DE2351126A1

DE2351126A1 - 2-hetero-substituierte 4(3h)-chinazolinone und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2351126A1
Application number: DE19732351126
Authority: DE
Inventors: Novello Frederick Charles
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1972-10-12
Filing date: 1973-10-11
Publication date: 1974-04-25
Also published as: FR2202693A1; US3825542A; SE400284B; FR2202693B1; DK130644B; JPS576430B2; NL7313135A; JPS4970982A; GB1412891A; DK130644C; CH592084A5

Description

11. Okt. 1973 15292

Patentanwälte ϊ
Dr. Ing. Wärter Abitz Dr. Dieter F. M ο rf
Dr. Hans-A. Brauns 2351126

S München 86, Pienzenautrttr. 28

MERGK & CO. > INC.

126 East Lincoln Avenue, Rahway> N.J. 07065,

V.St.A.

2-Hetero-suhstituierte ^-($H)-Chinazolinone und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft 6-Sulfamoyl-7-substit.-4(3H)-cninazolinon-Verbindungen mit einem an das Kohlenstoffatom in der 3-Stellung geknüpften, heterocyclischen Substituenten, die, wie gefunden wurde, ausgeprägte Xanthinoxidase inhibierende Eigenschaften zeigen, die gleich oder besser als die von Allopurinol gezeigten Eigenschaften sind, wenn sämtliche ,Verbindungen im selben in vitro-Test bewertet werden.

Die neuartigen, erfindungsgemässen Produkte haben die Strukturformeln

- Λ -409817/1128

oder

(zu ihnen gehören auch die pharmakologich annehmbaren Salze dieser Verbindungen), in denen X Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder Trifluormethyl, R einen heterocyclischen Sub stituenten, und zwar Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl, und R Wasserstoff oder C ,-Alkyl bedeuten. In denjenigen Verbindungen, in denen E für Wasserstoff steht, gestattet die Tautomerie₀ dass die Struktur der Verbindungen entweder die Keto-Form (Struktur A) oder die Enol-3?orm (Struktur B) annimmt. Der Zweekmässigkeit halber werden die Verbindungen nachstehend als Ketone identifiziert, es versteht sich aber, dass bei Verbindungen, in deren Formel R für Wasserstoff steht, das Produkt in einer der beiden Konfigurationen oder in beiden Konfigurationen existieren kann.

Die erfindungsgemässen Produkte können hergestellt werden, indem das ausgewählte Anthranilamid mit dem heterocyclischen Carbonsäurehalogenid, das für praktische Zwecke das Säurechlorid sein kann, umgesetzt wird. Das Säurechlorid kann vorher hergestellt und bei der Reaktion eingesetzt werden,' oder es kann in situ hergestellt werden, indem Phosphoroxychlorid zu einer Mischung des Anthranilamids und der heterocyclischen Carbonsäure gegeben wird. Wenn das Säurechlorid vorher hergestellt wird, wird die Umsetzung vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und dgl., ausgeführt und durch Erhitzen des Reaktionsgeraisches auf die Rückflusstemperatur erleichtert. Wenn das heterocyclische Säureehlorid in situ hergestellt wird, dient das Phosphoroxychlorid nicht

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nur zur Bildung des Säurechlorids, sondern dient zugleich als das Lösungsmittel.

Pharmakogoliseh annehmbare Salze sind im allgemeinen die Alkalisalze oder die Erdalkalisalze. Die Alkalisalze werden vorteilhafterweise hergestellt, indem die ausgewählte Chinazolinonverbindung in einer wässrigen oder alkoholischen Lösung des Alkalihydroxids aufgelöst und, wenn gewünscht, das Salz durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert wird. Jedes. beliebige der herkömmlichen Alkalisalze, wie die Natrium-, Kalium-, Lithiumsalze oder ähnliche Salze, kann nach dieser Methode oder nach anderen dem organischen Chemiker geläufigen Methoden hergestellt werden. Die Erdalkali salze werden hergestellt, indem das Alkalimetall nach bekannten Arbeitsweisen durch ein Erdalkalimetall ersetzt wird.

Die erfindungsgemässen, neuartigen Produkte sind wirksame Inhibitoren von Xanthinoxidase und setzen infolgedessen die Konzentration von Harnsäure im Blut und im Harn herab und sind wirksam bei der Erhöhung der Ausscheidung von Hypoxanthin und Xanthin. Die Produkte sind daher bei der Behandlung und Kontrolle von Gicht nützlich, indem sie nach ärztlicher Vorschrift vorzugsweise in Mengen von etwa 100 bis 800 mg je Tag oral in unterteilen Dosen verabreicht werden.

Die in der Tabelle I identifizierten Produkte wurden nach der nachfolgenden Methode hergestellt.

Methode A

Eine innige Mischung aus dem Anthranilamid-Derivat (0,01 Mol), der heterocyclischen Carbonsäure (0,01 Mol) und Phosphoroxychlorid (25 ml) wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt und dann auf Eis gegossen. Der Feststoff wird gesammelt und auf dem Wasserdampfbad mit Äthanol (50 ml) und konzentrierten Ammoniumhydroxid (50 ml) 1 Stunde lang er-

~⁵~ 409 8 1 77 1128

,5292

Mtzt. Nach dem Einengen im Vakuum wird der Rückstand mit Wasser (50 ml) "behandelt und mit Chlorwasserstoffsäure an gesäuertjund das Produkt wird aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert.

