CZ151698A3

CZ151698A3 - Di-terc.-butylfenolové sloučeniny obsahující síru užitečné jako protizánětlivá činidla

Info

Publication number: CZ151698A3
Application number: CZ981516A
Authority: CZ
Inventors: Randall Stryker Matthews
Original assignee: The Procter & Gamble Company
Priority date: 1995-11-15
Filing date: 1996-11-08
Publication date: 1998-10-14
Also published as: HUP9902081A2; NZ322777A; NO982229L; JP3179501B2; TR199800878T2; EP0863870A1; KR100285007B1; JPH11501664A; CA2237558A1; KR19990067642A; US5684204A; CN1202151A; MX9803901A; ATE202084T1; NO982229D0; DE69613395D1; BR9611472A; WO1997018191A1; IL124431A0; ES2159054T3

Description

Oblast techniky

Předmět vynálezu se týká nesteroidních protizánětlivých léků, zejména substituovaných di-terc.-butylfenolových sloučenin obsahujících, síni.

Dosavadní stav techniky

Di-terc.-butylfcnolové sloučeniny jsou třída látek se známým použitím jako stabilizátory plastů, olejů a· tuků, viz např. U.S. Patent No. 3,711,544, uveřejnil Engelhardt, Fruhstorfer, Hesse, Dennler & Baumer 16. ledna 1973.

U určitých di-terc.-butylfenolových látek a jiných látek jim strukturně příbuzných se našla značná protizánětlivá a/nebo analgetická aktivita. Takové sloučeniny, postupy jejich přípravy a jejich použití se popisují v následujících odkazech: U.S. Patent Nos. 3,784,701, uveřejnil Tomcufcik, Grassing & Sloboda 8. ledna 1974; 3,917,672, uveřejnil Schmídt 4. listopadu 1975; 4,124,725, uveřejnil Moore 7. listopadu 1978; 4,130,666, uveřejnil Moore 19. prosince 1978; 4,165,383, uveřejnil Moore 21. srpna 1979; 4,172,082, uveřejnil Moore 23. října 1979; 4,357,345, uveřejnil Moore 2. listopaadu 1982; 4,418,074, uveřejnil Moore 29. listopadu 1983; 4,440,784, uveřejnil Katsumi, Kondo, Yamashita, Hidaka, Hosoe, Ariki, Yamashita & Watanobe 3. dubna 1984; 4,535,165, uveřejnil Moore 13. srpna 1985; 4,677,113, uveřejnil Bell & Moore 30. června 1987; 4,708,966^ uveřejnil Loóínans, Matthews & Miller 24. listopadu 1987; 4,714,776, uveřejnil: Bell & Moore 22. prosince 1987; 4,833,155, uveřejnil Muchowski, Greenhouse, Young & Murthy 23. května 1989, 4,968,710, uveřejnil Rustád 6. listopadů 1990; 4,982,006, uveřejnil· Hudec 1. ledna 1991; 5,086,064, uveřejnil Capřis, Conner & Sircar 4. února 1992;. 5,102,897, uveřejnil Boschelli, Conner, Kostlan, Kramer, Mullican & Sircar 7. dubna 1992; Evropská patentová přihláška No. 0,212,848, Riker Laboratoři es, vydaná 4. března 1987; PCT patentové přihlášky Nos. WO 83/01774 a WO 83/91775, Riker Laboratories, obě vydány 26. května 1983; WO'93/07865, Proctér & Gambie Company, vydaná 29. dubna 1993; Kaffenberger, R.M., ΤΉ. Eichhold & M.J. Doyle, Stanovení síly a stability Tebufelonu (nového protizánětlivého léku) v objemném léku, dávkování a přísady krmení, vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií na reverzní fázi, ···· » · · ***..’ ··· · · · * · ·· ···«·· · ···· · ·*··*« ··· ···· »· ·» r ·· ··

Journal of Chromatography, 505 (1990), 349-356. Takové sloučeniny také popisuje a přehledně uvádí Batt, D.G., 5-Lipoxygenázové inhibitory a a jejich prbtizánětlivé aktivity,

Progress in Medicinal Chemistry, 29 (1992), 1-15, 45-50 a odkazy tam uváděné.

