CZ278692B6 - Process for preparing condensed pyrimidine derivatives - Google Patents

Process for preparing condensed pyrimidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
CZ278692B6
CZ278692B6 CS8710090A CS1009087A CZ278692B6 CZ 278692 B6 CZ278692 B6 CZ 278692B6 CS 8710090 A CS8710090 A CS 8710090A CS 1009087 A CS1009087 A CS 1009087A CZ 278692 B6 CZ278692 B6 CZ 278692B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
mol
hydrogen
imino
Prior art date
Application number
CS8710090A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Ing Dr Bozsing
Gyorgyi Ing Dr Kovanyi
Edit Ing Dr Berenyi
Karoly Dr Magyar
Sandor Dr Tuboly
Attila Ing Dr Mandi
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority to CS892398A priority Critical patent/CZ278709B6/cs
Publication of CS1009087A2 publication Critical patent/CS1009087A2/cs
Publication of CZ278692B6 publication Critical patent/CZ278692B6/cs

Links

Landscapes

  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nových kondenzovaných pyrimidinových derivátů vhodných pro výrobu farmaceutických prostředků. Popisuje se také způsob výroby nových meziproduktů vhodných pro přípravu uvedených kondenzovaných pyrimidinových derivátů.
V britském patentovém spise číslo 1 072 414 se popisují deriváty thiazol[3,2-a]pyrimidinu. Uvádí se, že tyto sloučeniny působí na krevní oběh a mají sedativné uklidňující působení, diuretické, cytostatické a bakteriostatické působení, mají protizánětlivou účinnost a antipyretické (protihorečkové) působení.
V japonském spise K.Tokyo 80 64 591 se popisují dioxoderiváty thiazolo[3,2-aJpyrimidinů, které mají imunomodulační působení.
Je známo, že jedním z hlavních objektů prevence infekčních onemocnění je zvýšení účinnosti imunoprofylaxe a vytvoření homogenního imunního stavu v široké populaci. Sloučeniny, které jsou schopny stimulovat imunní systém, jsou užitečnou pomocí při těchto snahách.
Předmětem vynálezu je proto způsob přípravy nových kondenzovaných pyrimidinových derivátů, které mají zlepšenou imunostimulační účinnost.
Způsobem podle pyrimidinové deriváty vynálezu se připravují obecného vzorce I nové kondenzované
/1/ kde znamená
A skupinu vzorce
-CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- nebo -CH=CH-, atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R2 atom vodíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce a
- C - NH - R (a)
S kde znamená
R atom vodíku, alkylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu,
R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, r 0,1,2,3 nebo 4, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou a hydráty sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Rj_ a R2 znamenají vždy atom vodíku, mohou být ve dvou tautomerních formách, jak je zřejmé z následujícího schéma A
/schéma A/ kde A, R3 ar mají shora uvedený význam.
Zjistilo se, že nové sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, zvyšují imunní odezvu buněk významnou měrou, působí jako stimulant imunity a jsou prosty jakékoliv neslučitelnosti s používanými vakcinami.
Výrazem alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku se vždy míní nasycená alifatická uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem /například skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová a podobné skupiny/. Výrazem alkanoylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku se vždy míní kyselá skupina odvozená od alifatických karboxylových kyselin s 1 až 5 atomy uhlíku /například skupina formylová, acetylová a propionylová skupina/. Výrazem alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku se vždy míní alifatická uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, mající olefinickou dvojnou vazbu, /například skupina vinylová, allylová, methallylová/. Výrazem fenylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu se vždy míní například skupina benzylová nebo β-fenylethylová. Symbol A znamená skupinu 1,2-ethylenovou, 1,3-propylenovou, 1,4-butylenovou nebo skupinu vinylovou.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde A znamená skupinu 1,2-ethylenovou nebo 1,3-propylenovou, R4 znamená atom vodíku nebo skupinu methylovou, r znamená číslo 1, Rx a R3 znamená atom vodíku a R2 znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce /a/, kde R znamená skupinu ethylovou a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami mají obzvláště hodnotné farmaceutické vlastnosti.
-2CZ 278692 B6
Jakožto obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I se uváděj í:
7- amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin,
8- amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin,
8-amino-6-imino-3-methyl-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3]thiazin,
N-ethyl-N'-/5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-yl/-thiomočovina a jejich farmaceuticky vhodné adični soli s kyselinami.
Farmaceuticky vhodné adični soli s kyselinami se mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce I reakcí s anorganickými nebo s organickými kyselinami. /Těmito solemi mohou být například hydrohalogenidy jako hydrochloridy nebo hydrobromidy, uhličitany, hydrogenuhličitany, sulfáty, acetáty, fumaráty, maleáty, citráty, askorbáty a podobné soli/.
farmaceuticky vhodné způsobem podle vyže se nechává reagovat 2-merkapto-4,6-divzorce II
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich adični soli s kyselinami a jejich hydráty se nálezu připravují tak, aminopyrimidin obecného kde nou
R-]_ a R2 mají shora obecného vzorce III
uvedený
/11/ význam, s dihalogenovou sloučeni/111/
Y znamená atom halogenu, s výhodou bromu, Z znamená atom bromu a A, R3 a r mají shora uvekde halogenu, a výhodou chloru nebo děný význam, a bezprostředně nebo po izolaci meziproduktu obecného vzorce IV
/IV/
-3CZ 278692 B6 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se provádí cyklizace a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I převádí na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou, nebo se uvolňuje volná zásada obecného vzorce I z adiční soli s kyselinou a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I nebo její adiční sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou, převádí na hydrát.
Reakce 2-merkapto-4,6-diaminopyrimidinu obecného vzorce II s dihalogenovou sloučeninou obecného vzorce III se provádí v inertním organickém rozpouštědle. Jako rozpouštědla se může použít například dialkylamidu /například dimethylformamidu/, dialkylsulfoxidu /s výhodou dimethylsulfoxidu/, alifatického alkoholu /například ethanolu a isopropanolu/, chlorovaného alifatického uhlovodíku /například chloroformu, chloridu uhličitého, methylendichloridu/, aromatického uhlovodíku /například benzenu, toluenu nebo xylenu, alifatického etheru /například diethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu/, alifatického uhlovodíku /například hexanu nebo benzinu/ nebo alifatického ketonu /například acetonu nebo methylethylketonu/ nebo směsi alespoň dvou shora uvedených rozpouštědel. Je obzvláště výhodné použít jako rozpouštědla dimethylformamidu. Reakce se může provádět v přítomnosti prostředku vážícího kyselinu. K tomuto účelu se může použít například alkalického uhličitanu /například uhličitanu sodného nebo draselného/, alkalického hydrogenuhličitanu /například hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného/, alkalického hydroxidu/ například hydroxidu sodného nebo draselného/, hydroxidu kovu alkalické zeminy /například hydroxidu vápenatého/ nebo terciálního aminu /například pyridinu, triethylaminu nebo jiného trialkylaminu. Jako obzvláště vhodný prostředek k vázání kyseliny se uvádějí uhličitan sodný a uhličitan draselný.
