisothiocyanat werden in analoger Weise zum Beispiel 1645 Minuten lang umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 32,98g der im Titel genannten Verbindung in Form der freien Base erhalten, Ausbeute 99,5%, F.:210-2irC.

C₁₅H₁₇N₅S₂ = 331,466

Elementaranalyse	gerechnet	gefunden
C	54,35%	54,28%
H	5,17%	5,07%
N	21,13%	20,98%
S	19,35%	19,22%

Aus 16,57g (0,05 Mol) der obigen Base wird in analoger Weise zum Beispiel 16 das Hydrochlorid gebildet. Ausbeute 18,35g. F.:

C₁₅H₁₈CIN₅S₂ = 367,924

Elementaranalyse	gerechnet	gefunden
C	48,97%	48,67%
H	4,93%	5,03%
Nl	19,03%	18,97%
S	17,43%	16,93%
cr	9,64%	9,43%

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I NR₁

(I) NR„R,

A eine GrUpPe-CH₂-CH₂-,-CH₂-CH₂-CH₂-,-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-oder-CH=CH- bedeutet; R₄ Wasserstoff, Ci-4 Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist; r 0,1,2,3oder4ist;

Ri Wasserstoff oder C^AIkanoyl bedeutet;

R₂ Wasserstoff oder C^AIkanoyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a)

-C-NH-R
» (a)

darstellt, worin

R Wasserstoff, C^Alkyl, C^AIkenyl, Phenyl oder Phenyl-C,_₃alkyl bedeutet; und R₃ für Wasserstoff steht

und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon und Hydraten der Verbindungen derallgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalzen und gegebenenfalls von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß nan a) ein 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin derallgemeinen Formel Il

NHR₁

HS ^a ₃₃

worin R₁, R₂ und R₃ die obige Bedeutung haben mit einem Dihalogenderivat der allgemeinen Formel III

Y-A-Z

<Vr

umsetzt (worin Y Halogen, vorzugsweise Brom, bedeutet und Z für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, steht und A, R₄ und r die obige Bedeutung haben); oder b) ein 2-Mercapto-4,6-diamino-pyrimidin derallgemeinen Formel Il mit einer Dihalogenverbindung der allgemeinen Formel IM umsetzt und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

(worin A, R₁, R₂, R^, R4, Y und r die obige Bedeutung haben) cyclisiert; oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₁ und/oder R₂ C₁_₆Alkanoyl bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R₁ und/oder R₂ Wasserstoff bedeutet, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V

R₅-COOH (V)

(worin R₅ Wasserstoff oder C₁^ Alkyl bedeutet) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt; oder

d) zur Herstellung vor. ^erbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₂ eine Gruppe der allgemeinen Formel (a) bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel !,worin R₂ Wasserstoff ist, mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel Vl

R.-N==C==S (Vl)

umsetzt (worin R die obige Bedeutung hat); oder

e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A-CH₂-CH₂-OdCr -CH=CH- ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

A >— NH₉

X-/

<Vr

(worin A' eine Gruppe der Forme! -CH₂-CH₂-OdCr-CH=CH- ist und R₄ und r die obige Bedeutung haben) mit Malonsäuredinitril der Formel VIII

NC-CH₂-CN (VIII)

umsetzt;

und erwünschtenfalls eine Verbindung der alicemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem Salz freisetzt und erwünschtenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon in ein Hydrat überführt und gegebenenfalls durch Vermischen mindestens einer Verbindung derallgemeinen Forme! i oder eines pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzes oder Hydrates davon mit geeigneten festen oderflüssigen inerten pharmazeutischen Trägern.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, worin A eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH₂-CH₂-CH₂- bedeutet; R₄ Wasserstoff oder Methyl bedeutet; r = I; R₁ und R₃ für Wasserstoff stehen und R₂ Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel (a) bedeutet, worin R Äthyl darstellt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine der folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt wird:

7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazo!o[3,2-a]pyrimidin; S-Amino-e-imino-S^-dihydro^H.eH-pyrimido[2,1-b][1,3]-thiazin;

8-Amino-6-imino-3-methyl-2H.6H-pyrimido[2,1-b][1,3]-thiazin; N-Äthyl-N'-(5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-yl)thioharnstoff und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.

4. Verfahren nach Anspruch 1 a), dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und III in Gegenwart eines Säurebindemittels durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säurebindemittel ein Alkalicarbonat, Alkalibicarbonat, Alkalihydroxyd, Erdalkalihydroxyd oder tertiäres Amin vorzugsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat - verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1 a, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel ein Dialkylamid, Dialkylsulfoxyd, einen aliphatischen Alkohol, chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, aromatischen Kohlenwasserstoff, aliphatischen Äther, aliphatischen Kohlenwasserstoff oder ein aliphatisches Keton oder ein Gemisch der obigen Lösungsmittel vorzugsweise Dimethylformamid - verwendet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 a) oder 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt.

9. Verfahren nach Anspruch 1 b), dadurch gekennzeichnet, daß man den Ringschluß der Verbindung der allgemeinen Formel IV unter Erwärmen, vorzugsweise bei Siedepunkt des Reaktionsgemisches, durchführt.

10. Verfahren nach Anspruch 1 c), dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähiges Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel V ein Carbonsäureanhydrid, Carbonsäurehalogenid oder einen Ester verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung mit einem Säurechlorid in Gegenwart eines Säurebindemittels durchführt.

12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung mit einem Säureanhydrid durchführt und als Reaktionsmediuir; einen Überschuß des Säureanhydrids verwendet.

13. Verfahren nach den Ansprüchen 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acylierung unter Erwärmen bei einer Temperatur zwischen 10⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt.

14. Verfahren nach Anspruch 1 d), dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einerTemperaturzwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt.