PT87122B

PT87122B - Processo para a preparacao de imidas policiclicas psicotropicas

Info

Publication number: PT87122B
Application number: PT87122A
Authority: PT
Inventors: Magid Abdel-Megid Abou-Gharbia; Gary Paul Stack; Thomas David Golobish
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1987-04-03
Filing date: 1988-03-30
Publication date: 1992-07-31
Also published as: GR3001959T3; GB2203428B; KR890700592A; GB8806778D0; GB2203428A; KR960001478B1; IE61957B1; US4797488A; ATE63551T1; AU1351288A; AU5115890A; WO1988007529A1; EP0286263B1; ES2039617T3; EP0286263A1; PT87122A; DE3862793D1; IE880963L; JPH01502756A; AU617930B2

Description

invento diz respeito a novas imidas policíclicas , com actividade psicotrópica, e aos seus intermediários para esse efeito.

pedido de Patente No.7.017.031, da Holanda, divulga 8-(heteroarilpiperazinilaIquiI)-8-azaespiro /4,5/decano-7,9-dionas, como tranquilizadores e antieméticos.

A publicação da Patente Japonesa No. 60/87262 (C.A. 103:215155K) divulga os derivados de

N-(heteroari1-piperaz inilalqu i1)-ci cloa1 ca nossuccin imida, como tendo actividade anticonf1itos.

De acordo com este invento, proporciona-se um grupo de imidas dos ácidos N-(aril e heteroarilpiperazinilalquil)policiclico-l,3-dicarboxilicos, ansiolíticas e antipsicôticas, da fórmula:

N-R /

em que X é -0-, -S-, -S0-, -S0₂-, -CR^R^-, em que R^ e R^, independentemente, são hidrogénio e alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; ou, considerados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, R^ e R^ formam um grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono; n é um dos números inteiros 2,3, 4 ou 5; R é fenilo, alquiIfenilo, em que o substituinte alquilo contém de 1 a 4 átomos de carbono, halofenilo, trifluorometilfenilo, alcoxifenilo em que o substituinte de alcoxi contém de 1 a 3 átomos de carbono, 2-pirimid_i nilo, halopirimidin-2-ilo, 2-pirazinilo, halopirazin-2-ilo, 2-piridinilo, cianopiridin-2-ilo, halopiridin-2-ilo, quinoli-4lo, ou haloquinolilo; Rj e R₂, considerados em conjunto, são alquileno de 3 a 5 átomos de carbono ou alquenileno de 3 a átomos de carbono; ou considerados em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, Rj e R₂ completam um anel de benzeno, ou um grupo da fórmula

em que Y é -CH₂~, -CH₂-CH₂~, -0- ou -S- e a linha ponteada representa uma insaturação facultativa; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Nestes compostos, a junção do anel Rj-R₂ é quer endo, quer exo, no respeitante a qualquer dos aneis biciclicos.

Os compostos preferidos do género deste invento são aqueles em que X é -CH₂; n é 3, 4 ou 5 e com a máxima preferência 4; e Rj e R₂, considerados em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, completam um anel de hidrocarbonetos tal como um alcano cicH co, um alqueno cíclico ou um composto aromático, contendo de 5 a 10 átomos de carbono, tais como ciclopentano, ciclopenteno, norbornano, norborneno, per-hidrometenopentaleno. Dos substituintes de halogénio fluoro, cloro e bromo, é preferido o cloro. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são os derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos, tais como: o acético, o láctico, o cítrico, o tartárico, o succinico, o maleico, o malónico, o glucónico, o clorídrico, o bromídrico, o fosfórico, o nítrico, o sulfúrico, o metanossulfónico, e outros ácido conhecidos aceitáveis.

ι

Entre os diversos ácidos 1,3-dicarboxílicos intermediários, preparados em conformidade, para se obterem os produtos finais deste invento, é de interesse especial o composto ácido 2,3,3a,3b,4,5,6,6a,7,7a-deca-hidro-4,6,

7-meteno-lH-ciclopenta/a7pentaleno-l,3-dicarboxilico

IV co₂H e o seu anidrido correspondente, que são úteis na preparação de diversos dos compostos divulgados nesta Memória Descritiva, bem como o processo de realização mais preferido e único deste invento divulgado no Exemplo 6, infra.

Os compostos do invento são preparados pelos processos convencionais. Por exemplo, um ácido 1,3-dicarboxi1ico policiclico adequado, ou o anidrido dele derivado, é combinado com a piperazini1-alqui1-amina desejada, num solvente de alto ponto de ebulição, tal como o tolueno ou o xileno, e é refluido durante um período extenso, com a remoção da água, quer quimica (por exemplo, com o etoxiacetileno), quer mecânica (por exemplo, dispositivo de Dean-Stark), deste modo:

Alternativamente, os compostos deste invento são preparados facilmente, a partir da imida policiclica apropriada, via alquilação, com um di-halo-alcano inferior adequado, na presença de uma base forte, tal como o hidreto de sódio, seguida pela reacção do produto intermediário com a piperazina substituída com arilo ou com heteroarilo desejada, deste modo:

Os ácidos 1,3-dicarboxiIicos policiei icos, são eles próprios compostos conhecidos, ou podem ser preparados a partir da olefina pol icíclica apropriada, por tratamento com um agente de oxidação adequado, tal como o permanganato de potássio ou o tetrôxido de ruténio (ou a partir da cetona policíclica apropriada, por tratamento com o permanganato de potássio, ou a partir da dicetona apropriada via tratamento com ácido periódico).

XIII

Especificamente, um ácido de fórmula IV pode ser preparado por oxidação de:

a) um composto de fórmula XVII

=o

XVII

-8em que Z é CH₂ ou 0, ou

b) um composto de fórmula

xviii

As propriedades antipsicóticas dos compostos deste invento foram verificadas por processos padrão farmacologicamente aceites, envolvendo os estudos de evitação condicionada, em que as ratazanas CD macho treinadas (Charles River), de 400 a 450 gramas de peso do corpo, são expostas a um final de aviso de quinze segundos (estímulo condicionado), continuado durante quinze segundos adicionais, acompanhados por choque eléctrico. A ratazana pode evitar o choque eléctrico, saltando para uma prateleira exposta (reacçÉb de salto para a prateleira). A reacção, durante o sinal de aviso inicial, é considerada como uma reacção de evitação, enquanto que a reacção durante a administração do choque é considerada como uma reacção de fuga. 0 procedimento de teste de reacção de salto para a prateleira segue o de Herman et al., Comm. in Psychopharm., 3, pp. 165-171 (1979). Os compostos deste invento foram experimentados com uma dose única (40 mg/kg, intraperitonal) neste procedimento, e foram avaliados em relação â sua inibição â reacção de evitação condicionada. Um procedimento de teste semelhante, em que um salto para a prateleira foi substituído por uma pressão de alavanca, foi empregado para se verificar a actividade oral (por via oral) dos compostos das experiências.Compostos activos por via oral foram experimentados relativamente numa gama de doses completa, e as actividades do Bloco de Evitação foram registadas como ΑΒ^θ (mg/kg).

Para uma avaliação mais completa da actividade antipsicótica, os compostos deste invento foram também, estudados como antagonistas do comportamento estereotipado e de subida inclutidos pela apomorfina, em que ratinhos CF-1 (Charles River) receberam o composto em experiência, intraperitonalmente, a vários níveis de doses (1, 10, 30 e 60 mg/kg) (seis ratinhos por nível de dose), e trinta minutos mais tarde receberam 1 mg/kg de apomorfina, subcutâneamente. Cinco minjtos após a injecção, o síndroma de fungadela-lambidela-roedela e o comportamento de subida originado pela apomorfina foram registados, para cada animal. As leituras são repetidas de cinco em cinco minutos, durante uma sessão de teste de trinta minutos. Um valor de ED_5Q (com intervalos de confiança a 95%) é calculado, para a inibição do comportamento estereotipado e de subida originados pela apomorfina, empregando-se um cálculo não linear de quadrados mínimos, com predição inversa. A proporção do Εϋ₅θ para o comportamento estereotipado em relação ao ED_5Q para a subida é calculada. Proporções elevadas indicam uma actividade antipsicótica com capacidade baixa para os efeitos secundários extrapiramidais, que acompanham um tratamento de longa duração, com medicamentos antipsicôticos padrão, tais como o haloperidol (proporção = 1.00), cloropromazina (proporção = = 1,51) e tioridazina (proporção = 1,83).

Com suporte adicional do potencial baixo para os efeitos secundários exibidos pelos compostos deste invento, os compostos representativos mostraram exibir unicamente uma ligação fraca ao receptor de dopamina D-2, quando experimentados de acordo com uma modificação do procedimento de Fields et al., Brian Res., 136, pp. 578-584 (1977) e Yamamura et al., eds., Neurotransmitter Receptor Binding, Raven Press, N.Y. (1978), em que o tecido do cérebro

límbico homogeneizado é incubado com H-espiroperidol e com diversas concentrações do composto do teste, é filtrado, é lavado e é chocalhado com uma mistura de cintilação Hydrofluor (National Diagnostics) e é contado num contador de cintilações Packard 460CD. Os resultados desta experiência, com compostos representativos do invento, cuja produção é exemplificada infra, são os que se seguem:

Evitação Condicionada

Ex.	Salto para a prateie^ ra 40 mg/kg, i.p.	Ensaio discreto AB₅₀, p.o.	Antagonismo à apomorfina ED₅₀, mg/kg, Estereotipia	Inibição de Ligação ó a LHjEspiroperidol
p.o. Subida	Ki, nM ou % a 1 juM
1	20%	40,06	inactivo	4,08	54%
2	20%	inactivo	inactivo	24,21	20%
3	80%	inactivo	30,87	4,91	23%
4	80%	fraco	inactio	5,50	59%
5	20%	activo	inactivo	47,17	25%
6	80%	33,76	inactivo	0,40	56 nM
7	20%	inactivo	inactivo	inactivo	54%
8	20%	inactivo	inactivo	inactivo	23%
9	20%		inactivo	50	0%
10	20%	inactivo	10,00	4,71	18 nM
11	20%	46,17	42,37	18,89	100%
12	20%		inactivo	inactivo	30 nM
13	80%	40,24	32,34	5,44	51%
14	20%		inactivo	44,05	45%
15	20%	inactivo	2,54	14,32	174 nM

Por estes dados, se verifica que o perfil da actividade dos compostos deste invento é o dos agen tes antipsicóticos com menos potencial para os efeitos secundários extra piramidais, tais como os que acompanham o emprego dos tranquilizantes principais (sedação, pseudoparkinsonis mo, ataxia, relaxação muscular, etc.). Este perfil da actividade assemelha-se ao do composto ansiolitico, buspirona. Uma outra prova, de que o perfil farmacológico dos compostos de teste se assemelha ao da buspirona, foi obtida medindo-se a q capacidade do composto para deslocar f HJ 8-OH DPAT (dipropila minotetralina) do receptor de serotonina 5-HT^, pelo procedimento de Hall et al., J. Neurochem. 44: 1685-1696, 1985. Os compostos do invento, como a buspirona, exibem uma afinidade poderosa com este subtipo de receptor de serotonina. A actividade ansiolitica da buspirona é correntemente aceite como sendo devida, pelo menos em parte, a este receptor (Vander Maclen e outro, Eur. J. Pharmacol. 1986, 129(1-2) 123-130.

Os resultados dos testes deste

Exemplo estudo são os que se seguem:

Inibição de Ligação a /³H7 8-OH DPAT

Ki, nM ou % em 1 /uM nM nM nM

3,5 nM nM

0,23 nM

6,95 nM %

%

0,29 nM

2,0 nM

0,2 nM nM %

0,5 nM

Por este motivo, os compostos deste invento são agentes antips i.cóticos e agentes ansiolíticos , úteis no tratamento de psicoses, tais como a paranoia e a esquizofrenia, e no alivio da ansiedade. Como tais, eles podem ser administrados sem outros ingredientes, ou com um veiculo farmacêutico, a um doente com necessidade deles. 0 veiculo farmacêutico pode ser um sólido ou um liquido. Um veiculo sólido pode incluir uma, ou mais, substâncias, que podem, também, actuar como agentes de aromatização, como lubrificantes, como solubi1izadores, como agentes de suspensão, como agentes de enchimento, como deslizantes, como auxiliares de compressão, como agentes de ligação ou como agentes de desintegração de comprimidos; o veículo pode, também, ser um material de encapsulação. Em pó, o veiculo ê um sólido finamente dividido, que se mistura com o ingrediente activo finamente dividido. Em comprimidos, o ingrediente activo é misturado com um veiculo, que tenha as propriedades de compressão necessárias, em proporções adequadas, e é unido firmemente na forma e na dimensão desejadas. Os pôs e os comprimidos contêm, de preferencia, até 99% do ingrediente activo. Os veículos sólidos adequados incluem, por exemplo, o fosfato de cálcio, o estearato de magnésio, o talco, os açúcares, a lactose, a dextrina, o amido, a gelatina, a celulose, a meti1-celulose, a carboximeti1-celulose de sódio, a polivinilpirrol idina, as ceras de ponto de fusão baixo e as resinas de permuta iónica.

Os veículos líquidos são empregados na preparação de soluções, de suspensões, de emulsões, de xaropes, de elixires e de composições pressionadas. 0 ingrediente activo pode ser dissolvido ou suspenso num veiculo liquido farmaceuticamente aceitável, tal como a água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos ou óleos ou gorduras, farmaceuticamente aceitáveis. 0 veiculo liquido pode conter outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de solubi1ização, de emulsão, tampões, conservantes, edulcorantes aromatizantes, agentes de suspensão, de espessamento, corantes

-13reguladores de viscosidade, estabilizadores ou osmo-reguladores. Exemplos adequados de veiculos líquidos, para a administração por via oral ou parenteral, incluem a água (particularmente contendo aditivos como no precedente, por exemplo derivados de celulose, de preferencia uma solução de carboximeti1-celulose de sódio), álcoois (incluindo álcoois mono-hídricos e álcoois poli-hídricos, por exemplo os glícois) e os seus derivados, e óleos (por exemplo, o óleo de coco fraccionado e o óleo de amendoim). Para a administração parentética, o veiculo pode, também, ser um éster oleoso, tal como o oleato de etilo e o miristato de isopropilo. Os veiculos líquidos esterilizados são empregados nas composições de forma líquida esteri1izadas, para a administração parentérica. 0 veiculo líquido, para as composições pressionadas, pode ser um hidrocarboneto halogenado ou um outro propulsor farmaceuticamente aceitável.