Výchozích látek obecného vzorce II a III se může použít v ekvimolárních množstvích nebo se dihalogenové sloučeniny obecného vzorce III může použít v mírném nadbytku, přibližně v množství 0,1 až 0,5 mol.
Reakční teplota závisí na reaktivitě výchozích látek. Obecně se může pracovat při teplotě místnosti až při teplotě varu reakční směsi; s výhodou se reakce provádí při teplotě 70 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou obecně izolovat z reakční směsi ve formě adiční sole s kyselinou, s výhodou ve formě hydrobromidu, stejně dobře však i ve formě jiných farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami.
Je také možno jako meziprodukt získanou sloučeninu obecného vzorce IV, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, izolovat z reakční směsi. V takovém případě se reakce provádí také v inertním organickém rozpouštědle a v přítomnosti prostředku vážícího kyselinu. Používá se stejných rozpouštědel a prostů^úků vážících kyselinu, jako je shora uvedeno. Meziprodukty obecného vzorce IV se však získají při nižší teplotě. S výhodou se může postupovat při teplotě 30 až 50 ’C a především při teplotě 40 °C. Za této podmínky je však reakční doba vytváření sloučeniny obecného vzorce IV delšía i její následná cyklizace probíhá déle. Reakční doba závisí na reaktivitě výchozích látek a na teplotě a je obecně 10 až 20 hodin. Cyklizace získané sloučeniny obecného
-4CZ 278692 B6 vzorce IV se může provádět při vyšší teplotě, s výhodou při teplotě přibližně 50 °C až při teplotě varu reakční směsi.
Reakční směs se potom zpracovává o sobě známými způsoby.
Sloučenina obecného vzorce I, kde R-j_ a/nebo R2 znamenají atom vodíku, se může acylovat karboxylovou kyselinou obecného vzorce V
COOH /V/ kde R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jejím reaktivním derivátem. Jako reaktivního derivátu se s výhodou používá anhydridu, halogenidu nebo esteru kyseliny. Acylace se provádí o sobě známým způsobem. Pokud se acylace provádí chloridem kyseliny, může se s výhodou do reakční směsi přidávat prostředek k vázání kyseliny. K tomuto účelu se může používat například alkalického uhličitanu, alkalického hydrogenuhličitanu, alkalického hydroxidu nebo triethylaminu. Pokud se jako acylačního prostředku použije anhydridu kyseliny, má jeho nadbytek úlohu reakčního prostředí a reakce se může provádět v přítomnosti organického rozpouštědla. Pokud se použije volné karboxylové kyseliny obecného vzorce V, může se acylace s výhodou provádět v přítomnosti dehydratačního činidla /například dicyklohexylkarbodiimidu/. Acylace se může provádět obecně při teplotě 10 “C až při teplotě varu reakční směsi v závislosti na reaktivitě výchozích látek.
Při tomto způsobu se jedna nebo dvě acylové skupiny zavádějí do molekuly /to znamená, že se aminoskupina a/nebo iminoskupina vázaná na pyrimidinové jádro acyluje/ v závislosti na množství používaného acylačního činidla.
Sloučenina obecného vzorce, kde R2 znamená atom vodíku, se může nechat reagovat s isothiokyanátem obecného vzorce VI /VI/ kde R má shora uvedený význam, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R2 znamená skupinu a/. Tato reakce se může provádět v inertním organickém rozpouštědle při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi. Isokyanátu obecného vzorce VI se může používat ve množství 1 až 1,5 molárních ekvivalentů v závislosti na aminosloučenině obecného vzorce I.
Získané sloučeniny obecného vzoru1 I se na své adiční soli s farmaceuticky vhodnými kyselinami převádějí o sobě známými způsoby. Tak se může sloučenina obecného vzorce I nechávat reagovat s odpovídající anorganickou nebo organickou kyselinou v inertním organickém rozpouštědle.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou uvolňovat z adičních solí s kyselinami zpracováním zásadou o sobě známým způsobem.
-5CZ 278692 B6
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami mohou vytvářet hydráty. Tyto hydráty se mohou získat buď přidáním vody do sloučeniny obecného vzorce I, nebo do její adiční soli s kyselinou nebo se mohou spontánně vytvořit v důsledku hygroskopického chování bezvodé sloučeniny obecného vzorce I.
Meziprodukty obecného vzorce IV, kde znamená
A skupinu vzorce
-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2 - nebo -CH=CH-, r 0,1,2,3 nebo 4 atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R2 atom vodíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce a/ kde znamená
R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylaikylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a
R3 atom vodíku a
Y atom halogenu, a jejich adiční soli se připravují tak že se nechává reagovat 2-merkapto-4,6-diaminopyrimidin obecného vzorce II, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, s dihalogenovou sloučeninou obecného vzorce III, kde Y znamená atom halogenu, s výhodou atom bromu, Z atom halogenu, s výhodou chloru nebo bromu a A, R4 a r mají shora uvedený význam, a popřípadě se takto získaná sloučenina obecného vzorce IV převádí na svoji adiční sůl s kyselinou.
Tyto izolované meziprodukty se potom mohou cyklizovat na sloučeninu obecného vzorce I.
T
2-Merkapto-4,6-diaminopyrimidiny, používané jakožto výchozí látky, jsou o sobě známé sloučeniny a mohou se připravovat modifikovaným způsobem syntézy podle Traube /W. Traube, Ann. 331, 64, 1904/.
Výchozí látky obecného vzorce III, V, VI jsou o sobě známé sloučeniny a jsou obchodně dostupné.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, mají hodnotné imunostimulační vlastnosti. V posledním desetiletí se dostává do popředí exogenní řízení imunního systému, řízení jeho hyperfunkce nebo nedostatečnosti a zároveň se věnuje značná pozornost podrobnému poznání imunologických procesů. Z mikrobiologického hlediska se imunitou míní ochrana organizmu proti patogenním organizmům jako bakteriím, virům, houbám nebo parazitům a proti jejich toxickým produktům. Současný stav imuni
-6CZ 278692 B6 ty a jeho vytvoření jsou vždy ovlivňovány vedle genetických vlastností biologickým působením okolí. Buňky imunního systému pracují podle přesně definovaného rozdělení práce, to je, některé rozpoznávají cizí materiály /antigeny/, jiné produkují protilátky nebo se diferencují na reaktivní imunocity a některé koordinují a řídí vztahy mezi definovanými skupinami buněk. Imunitu lze tedy charakterizovat skutečností, že organizmus rozpoznává cizí materiály a že je schopen produkovat imunitní odezvu proti nim přísně stanovenou celulární interakcí.