Ačkoliv se u řady di-terc.-butylfenolových látek ukázala protizánětlivá aktivita, mnoho takových látek vykazuje nízkou nebo žádnou protizánětlivou. aktivitu. Není tedy možné obecně předpovídat, zda dané sloučeniny mají značnou protizánětlivou aktivitu bez testování jejich aktivity.

Předmětem vynálezu je poskytnutí sloučenin s efektivní protizánětlivou, analgetickou a/nebo antioxidační aktivitou.

Dalším předmětem vynálezu je poskytnutí takových látek, které mají malé nepříznivé vedlejší účinky.

Dalším předmětem vynálezu je poskytnutí takových látek, které vykazují gastroprotektivní účinky.

Předmětem vynálezu je také poskytnutí způsobů terapie zánětu a/nebo bolesti s použitím daných sloučenin.

Podstata vynálezu

Předmět vynálezu zahrnuje sloučeniny mající strukturu:

kde (a)xjelaž5;

(b) y je 1 až 2; a (c) zje0až5.

Výhodně je x rovno 1 až 3 , výhodněji 1 až 2. Výhodně je z rovno 0 až 2, výhodněji 0 až 1. Když x je rovno 1 a z je rovno 1, s výhodou je y rovno 2.

• · · · · · V W v * • ♦ · » * · 9 999

9 *· * · 9 9999« ♦ · · · Φ · · ·· »····· 9 9 99 9

Detailní popis vynálezu.

Alkyl se zde používá pro označení nasyceného uhlovodíkového substituentu s rovným, větveným nebo cyklickým řetězcem, nesubstituovaného nebo substituovaného. Výhodné alkylové skupiny jsou Ci až Cnj výhodnější Ci.až.-Ce, ještě výhodnější Ci až C₃ a zejména výhodné jsou alkylové skupiny C₂ a Ci.

''Alkanyl se zde používá pro označení nasycené alkylové skupiny.

Alkanoxy se zde používá pro označeni substituentu se strukturou Q-Ο-, kde Q je alkanyl.

Alkanylthiol še zde používá pro označení substituentu sé strukturou Q-S-, kde Q je alkanyl.

Halogen se zde. používá pro označení fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Sloučeniny.

Předmět vynálezu zahrnuje jednotlivé di-terc.-butylfenolové sloučeniny mající následující strukturu:

kde (a)xjelaž5;

(b) y je 1 až 2; a (c) z jé 0 až 5.

Výhodně je x rovno 1 až 3, výhodněji 1 až 2. Výhodně je z rovno Ó až 3, výhodněji 1 až 3. Když x je rovno 1 a z je rovno 1, s výhodou je y rovno 2.

Výhodné sloučeniny podle předmětu vynálezu zahrnují sloučeniny s výše uvedenou strukturou, kde x, y a z odpovídají následující tabulce:

• · číslo sloučeninyx y

1o

Pro určení a stanoveni farmakologické aktivity, se předmětné sloučeniny testují na zvířatech s použitím různých testů známých odborníkům. Protižánětlivá aktivita předmětných sloučenin se pohodlně demonstruje s použitím testu navrženého pro testováni schopnosti předmětných sloučenin působit jako antagonisté v lokálním edému, který je charakteristický pro zánětlivoú odpověď. Příklady takových známých testů zahrnuji test carrageenan edému u krys, test indukovaného zánětu myšího ucha oxazolonem a test indukovaného zánětu myšího ucha kyselinou arachidonovou. Analgetická aktivita se testuje na modelech v oboru známých, jako test svíjení se myší vyvolaného fenylbenzochinonem a Rándall & Selittův test na krysách. Další užitečný test známý v oboru je . test krysí adjuvantňí arthritidy, který je výhodný pro stanovení protižánětlivá aktivity, protiarthritidické a protiresorpční aktivity spíše u chronického než ú akutního modelu.

Tyto a další vhodné testy pro farmakologickou aktivitu jsou zveřejněny a/nebo citovány v U.S. Patent No. 4,13.0,666, uvěřejnil Moore 19. prosince 1978; U.S. Patent No. 4,431,656, uveřejnil Katsumi et al. 14. února 1984; U.S. Patent No: 4,440,784, uveřejnil Katsumi et al. 3. dubna 1984; Japonská patentová přihláška 85/54315, uveřejnil Katsumi et al. 28. března 1985, Evropská patentová přihláška No. 0,059,090 Yamánúchi Pharmaceutical Čompany Ltd., vydaná 1. září 1982; Opas, E.V., R.J. Boňney &. J.L. Humes, Syntéza prostaglandinu a leukottiehu v mýších uších zanícených arachádoriovou kyselinou, The Journal of Investigaťive Dermatology, 84/4 (1985), 253-256; Swingle, K.F., R.L. Bell & GG.I. Moore, Protižánětlivá aktivita antióxidantů, Antiinflammatory and Antirheumatic Ďrugs, Sv. III, kapitola 4, vyd. K.D. Rainsford, CRC Press, lne. (1985), 105-126; Adamkiewicz, V.W., W.B. Rice & J.D. McColl, Antiflogistický účinek trypsinu na normálních a adrenalěktomizovaných krysách, Canadian Journal of Biochemistry & Physiology. 33 (1955), 332-339; Sellye, H., Další studie • ·· · ·* účasti adréňálního Cortexu na pathogenezi arthritidy, British Medical Journal. 2 (1949), 11291135; a Wintér, C.A., E.A. Rísley & G.W. Nuss, Indukovaný Carrageenan edém na zadní tlapě krys jako test pro protizánětlivé léky, Proceedings of Society of Experimental Biology and Medicine. 111 (1962), 544-547; Otterness, I. & M.L.Bliven, Laboratorní metody testování nesteroidních· protizánětlivých léků, Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, kapitola 3, vyd. J.G. Lombardino, John Wiley & .Sons, lne. (1985), 111-252. Hitchens, J.T., S. Goldstein, L. Shemano & J.M. Beiler, Analgetické účinky iritantů na třech modelech experimentálně indukované bolesti, Arch. Int. Pharmacodyn.; 169/2 (1967), 384-393; Milné, G.M. & TM. Twomey, Analgetické vlastností Piroxicamu na zvířatech a korelace s experimentálně stanovenými hladinami plasmy, Agents and Actions. Vol. 10, No. 1/2 (1980), 31-37; Rándall, L.O. & J.L. Selitto, ''Metoda měření analgetické aktivity v zanícené tkání, Arch. Int. Pharmacodyn., 111/4 (1957), 409-419; Winter, C.A. & L. Fáltaker, Působení parenterální aplikace iritantů a. různých antinociceptivních léků na nociceptivní prahy, J. Pharmačol. Exp. Ther.. 148/3 (1965), 373-379; popis všech těchto citací je zde uveden v odkazu.

Mnoho protizánětlivých léků, zejména nesteroidních protizánětlivých léků (NSAIDs) má nežádoucí vedlejší gastrointestinální účinky, zejména při orálním podávání; vedlejší účinky zahrnují vředy a narušení. Tyto vedlejší účinky, které jsou často asymptomatické, se stávají vážnými a vyžadují hospitalizaci, se mohou stát i lethálními. Sloučeniny podle vynálezů obecně působí méně vedlejších gastrointestinálních účinků ve srovnání s ostatními NSAIDs, dokonce i ve srovnání s dalšími di-terc.-butylfehólovými deriváty. Některé sloučeniny podle vynálezu jsou dokonce gastroprotektivní, chrání žaludek před vředy a narušením, zejména způsobeným ethanolem a dalšími NSAIDs.

Určité NSAIDs, včetně Určitých di4erc.-butylfenolových derivátů, působí při systematickém podávání nežádoucí narůst, systemických hladin určitých jaterních enzymů. Sloučeniny podle vynálezu mají obecně menší vedlejší účinky na jaterní enzymy ve srovnání s dalšími di-terc.-butylfenůlovými deriváty.

Sloučeniny užívané podle vynálezu se připravují podle následujícího obecného reakčního schématu:

··♦· 9· 9 · · ·>

• · · 9 9 9 9 999 *· «99 9 9 9 9·«·9

9 9*91999

99 9 99 9 9 9 9 99 9

(CH2)xS(CH2)zCH3 kde W - OH, halogenid atd.

Příklady provedeni vynálezu

Následující nelimitující příklady poskytnou další informace o syntéze předmětných sloučenin.

Příklad 1

-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(methylsulfanyl)ethanon.

K 2,6-di-t-butylfenolu (1,7680 g, 8,66 mmol) se do plamenem vysušené RBF přidá 2(methylthio)octová kyselina (0,80 ml, 9,19 mmol). Po připojení argonu se stříkačkou rychle přidá TFAA (1,30 ml, 9,20 mmol). Pro usnadnění míchání se. přidá malé množství CH2CI2. Reakce rychle zfialoví á ztmavne. Proběh se sleduje úpomocí TEC ..v 10% EtOAC v hexanu. Po .5 hodinách se reakční směs opatrně nalije do 70 ml nasyceného bikarbonátu a extrahuje se 2 dávkami Et₂O. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, zfiltrují přes bavlnu, vysuší nad molekulovými síty, zahustí na rotační vakuové odparce a vysuší ve vakuu. Získá se bílá hmota, která se krystaluje ze směsi EtOAc/hexan za vzniku oranžových krystalů, b.t. 108,5-109,5 °C.

• · «

Příklad 2

-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(methylsulfmyl)ethanon,

1-(3,5-dÍ-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(methylsulfanyl)ethanon (15,00 g, 50,94 mmol) se rozpustí v CHjCh O OO ml) v plamenem vysušené baňce pod árgonem, roztok se ochladí v lázni íed/H2O: Opatrně se přidá mCPBA (85%, 10,45 g, 51,47 mmol), vyvíjí se plynný H₂. Reakce se míchá 1,75 hodiny, teplota lázně se udržuje, posledních 20 minut se nechá lázeň ohřát. Reakční směs se nalije do nasyceného, bikarbonátu, oddělí a extrahuje se 2x CH2CI2. Organické vrstvy se zahustí na rotační vakuové odparce a vysuší ve vakuu (pozor, pění). Získá se světlá pěna, která se čistí flash chromatografii na silikagelu elucí 1,6 1 27,5% acetonem v hexanu, poté 100% acétonem. Získá se bílá hmota, která krystalizací ze směsi EtOAc/hexan za chlazeni poskytuje bílé krystaly, b.t. 143,6-144,9 °C.

Příklad 3

-(3,5-d i-t-b.utyl-4-hy droxyfeňyl)-2-(m ethyl sulfony l)ethanon.

l-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(methylsiilfanyÍ)ethanon (2,7422 g, 9,31 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (30 ml) v RBF pod argonem, roztok se ochladí v lázni led/H^O Opatrně se přidá mCPB A (85%, 4,35 g,.21,4 mmol). Vytvoří se bílá sraženina, pro usnadnění míchání se přidá další CH2CI2. Reakce se míchá přes noc, chladící lázeň se nechá ohřát. Reakční simes se převede do dělící nálevky, naředí na Γ25 ml a 2x promyje ředěným bisulfitem sodným a 2x 0,5N bikarbonátem. Spojené organické vrstvy se filtrují přes bavlnu, suší nád molekulovými síty, zahustí na rotační vakuově, odparce a vysuší ve vakuu (pozor, pění). Získá se žlutá pěna, která krystalizací ze směsi EtOAc/hexan poskytuje bílé krystaly, b.t. 138,6-139,5 °C.

Příklad 4 b(3,5-dÍ-t-butýl-4-hydroxyfenyl)-3-(methylsulfinyl)propán-l-on

Tato látka se získá z l-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-3-(methylsulfanyl)propan-l-onu podle metody uvedené pro l-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfcnyl)-2-(methylsulfinyl)ethanon. Produkt se čistí flash chromatografii elucí 30% acetonem v hexanu a překrystaluje ze směsi EtOAc/hexan^ b.t. 158,8-159,5 °C.

• ♦ ·

Příklad 5

1-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(ethylsulfmyl)ethanon

Tato látka se získá z l-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(ethylsulfanyl)ethanonu podle metody uvedené pro l-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(methylsulfinyl)ethanon. Produkt se čistí flash chřomaťografií. elucí 25% acetonem v hexanu; krystalizace ze .směsi EtOAc/hexan za chlazení poskytne bílé krystaly, b.t. 133-134 °C.

Příklad 6

-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxýfenyl)-3 -(methylsulfonyl)propam 1 -on

Tato látka se připravila z E(3,5-di-4-butyl-4-hydřoxyfenyJ)-3-(methylsulfanyl)propan-lonu podle metody uvedené pro E(3,5-di-t-butýl-4-hydroxyfenyl)-2r(methylsulfanyl)propan-]on. Flash chromatografie elucí 100% acetonem a následné překry stalo vání zé směsi EtOAc/pentan poskytne bílou vatovou hmotu, b.t. 167,9-168,5 °C.

Příklad 7 l-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-2-(ethylsulfonyl)ethanon

Táto látka se připraví z nevyčisteněho l-(3-5-di-t-butyl-4-hydroxyfenyl)-2(ethylsulfanyl)ethanonu podlé metody uvedené pro l-(3_J5-di-t-butyl-4.-hydroxyfenyl)-2(methýlstilfonyl)ethanón. Krystalizace (surového produktu) žě . směsi EtOAc/hexan, překrystalování, flash chromatografie elucí EtOAc a třetí krystalizace za chlazeni poskytne bílé krystaly, b.t. 119,5-120,5 °C.

Přípravky podle vynálezu se Skládají z bezpečného a efektivního množství předmětných sloučeniři a farmaceuticky přijatelného nosiče. Bezpečné a efektivní množství se zdě používá pro označení množství sloučeniny dostačujícího pro podstatné indukování pozitivní modifikace léčeného stavu, ale dostatečně nízké pro zamezení vážných vedlejších účinků (přiměřený poměr prospěch/risk), v rámci fundovaného lékařského úsudku. Bezpečné a efektivní množství sloučeniny se mění podle konkrétního léčeného stavu, stáří a fyzické kondice léčeného pacienta, závažnosti stavu, doby trvání léčby, povahy souběžné terapie, konkrétního užitého • 44 · • · 4 4 * • · 4 44·

4 4 4· 4 44 ·*··«44· • 444 44 44 * 4499 farmaceuticky přijatelného nosiče a podobných faktorů v rámci vědomostí a odborných znalostí ošetřujícího lékaře.

Přípravky podle vynálezu výhodně obsahují 0,1 až 99,9 % váhy sloučeniny, výhodněji 20 až 80 % a nejvýhodněji 40 až 70 %.

Přípravky podle vynálezu kromě sloučeniny obsahují farmaceuticky přijatelný nosič. Termín farmaceuticky přijatelný nosič se zde používá pro označení jednoho nebo více kompátibilních pevných nebo kapalných ředících plnidel nebo obalujících látek, které jsou vhodné pro aplikaci lidem nebo nižším savcům. Termín kompatibilní se zde používá pro označení složek přípravku ’ mísitelných s předmětnou sloučeninou a se sebou navzájem bez interakce, která by podstatně redukovala farmaceutickou účinnost přípravku při normálním používání Farmaceuticky přijatelné nosiče musí mít dostatečně vysokou čistotu .a dostatečně nízkou toxicitu, aby byly vhodné pro aplikaci léčeným lidem nebo nižším savcům.

Příklady, látek, které slouží jako farmaceuticky přijatelné nosiče nebo jejich složky, jsou cukry jako laktosa, glukosa a sacharosa; škroby jako kukuřičný Škrob a bramborový Škrob; celulosa a její deriváty jako sodná sůl kařboxymethylcelulosy, ethylcelulosa, ačetát celulosy; práškový tragarit; slad; želatina; talek, pevné lubrikanty jako stearová kyselina, steárát horečnatý; sulfát vápenatý; triglyceridy a jejich deriváty; rostlinné oleje jako olej z podzemníce olejné, olej ze semen bavlny, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej a olej teobrominu; .polyoly.jako propylenglykol, glycerin, sorbitol, manitol a polyethylenglykol; alginová kyselina; emúlgátory jako Tweens®; zvlhČovadlá jako laurylsulfát sodný; báryiva; aromatizačni prostředky, excipienty; tábletovací činidla; stabilizátory; antioxidantý, konzervační prostředky; pyrógenuprostá voda; isotonický fyziologický roztok; fosfátové pufry.

Výběr farmaceuticky přijatelného nosiče ve spojeni s předmětnou látkou, je v zásadě určen způsobem aplikace Sloučeniny.

V případě určeni sloučeniny pro injekce se s výhodou aplikuje neintřavenózně; výhodný farmaceuticky přijatelný nosič je sterilní fyziologický roztok se suspendujícím činidlem kompatibilním s krví, pH se adjustuje na 7,4. Takové injikovatelné přípravky obsahují na dávku s výhodou 1 áž 50 % předmětné sloučeniny, výhodněji 5 až 25 %, výhodně také 10 až 600 mg předmětné sloučeniny.