As composições líquidas farmacêuticas, que sejam soluções, ou suspensões, esterilizadas, podem ser utilizadas, por exemplo, para injecção intramuscular, intraperitonal ou subcutânea. As soluções esteri1izadas podem, também, ser administradas intravenosamente. Quando o composto é activo, oralmente, ele pode ser administrado, por via oral, na forma de uma composição, quer liquida, quer sólida.

De preferencia, a composição farmaceuti. ca deve apresentar-se na forma de uma dosagem unitária, por exemplo como comprimidos ou como cápsulas. Numa tal forma, a composição é subdividida em doses unitárias, contendo quantidades apropriadas do ingrediente activo; as formas de dosagem unitária podem ser composições embaladas, por exemplo, pós embalados, frascos pequenos, ampolas, seringas cheias previamente, ou saquinhos contendo líquidos. A forma de dosagem unitária pode ser, por exerplo, a própria cápsula ou comprimido, ou pode ser um número adequado de quaisquer de tais composições, na forma de embalagem.

-14A dosagem, a ser empregada, no trata mento de uma psicose especifica, deve ser determinada, subjec tivamente, pelo médico assistente. As variáveis envolvidas incliBRi a psicose ou o estado de ansiedade específicos, e a dimensão, idade e o tipo da reacção do doente.

Os exemplos, que se seguem, esclarecem a produção dos compostos representativos deste invento.

Exemplo 1

Hexa -h i dro- 3- /4-/4 - (2- p i r im i d i n i 1) -1 -p i peraz i n i 17 bu t i 1J-1,5-me tanociclopent/d/azepino-2,4( lH,3H)-diona ácido bicicIo/'3.3.07-octano-2,4-dicarboxílico (1,6 gramas, 8,1 mmoles) foi transformado no anidrido, por refluxo, durante três horas, em 100 ml de anidrido acético. 0 reagente em excesso foi removido in vacuo. Adicionaram-se duzentos e cinquenta (250) ml de xileno, juntamente com 1,9 gramas (8,1 mmoles) de l-(4-aminobutil)-4-(2-pirimidini1)piperazina. A mistura foi refluída sob azoto, durante 48 horas, com remoção da água, via um dispositivo de Dean-Stark. 0 solvente foi, em seguida, removido in vacuo e o resíduo foi filtrado através de 75 gramas de gel de sílica, com etanol a 2%/clorofórmio como eluente. A remoção do solvente e a recristalização do resíduo a partir de isopropanol, com a adição de HC1 isopropanólico 4N, seguida por uma segunda recristalização em isopropanol, deu origem a 750 mg do composto em epígrafe, sólido branco, como cloridrato, 1/4 hidrato, com o ponto de fusão de 188 a I89°C.

λ

VA

Análise de:	^C22^H31^N5°2-^HCkl/4H2°
Calculada:	C, 60,26; H, 7,47; N, 15,97
Verificada:	C, 60,31; H, 7,32; N, 16,14.

Exemplo 2

Hexa-hidro-3-/4-/4-(6-cloro-2-pirazini 1) -1-piperazini 1,/buti -1,5-metanociclopent/d7azepino-2,4(lH,3H)-diona.

composto em epígrafe foi preparado a partir de 4,58 gramas (25,4 mmoles) de anidrido biciclo /3.3.0/-octano-2,4-dicarboxilico e 7,10 gramas (26 mmoles) de l-(4-aminobutil)-4-(6-cloro-2-pirazinil)-piperazina, seguindo-se o processo do Exemplo 1. Isolaram-se 7,24 gramas do sal de cloridrato, como 1/4 hidrato, com o ponto de fusão de 223 a 225°C.

Análise de:	^C22	^H30^N5°	₂ci	.HC1.	1/4	h₂o
Calculada:	c,	55,87;	H,	6,71;	N,	14,81
Verificada:	c,	55,99;	H,	6,58;	N,	14,68

Exemplo 3

Hexa-hidro-3-f4-/’4-(2-pirazinil)-l-piperazini ljbuti 17-1-5-meta nociclopentZd7azepino-2,4( 1H, 3 H)-diona composto, preparado no Exemplo 2 (3 gramas, 7,0 mmoles), foi transformado na base livre, por lavagem de uma solução de cloreto de metileno do composto com o bicarbonato de sódio aquoso, saturado, e secagem sobre Na₂S0₄. Depois da filtração e da evaporação in vacuo, o residuo foi dissolvido novamente em 200 ml de etanol e 4 ml de trietilamina, e 400 mg de paládio a 10% sobre o carbono foram adicionados. A mistura foi hidrogenada a 60 p.s.i., durante 5 horas, adicionaram-se 200 mg suplementares de Pd a 10%/C, e a hidrogenação continuou, durante mais 5 horas. A mistura foi, em seguida, filtrada, através de celite, e o solvente foi removido sob vácuo. 0 residuo foi filtrado através de 75 gramas de gel de silica com EtOH a 2%/CHClg, e as fracçoes do produto foram reunidas e concentradas. A recri£ talização do residuo a partir de isopropanol, com a adição de HC1 4N em isopropanol, deu origem a 1,26 gramas do compos-

to em epígrafe com o ponto de	sólido, branco, como o fusão de 212 a 215°C.	sal	de cloridrato,
Análise de:	^C22^H31^N5°2’^HC1
Calculada:	C, 60,89; H, 7,43;	N,	16,14
Verificada:	C, 60,84; H, 7,49;	N,	16,03

-17Exemplo 4

5,5a ,8,8a-Tetra-hidro-3-/4-f4-(2-pirimidini1)-l-piperazini 1J buti 171,5-metanociclopent/d7azepino-2,4(lH,3H)-diona.

ácido biciclo//3.3.07oct-6-eno-2,4-dicarboxi1ico (12,6 gramas, 67 mmoles) foi transformado em 4,24 gramas de anidrido, por tratamento com um excesso de anidrido acético, como no Exemplo 1. Neste exemplo, contudo, o anidrido foi purificado, por extracção da goma residual escura com hexano, filtração e evaporação in vacuo. 0 anidrido foi combinado com 6,0 gramas (24 mmoles) de l-(4-aminobuti1)-4-(2-pirimidini1)piperazina em 250 ml de xileno, e foi refluído sob Ng, durante 24 horas, com a separação de água via um dispositivo de DEan-Stark. 0 liquido sobrenadante foi removido neste ponto e foi substituído por um adicional de 150 ml de xileno. Continuou-se o refluxo sob Ng, durante 24 horas. As soluções de xileno reunidas foram, em seguida, evaporadas, e o resíduo foi cromatografado de coluna sobre 250 gramas de gel de sílica, com uma eluição gradiente a começar em CHCl^ e a terminar com CH^OH a lOVCHClg. As fracções, contendo o produto, foram reunidas e foram evapora das, e o resíduo foi cristalizado a partir de isopropanol, com a adição de HC1 4N em isopropanol, dando origem a 3,25 gramas do composto em epígrafe, sólido, branco, como sal dicla ridrato, com o ponto de fusão de 232 a 234°C.

Análise de: CggHggNgOg.ZHCl

Calculada: C, 56,41; H, 6,67; N, 14,95

C, 56,51; H, 6,67; N, 15,27.

Verificada:

Exemplo 5

5,5a,8,8a-Tetra-hidro-3-/'4-Z'4-(6-cloro-2-pirazinil)-l-piperazini1/buti1/-1,5-metanociclopent/d7azepino-2,4(lH,3H)-diona.

composto em epígrafe foi preparado a partir de 2,1 gramas (12 mmoles) de anidrido biciclo f3.3.0/-oct-6-eno-2,4-dicarboxilico e 3,2 gramas (12 mmoles) de 1 -(4-aminobuti1)-4-(6-cloro-2-pirazini1)piperazina, seguin do-se o processo do Exemplo 4. 620 mg do sal cloridrato foram isolados como hemi-hidrato, com o ponto de fusão de 222 a 224°C, depois de duas recrista1izações em isopropanol.

Análise de:

^C22^H28^N5°2-^HC1-^I'^/2H2°

Calculada:

Verifi cada:

C, 55,58; H, 6,36; N, 14,73

C, 55,78; H, 6,19; N, 14,72.

Exemplo 6

Deca-h idro-3-/4-/4-(2-pirimidini 1 )-l-piperazini l/buti 1/1,5-metano -6,7,9-meteno-2H-pentaleno/l ,2-d/azepino-2,4 3H-diona.

permanganato de potássio (50 gramas, 0,32 moles) foi dissolvido em 500 ml de água, num balão de 1 litro, com três tubuladuras,equipado com um termómetro, um funil de adição e um agitador no topo. A solução foi adicionada uma solução de 18,4 gramas (0,10 mole) de dímero de norbornadieno e 5,0 gramas (0,018 mole) de cloreto de tetra-n-butilamónio em 300 ml de benzeno. A temperatura interna foi mantida abaixo de 40°C, por meio de um banho de água fria. A mistura da reacção foi agitada de um dia para o outro, à temperatura ambiente, em seguida adicionaram-

se 60 gramas da bissulfito de sódio, e a mistura foi. acidificada com o ácido clorídrico concentrado» Quinhentos mililitros de acetato de etilo foram adicionados.; e a fase orgânica foi removida num funil separatório. A fase aquosa foi extraída com duas quantidades adicionais de 500 ml de acetato de etilo. As porções orgânicas reunidas foram lavadas com 300 ml de salmoura saturada, foram sacas sobre Ma,-,SG_;p foram filtradas e foram evaporadas, dando origem a 24 gramas de ácido 2₅3₅3a₅3b54555656a₉7₅7a--deca~ ••hidra.....4 ,6,7-meteno-íH-ciclopentaCalpentaleno-i _s3-dicarboxilico.

diácido, preparado no precedente, (2,5 gramas, 10 mmoles), foi combinado com 2,4 gramas (1© mmoles) de l-(4-aminobutil)-4-(2-pirimidinilípiperacina, em 3©0 ml d® xilsno, s foi refluído sob N_?, durante 48 horas, com separação de água, via um dispositivo de Dean-Stark. A mistura foi deixada a arrefecer, foi concentrada no vácuo e foi filtrada através de 75 gramas de gel de sílica em EtOH a 2%/CHCl._T= A concentração no vácuo e a recrietalização em isopropanol, com a adição de HC1 4N/isopropanol, deram origem ao composto em epigrafe, sólido, cor-de-rosa pálido, como o dicloridrato, hemi-hidrato, 820 mg, com o ponto de fusão de 229 a 231°C.

ânÀlÃse_dei. JU^O^2HC1. l/2H^0

Calculadas. C, 58,98? H, 6,85? N, 13,23 Verificadas C, 59,26? H, 6,78? N, 13,04.

Dec a- hi d rα-3- Ε 4- Ε 4-16-c 1 oro-2- ρi raz i n i 1) -1 -ρ i pe raz in i 1.1 but i I 3 --•1,5“metanc“6,7,9-metenG“2H-pentaienoE 1,2-d 3azepino-2, 4Í 3H-diona)

2,5 ? 10 mooles) do diácido, preparado rio Exemplo 6, foram transformados no anidrido, octa-hidro-1 ,5-metano-6,8,9“metenopantalenot1,2-dloxepiro-2,4 (lH,5H)-diona, com o anidrido acético, e foram associados a 2,4 gramas (10 mmoles) de l--(4-am.inobut.il )-4-(6-cloro~2~pirazinil )pipsrazina, seguindo-se □ processo do Exemplo 1» Gbtiveram-se 1,7 gramas do composto em epígrafe, sólido, branco, somo sal cloridrato, com o ponto de fusão d® 269° a 270*C.

dláÂ-í:.?ã.E__íIeJ. ^{Λ :: Γίξ}^ ^Λ

Calculada: C, 60,23? H, 6,42? M, 13,51 Verificada;. C, 59,94? H, 6,47; N, 13,57

Exemplo 8

2,3,4,5-Tet.ra“hidro-3E4-C4“(2“pirimidinil)-1-piperazinil 1 buti 13-1,5“.mstano“lH~3-benzazepirH3-2,4 (3H, 5H)-diona

G anidrido do ácido 1,3-intíanodicarboxilico (1,9 gramas, 10 mmoles) foi dissolvido em cloreto de metileno, e foi adicionada a uma solução de l-(4-aminobutil )-4~(2-pirimidinil )p.iperazina (3,0 gramas, 13 mmoles) na mesmo solvente» D solvente foi, em seguida, removido in vácuo e foi substituído por Ξ0® ml d® acetonitrilo» Foi adicionado o etoxiacetilsno Cl grama, 14 mmoles), e a mistura foi entlo submetida a refluxo sob azoto, de um dia para a outro» □ solvente foi, em seguida, remo--21-

vido in vacuo, e o resíduo foi dissolvido novamente em clorofórmio e foi filtrado através de 75 gramas de gel de sílica.

A coluna foi lavada com MeOH a 1%/CHClg, e os extractos foram reunidos e foram evaporados. 0 resíduo foi cristalizado a partir de isopropanol, com a adição de HC1 4N/isopropanol. Uma segunda recristalizaçao, em isopropanol, deu origem a 1,0 grama do composto em epígrafe sólido, castanho-amarelado, como o sal dicloridrato, com o ponto de fusão de 259 a 262°C.

Análise de:	^C23^H27^N5°2-^2HC1
Calculada:	C, 57,74; H, 6,11; N, 14,64
Verificada:	C, 57,65; H, 6,14; N, 14,71.

Exemplo 9

2,3,4,5-Tetra-hidro-3-/4-Z4-(6-cloro-2-pirazinil)-l-piperazini1/buti1/-1,5-metano-lH-3-benzazepino-2,4(3H,5H)-diona.

composto em epígrafe foi preparado a partir de 2,82 gramas (15 mmoles) do anidrido do ácido

1,3-indanodicarboxi1ico e 4,04 gramas (15 mmoles) de l-(4-aminobuti1)-4-(6-cloro-2-pirazini1)piperazina, seguindo-se o processo do Exemplo 8. Obtiveram-se 1,37 gramas do composto

em epígrafe,	como	monocloridrato,	com	o ponto de fusão de
225 a 227°C.
Análise de:	^C23	,H₂₆N₅O₂C1.HC1
Calculada:	C,	57,99; H, 5,71;	N,	14,70
Verificada:	C,	57,87; H, 5,79;	N,	14,59.

Exemplo 10

Deca-hidro-3-/4~/4-(2-metoxifenil)-l-piperazinilJbutil7-l₅5-metano-6,7,9-meteno-2H-pentaleno/'l, 2-d/azepino-2,4(3H) -diona .