Z hlediska předcházení nakažlivých chorob je tak zvaná aktivní imunita vytvořená uměle očkováním mimořádně významná vnášením oslabené varianty patogenních mikroorganizmů, usmrcených mikroorganizmů patogenních nebo jejich toxinů do organizmu.
Imunologické působení vakcin aplikovaných v rámci imunoprofylaxe je spíše různé. V případě určitých vakcin se může dosáhnout i dlouhodobé imunity, některé zaručují imunitu jeden až dva roky a velmi významná část vakcin zajišťuje imunitu pouze několik měsíců.
Poznatky za poslední desetiletí a praktická aplikace materiálů modifikujících nebo stimulujících imunitu vedly ke slibným výsledkům a pokrokům se zřetelem na úpravu imunologické nedostatečnosti organizmu a k podpoře účinnosti vakcin majících pouze slabé imunogenické působení.
Tento vývoj je mimořádně významný v oboru veterinární vědy, protože vytvoření imunologické homogenity v populaci velkých zvířat je jedním ze základních požadavků pro dosažení cíle, aby vykazovala produkci odpovídající její genetické kapacitě.
Při experimentálním studiu stimulace imunity v případě určitých sloučenin se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, příznivě ovlivňují celulární chránící schopnost organizmů a jejich prospěšným použitím se může zvýšit imunogenní působení některých typů vakcin viru oparu majících pouze slabé imunogenní působení /například vakciny používané proti Aujeszkyho nemoci/.
Výsledky stimulačního imunitního působení sloučenin obecného vzorce I, získané při modelových zkouškách na myších a vepřích, jsou uvedeny v tabulce 1 a 2.
-7CZ 278692 B6
Tabulka 1
Modelové zkoušky na myších
Zkoušená sloučenina podle příkladu 0,1 mg/myš Vakcina Počet zvířat RCF CT
2 Ay. zeslabená 80 6-20/4-12 18-8/8-6
Ay. inakt. 80 3-17/3-9 7-16/6-8
5 Ay. zeslabená 50 5-15/5-10 8-5/7-4
7 Ay. zeslabená 50 7-21/5-11 18-10/7-4
3 B19 160 12-23/6-12 21-6/9-6
12 Ay. zeslabená 50 4-20/3-10 14-6/6-4
Poznámka: V čitateli jsou uvedeny hodnoty vzorků odebraných ze zvířat ošetřených vakcinou kombinovanou se zkoušenou sloučeninou v 1., 3. a 4. týdnu, ve jmenovateli jsou hodnoty vzorků odebraných ze zvířat ošetřených pouze vakcinou; všechny hodnoty se uvádějí v procentech.
Vysvětlivky: RCF = vývoj imunoroset
CT = cytotoxické reakce
Tabulka 2
Modelové zkoušky na vepřích
Zkoušená sloučenina Vakcina Počet zvířat RCF CT
podle příkladu zeslabená 10 14-24/6-14 18-13/5-11
2 inaktivní 10 5-26/4-15 5-21/4-11
mg/vepře
Vysvětlivky: viz tabulka 1
Pro reakce periferálních lymfocytů in vitro použito následujících zkušebních metod:
Separace lymfocytů
Leukocyty se oddělí od vzorků krve ošetřených heparinem jako antikoagulantem podle Ficoll Paque. Hustota buněk se nastaví na 106/ml v Hanksově roztoku obsahujícím 10 % zárodečného séra. Ze suspenze buněk se odměří vždy 1,5 ml v Leightonově trubce a doplní se antigeny v souhlase se zkouškami.
Vývoj imunoroset /RCF/
-8CZ 278692 B6
Po odpovídajícím předběžném zpracování se 3% roztok ovčích červených krvinek adsorbuje na antigenech Boiven. Vnese se 0,1 ml takto ošetřených červených krvinek do Leightonovy trubice a po 16 měsíční inkubaci se ve vybraných vzorcích mikroskopicky hodnotí rosetový vývoj buněk.
Cytotoxické reakce/CT/
Zkouška se provádí v allogenním systému. Do suspenze ovčích červených krvinek se přidá 0,1 ml suspenze lymfocytů s hustotou buněk 106/ml, senzitivovaných antigeny. Stanoví se hodnota cytotoxické kapacity na bázi hemolyzy, ke které dochází po šestnáctihodinové inkubaci a měření se provádí na zařízení Spekol při 540 nm. Velikost reakce se vyjadřuje jako poměr ke kontrolní zkoušce.
Jak ukazují hodnoty v tabulce, neovlivňují zkoušené sloučeniny význačně blastogenezi lymfocytů, avšak zvyšují buněčnou imunitní reakci, což se může indikovat v imunoinduktivní fázi 8 až 11 procentním vzrůstem hodnoty RCF a 10 až 12 procentním vzrůstem hodnoty CT.
Při srovnání účinnosti sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, se sloučeninami označovanými TEI-3096, popsanými v publikaci Drugs of the Future /1984, 9, 591/ je rozdíl založen na skutečnosti, že TEI-3096 aktivují pouze potlačovací buňky T, zatímco sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, podporují aktivitu T-umrtvovacích lymfocytů /T-killer lymphocytes/ a aktivitu tak zvané buňky lymfocyt-K, čímž se zvyšuje cytotoxická kapacita celulárního imunizačního systému.
Také se připravují farmaceutické prostředky obsahující jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, připravenou způsobem podle vynálezu nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo hydrát sloučeniny obecného vzorce I nebo její sůl ve směsi se vhodnými pevnými nebo kapalnými farmaceutickými nosiči.
Farmaceutické prostředky se mohou připravovat o sobě známými způsoby pro výrobu prostředků, působících na imunitní systém. Tak se může zavádět vakcina a sloučenina obecného vzorce I různými způsoby do organizmu. Může se také používat sloučeniny obecného vzorce I ve formě vnesené do vakciny.
Následující příklady praktického provedení vynález nijak neomezuj i.
