PT96162B

PT96162B - Processo de preparacao de derivados da isatina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT96162B
Application number: PT96162A
Authority: PT
Inventors: Frank Watjen; Jorgen Drejer; Leif Helth Jensen
Original assignee: Neurosearch As
Priority date: 1989-12-11
Filing date: 1990-12-11
Publication date: 1998-04-30
Also published as: NO174464B; AU629075B2; IE904175A1; EP0432648A2; EP0432648A3; AU6792090A; IE69677B1; EP0432648B1; DE69021347T2; PT96162A; GR3017487T3; DK0432648T3; FI905943L; FI905943A0; NZ236200A; FI100880B; CA2031756C; ATE125795T1; CA2031756A1; JP3057095B2

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA presente invento refere-se a um processo de tratamento com compostos que têm propriedades antagonizantes de aminoácidos excitadores, às composiçSes farmacêuticas que os contêm e a novos composros que t&m propriedades antagonizantes de aminoácioos excitãdores, bem como à preparação desses compostos.

Um dos objectivos do presente invento é proporcionar um processo para tratar doenças em mamíferos, incluindo em seres humanos, através da antagonizarão de um aminoácido excitador nesse mamífero.

,)

Um segundo objectivo do presente inventa é proporcionar novas composiçSes farmacêuticas úteis no tratamento de doenças e® mamíferos, incluindo o ssr humano, que actuam por antagonização de um aminoácido excitador nesse mamífero»

Um terceiro objectivo do presente invento é proporcionar novos compostos úteis no tratamento de doenças sm mamíferos, incluindo o ser humano, que actuam por antagonização ds um aminaácido excitador nesse mamífero.

Antecedentes do Invento é bem conhecido de Wiss, Z. Ernst-Moritz-Arndt-Univ. Greifswald, Math.—nat .i*jíss.

Reihe 35, 39-44 (1986) 4,

Pharmazie 39, H.10, 713 (1984),

Pharmazie 37, H.12, 858-861 (1982),

Neuroscience Letters 107, 327—330 (1989),

Pedido de patente PCT cora número de publicação internacional W0 89/03818, e

Khim-Farm.zh 23(11), 1349-1352 (1989), que determinadas entidades químicas abrangidas pelo âmbito do processo de tratamento de acordo com o presente invento são conhecidos por possuirem actividade biológica.

Resumo do Invento

Portanto, o invento compreende, inter alia, o seguinte,

S34

1O1-01-WO

—4— isoladamente ou ea combinação!

Um processo de antagonizar os efeitos biológicos de um aminoácido excitador de um sujeito que necessite dessa antagonizaçâo, compreendendo o passo de administrar ao dito sujeito uma quantidade eficaz antagonizante de um aminoácido excitador de um composto de indole-2,3-diona-3-oxima, de fórmula

na qual

R¹ é hidrogénio, alquiloC^-^,. qui.loC3._7, benziio.

íenilueventualmente ramificado, cicloal— eventualmente substituído, acilo, hidroxi, alcóxiCx-^, CH2CO2R', sm que R' é hidrogénio ou alquiIoCjl-6 eventualmente ramificado, CH2CN, CH2CONRem que R^IV _e rV ₅ão_s um independentemente do outra, hidrogénio ou alquiloC«_£, ou CH2C{=NOH)NH2j

R^x é hidrogénio, benziio, alqui1ο0χ_^- eventualmente ramificado, ou cicIoalquiloCj-jÊ r5, R& e R^ são, uns independentemente dos outros, alquilo C^_& eventualmente ramificado, fenilo, halogéneo, alcóxiC^—^, NO2, CN, CF3, ou S02NR''R''', em que R'' e R''' são, um independentemente do outro, hidrogénio ou alquiloCj_„^| ou R^ e R^ formam, em conjunto, um anel de 4 a 7 membros adicional, que pode ser aromático ou parcialmente saturado e que pode estar substituído com halogéneo, N02? CF3, CN, S02NR''R''', em que R'' e R''' são, um independentemente do outro, hidrogénio ou

Λ E2 alquiloCj._£,, ε R* e R³ tãm os significados indicados acima, um processo como acima, no qual pelo menos um dos R^, R^, R& ou

R7 é um substituinte atractor de electrães, como, por exemplo,

NO2, CF3, CN, SO2NR''R'* * ou halogéneo e R^, R^, R^, R^, R^, R?,

X 8^4 iOi-QÍ-WO

R’ ' e R' ' ' , por outro lado, têm os significados indicados acima, um processo como o primeiro acima, no qual R⁵ é NO2, F, CF3 ou CN, além disso, um processo de antagonizaçâo dos efeitos biológicos de um aminoãcido excitador, como o primeiro acima, no qual o composto é administrado na forma de uma sua composição farmacêutica, na qual está presente juntamente com um veículo ou diluente farmacêuticamente aceitável, e um processo de antagonizaçâo dos efeitos biológicos de um aminoãcido excitador, como o segundo acima, no qual o composto é administrado na forma de uma sua composição farmacêutica, na qual está presente juntamente com um veículo ou diluente farmacêuticamente aceitável, também uma composição farmacêutica para utilização na antagoni— zação dos efeitos biológicos de um aminoãcido excitador num sujeito que necessite dessa antagonização, compreendendo uma quantidade eficaz antagonizante de um aminoãcido excitador, de um composto de fórmula

na qual

R¹ é hidrogéneo;

é hidrogénio, benzilo, alquiloCj__A. eventualmente ramificado, ou cicloalquiloC3_7^ r5_? pó _s p/ ₅3_Oj uns independentemente dos outros, hidrogénio, alqui1qCí_£. eventualmente ramificado, fenilo, halogéneo, alcoxiCi_£,, ND2j CN, SO2NR' 'R'*', em que R' ' e R* ' ' são, u® indepen— dentemente do outro, hidrogénio ou alquiloCi_&, ou CF3, ou R⁶ e

834 101-01-W0 —is~

R^z formam, em conjunto, um anel de 4 a 7 membros adicional que pode ser aromático ou parcialmente saturado e que pode estar substituído com halogéneo, NO2, CF3, CN, 3G2NR''R''', em que R'' e R''' são, um independentemente do outro, hidrogénio ou alquiloCj._£j, e R^ e têm os significados indicados acima, e pelo menos um dos R^, R“ e R? é outro que não hidrogénio quando R⁵ for H, Cl ou Br;

ou R- é alquiloCjL—&. eventualmente ramificado, cicloalquiloC3_y, benzilo, fenilo, eventualmente substituído, acilo, hidróxi, alcóxiCj__£, CH2CO2R' , em que R' é hidrogénio ou alquí loC-£_& eventual men te ramificado, CH2CN, CRgCONR^^R^, em que R·^ e R^v’ são, um independentemente do outro, hidrogénio ou alquiloC^-^, ou CH₂CC=NGH)NH₂5

R2 é hidrogénio, benzilo, alquí loCj__^' aventualmente ramificado, ou cicloalquiloC^—y;

p.ó _θ p7 _ξ^ο₅ uns independen temen te dos outros, hidrogénio, alquiloCj__£. eventual emente ramificado, fenilo, halogéneo, alcoxiC^—^, NQ25 CN, S02NR''R''', am que R'' e R''' são, um independentemente do outro, hidrogénio ou alquiloCi-^, ou CF3, ou R5 e R7 formam, em conjunto, um anel de 4 a 7 membros adicional que pode ser aromático ou parcialmente saturado e que pode estar substituído com halógeneo, NQ25 CF3, CN, SQ2NR''R''', em que R'' e R* são, um independentemente do outro, hidrogénio ou alqui— loCi_£, e R^ e R^ têm os significados indicados acima, pelo menos um dos R^, R^, R& e R^z é outro que não hidrogénio quando R·^· for metilo, pelo menos um dos R^ e R° é outro que não hidrogénio quando R^ for fenilo. eventualmente substituído, s pelo menos um dos r4 _e R^ é outro que não hidrogénio quando R^ e ΐ£ formarem, em conjunto, um anel benzénico adicional, e um processo de antagonização dos efeitos biológicos ds um ami— noácido excitador num sujeito que dele necessite, compreendendo o passo de administrar ao dito sujeito uma composição farmacêutica como acima, também um composto de fórmula

Q34

101-01-Ν0

—7—

na qual R*· é alquiloC^_^. eventual men te ramificado, cicloalqui— 1083-7, benzilo, fenilo , eventualmente substituido, acilo, hidrõ— xi, alcóxiC^_^, CH2CO2R, em que R' é hidrogénio ou alquiloC^—& eventualmente ramificado, CH2CN, Ch^CQNR^R^, em que R·^ e R^ são, um independentemente do outro, hidrogénio ou alquiloCy_g , ou CH₂C(=NQH)NH₂5 r2 é hidrogénio, benzilo, alquiloCx—^ eventual men te ramificado ou cicloalquiloC3_7§

R⁵ é MO2.1 F, CF3, S0₂NR''R'*', em que R'' e R' ' são, um independentemente do outro, hidrogénio ou alquiloCj—^, ou CN, e

R⁴, r6 e R⁷ são, uns indepsndentemsnte dos outros, hidrogénio, alquiloC£_& eventualmente ramificado, fenilo, halogéneo, alcó— xiC^_£, N02? CN, S02NR*'R’*', em que R'’ e R’'' são, um indepen— den temente do outro, hidrogénio ou alqui loCou CF3, ou R& e R⁷ formam, em conjunto, um anel de 4 a 7 membros adicional que pode ser aromático ou parcialmente saturado e que pode estar substituído com halogéneo, N02s CF3, CN, SQjHR?;’', em que R’ ' e R''' são, um independentemente do outro, hidrogénio ou alquiloC^—è, e R^ tem o significado indicado acima, e um composto de fórmula

834

ΙΟΙ—Ol—NO na qual R^x é alqui1α8χ_&, eventualmente ramifiçado, cicloalqui— 1083-7, benzilo, acilo, hidroxi, alcáxiC^-^, Cf^CC^R* , em que R* é hidrogénio ou alqui1ο8χ_& eventualmente ramificada, CH2CN, CH2C0NR^ivrV, em qus R^ s R^v sSo, um indepsndentemsnts do outro, hidrogénio ou alqui1ο8χ_ou CH2C( =MOH)NH2,

R^ é hidrogénio, benzilo, alquiloCx-^,, eventualmente ramificado, ou cicloalqui1083—7;

R⁵ é N0₂, F_? CF₃, S02NRr', em que r e r ' são, um independentemente do outro, hidrogénio ou alquiloCx—£, ou Chi; e r4_? ró _e r7 alqui1ο8χ_£ xí8x_£j, NO2, dentemente R^z formam.

sSo, Uii=> independentemente dus outros, hidrogénxo, eventualmente ramificado, fenilo, halogéneo, alcó8IM, St^NR, R ' , em que R* ‘ e R* * ’ sSo. um independo outro, hidrogénio ou alqui1α8χ_£, ou 8F3, ou R^ e em conjunto, um anel de 4 a 7 membros adicional que pode ser aromático ou parcialmente saturado e que pode estar substituído com halogéneo, NOgs CF3, CN, SOjNR R 5 em que R ε R sSo, um independentemente do outro, hidrogénio ou alquiloCx_£, e R^ tem o significado indicado acima, e um composto de fórmula

na qual,

RJ- é hidrogénio,

R·^ é hidrogénio, benzilo, alquiloCx—£ eventualmente ramificado, ou cicloalqui1083-7;

rS é NO2, F, CF₃, SO2NR R , em que R e R são, u® independentemente do outro, hidrogénio ou alqui1ο8χ_£, ou CN; e

S34 lOí—QÍ—NO

-9—

« _A -r .hidrogénio

R'*, R° e R^z sSo, uns independentemente dos outros,/ alqui loC^-.^ eventualmente ramificado, fenilo, halogéneo, alcôxiC^—^, NO2, CN, SO2NR R , em que R e R sSo, um independentemente do outro, hidrogénio ou alquiloC^-^, ou CF3, ou R^fe e ft? formam, em conjunto, um anel de 4 a 7 membros adicionai que pode ser aromático ou pareialmente saturado e que pode estar substituído com halogéneo, NO2, CF3, CN, SO2NR R , em que R e R um independentemente do outro, hidrogénio ou alquiloC^-^, a tem o significado indicado acima? e na qual R^ é diferente de NQ2 e F quando R·*·, R^, R& e R^ forem hidrogénio e R^ for hidrogénio ou benzilo? e na qual R⁵ é diferente de NO2 quando R^, R-, R^ e R⁶ forem hidrogénio a R? for NO2, ₄δ além disso, um independentemente SO^NR R , em que composto como acima, no qual β do outro, hidrogénio, F, NO2?

sao, um

RU

CN.

cr 3 um ou independentemente do outro, hidrogénio ou alquiloCj__^, e no qual R& e R^ formam.

conjunto.

um em anel de 4 a 7 membros adicional que pode ser aromático ou parcialmente saturado e qus pode estar, substituído com halogéneo, N02_? CF3, CN, SD2NR* R ' , em que R*’ e R’ '’ são, um independentements do outro, hidrogénio ou alquiloC^-^, e um composto como acima no qual o anel adicional formado pelos com halogéneo, NO2, CF3, CN ou r6 _b r7 _e5tá substituído SO2NR R , em que R e R outro, hidrogénio ou alquiloCi_&, são, um independentemente do e um composto como acima, qus é a 5-nitro-íH—bsnz£g3indole—2,^ -diona-3-oxima, e um composta como acima, que é a 5,7-dinitro—Í—metil-lH-indole-2,3-diona-3-{0-metiloxima), e um composto como acima, que é a 5—nitro-ΙΗ—6,7,8,9-tetra-hidro— —benz[g]indole-2,3—diona—3-oxima, além disso, um processo de tratamento de uma perturbação do sistema nervoso central num sujeito que necessite desse tratamento, compreendendo o passo de administrar ao dito sujeito uma quantidade eficaz de um composto de fórmula

834 101-01-WO

na qual R-^- é hidrogénio, alquiloC£_£ even tua Imente ramificado, cicloalquiloC3_7, benziio, fenilo. eventualmente substituído, acilo, hidróxi, alcóxiC^_&, CM^CC^R # em que R é hidrogénio ou aIquiloCj__£, eventualmente 'ramificado-, CH2CN, CHjCONR^^R⁵^, em que R^ e R^ são, um independemtemente do outro, hidrogénio ou alquiloCj__^j, ou CH2C(—NOH)NH2;

R^ é hidrogénio, benziio, alquiloC^—^ eventualmente ramificado, ou cicloalquil083-75

R^ é NO25 F, CF3, SO2NR R , em que R e R são, um independentemente do outro, hidrogénio ou alquiloC^—^, ou CN; e

R^, ró e R^z são, um independentemente do outro, hidrogénio, alquiloC£_£ eventualmente ramificado, fenilo, halogéneo, alcóxiCi_£, NO2, CN, SO2NR R , em que R e R são, um independentemente do outro, hidrogénio ou a 1 qui loC £_£,, ou CF3, ou R& e R?, formam em conjunto, um anel de 4 a 7 membros adicional que pode ser aromático ou parcialmente saturado e que pode, estar substituído com halogéneo, NO2, CF3, CN, SO2NR R , em que R e R ' são, um independentemente do outro, hidrogénio ou alquiloC£_£, e R^ tem o significado indicado acima; e na qual R⁵é diferente de NO2 e F quando R^, R*^, R& e R^z forem- hidrogénio e R^ f_or hidrogénio ou benziio; e na qual R^ é diferente de NO2 quando R-*·, R^, R^ e R& forem hidrogénio e R^z for NO2?

também um processo de preparação de um composto de fórmula

834 101-01-W0

-lí-

na qual Rf é hidrogénio, alquiloC£_£ eventualmente ramificado, cicloalquiloC3_7, benzilo, fenilo eventualmente substituido, acilo, hidróxi, alcóxiC^—CH2CO2R , em que Rf é hidrogénio ou alqui1qCí_£ eventualmente ramificado, CH2CN, CF^CQNRJVr^, em que rIV e R^ são, um independentemente do outro, hidrogénio ou alquiloCj__£,, ou CH2C(=MQH)NH2?

R2 é hidrogénio, benzilo, alquiloC^—^ eventualmente ramificado, ou cicloalquiloC3_7;

r5 £ NO2, F, CF3, SO2NR R , em que R e R*' , são, um independentemente do outro, hidrogénio ou alquiloC^-^,, ou CN; a r4, R& e R^ são, uns indspendentemente dos outros, hidrogénio, alquiloCj__^ eventualmente ramificado, fenilo, halogéneo, alcó***** ** * * * xiCx—jEj, NO2, SO2NR R . , em que R e R são, um independentemente do outro, hidrogénio ou alquiIoCj__£,, CN, ou CF3, ou R& e R^ formam, em conjunto, um anel de 4 a 7 membros adicional, que pode ser aromático ou parcialmente saturado e que pode estar substituído com halogénio, NO2, CF3, CN, SO2NR R , em que R ε R são, um independentemente do outro, hidrogénio ou alquilo Ci__£,, e r4 tem o significado indicado acima; e na qual R® é diferente de WO2 e de F quando Rf, R^, R& ε r7 forem hidrogénio e R^ for hidrogénio ou benzilo; e na qual R° é diferente de NO2 quando Rf, R^, r4 _e pó f_Dreffl hidrogénio e R^ for NO2, compreendendo .0 passo de reagir um composto da fórmula

834

ΙΟΙ—01—NQ

na qual R·^-, R⁴, R®, R& e R⁷ têm os significados indicados acima, com um composto de fórmula hlH₂0R^, sm que R² tem o significado indicado acima.

e, além disso, a utilização um cumposto de fórmula

na qual

Rl é hidrogénio, alquiloC^— quiloC3_7, benzilo, fenilo hidróxi, alcóxiC^—^, CH2CO2R eventualmente ramificado, cicloal— eventualmente substituido, acilo, , em que R é hidrogénio ou alqui— loCi_£ eventualmente ramificado, CS-i₂Chi, CH2CQNR^a'/r'/, em que R·^ e r’/ são, um independentemente do outro, hidrogénio ou alqui— 1 oC j_—, ou CH₂C C =NQH) ΝΗ₂ ,

R² é hidrogénio, benzilo, alquiloCj_£ eventualmente ramificado, ou cicloalqui1083-75

R⁴, R⁵, F alquiI0C1-6 alcóxiCj-6, N0₂j CN, SQ₂NR R dos outros, halogéneo, são, um in— e R⁷ são, uns independentemente eventualmente ramificado, fenilo, , em que R e R dependentemente do outro, hidrogénio ou alquiloC^_£, ou CF3; ou R^ó e R⁷ formam, em conjunto, um anel de 4 a 7 membros adicional que pode ser aromático ou pareialmente saturado e que pode estar substituido com halogéneo, N0₂, CF3, CM, S0₂NR'·t em que Re R * , um independentemente do outro.

834

Í01-01-W0

—13— hidrogénio ou alquiloC^—^, e R⁴ e R³ têm oe significados indicados acima, na preparação de um medicamento útil no tratamento de estados sensíveis a um aminoácido excitador, e a utilização como acima, na qual pelo menos um dos R⁴, R^, R^óou R⁷ é um substituinte atractor de electrSes, como ο N0₂, CF3, CN, S0₂NRr' ou halogéneo s R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R* * e R’ '', por outro lado, têm os significados indicados acima, e mais um processo de preparar uma preparação farmacêutica contendo como ingrediente activo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula

na qual

R¹ é hidrogénio, alquiloC^—^, eventualmente ramificado, cicloal— quiloC3__7, benzilo, fenilo eventualmente substituido, acilo, hidroxi, alcoxiC^—jt,, CH₂C0₂R em que R é hidrogénio ou alquiloCi_£ eventualmente ramificado, CH₂CN, CH₂C0NR^^R^, em que RlV _{e R}V são, um independentemente do outro, hidrogénio ou alquiloCi-^, ou CH₂CC=NOH)NH₂j

R² é hidrogénio, benzilo, alquilo£i_&, eventualmente ramificado, ou cicloalquiloC3_7;

R⁴, R^, R“ e R⁷ são, uns independentemente dos outros, hidrogénio, alquiloCjL_6 eventualmente ramificado, fenilo, halogéneo, alcoxiCx-è, N0₂, CN, S0₂NR R , em que R e R são, um independentemente do outro, hidrogénio ou alquiloC^—^, ou CF35 ou R& e R⁷ formam, em conjunto, um anel de 4 a 7 membros adicional que pode ser aromático ou parcialmente saturado e que pode estar substituído com halogéneo, N02, CF3, CN, S02NR R , em que R e R são, um independentemente do outro, hidrogénio ou alquiloC^_£j, e R⁴ s R^ OS SÍ^nificsdOS XFiEjXCHCÍCfe 5ι_Ιπ5ώ3

101-Oi-WO

-14os compostos preferidos a empregar de acordo com o invento s os compostos preferidos de acordo com o invento per se são, por exemplos

5.7— dinitro—1—meti1—IH—indole—2,3—diona—3— < G—metiloxina), 5-bromo-7-n i tro-lH-indo1e-2,3-d iona-3-ox ima,

5.7- dini tro—1-meti1-IH-indo1e—2,3-diona-3—ox ima,

5-nitro-íH-benz Cg ]indole-2,3-diona-3-oxima,

5-nitro-lH-ó,7,8,9-tetra-hidro—benz Cg 3indole—2,3—diona-3—oxima.

Actividade Biológica

Os compostos do'invento manifestam propriedades biológicas valiosas devido âs suas fortes propriedades antagonizantes ds aminoácidos excitadores (AAE) (glicina, glutamato, quisqualato, ATPA, AMPA, caínato, NMDA).

Por exemplo, os compostos do invento manifestam fortes efeitos farmacológicos antagonizantes in vivo do ATPA e do quisqualato, demonstrando a sua utilidade como novos antagonistas, biologicamente disponíveis por via oral, de aminoácidos excita— dores o que os torna úteis no tratamento de, por exemplo, psicose dependente de aminoácidos - excitadores, anoxia dependente de aminoácidos excitadores, isquemla dependente de aminoácidos excitadores, convulsões dependentes de aminoácidos excitadores e enxaqueca dependente de aminoácidos excitadores.

Os compostos do invento inibirão a rigidez induzida por ATPA. e as convulsões induzidas por quisqualato ou NMDA com uma DE=q na gama de 0,1-10,0 mg/Kg. Exemplos desses compostos são

5,7—dinitro—1—metil—IH—indole—2,3—diana—3—(O—metiloxima) e 5,7— —dinitro—1—(etoxicarboniImeti1)-ÍH-indole-2,3—diona-3—(O-meti1— oxima).

Os compostos do invento apresentam potente afinidade in vitro para os súbreceptores caínato e quisqualato do glutamato e para os receptores da glicina. Essas propriedades tornam os ΤχυΒΐ)9Γ19.ξ>

compostos úteis no tratamento de disfunções/relacionadas com os aminoácidos excitadores (EAA).

Por exemplu, alguns Cumpo^to^a do xnventu ligam tse nois ^xtiot^

S34

101-01-WQ

-15— de ligação ^H-caínato, -^H-AMPA e/ou ³H-glicina, com CI50 na gama de iO—lOO μΜ. Exemplos desses compostos são por exemplos

5- b r omo-7-η i t r o-1 H-i rs do 1 e-2,3-d i on a-3-οχ ima ,

5-nitro-lH-indole-2,3-diona-3-oxima,

5.7- dinitro-lH-indole-2,3-diona-3-oxima₅

5.7- dinitro-l-meti1-lH-indole-2,3-diona-3-oxima,

ÍH-benz Eg 3 indole—2,3—diona-3—oxima,

5-nitro-lH-benz Eg 3indole-2,3-diona-3-oxima, e

5-nitro-lH-ó,7,8,9-tetra—hidro—benz Eg 3 indole—2,3—diona-3—oxima.

Como resultado secundário das suas propriedades antagoni— zantes de EAA, também se determinou que os compostos do invento antagonizam a hipermotilidade induzida pela cocaína. Por exemplo, determinou-se que os compostos mais potentes do- invento têm uma DE50 na gama de 0,5-1,O mg/kg neste teste, quando são administrados oralmente. Um exemplo desses compostos é a 5,7-dinitro— —1—meti1—1H—indole—2,3—diona-3—(O—meti1oxima).

Para além disso, determinou—se que alguns dos compostos do invento são metabolitos de outros compostos do invento e que os metabolitos manifestam actividade biológica na mesma gama ou são ainda mais potentes do que os compostos precursores do invento. Em conformidade, tanto esses compostos—mãe ou precursores, como esses metabolitos, são abrangidos pelo âmbito do invento. Alguns dos compostos referidos antes serão identificados como metabolí— tos de compostos precursores referidos anteriormente, e vice—ver—

Stí, a

Esses metabolitos são, por exemplos

Derivados N—desalquilados, derivados 1—N-hidroxialquilo, derivados 1—N—hidróxi, derivados 1—N—óxido, derivados 0—desalquila— dos, derivados hidrolisados com o anel pirrolo aberto, derivados hidrolisados ε descarboxilados com o anel pirrolo aberto, bem como ccmbinaçães destas reacçSes de metabolização.

Testes Biológicos

Os testes referidos acima são efectuados tal como se descreve abaixo com maior pormenor e baseiam-se em princípios

S34 101—01—WD ~lá““

também descritos a seguir.

Rigidez induzida por ATPA

D agonista ATPA selectivo do receptor de quisqualato induz rigidez em ratinhos NMRI fêmea em doses entre 3 e 15 mg/kg e ataque clónico—tónico e morte, provavelmente devido a paragem respiratória, com doses entre 15 e 40 mg/kg, após administração intravenosa (i.v=)=

Processo

Dissolveu—se ATPA (ácido (RS)—«—amino—3—hidroxi—5-t—butil— —4—isoxazolepropiónico) em água destilada e dissolveu—se o composto ds teste em óleo de rícino hidrogenado polioxilo 40 (5%

Cremophor RH^ 40 (BASF).

Administrou-se composto de teste quer i.v., 5,30 ou 120 minutos antes, quer ρ.ο., 30 minutos antes de uma administração i.v. de 15 mg/kg de ATPA, por dose, a 8 ratinhos NMRI fêmea, e anotou—se o número de ratinhos que sofria de rigidez 5 minutos depois. Calculou—se um valor de DE^q a partir ds pelo menos três doses de composto de- teste, como sendo a dose que inibe a rigidez em 50% dos ratinhos.

Afague clónico xnduzido por quisqualato quisqualato ministrado por via icv (intracerebroventricular) a ratinhos DBA/2 induz ataques clónicosque podem ser inibidos tanto por antagonistas dos receptores de NMDA como de não—NMDA após administração i.v..

Processo

Ministrou-se composto de teste i.v. a 10 ratinhos DBA/2 macho (que pesavam 10-12 g) 5 minutos antes de uma administração por via icv de 20 pg de quisqualato, por dose. Registou-se o número de ratinhos que sofrem de ataque clónico nos 2 minutos seguintes. Calculou-se um valor de DE50, como sendo a - dose que inibe ataque clónico em 50% dos ratinhos.

Ataques cIónicos induzidos por NMDA

834

101-01-W0 —17—

NMDA ministrado por via icv a ratinhos NMRI induz ataques clónicos que podem ser inibidos por antagonistas do receptor do NMDA.

Processo

Ministrou—se composto ds teste,i.v., a 10 ratinhos NMRI macho, 5 minutos antes da administração por via icv de 0,5 pg de NMDA, por dose. Registou-se o número de ratinhos que sofretaml ataques clónicos nos 2 minutos seguintes. Calculou—se um valor de DE^q, como sendo a dose que inibiu ataques clónicos em 50X dos ratinhos.

Hipermotilidade induzida por cocaína

Quisqualato e caínato administrados localmente induzem um aumento da libertação de dopaeina em nucíeus accumbens e nucleus caudatus acompanhado de comportamento estereotipado como, por exemplo, hiperlocomoção, o erguer do corpo, apenas apoiado nas patas traseiras, as acçSes de fungar ou farejar e o comportamento de auto—limpeza. Estes efeitos podem ser inibidos por antagonistas do quisqualato selectivos administrados localmente pelo processo de micro-diálise.

A cocaína, inibidor da absorção da dopamina, administrada s.c., induz hipermotilidade, a qual pode ser inibida através de uma administração do antagonista GDEE do glutamato no nucleus accumbens.

«>

Por estas razões (e outras) concluiu-se que os receptores de não—NMDA regulam a libertação de dopamina no nucleus accumbens e que os antagonistas de receptores de não-NMDA podem aliviar os sintomas de psicose.

Processo

Administrou-se/comp^LO de teste em doses de 0,1, 1, 10 e 30 mg/kg, a ratinhos NMRI fêmea, 30 minutos antes da administração i.p. de 25 mg/kg de cocaína e mediu-se a actividade de locomoção de 2 ratinhos por caixa durante ae 2 horas seguintes, utilizando 8 feixes de infravermelho por caixa. 0s ratinhos tinham sido

834 101-01-Ν0 —18—

adaptados á caixa durante pelo menos 16 horas para evitar motilidade exploratória (neofobia).

ensaio da ligação de quisqualato foi executado como foi descrito por T. Honoré et al., Neuroscience Letters 54 27—32 (1985).

ensaio da ligação de caínato foi executado como foi descrito por T. Honoré et al, Neuroscience Letters 65, 47—52 (1986).

O ensaio da ligação de glicina foi executado como foi descrito por W. Frost White et al., Journal of Neurochemistry 55(2), 503-512 (1989).

ComposiçSes Farmacêuticas

Qs compostos do invento. juntamente com um adjuvante, veículo ou diluente convencional, podem pôr—se na forma de composiçSes farmacêuticas e suas dosagens unitárias e, nessa forma, podem ser utilizados como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquidos, tais como soluçSes, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com estes, todos para uilização oral; na forma de supositórios, para administração rectal; ou na forma de soluçSes estereis injectáveis para utilização parenteral (incluindo subcutânea). Estas composiçSes j farmacêuticas e suas formas de dosagem unitárias podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ns ι niJtr.rπ*-, t t ti s pr*j ní*** *í n a fi*-. activos, e essas formas de do**.gSíiSí in ár t pti**m Cí£3n ts?!- qi i*~^ 1 qj it— ΐ* quan t...a. de S5f t a z wdf-jq* ia*—* da do ingrediente activo comensurada com a gama de dosagem diária que se pretender utilizar. Comprimidos contendo dez (10) miligrama de ingredientes activos ou, mais amplamente, 0,1 a cem (100) miligrama, por comprimido, são, em conformidade, formas de dosagem unitárias representativas adequadas.

São preferidas formas sólidas de composiçSes farmacêuticas para administração p.O. e soluçSes injectáveis.

834

101-01-WQ —19—

Processo de sratamento us compostos deste invento são extremamente úteis no tratamento de perturbações do sistema nervoso central relacionadas com a sua actividade biológica. Em conformidade, os compostos deste invento podem ser administrados a um sujeito, incluindo um ser humano, que necessite de tratamento, alívio ou eliminação de um sintoma associado à actividade biológica dos compostos. Isto inclui, sobretudo, psicose dependente de aminoãcidos excita— dores, anoxia dependente de aminoácidos excitadores, isquemia dependente de aminoácidos excitadores, convulsões dependentes de aminoácidos excitadores e enxaqueca dependente de aminoãcidos excitadores. As gamas de dosagem adequadas são 0,1 a 1000 miligrama por dia, 10—500 miligrama por dia e, sobretudo, 30—100 miligrama por dia dependentes, como habitualmente, do modo exacto de administração, da forma sm que é administrado, do sintoma ao qual a administração ss dirige, do sujeito envolvido e do peso corporal do sujeito envolvido e, além disso, da preferência e da experiência do médico ou do veterinário responsável»

Exemplo 1

a) 1—fenil—IK-indole—2,3—diona.

A uma solução agitada de difsnilamina (3,2 g; 20 mmol) e 4— —dimetilaminopiridina {10 mg) em clorofórmio {50 ml) adicionou—se gota-a-gota cloreto ds oxalilo (3 ml)» A mistura resultante foi submetida a refluxo durante 5 horas, após o que foi arrefecida até à temperatura ambiente s foi evaporada in vacuo» resíduo (óleo) foi redissolvido ml) e adicionou-ss AICI3 seco (3 g}= temperatura ambiente durante 30 horas.

etanol {10 ml), seguido por água (100 ml).

em cloreto de metileno (50 Continuou-se a agitar à após o que ss adicionou

Lavuii· fâS6

834 1G1-Q1-W0

orgânica cora IMa^COj saturado, secou-se com Na2'304 ε evaporou-se. Agitou-se o resíduo cristalino em éter (40 ml 5 e separou-se o produto por filtração. Rendimentos 2,65 g de cristais côr-de-laranja, com P.f.s139-141°C, na literatura : 138°C.

b) Prepararam-se as lH-indole-2,3-dionas seguintes de acordo com processos conhecidos da literatura.

^^Organic Synthesis Col Vol. 1 p. 327.

²Martinet, J.s Compt. Rend. 166, 851, 1918.

4,6—ditrifluorometil-lH-indole-2,3-dionaí, P.f.s 162-165°C. lH-benzCg3indole-2,3-diona2>, P.f.s 242-245°C.

7-trifluorometil-lH-indole-2,3—diona¹^, P.f.: íSl-í83°C. íH-6,7,S,8-tetra-hidro-benz[g3indole-2g3-diona, P.f.s 224-226®C.

6- metoxi-lH-indole-2,3-diona, P.f.s >310°C.

7- trifluorometil-lH-indole-2,3-diona, P.f.: 18O-1B4°C.

c) 1-meti1-5-nitro-7-1ri f1uorometí1-IH-indo1e-2,3-d iona.

de

A uma solução a 10°C/ΚΙΜΟ3 (0,5 g) em 10 ml de H2SO4 concentrado, adicionou-se gota-a-gota uma solução de l-metil-7-trifluorometil-lH-indole-2,3-diona em 10 ml de H2SQ4 concentrado. A adição completou-se em 10 minutos, depois do qus se continuou a agitar durante 15 minutos, ã temperatura ambiente. Verteu—se a mistura reaccional em gelo, tendo o composto do título precipitado na forma de cristais amarelos. Recolheram—se os cristais por filtração e lavaram-se com água. P.f.: 16S—169°C«

De um modo semelhante a c), prepararam-se os compostos nitro seguintess

5-nitro—IH—6,7,8,9-tetra-hidra-benz[g3indole—2,3—diona, P.f.:232— -236°C.

5-nitro-l-metil-lH-benz[g3indole-2,3-diona, P.f.s 255-25S°C.

d} 5,7—dinitro—1-metil-lH-indole-2,3—diona.

A uma solução agitada de 5,7-dinitro-lH-indole-2,3-diona

834 101-01-WQ

(1,2 g) em dimetilformamida seca (20 ml), adicionou-se hidreto de sódio (0,24 g? a 55Z em óleo mineral). Depois de terminar a evolução de hidrogénio, adicionou—se iodeto de metilo (0,37 ml). Continuou-se a agitação à temperatura ambiente, durante 2 horas, depois do que se precipitou o produto bruto na forma de um óleo, por adição de água (100 ml) à mistura reaccional. 0 óleo cristalizou após tratamento com éter/pentano. P.f.s 154—157®C.

De um modo semelhante a 'd), prepararam-se as 1-alquil— ou 1—benzi1-lH-indole—2,3—dionas sequintess

5,7-d ini tro-l-eti1-lH-indo1e-2,3-d iona. P.f,

135-140®*

5-bromo-l-metil-lH-indole-2,3-diona, P.f.s 157-160®C.

lH-metil-6,7,8,9-tetra-hidro-benz[g3indole-2,3-diona, P.f, 157-160®C.

5,7-dibromo-l-metil-iH-indole-2,3-diona, P.f.s 170-173°C.

5,6-dicloro-l-metil-lH-indole-2,3-diona, P.f.s 180-184°C.

4.5- dicloro-l-metil-Íl-Í-inriQle-2g3-diona, P.f.s 237-239®C. l-metil-5-nitro-lH-indole-2,3-diona, P.f.s 196-199®C.

1—benzil—5,7-dinitro—IH-indole—2,3-diona, P.f.s 127—131®C.

4.6- ditrifluorometil—1—metil—1H—indole, P.f.s 93—94°C.

l-metil-7-trifluorometil-lH-indole-2,3-diona, P.f.s 120-122°C= 6-metoxi-l—metil—lH-indole-2,3—diona, P.f.s 175—178°C.

5.7- dinitro-l—(etoxicarbonilmetil)—lH-indole-2,3-diona, (óleo). 1-metil-lH—benztg3indole—2,3—diona, P.f.s 122—126°C.

l-(etoxicarbonilmetil)-lH-indole-2,3-diona, P.f.s 115-119®C.

5.7- dibromo-l-(etoxicarbonilmetil)-!H-indole-2,3-diona, P.f.s 97 —102®C.

l-metil-lH-6,7,8,9-tetra-hidrobenz[g3indole-2,3-diona, P.f.s

-165®C.

160—

834 101-01-W0

_ 22Exemplo 2

5.7- dinitro—1—metil—IH—indole—2,3—diona—3—(O—metiloxima).

Agitaram-se 5,7-dinitro-l-metil-lH-indole-2,3-diona (0,4 g), hidrocloreto de O-metil-hidroxilamina (0,16 g) e carbonato de sódio (0,2 g), à temperatura ambiente, em etanol (5 ml), durante uma hora, depois do que se adicionaram ácido acético <0,5 ml), seguido por água (50 ml). A mistura foi arrefecida em gelo e o produto cristalino foi obtido por filtração. P.£.; 145-151°C.

As 0-alquiloximas seguintes foram preparadas ds um modo semelhante, partindo das indole—2,3—dionas apropriadas.

5.7- dinitro—IH—indole—2,3—diona—3—<0—metiloxima), P.f.:236—239°C.

5.7- dinitro-Í-etil-lf-S-indole—2,3—diona—3-CO-metiloxima), P.f. s 156-158°C.

5—nitro—3—(0—metiloxima)—IH—indole—2,3—diona, P.f.5 283—295°C.

l-fenil-lH-indole-2,3-diona-3-(0-metiloxima), P.f.5 151-153°C.

lH-indole-2,3-diona-3-(0-metiloxima), P.f.s 168-171°C.

5.7- dibromo—1—metil—IH-indole—2,3—diona—3—(0—metiloxima). P.f.ϊ 170-172°C.

5.7- dibromo-lH-indole-2,3-díona-3-(0-ffletiloxima),P.f.s278°C (com decomposição).

l-metil-5-nitro-lH-indole-2,3-diona-3-C0-metiloxima), P.f.s 167-170°C.

5.6- dicloro—1-metil-IH-indole—2,3-diona—3-<0—metiloxima), P.f.5

202-204°C.

4.5— dicloro—1—metil—IH—indole-2,3—diona—3—<0—metiloxima), P.f.s 130-183°C.

5.7- dinitro-l-benEÍl—IH-indole—2,3—diona-3-CO—metiloxima), P.f.s 181-185°C.

4.6- ditrifluorometí1-1-meti1—ÍH—indole—2,3-diona—3— < 0-metiloxíma) « P.f.s 98—1ÕO°C.

834 101—01—UIO

5—nitro-7-trifluorometil-1—metil—IH-indole—2,3-diona—3—í 0—meti1Qxifita), P.f.s 160-16í°C.

5-nitro-7-trifluorometil-lH-indole—2,3-diona-3—(0-metiloxima) , P.f.s 225-228°C.'

5.7- dinitro—6—metoxi—1—meti1-lH-indole—2,3—diona—3-< 0-metiloxi— ma), P.f.? 145-148°C.

5.7- dinl tro-1- í 0-eti Icarboximeti 1) -iH-indole-2,3-diona-3- í 0-metiloxima), P.f.í 115—117°C.

5-n i tro-l-meti1-IH-bsnzCglindole-2,3-d iona-3-( 0-metilox ima),

P.f.s 255-258°C.

5—bromo—1— C etoxicarboniImeti1)—1H—indole—2,3—diona—3—(O—meti1— oxima), P.f.s 201-204°C.

5.7— di bromo—1—(etoxicarboniImeti1)—1H—indo1e—2,3—d iona—3—(O—meti loxima) , P.f.s 137—138°C.