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OO Bei-

-»■ spiel
-J Nr.

"2

3
4

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X R

Cl
01

H H

Cl CH_:

Cl H"

F-,C
Cl

F, C
0

H H H

Tabelle I

2 + R-CO₂H + POCl,

Schmelzpunkt OC

4-Pyrimidinyl

4-Pyridyl

4-Pyridazinyl

2-Pyra- · zinyl

4-Pyrimidinyl

Analyse

Formel Berechnet

Gefunden

4-Pyridyl 337 C₁₅H₉ClN₄O₅S 46,36 2,69 16,63 46,52 2,70 16,67

328-330 263-265 42,67 2,39 20,74 42,56 2,41 20,27
47,93 3,16 15,97 47,80 3,10 15,95

C₁₂H₈ClN₅O₅S 42,67 2,39 20,74 42,37 2,50 20,52

>36O

316-317 C₁₅H₈F₅N^O₂S 33^-336 C₁₂H₈ClN₅O₅S 42,05 2,17 18,86 41,93 2,35 18,55
42,67 2,39 20,74 42,85 2,66 20,50

288-290 C₁H₈F₅N₅O₅S 42,05 2,17 18,86 41,90 2,24 18,67

Ca) Ol

Repräsentative 3-Hetero-6-sulfamoyl-7-substit.-4(3H)-chinazolinon-Produkte erwiesen sich als wirksam, wenn sie nach einer in der Technik anerkannten Arbeitsweise, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie die Xanthinoxidase inhibierenden Eigenschaften von Verbindungen bewertet, geprüft wurden. Die benützte Arbeitsweise wendet die von Baker et al in J. Pharm. Sei. ^?6:955 (1967) beschriebenen Grundsätze an und wurde in folgender Weise durchgeführt:

Eine Messküvette wird mit 0,05M-Pu ff er (pH 7,4-) gefüllt. Zur Eontrolle werden in einer Küvette 2 ml Hypoxanthinlösung (6 χ 1O~^M), 2 ml 0,05M-Pufferlösung (pH 7,4-) und 2 ml Xanthinoxidaselosung schnell vermischt, und sogleich wird die Absorption bei 292 η 1 Minute lang aufgezeichnet

Für die Testlösung werden 2 ml Hypoxanthinlösung (6 χ 10 2 ml Testlösung und 2 ml Xanthinoxidaselosung schnell in eine besondere Küvette gegeben, und sogleich wird die Absorption bei 292 u 1 Minute lang aufgezeichnet. Wenn die Inhibierung weniger als 100 % ist, wird die prozentuale In hibierung wie folgt berechnet:

Kontrolle - AA. Test ._nn ZiA Kontrolle ^{x 1UÜ}

Hierbei bedeutet ΔA die Absorptionsänderung in 1 Minute. Wenn die InhiMerung 100 % beträgt, wird die Testlösung hintereinander verdünnt, um die für 50%ige Inhibierung benötigte Konzentration zu bestimmen.

Die durch bestimmte, repräsentative Produkte bewirkte, prozentuale Inhibierung wird in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. In der Tabelle wird die Konzentration der Testverbindung angegeben. 3,2 χ 10~^I Allopurinol, ein bekanntes ' Xanthinοxidase inhibierendes Mittel, bewirken zum Vergleich eine 50%ige Inhibierung von Xanthinoxidase nach dieser Arbeitsvorschrift.

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Tabelle II

Beispiel Nr. Xanthinoxi dase

der Testverbindung prozentuale Inhibierung Konzentration

1 50 4 χ 10"⁷M

2 84 2 χ 10"⁷M

3 40 2 χ 10"⁶M 4' . 51 ' 2 χ 10"⁸M

5 54 2 χ 10"⁸M

6 ; 19 2 χ 10"⁵M

7 26 2 χ 10

"⁸M

7 -

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zum Herstellen einer Chinazolinon-Verbindung der Struktur III

in der X Chlor, Brom oder Trifluormethyl, E' Wasserstoff oder CL ,-Alkyl und R Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Anthranilamid der Struktur I

-CONHR¹

mit einem heterocyclischen Säureh'alogenid der Struktur II

E-CO-Halogenid

umsetzt, wobei die Symbole X, R und E die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Λ
2.J Chinazolinonerbindungen der Strukturformel

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in der X Chlor, Brom oder TrIfluormethyl, ß Wasserstoff oder C^-j-Alkyl und E Pyridyl, Pyrazinyl, Iyrimidinyl oder • Pyridazinyl bedeuten j sowie phaniiakologiscli annehmbare Salze dieser Verbindungen.

3- Produkt nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X Chlor "bedeutet.

4. Produkt nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass JR Wasserstoff bedeutet.

5- Produkt nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X Chlor, R 4-Pyridyl und "R¹ Wasserstoff bedeuten.

6. Produkt nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X Chlor, R 4-Pyrimidinyl und R Wasserstoff bedeuten.

7- Produkt nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X Chlor, R 4-Pyridazinyl und R Wasserstoff bedeuten.

Trifluormethyl, E 4-Pyridazinyl und R¹ Wasserstoff be-

8. Produkt nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X Trifluo:
deuten.

9- Produkt nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X Trifluo:
bedeuten.

X Trifluormethyl, R 4-Pyrimidinyl und R¹ Wasserstoff

10. Xanthinoxidase inhibierendes Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 9.

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