Denní dávka sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, kolísá v širokých mezích. Denní parenterální množství je obecné přibližně 0,1 až 30 mg/kg, s výhodou přibližně 0,3 až 15 mg/kg a zvláště asi 1 až 2 mg/kg hmotnosti vepře. Účinná látka se může s výhodou vnášet do vakcin a vstřikovat do svalu. Shora uvedené dávky jsou však toliko informativního charakteru a podávané dávky mohou být jak větší, tak menší než shora uvedeno .
-9CZ 278692 B6
I. Sloučeniny obecného vzorce IV
Příklad 1
E-2-/2-Bromvinyl/-thio-4,6-diaminopyrimidin
Směs 14,2 g /0,1 mol/ 2-merkapto-4,6-diaminopyrimidinu, 20,4 g /0,11 mol/ 1,2-dibromethylenu /cis + trans/, 200 ml dimethylformamidu a 13,8 g /0,1 mol/ uhličitanu draselného se míchá při teplotě 45 C po dobu 17 hodin,, potom se reakční směs vlije do 1 000 ml vody. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí se vodou a vysuší se. Tak se získá 11,0 g E-2-/2-bromvinyl/-thio-4,6-diaminopyrimidinu ve výtěžku 44,5 %, o teplotě tání 184 až 186 °C.
C6H7BrN4S Elementární = 247,12
analýza Vypočteno Nalezeno
C 29,16 % 29,99 %
H 2,85 % 3,00 %
N 22,67 % 21,91 %
S 12,97 % 12,83 %
Br~ 32,34 % 32,32 %
II. Sloučeniny obecného vzorce I
Příklad 2
7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazol-[3,2-a]pyrimidinhydrobromid
Směs 14,2 g /0,1 mol/ 2-merkapto-4,6-diaminopyrimidinu, 6 g /0,115 mol/ ethylenbromidu /1,2-dibromethylenu/, 200 ml dimethylformamidu a 13,8 g /0,1 mol/uhličitanu draselného se míchá při teplotě 70 °C po dobu pěti hodin. Reakční směs se ochladí, vysrážený produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Tak se získá 23,6 g 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazol-[3,2-a]pyrimidinhydrobromidu ve výtěžku 95 %, o teplotě tání 300 °C.
C6HgBrN4S = 249,136
Elementární analýza Vypočteno Nalezeno
C .28,93 % 28,88
H 3,64 % 3,68
N 22,49 % 22,66
S 12,87 % 12,70
Br“ 32,07 % 32,08
-10CZ 278692 B6
LD50 suspenze v CMC v případě myší >2 000 mg/kg
Příklad 3
8-Amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido-[2,l-b]-[1,3]-thiazinhydrobromid
Způsob A
Jako podle příkladu 1 se nechává reagovat 14,2 g /0,1 mol /2-merkapto-4,6-diaminopyrimidinu a 23,2 g /0,115 mol/ 1,3-dibrompropanu. Reakční směs se zpracuje podle příkladu 1. Získá se 23,7 g 8-amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido-[2,l-b]-[l,3] thiazinhydrobromidu, ve výtěžku 90 %, o t.t. nad 300 °C.
C?H11BrN4S = 263,163
Elementární analýza Vypočteno Nalezeno
C 31,95 % 32,38 %
H 4,21 % 4,24 %
N 21,29 % 21,10 %
S 12,18 % 12,04 %
Br 30,36 % 30,76 %
Způsob B
Nechává se reagovat 14,2 g /0,1 mol/ 2-merkapto-4,6-diaminopyrimidinu a 15,8 g /0,1 mol/ 1,3-chlorbrompropanu obdobným způsobem jako podle příkladu 1. Reakční směs se zpracuje způsobem podle příkladu 1. Tak se získá 17,1 g 8-amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido-[2,l-b]-[1,3]thiazinhydrobromidu, ve výtěžku 65 %, o teplotě tání nad 300 °C.
C7H11BrN4S = 263,163
Elementární analýza Vypočteno Nalezeno
C 31,95 % 33,18 %
H 4,21 % 4,52 %
N 21,29 % 21,88 %
S 12,18 % 12,10 % -
Br 30,36 % 30,85 %
Příklad 4
7-Amino-2-fenyl-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidinhydrobromid
-11CZ 278692 B6
SměS’14,2 g /0,1 mol/ 2-merkapto-4,6-diaminopyrimidinu, 30,4 g /0,115 mol/ /1,2-dibromethyl/benzenu, 200 ml dimethylformamidu a 13,8 g /0,1 mol/ uhličitanu draselného se míchá při teplotě 45 °C po dobu šest hodin. Reakční směs se ochladí, vysrážená látka se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Tak se získá 26,0 g 7-amino-2-fenyl-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-a]pyridinhydrobromidu, ve výtěžku 80 %, o teplotě tání nad 300 °c.
C12H13BrN4S = 325 /235
Elementární analýza Vypočteno Nalezeno
c 44,32 % 44,52 %
H 4,03 % 4,04 %
N 17,23 % 17,10 %
S 9,85 % 9,81 %
Br“ 24,57 % 25,05 %
Příklad 5
8-Amino-6-imino-3-methyl-2H,6H-pyrimido-[2,1-b] -[1,3]-thiazinhydrobromid
Nechává se reagovat 14,2 g /0,1 mol/ 2-merkapto-4,6-diaminopyrimidinu a 19,7 g /0,115 mol/ 2-methyl-l,3-chlorbrompropanu způsobem jako podle příkladu 1. Reakční směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 1. Tak se získá 18 g 8-amino-6-imino-3-methyl-2H,6H-pyrimido-[2,l-b]-[l,3]thiazinhydrobromidu, ve výtěžku 65 %, o teplotě tání nad 300 °C.
CgH13BrN4S = 277,19
Elementární analýza Vypočteno Nalezeno
C 34,67 % 34,68 %
H 4,73 % 4,80 %
N 20,21 % 19,96 %
S 11,57 % 11,40 %
Br“ 28,83 % 29,39 %
Příklad 6
7-Amino-5-imino-3-methyl-2H,5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidinhydrobromid
Nechává se reagovat 14,2 g /0,1 mol/ 2-merkapto-4,6-diamino
-12CZ 278692 B6 pyrimidinu a 23,2 g /0,115 mol/ 1,2-dibrompropanu způsobem obdobným jako podle příkladu 1. Reakční směs se zpracovává způsobem podle příkladu 1. Tak se získá 15,8 g 7-amino-5-imino-3-methyl-2H, 5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidinhydrobromidu, ve výtěžku 60 %, o teplotě tání nad 300 ’C.