5-meti1-1— ( metoxicarboniImeti1)-IH-indole—2,3-diona-3-í 0-me— tiloxima), P.f.s 127-131°C.

5-nitro—i-metiI-1H-6,7,8,9—tetra—hidro—benz Cg 3indole—2,3-diona—3— -(0-metiloxima), P.f.s 220-224°C.

A substituição do hidrocloreto de O—meti1-hidroxilamina por hidrocloreto de hidroxilamina, no processo, produziu as oximas seguintess lH-benzCg]indole-2,3-diona—3—oxima, P.f.s 248—250°C.

5.7— dinitro—1—metil—1H—indole—2,3—diona—3—oxima,P.f.s 244°C (com decomposição).

5.7— dibromo—lH—indole—2,3—diona—3—oxima, P.f.s 240—242°C=

5—bromo-1—metil—IH-indole—2,3—diona—3—oxima, P.f.s 213—215°G«

5.7- dinitro-lH-indole—2,3-diona-3—oxima, P.f.s 240—242°C.

5-bromo-7-nitro-lH-indole-2,3-diQna-3-oxima, P.f.s 254-256°C.

5—bromo—1H—indole—2,3—diona—3—oxima. P.f.s 250—251°C.

834 101—01—NQ —24—

5-nitro-iH-indole—2,3-diona-3—oxima, P.f.s 24-5—245°C.

5-metil—!H-indole-2,3-diona—3-oxima, P.f,s 203-206°C, lH-indole-2,3-diona-3-Qxima, P.f.! 234-236°C=

1—meti1-6,7,8,9—tetra-hidra—IH—benzEg 3indale—2,3—diana-3—axima, P.f.: 230-232°C.

5.6- dicloro-l-metil-lH-indole-2,3-diona-3-oxima, P.f.s 232-236°C.

4- fenil-7—metoxi—ÍH—indole-2,3-diona—3-oxima, P.f.s 201—204°C.

4.5- dicloro-lH-indole-2,3-diona-3-oxima, P.f.s 245-247®C.

1—fenil-ÍH-indole-2,3-diona-3-oxima, P.f.s 166-í70°C»

4.5- dicloro-l-metil-ÍH-indole-2,3-díona-3-oxima, P.f; 140-142°C =

5— nitro—lH—benzCg]indole—2,3—diona—3—oxima, P.f.: 197—199°C.

5—nitro—7—tri f1uorometil—1—meti1—1H—indole—2,3—d iona—3—ox ima, P.f.s 204-205°C.

5—nitro—7—trifluorometil—1H—indole-2,3—diona—3—oxima, P.f.s 230— -232°C.

5-n i tro-lH-6,7,8,9-tetra-hidro-benz Eg 3 indole-2,3-d iona-3-ox ima, P.f.s 205-210°C.

5—fluoro-7—nitro-ΙΗ—indole—2,3—diona-3-oxiraa, P.f.s 260—262°C.

5.7- d ini tro-1-C etoxicarbon i1meti1)-IH-indo1e-2,3-d iona-3-oxima, P.f.s 217-220°C.

l-{etoxicarbonilmetil)—1H—indole-2,3—diona—3—oxima, P.f.s 183— -135°C.

5-bromo-l-(a toxicarboni1meti1)-lH-indole-2,3-diona-3-oxima, P.f.s 178-181°C.

5.7- dinitro—IH-indo1e-2,3—indole—2,3—diona—3—oxima, P.f.s 195— -197°C.

A substituição do hidrocloreto de hidroxilamina por 0—

-benzil—hidroxilamina, no processo, produziu os compostos seguintes:

834

101-01-W0

,-7=5X. w

5,7-dinitro-lH-indole-2,3-diona-3-(0-benziloxiína), P.

-199°C.

>975.7— dinitro-lH“l-benzil-indole”-2,3-diona-3-(0“beriZilDXíma), P.f.s 148-150°C.

5.7— dinitro—1—metil—ÍH—indole—2,3—diona-3—(O—benziloxima)» P.f.s 120-125°C.

5.7— dinitro—l-(etoxicarbonilmetil)—ÍH—indole—2,3—diona-3—(O—benzi 1 ox ima), P.f. s 100-102° C.

5-nitro-l-(etoxicarbonilmetil)-lH-indola-2,3-diona-3-ί0-benziloxima), P.f.s ÍS5-187°C.

Os compostos seguintes foram preparados' de acordo com processos da literaturas l-metoxi-lH-indole-2,3-diona-3-oxima, P.f.s lóó-lé»S°C.¹ l-acetil-5-bromo—1H—indole-2,3-diona, P.f.s 133-135°C.

1—hidroxi—1H—indole—2,3—diona—3—oxima, P.f.s 2í7-221°C=ⁱ>

^A’A. Reiszert, Ber. vol. 41, 3921,

834 101—01—WO

-9AExemplo 5

a) l-carboximetil-lH-indole-2,3-diona.

Dissolveram-se 8,3? g (36 mmol) de l-(etoxicarbonilmetil)-1H—indolo-2,3—diona e NaOH 4M (10 ml, 40 mmol) em 30 ml de H2O e 10 ml de etanol absoluto e aqueceu-se a mistura sob reflexo, durante 30 minutos. Arrefeceu—se a mistura reaccional ε adicionou-se ácido clorídrico em excesso. Isolou-se o precipitado. 0 rendimento no composto do título é de 6,2 g.

b) 1—cIorocarboniImeti1-1H—indole—2,3-diona«

Suspendeu—se 1 g do produto preparado em a) em tolueno (10 ml) e adicionou—se SOCI2 (1,0 ml; 13,78 mmol). Agitou—se a mistura è temperatura ambiente durante 2 horas e, para além disso, durante 30 minutos, a 70°C, e, depois, sob refluxo, durante 1 hora. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante a noite, depois do que se isolaram os cristais amarelos precipitados e se lavaram com tolueno. 0 rendimento no composto do título foi de 1,3 g, incluindo o teor de solvente.

c) 1—aminocarbonilmetil—ÍH—indole—2,3—diona.

Dissolveu—se o produto preparado em b) em THF seco (50 ml) e adicionou-se NH3 líquido à solução. A mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Isolaram-se oscristais cor-de-laranja precipitados e lavaram-se com água. Q rendimento no composto do título foi de 0,46 g.

d) 1—cianometil—1H—indol e-2,3—diona.

Dissolveu-se trifenilfosfina (0,75 g; 2,84 mmol) sm cloreto de metileno e adicionou-se a solução gota-a-gota a Br2 (0,15 ml; 2,84 mmol) em cloreto de metileno (20 ml). Adicionou—se o produto preparado em c) a esta solução e, depois, adicionou-se trieti1amína (0,8 ml; 5,68 mmol) gota-a-gota. A mistura foi agitada durante 30 minutos. Evaporou—sa a mistura reaccional in vacuo e o resíduo foi retomado em éter. 0 precipitado desta mistura foi separado por filtração e a solução em éter foi lavada com água e foi seca (KgS04). Evaporou-se a solução etérea in vacuo e lavou71 834 101—01—140

-27-se o resíduo com isopropanol. 0 rendimento no composto do título foi de 0,11 g. P.f.s 125-12S^CC.

e) l-(acetamidaoxima-2-il)-lH-indole-2,3-diona-3-oxima.