2,48 gramas (10 mmoles) do ácido 2,3, 3a,3b,4,5,6,6a,7,7a-deca-hidro-4,6,7-meteno-lH-cicIopenta /a7pentaleno-l,3-dicarboxi1ico foram transformados em anidrido, por refluxo com o anidrido acético, e foram feitos reagir com 1-(4-aminobuti1)-(2-metoxifeni1)piperazina (2,63 gramas, 10 mmoles), de acordo com o processo do Exemplo 1. Obtiveram-se 2,5 gramas do composto em epígrafe, como dicloridrato, hemi-hídrato, com o ponto de fusão de 220 a 221°C.

Análise de:	r ^b29	^H37^N3°3'²	HC1.	1/2	h₂o
Calculada:	c,	62,47; H,	7,23;	N,	7,54
Verificada:	c,	62,20; H,	7,12;	N,	7,50

Exemplo 11

Hexa-h idro-3-/4-/4-(3-trifluormetilfenil)-l-piperaziniljbutil7

-1,5-metano-ciclopentZdJazepino-2,4( lH,3H)-diona.

2,5 gramas (13 mmoles) do ácido biciclo/3.3.Oj-octano-2,4-dicarboxi1íco foram transformados no anidrido, por refluxo com o anidrido acético, e foram feitos reagir com 3,4 gramas (11,3 mmoles) de l-(4-aminobuti1) -4-(3-trifluormetilfeni1)piperazina, de acordo com o processo do Exemplo 1. Obtiveram-se 3,0 gramas do composto em epígrafe, como monocloridrato, 1/4 hidrato, com o ponto de fusão de 205 a 207°C.

Análise de:	^C25	^H32^N3°	2^F3	. HC1.	1/4	h₂o
Calculada:	c,	59,52;	H,	6,69;	N,	8,33
Verifiçada:	C,	59,62;	H,	6,75;	N,	8,10

Exemplo 12

Deca-h idro-3-/4-/4-(3-trifluormetilf en i 1) -1 - p iperaz ini l/but i 17 -1,5-met a no-6,7,9-meteno-2H-pentaleno/l , 2-d/azepino-2,4(3H)-dicna.

2,48 gramas (10 mmoles) do ácido 2,3,3a,3b,4,5,6,6a,7,7a-deca-hidro-4,6,7-meteno-lH-ciclopenta/aZpentaleno-1,3-dicarboxi1ico foram transformados no anidrido, por refluxo com o anidrido acético, e foram feitos reagir com 3,0 gramas (10 mmoles) de l-(4-aminobuti1)-4-(3-trifluormeti1 feni1 )piperazina, de acordo com o processo do Exemplo 1, Obtiveram-se 2,1 gramas do composto em epígrafe, como monocloridrato, com o ponto de fusão de 238 a 239°C.

Análise de:	θ29^34^3θ2^3'^^^
Calculada :	C, 63,32; H, 6,41; N, 7,64
Verificada:	C, 63,41; H, 6,58; N, 7,60

Exemplo 13

Deca-hidro-3-/4-/'4-(2-pirazinil)-l-piperazinilJ^rbutilJ-l,5-metano-6,7,9-meteno-2H-pentaleno/”l , 2-dZazepino-2,4-( 3H)-diona.

2,48 gramas (10 mmoles) do ácido 2,3,3a,3b,4,5,6,6a,7,7a-deca-hidro-4,6,7-meteno-lH-ciclopenta £a7pentaleno-l,3-dicarboxilico foram transformados no anidrido, por refluxo com o anidrido acético, e foram feitos reagir com 2,35 gramas (10 mmoles) de 1-(4-aminobuti1)-4-(2-pirazini1)piperazina, de acordo com o processo do Exemplo 1. A transformação no sal, por tratamento com o HC1 4N isopropanól ico, seguida por uma segunda cristalização em isopropanol, deu origem a 670 mg do composto em epígrafe, como monocloridrato, hemi-hidrato, com o ponto de fusão de 231 a 233°C.

Análise de: ^C26^H33^N5°2* H^O

Calculada: C, 63,33; H, 7,16; N, 14,21

Verificada: C, 63,43; H, 7,09; N, 14,42.

Exemplo 14

Deca-hidro-3-/’4-/4-(2-quinol i 1 )-l-piperazinil7buti 1Z-1,5-metano-6,7, 9-meteno-2H-pentaleno/1,2-d7azepino-2,4(3H)-diona.

2,48 gramas (10 mmoles) do ácido 2,3,3a,3b,4,5,6,6a,7,7a-deca-hidro-4,6,7-meteno-lH-ciclopenta /ãjpentaleno-l,3-dicarboxi1ico foram transformados no anidrido, por refluxo com o anidrido acético, e foram feitos reagir com 2,84 gramas (10 mmoles) de 1 -(4-aminobuti1)-4-(2-quinoli1 )piperazina, de acordo com o processo do Exemplo 1. A transformação no sal, por tratamento com HC1 4N isopropanóli-25-

co, seguida por uma segunda cristalização a partir de isopropanol, e uma recrista1ização final em etanol deram origem a

1,3 gramas do composto em epígrafe, como o dicloridrato, etanolato, com o ponto de fusão de 252 a 255°C.