C7H11BrN4S Elementární = 263,163 Nalezeno
analýza Vypočteno
C 31,95 % 32,50 %
H 4,21 % 4,47 %
N 21,29 % 21,24 %
S 12,18 % 11,97 %
Br“ 30,36 % 30,79 %
Příklad 7
N-Ethyl-N'-/5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-7-yl /thiomočovinohydrochlorid
Do suspenze 26,5 g /0,1 mol/ 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidinhydrokarbonátdihydrátu a 140 ml ethanolu se přidá 11,3 g /0,13 mol/ ethylisokyanátu. Reakční směs se udržuje na teplotě varu po dobu 90 minut, potom se ochladí, sraženina se odfiltruje, promyje se ethanolem a vysuší se. Tak se získá 23 g N-ethyl-N'-/5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo[3,2-a] pyrimidin-7-yl/thiomočoviny ve výtěžku 90 %.
Rozpustí se 12,8 g /0,05 mol/ shora připravené báze v 80 ml acetonu, potom se přidá ethanol obsahující ekvimolární množství hydrogenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, zfiltruje se, promyje se acetonem a vysuší se. Tak se získá 14,6 g žádané soli ve výtěžku 100 %, o teplotě tání nad 360 °C.
CgH14ClN5S2 = 291,826
Elementární analýza Vypočteno
Nalezeno
C 37,04 % 37,88
H 4,83 % 4,93
N 24,00 % ^1. · 23,70
S 21,97 % 21,95
Cl 12,15 % 12,10
-13CZ 278692 B6
Příklad 8
7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidinhydrogenkarbonátdihydrát
Do roztoku 224 g hydrogenuhličitanu sodného a 2 500 ml vody se vnese 24,9 g 0,1 mol/ 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-tiazolo-[3,2-a]pyrimidinhydrobromidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 8 hodin, zfiltruje se, promyje se vodou a usuší se. Tak se získá 17,2 g 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidinhydrogenkarbonátdihydrátu, ve výtěžku 75 %, o teplotě tání 146 až 148 “C.
C7H13N4°5S = 265,266
Elementární analýza Vypočteno Nalezeno
c 31,70 % 32,68 %
H 4,94 % 4,70 %
N 21,12 % 20,69 %
S 12,9 % 12,18 %
Příklad 9
8-Amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido-[2,1-b]thiazinhydrogenkarbonátdihydrát
Zpracuje se 26,3 g /0,1 mol/ 8-amino-6-imino-3,4-dihydro-2H, 6H-pyrimido-[2,1-b]thiazinhydrobromidu způsobem podle příkladu 8. Tak se získá 17 g žádané soli, ve výtěžku 70 %, o teplotě tání
196 až 198 °C.
C8H15N4°5S = 279,293
Elementární analýza Vypočteno Nalezeno
C 34,40 % 35,65 %
H 5,41 % 5,52 %
N 20,06 % 19,57 %
S 11,48 % 11,32 %
Příklad 10
7-Amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidindiacetát
Míchá se 5,3 g /0,02 mol/ 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidinhydrogenkarbonátdihydrátu v 30 ml kyseliny octové po dobu šesti hodin. Roztok se odpaří, zbylé krystaly
-14CZ 278692 B6 se suspendují v ethanolu, suspenze se zfiltruje a vysuší se. Tak se získá 3,6 g žádané sloučeniny ve výtěžku 59,5 %, o teplotě tání 158 až 160 °C.
C11H18N4°4S = 320,351
Elementární analýza Vypočteno Nalezeno
c 43,70 % 43,68 %
H 6,00 % 5,97 %
N 18,53 % 18,17 %
S 10,60 % 10,56 %
Příklad 11
7-Amino-5-imino-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidinhydrobromidhydrát
Roztok 12,35 g /0,05 mol/ E-2-/2-bromvinyl/thio-4,6-diaminopyrimidinu a 50 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě 150 ”C po dobu 20 minut. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C, sraženina se odfiltruje, promyje se isopropanolem a vysuší se. Tak se získá 9,5 g žádané sloučeniny ve výtěžku 72 %, o teplotě tání nad 300 °C.
C6H9BrN4OS = 265,135
Elementární analýza Vypočteno Nalezeno
C 27,18 % 27,27 %
H 3,42 % 3,31 %
N 21,18 % 20,32 %
S 12,09 % 11,75 %
Br” 30,14 % 30,84 %
Příklad 12
7-Acetylamino-5-acetylimino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-a]-pyrimidinhydrochlorid
Směs 26,5 g /0,1 mol/ 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[2,3-a]pyrimidinhydrogenkarbonátdihydrátu a 260 ml acetanhydridu se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se ochladí a sraženina se odfiltruje. Tak se získá 17,7 g 7-acetylamino-5-acetylimino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-alpyrimidinu ve výtěžku 70 %.
-15CZ 278692 B6
12,6 g /0,05 mol/ shora uvedené zásady se rozpustí ve 210 ml ethylacetátu, potom se přidá isopropanol obsahující ekvimolární množství hydrogenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, zfiltruje se, promyje se ethylacetátem a vysuší se. Tak se získá 13,0 g žádané soli ve výtěžku 90 %, o teplotě tání nad 300 °C.
C10H13C1N4°2S = 288,752
Elementární analýza Vypočteno Nalezeno
C 41,59 % 42,22 %
H 5,54 % 4,60 %
N 19,40 % 19,25 %
S 11,10 % 10,96 %
Cl 12,28 % 12,42 %
Příklad 13
9-Amino-7-imino-2,3,4,5-tetrahydro-7H-thiazepino-[1,3]-[3,2-a] pyrimidinhydrobromid
Směs 14,2 g /0,1 mol/ 2-merkapto-4,6-diaminopyrimidinu, 24,8 g /0,15 mol/ 1,4-dibrombutanu, 200 ml dimethylformamidu a 13,8 g /0,1 mol/ uhličitanu draselného se míchá při teplotě 80 °C po dobu 11 hodin. Vysrážená anorganická sůl se odfiltruje, reakční směs se vyčeří, odpaří se a ochladí se na teplotu 10 °C.
Vysrážený produkt se odfiltruje, promyje se isopropanolem a vysuší se. Tak se získá 23,3 g žádané sloučeniny ve výtěžku 84 %. Popřípadě se produkt může překrystalovat z desetinásobného množství 50% vodného ethanolu. Teplota tání je 283 až 284 °C.