Misturaram—se o produto preparado em d) (90 mg; 0,48 mmol), hidrocloreto de hidroxilamina (70 mg; 1,06 mmol), carbonato de potássio (150 mg; 1,06 mmol) e metanol (IO ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante a noite. Evaporou-se a mistura reaccional in vacuo. Lavou—se o resíduo com água contendo pequenas quantidades de ácido acético. 0 rendimento no composto do título foi de 70 mg. P.f.s 227-229⁵C.

Assim se vê que o presente invento proporciona um processo novo e conveniente para a produção de compostos da indale—2-3—dionã—3—el^iieFTfti.nâ.cíci^ novos comoostos índole—2-3— —diona—3—oxIma qus são úteis como antagonistas de aminoáci— dos excitadores, composições farmacêuticvas uteis como antagonistas de aminoácidos excitadores, que compreendem determinados compostos da indole—2,3—diona—3—oxima, e um processo de antagonizar os efeitos biológicas de aminoácidos excitadores num sujeito que disso necessite, compreendendo o passo de administrar determinados compostos da índole—2,3—diona—3—oxima ou uma composição farmacêutica que compreenda estes juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, todos tendo as características e vantagens anteriores.

Deve ser entendido que o invento não está limitado aos pormenores exactos de operação, ou aos processos, procedimentos ou concretizações exactos apresentados e descritos, uma vez que modificações e equivalentes óbvios serão evidentes para os especialistas na arte e, portanto, o invento está limitado apenas pelo âmbito total das reivindicações anexas.

834 1O1-0Í-NO

Claims

REIVINDICftgSES lã» Processo para a preparação de ura composto de fórmula na qual R^x é hidrogénio, alquilo 8j._que pode estar ramificado, cicloalquilo 83-7, benzilo, fenilo que pode estar substituído, acilo, hidroxi, alcoxi 8^-^, CH2CO2R', era que R' é hidrogénio ou alquilo 8^_& que pode estar ramificado, CH2CN, S^CQNR^R''', em que R^-V _e rV =.go_? um independentemenete do outro, hidrogénio ou alquilo 8^-^, ou CH2C(—NQIí)NH2§

R² é hidrogénio, benzilo, alquilo 8χ_& que pode estar ramificado, ou cicloalquilo 83—75

R⁵ é NO2 , F, CF3, SO2NRR' era que R' ' e R' ' ' são, um independentemente do outro, hidrogénio ou alquilo 8-£_£,, ou 8N; e R^, R&, R^ são, uns independentemente dos outros, hidrogénio, alquilo 8χ_£ que pode estar ramificado, fenilo, halogéneo, alcoxi 83.-^, ND2, SO2NR' 'R' ' ' , em que R' ' e R'' ' são, ura independentemente do outro, hidrogénio ou alquilo 83,-^, 8N, ou 8F3, ou R^e e R^ formam, em conjunto, um anel adicional de 4 a 7 membros que pode ser aromático ou parcialmente saturado e que pode estar substituído com halogéneo, N82? 8F3, CN, SO2NR’ *R’, em que R' ' e R' ' ' são, um independentemente do outro, hidrogénio ou alquilo 8^-Zj, e R⁴ tem o significado indicado acima; e R® é diferente de NCI2 ^e F quando R^x, R^, R& e R^ não forem diferentes de hidrogénio e R² não for diferente de hidrogénio ou benzilo; e R’~‘ é diferente de NO2 quando R^-, R², R^ a R^⁵ não forem diferentes de hidrogénio e R^z não for diferente de N02, caracterizado por compreender o passo de fazer reagir um composto de fórmula

71 834

101-01-W0 na qual R^, R²/ r5, ró _s r7 _os significados indicados acima, com Ufli composto de fórmula IMHgQR^, no qual R^ tem o significado indicado acima.
2ã. Processo de acordo com a reivindicação í, caracterizado por se preparar um- composto em que e R⁵ são, um indepen dentemente do outro, hidrogénio, F, N02_? CN, CF3 ou SO2NR' 'R' ' , em que R*’ e R''' são, um independentemente do outro, hidrogénio ou alquilo e em que R⁶ e R^z, em conjunto, formam um anel que pode ser aromático ou par— adicional de 4 a 7 membros, cialmente saturado e que pode ser substituído com halogéneo, NO2?

CFCN, SOoNR^R' »m que R'' e R‘ são, um independentemente do outro, hidrogénio ou alquilo. C£_£,
3â. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que o anel adicional formado por R& e R^z é substituído com halogéneo, NO2? CF3, CN ou 3O2NR''R''’, em que R'' e R'*' são, um independentemente do outro, hidrogénio ou alquilo C^_^«
4é. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 5-nitro-ÍH-benzo[g]indole-2,3-diona-3-oxima.
5ã. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 5,7-dinitro-l-metil-lH-indole-2,3-diona-3-(0—meti loxima) .

óã. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar 5-nitro-lH-
6,7,S,^í?-tetra-hidrQ-benzo[g3-indole—2,3-d iona-3—oxima.
7é.- Processo para preparar uma preparação farmacêutica, caracterizado por se associar uma quantidade eficaz de um

71 834 ΙΟΙ-01-W0 composto de fórmula na qual

R³· é hidrogénio, alquilo que cicloalquilo 83—7, benziio, fenilo que acilo, hidroxi, alcoxi CH₂C0₂R', alquilo 8χ_& que pode estar ramificado que R³·¹’’ e R^ são, um independentemente alquilo 0χ_&, ou CH₂C(=NDH)NH₂5 r2 é hidrogénio, benziio, alquilo 8χ_& ou cicloalquilo 83-75

R^, pz são, uns independen temen poda estar ramificado, pode estar substituído, em que R* é hidrogénio ou , CH₂CN, CH₂C0IMR^ivR^v, em do outro, hxdrogénxo ou que pode estar ramificado.

te dos-outros, hidrogénio alquilo que pode estar ramificado, fenilo, halogéneo, alcoxi 8χ-&, N0₂? CN, S0₂NR' 'R' ' ' , em que R ' e R' ' ' são, um independen— temente do outro, hidrogénio ou alquilo Εχ_£, ou CF3; ou R^ e R^ formam em conjunto, um anel adicional ’ com 4 a 7 membros que pode ser aromático ou parcialmente saturado e que pode estar substituído com halogéneo, N0₂, CF3, CN, S0₂NR''R''', em que R'' e R''' são, um independentemente do outro, hidrogénio ou alquilo 0χ_£, e r4 _{e O5} significados indicados acima, como ingrediente activo, com veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.