Anã 1ise de:

Calculada:

Verificada:

^C31^H36^N4°2·² HC1.C₂H₅0H

C, 64,38; H, 7,20; N, 9,10

C, 64,36; H, 7,23; N, 8,97.

Exemplo 15

0cta-hidro-3-/4-f4-(pirimidini 1 )-l-piperazini Vbuti 1J-2H-1,5,

6,9-dimetano-2H-3-benzazepino-2,4(3H)-diona.

5,26 gramas (23,5 mmoles) do ácido octa-hidro-endo~4,7-metanoindeno-trans, trans-1,3-dicarboxilico foram transformados no anidrido, de acordo com o processo do Exemplo 1, e este foi purificado por destilação Kugelrohr, dando origem a 4,67 gramas (23 mmoles) do composto. 0 anidrido foi feito reagir com 5,80 gramas (25 mmoles) de 1 -(4-aminobuti1)-4-(2-pirimidini1)piperazina , como no Exemplo 1, e o produto foi purificado pela cromatografia sobre 200 gramas de gel de silica, empregando-se metanol a 2% em clorofórmio, como eluente. Obtiveram-se três colheitas de base livre cristalina, totalizando 2,4 gramas, por cristalização a partir de isopropanol, e estas colheitas foram reunidas e recristalizadas a partir de isopropanol, com a adição de HC1 4N isopropanó1ico. Obtiveram-se 2,72 gramas de cicloridrato do composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 208 a 210°C.

Análise de:	^C24^H33^N5°2’^2HCI
Calculada:	C, 58,06; H, 7,11; N, 14,11
Verifiçada:	C, 58,34; H, 7,40; N, 13,96.

Claims

1-. - Processo, para a preparação de um composto da fórmula:

N N-R \___/ em que X é -0-, -S-, -SO-, -SOg-, -CR^R^-, em que R^ e R^, independentemente, são hidrogénio, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ou, qiando considerados em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, R^ e R^ formam um grupo cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono; n é um dos números inteiros 2,3,4 ou 5, R é fenilo, aIquilfenilo, em que o substituinte alquilo contém de 1 a 4 átomos de carbono, halofenilo, trifluorometilfenilo, alcoxifenilo em que o substituinte alcoxi contém de 1 a 3 átomos de carbono, 2-pirimidinilo, ha1 opirimidin-2-i1 o, 2-pirazinilo, halopirazin-2-i lo , halopiridin-2-ilo, cianopiridin-2-ilo, quinolilo, ou haloquinolilo;

Rj e Rg, considerados em conjunto, são alquileno de 3 a 5 átomos de carbono ou alquenileno de 3 a 5 átomos de carbono, ou, considerados em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, Rj e Rg completam um anel benzeno, ou um grupo da fórmula:

I

II III em que Y é -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -0- ou -S- e a linha ponteada representa uma insaturação facultativa; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender:

a) a reacção de um composto de fórmula V ou XV com um composto de fórmula VI, em que R, Rp R₂, n e X são o que ficou estabelecido no precedente, ou

b) a reacção de um halocomposto de fórmula IX, com uma piperazina de fórmula XI

^rik/ V / T : _K N-(CH₂)_n-halo HN \ N-R / l/A V /

XI

IX em que R, Rp R₂, X e n são o que ficou estabelecido no precedente, para se obter um composto de fórmula I, e, se for desejado, a formação de um seu sal farmaceuticamente aceitável .

2^a. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar um material de partida de fórmula V ou IX, em que X é CHp

3^a. - Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, caracterizado por se utilizar um material de partida de fórmula VI ou IX, em que n é 4.

4^a. - Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se utilizar um material de partida de fórmula V ou IX, em que Rj e R₂ considerados em conjunto formam um anel ciclopentano, ciclopenteno, norbornano, norborneno, per-hidrometenopentaleno ou benzeno.

5^a. - Processo, para a preparação de um sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I, como foi definido na reivindicação 1, caracterizado por se misturar uma base livre de fórmula I, tal como foi definida na reivindicação 1, com um ácido farmaceuticamente aceitável, e por se isolar o sal de adição de ácidos.

6^a. - Processo, para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por um composto de fórmula I, como o definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ser misturado com um veiculo farmacêutico, e por a composição resultante ser levada a uma forma adequada para a administração terapêutica.

7^â. - Processo, para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por um composto de fórmula I, ou um seu sal de adição de ácidos, ser preparado por um processo de acordo com a reivindicação I, e, em seguida, ser misturado com um veiculo farmaceuticamente aceitável, e ser levado a uma forma adequada para a administração terapêutica.

8^ã. - Processo, para a preparação de um composto de fórmula IV

IV caracterizado por compreender a oxidação:

a) de um composto de fórmula em que Z é ou =0, ou

XVII

XVIII

9^a. - Processo, para a preparação de um anidrido de ácido de fórmula IVa caracterizado por o ácido correspondente de fórmula IV ^-~CO₂h iv *

-32ser desidratado.