Vhodné farmaceuticky přijatelné nosiče pro topičkou aplikaci zahrnují nosiče určené pro použiti v lotionech, krémech, gelech a tak podobně. Topické přípravky s výhodou obsahují 1 až 50 % změkčovadla, výhodněji 5 až 25 % žměkčovadla. Takové topické přípravky • ♦ · · ♦ ·4· • · · · · φ ····· ······ · · · ♦ ··♦ ·» *· * 9999 obsahují na dávku s výhodou 0,1 až 50 % předmětné sloučeniny, výhodněji 0,5 až 10 %, výhodně také 5 až 3500 mg předmětné sloučeniny.

Výhodný způsob aplikace předmětné sloučeniny je orální. Výhodné formy jednotkových dávek jsou proto tablety, kapsle a tak podobně, obsahující bezpečné a efektivní množství sloučeniny, které je s výhodou 5 až 3500 mg, výhodněji 10 až 1000 mg a nej výhodněji 25 až 600 mg. Farmaceuticky přijatelné nosiče vhodné pro přípravu forem jednotkových dávek pro orální aplikaci jsou v oboru dobře známy. Jejich výběr závisí na dalších uvažovaných faktorech, jako chuť, cena a stabilita při skladování, které nejsou pro účely předmětu vynálezu kritické, a bez obtíží může být proveden odborníkem znalým oboru.

Mnoho předmětných sloučenin je hydrofobnich. V případě potřeby poskytnout přípravek obsahující vodu nebo přípravek ýe vodě rozpustný nebo s vodným médiem mísitelný, se do přípravku může začlenit solubilizační činidlo. Nelimitující příklady takových solubilizačníčh činidel zahrnují polyethylenglykol, propylenglykol, ethanol a polyoxyethylen (35) ricinový olej.

Zejména výhodné nosiče orálních přípravků vhodné pro přípravky podle vynálezu jsou zveřejněny v U.S. Patentech Nos. 5,189,066, uveřejnil Kelm & Bruns 23. února 1993, pod názvem Farmaceutické přípravky Tebufelonu a 5,281,420, uveřejnil. Kelm & Dobrozsi 25. ledna 1994, pod názvem Pevné disperzní přípravky Tebufelonu, zde zahrnuto do odkazu.

Výhodný způsob aplikace předmětné sloučeniny je orální, ale předpokládají se také další známé způsoby aplikace, např. dermatomukosální (např. dermální, rektální a tak podobně) a parenterální (nápř. podkožní injekce, intramuskulární injekce, intraartikulární injekce, intravenózní injekce a tak podobně). Zahrnuty jsou i okulární aplikace a inhalace. Specifické způsoby aplikace tak bez omezení zahrnuji orální, transdermální, mukosální, sublinguální, intranasální, intramuskulární, intravenózní, intraperitoneálňí, podkožní a topickou aplikaci. ,

Výhodné dávky předmětných sloučenin jsou 0,2 až 70 mg/kg, výhodněji 0,5 až 12 mg/kg. Výhodné injikovatělné dávky obsahují 0,1 až 10 mg/kg předmětné sloučeniny. Výhodné topické dávky obsahují 1 až 200 mg/cm² předmětné sloučeniny aplikované na povrch pokožky. Výhodné orální dávky obsahují 0,5 až 50 mg/kg, výhodněji 1 až 10 mg/kg předmětné sloučeniny. Takové dávky se výhodně aplikují jednou až šestkrát denně,, výhodněji dva až čtyřikrát denně. Takové denní dávky se s výhodou aplikují nejméně jeden týden, výhodně také to · >

toto·· toto

V V v v v v • to to · ·· • to « ·# · to to • toto to to · • to to ·· ·· nejméně dva týdny, výhodně také nejméně jeden měsíc, výhodně také nejméně 2 měsíce, výhodně také nejméně 6 měsíců, 1 rok, 2 roky nebo více.

Následující nelimitující příklady ilustrují předmět vynálezu.

Příklad A

Farmaceutické přípravky ve formě tablet se připravují konvenčními způsoby, jako smíchání a přímé slisování, podle následující formule:

Složka	Množství (mg v tabletě)
Sloučenina 1 Mikrokrystalická celulosa Škrobový glykolát sodný Steárát horečnatý	200 100 30 3

Při orální aplikaci dvakrát denně výše uvedený přípravek podstatně snižuje zánět u pacienta trpícího řheumatickou arthritidou. Podstatného zlepšení se také dosahuje při aplikaci přípravku dvakrát denně ů pacienta trpícího osteoarthritiďou.