CgH13BrN4S Elementární = 277,19
analýza Vypočteno Nalezeno
C 34,66 % 34,65 %
H 4,73 % 4,76 %
N 20,21 % 19,58 %
S 11,57 % 11,35 %
Br 28,83 % 28,19 %
Příklad 14
N-Allyl-N'-/5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-{3,2-a]pyridin-7-yl/ thiomočovina
Směs 26,5 g /0,1 mol/ 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazo
-16CZ 278692 B6 lo-[3,2-a]pyrimidinhydrogenkarbonátdihydrátu a 14,87 g /0,15 mol/ allylisothiokyanátu v 200 ml ethanolu se udržuje ve varu po dobu jedné a půl hodiny. Po ukončení reakce se reakční směs ochladí na teplotu 10 °C, produkt se odfiltruje, promyje se studeným ethanolem a vysuší se. Tak se získá 25,75 g žádané sloučeniny ve výtěžku 96,32 %. Překrystalováním produktu ze 420 ml směsi
dimethylformamidu a vody v poměru 4 : 1 se získá 21, 4 g žádaného produktu o teplotě tání 225 až 226 °C. ^10^13^5^2 = 267,38
Elementární analýza Vypočteno Nalezeno
C 44,92 % 45,70 %
H 4,90 % 5,10 %
N 26,19 % 26,25 %
S 23,98 % 23,30 %
Do suspenze 13,37 g /0,05 mol/ shora uvedené zásady ve 100 ml isopropanolu se po kapkách za stálého míchání přidá směs isopropanolu obsahující ekvimolární množství chlorovodíku; přidávání se provádí při teplotě 10 °C. Reakční směs se míchá při uvedené teplotě po dobu dvou hodin, zfiltruje se, promyje se malým množstvím studeného isopropanolu a vysuší se. Tak se získá 15,19 g hydrochloridu žádané sloučeniny ve výtěžku 100 %, o teplotě tání 186 až 187 °C.
C10H10C1N5S2 = 303,84
Elementární analýza Vypočteno Nalezeno
C 39,53 % 39,47 %
H 4,64 % 4,58 %
N 23,05 % 22,95 %
S 21,11 % 21,15 %
Cl 11,67 % 11,70 %
Příklad 15
N-Fenyl-N'-/5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolO '7,2-a]pyrimidin-7-yl/ thiomočovina
Směs 26,5 g /0,1 mol/ 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-aIpyrimidinhydrogenkarbonátdihydrátu a 20,3 g /0,15 mol/ fenylisothiokyanátu se nechává reagovat již popsaným způsobem po dobu 35 minut. Tak se získá 30 g žádané sloučeniny ve výtěžku 98,88 %. Produkt se může překrystalovat popřípadě z ethanolu. Teplota tání produktu je 209 až 210 °C.
-17CZ 278692 B6 C13H13N5S2 = 303,413
Elementární analýza Vypočteno Nalezeno
C 51,46 % 51,37 %
H 4,32 % 4,41 %
N 23,08 % 22,29 %
S 21,14 % 21,04 %
Ze 15,17 g /0,05 mol/ shora uvedené báze se popsaným způsobem
připraví hydrochlorid. Výtěžek je 16,99 g, to je 100 % a teplota
tání je 178 až 179 °C.
C13H14C1N5S2 = 339,913
Elementární analýza Vypočteno Nalezeno
C 45,94 % 45,89 %
H 4,15 % 4,10 %
N 20,60 % 20,57 %
S 18,87 % 18,85 %
Cl 10,43 % 10,39 %
Příklad 16
N-Benzyl-N'-/5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidin-7-yl]thiomočovina
Směs 26,5 g /0,1 mol/ 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidinhydrokarbonátdihydrátu a 22,4 g /0,15 mol/ benzylisokyanátu se nechává reagovat způsobem podle příkladu 15.
Po zpracování reakční směsi výtěžku 98,8 %. Produkt se se to za vhodné. Teplota 211 °C. se získá 31,2 g překrystaluje z tání připravené žádané sloučeniny ve ethanolu, považuje-li sloučeniny je 210 až
C14H15N5S2 = 317,440
Elementární analýza -* Vypočteno Nalezeno
C 52,97 % 52,63 %
H 4,77 % 4,65 %
N 22,06 % 21,27 %
S 20,20 % 20,17 %
-18CZ 278692 B6
Z 15,87 g /0,05 mol/ shora uvedené zásady se připraví již popsaným způsobem hydrochlorid. Výtěžek je 17,69 g, to je 100 % a teplota tání je 201 až 202 ’C.
C14H16C1N5S2 = 353,898
Elementární analýza Vypočteno Nalezeno
c 47,52 % 47,48 %
H 4,56 % 4,53 %
N 19,79 % 19,74 %
S 18,12 % 17,94 %
Cl“ 10,02 % 9,97 %
Příklad 17
N-Allyl-N'-/6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido[2,1-b]-[1,3]-thiazin-8-yl/thiomočovina
Směs 27,9 g /0,1 mol/ 8-amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido-[2,l-b]-[l,3]thiazinhydrogenkarbonátdihydrátu a 14,87 g /0,15 mol/ allylisothiokyanátu se nechává reagovat způsobem podle příkladu 14. Tak se získá 28,0 g žádané sloučeniny ve výtěžku 99,5 %. Produkt se může překrystalovat z ethanolu, v případě potřeby. Teplota tání produktu je 196 až 197 °C.
C11H15N5S2 = 281,407
Elementární analýza Vypočteno Nalezeno
C 46,95 % 47,39 %
H 5,37 % 5,41 %
N 24,89 % 24,70 %
S 22,79 % 22,69 %
Ze 14,07 g /0,05 mol/ shora uvedené báze se způsobem již popsaným připraví hydrochlorid. Výtěžek je 15,8 g, to je 100 % a teplota tání je 175 až 176 °C.
C11H16C1N5S2 = 317,907
-19CZ 278692 B6
Elementární analýza Vypočteno Nalezeno
c 41,56 % 41,52
H 5,07 % 4,95
N 22,03 % 21,97
S 20,17 % 19,98
ci 11,15 % 11,21
LD50 suspenze v CMC v případě myší > 1 000 mg/kg
Příklad 18
N-Fenyl-N'-/6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido-[2,1-b]—[1,3]-thiazin-8-yl/thiomočovina
Směs 27,9 g /0,1 mol/ 8-amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6Hpyrimido-[2,1-b]-[1,3]thiazinhydrogenkarbonátdihydrátu a 20,3 g /0,15 mol/ fenylisothiokyanátu se nechává reagovat způsobem podle příkladu 17 po dobu dvou hodin. Reakčni směs se zpracuje. Tak se získá 31,68 g žádané sloučeniny ve výtěžku 99,81 %, o teplotě tání 215 až 216 °C.
C14H15N5S2 = 317,44
Elementární analýza Vypočteno Nalezeno
C 52,97 % 51,68 %
H 4,76 % 4,67 %
N 22,06 % 21,57 %
S 20,20 % 20,23 %
15,87 g /0,05 mol/ shora uvedené báze se způsobem podle příkladu 17 převede na hydrochlorid. Výtěžek je 17,60 g, to je 100 % a teplota tání je 157 až 158 °C.
C14H16C1N5S2 = 353,898
Elementární analýza Vypočteno Nalezeno
C 47,52 % 47,85 %
H 4,56 % 4,59 %
N 19,79 % 19,63 %
S 18,12 % 17,98 %
Cl 10,02 % 9,89 %
-20CZ 278692 B6
LD50 suspenze v CMC v případě myší > 1 000 mg/kg
Příklad 19
N-Benzyl-N'-/6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido-[2,l-b]-[l, 3 ]-thiazin-8-yl/thiomočovina
Směs 27,9 g /0,1 mol/ 8-amino-6-imino-3,4-dihydro-2H,6H-pyrimido-[2,l-b]-[l,3]thiazinhydrogenkarbonátdihydrátu a 22,4 g /0,15 mol/ benzylisothiokyanátu se nechává reagovat způsobem podle příkladu 17 po dobu 45 minut. Tak se získá 32,98 g žádané sloučeniny ve výtěžku 99,5 %. Produkt se popřípadě může překrystalovat z ethanolu. Produkt má teplotu tání 210 až 211 ’C.
C15H17N5S2 = 331,466 Elementární analýza Vypočteno Nalezeno
C 54,35 % 54,28 %
H 5,17 % 5,07 %
N 21,13 % 20,98 %
S 19,35 % 19,22 %
16,57 g /0,05 mol/ shora připravené báze se převede na
hydrochlorid. Výtěžek je 18,35 g, to je 100 % a teplota tání je
189 až 190 °C.
C15H18C1N5S2 = 367,924
Elementární analýza Vypočteno Nalezeno
C 48,97 % 48,67 %
H 4,93 % 5,03 %
N 19,03 % 18,97 %
S 17,43 % 16,93 %
Cl’ 9,64 % 9,43 %
Příklad 20
Výsledky stimulačního působení 7-amino-5-imino-2,3-dihydro-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidinhydrobromidu /EGIS 4523/ na imunogenitu virových vakcin IBR, Marek, New Castle, na hovězí adeno a tóga /BVD/.
Vliv různých dávek sloučeniny připravené podle příkladu 2 a označované jako EGIS č. 4523, smísené s jednotlivými vakcinami se zkouší na modelových zkouškách prováděných částečně na my
-21CZ 278692 B6 ších, částečně na kuřatech. V časových intervalech, uvedených v tabulkách, se odebírají krevní vzorky zkoušených zvířat a stanovují se reakce in vitro /LST, RCF, CT, PHA/ separovaných lymfocytů a množství protilátek zjistitelných v krevním séru /VN, HAG/.
V tabulce 3 jsou uvedeny hodnoty LST, RCF a CT získané s IBR /Boviphyl-IBR/, s virem Bivalent Bovin Adenovirus a s vakcinami Védévac. V tabulce 4 jsou uvedeny výsledky vztahující se k vakcině Marek a k vakcině La Sota /proti drůbežímu moru/.
Z výsledků lze vyvodit tyto závěry:
Přidání 0,5 mg/myš EGIS sloučeniny číslo 4523 do vakcin IBR, Adeno a Védévac zvyšuje hodnoty LST Ο10 -10-12% a hodnoty RCF o 11 - 7 - 8 %, zvyšuje cytotoxickou kapacitu lymfoidních buněk 012- 9-9% ve srovnání s hodnotami u kontrolních zvířat /ošetřených zvířat /ošetřených toliko vakcinami/.
Množství viry neutralizujících protilátek se jeví v krevním séru čtyřnásobné u vakcin IBR a dvojnásobné v případě vakcin Adeno.
Sloučenina EGIS číslo 4523 /v dávce 3 mg/kuře/ ve směsi s vakcinami Marek a Phylavac zvyšuje hodnotu LST /8 - 8 %/, ale také hodnotu RCF /11 - 10 %/ a zvyšuje cytotoxickou kapacitu o 8 až 18 %.
Jednotlivé zkratky, použité v tomto příkladě, mají následující význam:
RCF vývoj imunoroset
CT cytotoxická reakce
LST lymfocytová stimulační zkouška sloužící ke stanovení hodnoty buněčné imunity
PHA zkouška fytohemagglutinace sloužící k výzkumu transformace blastů, to znamená podobně jako zkouška LST sloužící ke stanovení buněčné imunity
VN virová neutralizační zkouška
HAG hemagglutinační zkouška
-22CZ 278692 B6
Tabulka 3
Výsledky získané za použití IBR - Adeno - Védévac vakcin
Vakcína Skupina Počet myší Dávka sloučeniny EGIS mg/myš LST RCF týden CT 1. 2. 3. í 4. 5.
IBR a 50 0,1 7-20 5-17 5 4 4 1 4
inaktivováno b 50 0,5 6-26 11-26 4 6 18 6 2
(0,2 ml/myš) c 50 - 8-16 5-15 0 0 5 3 1
Adeno a 50 0,1 5-17 6-16 1 1 ί 3 14 0
inaktivováno b 50 0,5 7-26 9-23 2 Ě i 8 3 0
(0,2 ml/myš) c 50 - 9-16 5-16 0 ( ) 3 7 0
týden 1. 2. 4. 8. 12.
Védévac a 50 0,1 6-21 9-19 1 5 1 8 7 0
zeslabeno b 50 0,5 9-27 11-26 4 í 1 9 11 2
(0,2 ml/myš) c 50 - 6-17 5-18 1 · 1 1 3 1 0
Hodnoty pro LST a RCF představují výsledky za 1. a 5. týden
Tabulka 4
Výsledky získané s vakcinami Marek a Phylavac
Vakcina Skupina Počet kuřat Dávka sloučeniny EGIS mg LST RCT týden 1. CT 2. 3. í 4. 5.
Marek a 50 1 3-16 4-17 0 0 6 0 2
b 50 3 5-22 5-26 0 5 27 10 1
c 50 - 2-14 4-15 0 0 9 1 4
Pbylavac a 50 1 5-19 3-18 0 0 9 9 1
b 50 3 5-23 5-25 0 1 11 11 3
c 50 - 4-15 2-15 0 3 3 2 1
Vysvětlivky stejné jako u tabulky 3

Claims (8)

  1. Způsob přípravy kondenzovaných pyrimidinových derivátů obecného vzorce I kde znamená /1/
    A skupinu vzorce
    -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- nebo -CH=CHatom vodíku nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
    R2 atom vodíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce /a/
    - C - NH - R s kde znamená /a/
    R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu a
    R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu a r 0,1,2,3 nebo 4, a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinou a hydrátů, vyznačující se tím, že se nechává reagovat 2-merkapto-4,6-diaminopyrimidin obecného vzorce II kde R-j_ a R2 mají shora uvedený význam, s dihalogenovou sloučeninou obecného vzorce III
    -24CZ 278692 B6
    Y - A - Z /111/ /R3/r kde znamená Y atom halogenu, s výhodou bromu, Z znamená atom halogenu, s výhodou chloru nebo bromu a A, R3 ar mají shora uvedený význam, a bezprostředně nebo po izolaci meziproduktu obecného vzorce IV kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se provádí cyklizace a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I převádí na farmaceuticky vhodnou adiční sůl a kyselinou, nebo se uvolňuje volná zásada obecného vzorce I z adiční soli s kyselinou a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I nebo její adiční sůl s kyselinou farmaceuticky vhodnou převádí na hydrát.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce II, kde jednotlivé symboly mají v bodu 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III, kde jednotlivé symboly mají v bodu 1 uvedený význam, provádí v přítomnosti prostředku vázajícího kyselinu.
  3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako prostředku vázajícího kyselinu používá alkalického uhličitanu, alkalického hydrogenuhličitanu, alkalického hydroxidu, hydroxidu kovu alkalické zeminy nebo terciálního aminu, s výhodou uhličitanu draselného nebo uhličitanu sodného.
  4. 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v inertním organickém rozpouštědle.
  5. 5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se jako inertního rozpouštědla používá dialkylamidu, dialkylsulfoxidu, alifatického alkoholu, chlorovaného alifatického alkoholu, aromatického uhlovodíku, alifatického etheru, alifatického uhlovodíku, alifatického ketonu nebo směsi dvou nebo několika uvedených rozpouštědel, s výhodou dimethylformamidu.
  6. 6. Způsob p^dle bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě místnosti až při teplotě varu reakční směsi.
  7. 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, kde jednotlivé symboly mají vždy v bodu 1 uvedený význam, nechává reagovat za zahřívání na teplotu 30 až 50 °C a především za zahřívání na teplotu 40 až 45 °C.
    -25CZ 278692 B6
  8. 8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako sloučenina obecného vzorce II nechává reagovat 2-merkapto-4,6-diaminopyrimidin s ethylendibromidem jakožto se sloučeninou obecného vzorce III.
CS8710090A 1986-12-30 1987-12-29 Process for preparing condensed pyrimidine derivatives CZ278692B6 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS892398A CZ278709B6 (en) 1986-12-30 1989-04-18 Process for preparing condensed pyrimidine derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU551286A HU197913B (en) 1986-12-30 1986-12-30 Process for producing thiazolo-, thiazino- and thiazepinopyrimidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS1009087A2 CS1009087A2 (en) 1990-09-12
CZ278692B6 true CZ278692B6 (en) 1994-05-18

Family

ID=10970379

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS8710090A CZ278692B6 (en) 1986-12-30 1987-12-29 Process for preparing condensed pyrimidine derivatives

Country Status (8)

Country Link
JP (1) JPS63174991A (cs)
CZ (1) CZ278692B6 (cs)
DD (1) DD279676A5 (cs)
HU (1) HU197913B (cs)
IT (1) IT1233444B (cs)
PL (1) PL151086B1 (cs)
SU (1) SU1746885A3 (cs)
ZA (1) ZA879379B (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
HU197913B (en) 1989-06-28
IT8723272A0 (it) 1987-12-30
PL151086B1 (en) 1990-07-31
ZA879379B (en) 1988-10-26
HUT46022A (en) 1988-09-28
JPH0584319B2 (cs) 1993-12-01
CS1009087A2 (en) 1990-09-12
IT1233444B (it) 1992-04-01
SU1746885A3 (ru) 1992-07-07
JPS63174991A (ja) 1988-07-19
DD279676A5 (de) 1990-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0572437B1 (en) 2,4-diaminoquinazolines derivatives for enhancing antitumor activity
FI102680B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten puriininukleosidien valmistamiseksi
GB2182930A (en) Condensed imidazopyridine derivatives
US3669969A (en) BENZIMIDAZO {8 2,1-b{9 {0 QUINALOZIN-12-(6H)ONES
JPH10503762A (ja) 抗増殖剤およびｇａｒｆｔ阻害剤として有用な化合物
US3455924A (en) Dianisylimidazoles
EP0589720A2 (en) Process for preparing 5-substituted pyrrolo-[2,3-d]pyrimidines
SE439307B (sv) Mellanprodukter for framstellning av pyrimido(6,1-a)isokinolin-4-on-derivat och forfarande for framstellning av mellanprodukterna
JP2650644B2 (ja) ピリミジン誘導体
FI86637C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tiazolo/3,2a/ pyrimidinderivat.
EP0618208A1 (en) Thiazolopyrimidine derivatives
DK160251B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2h)-oner
CZ278692B6 (en) Process for preparing condensed pyrimidine derivatives
EP0021773B1 (en) Thiazolo (2,3-b) benzo (and azabenzo) thiazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0291230A2 (en) 1-(2-(Hydroxymethyl)-cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils
JP2991806B2 (ja) ３‐（メルカプトアルキル）‐キナゾリン‐２，４（１ｈ，３ｈ）‐ジオン、その製造方法および製薬調合物
US3560483A (en) 1,4-dialkyl-3,6-diphenylepi(thio,dithia or tetrathia)-2,5-piperazinediones
CZ278709B6 (en) Process for preparing condensed pyrimidine derivatives
JPH0114235B2 (cs)
KR19990067137A (ko) 신규 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체, 이를 함유하는약제학적 조성물 및 신규 화합물을 제조하는 방법
NO761537L (cs)
EP1155014A1 (en) New benzimidazole compounds for use as active therapeutic substances, process for the preparation of these compoudns and pharmaceutical compositions comprising them
CS241548B2 (en) Method of mineral acids' amides' substituted thiazolidinylesthers production
JPH06172365A (ja) １０−チアイソアロキサジン誘導体およびその用途
HUT68502A (en) 1-(4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-isothiosemicarbazide derivatives, pharmaceutical preparations containing them and their preparations