Příklad B

Farmaceutický přípravek ve formě kapsle se připraví konvenčními způsoby, podle následující formule:

. Složka	Množství (mg v, tabletě)
Sloučenina 2	200
Laktósa	Na doplnění objemu kapsle

Výše uvedená kapsle při orální aplikaci jednou deiine podstatně redukuje příznaky u pacienta postiženého řheumatickou arthritidou nebo osteoarthritidou.

• 9 9	9 9	9	9 · 9*.
♦	• · ·	9	9	9	9 ··· · 9
	9	9	9	9	• 9 9
e ···	99	• 9	«	• 9 ·9

Příklad C

Orální pevná dávka farmaceutického přípravku se připraví konvenčními způsoby, podle následující formule:

Složka	Množství (% váhy)
Sloučenina 6	20 %
Pluronik F108	. 40%
Tween®	40%

Příklad D

Složka	Množství (% váhy)
Sloučenina 6	50 %
Triglyceridy a jejich deriváty	45%
Cremaphor EL	5%

Dalším aspektem předmětu vynálezu jsou způsoby léčení nebo prevence chorob charakterizovaných zánětem aplikací bezpečného a efektivního množství předmětné sloučeniny člověku nebo nižšímu savci s potřebou takové léčby. Termín choroby charakterizované zánětem se zde používá pro označení stavů, o kterých je známo, že obsahují zánět, a zahrnují stavy jako arthritida (např. rheumatická arthritida, osteoarthritida, psoriatická arthritida^ juvenilní arthritida, Reiterův syndrom, infekční arthritida a arikylosová spondylitida, systematická íupénka, érytém a dna), stejně jako přítomnost zánětu, ať je či není ve spojitosti s identifikovatelnou chorobou. Choroby charakterizované, zánětem dále zahrnují záněty v dutině ústní (např. zánět spojený s gingivitidou nebo periodontální chorobou); zánět v gastrointestinálním traktu (např. zánět spojený s vředy a podrážděním střev); zánět Spojený s dermatologickými chorobami (např. psoriasis, akné a další záněty kůže); zánět spojený s ··· ·· · · í • · ·':· · · · ··· * · *,·♦♦·· ··» ·*·· ·· ·· * «· respiračním traktem (např. astma, bronchitida a alergie); a zánět centrálního nervového systému (např. Álzheimerova choroba).

Dalším aspektem předmětu vynálezu jsou způsoby léčeni nebo prevence bolesti aplikací bezpečného a efektivního množství předmětné sloučeniny člověku nebo nižšímu savci s potřebou takové léčby. Bolest, která se může mírnit, nebo které se může zabránit aplikací předmětných sloučenin zahrnuje periferní bolest, menstruační bolesti, bolesti zubů a bolesti zad.

Dalším aspektem předmětu vynálezu jsou způsoby ochrany před poškozením volnými radikály vznikajícími při oxidativním stresu a ischemických stavech aplikací bezpečného a efektivního množství předmětné sloučeniny člověku nebo nižšímu savci s potřebou takové léčby. Taková léčba zahrnuje ochranu před ischemickou chorobou srdce, atherpsklerózou, infarktem a ischemickým buněčným poškozením srdce.

Dalším aspektem, předmětu vynálezu jsou způsoby léčení nebo prevence střevních nebo dvanáctníkových vředů nebo poškození aplikací bezpečného a efektivního množství předmětné sloučeniny člověku nebo nižšímu savci s potřebou takové léčby. Aplikace výhodných předmětných sloučenin léčí iiebo zabraňuje vzniku zejména poškození nebo vředů způsobených ethanolem nebo nesteroidními protizánětlivými léky (NSAIDs).

Příslušné testy pro určení gastrointestinální bezpečnosti nebo gastroprotektivních vlastností nébo léčebných účinků ve střevech jsou známy.

Způsoby pro určení akutní gastrointestinální bezpečnosti se popisuji a/nebo odkazují v následujících referencích: Unangst, P.C., G.P. Shrum, D.T. Connor, R.D. Dyer a D.J. Schrier, Nové 1.,2,4-oxadiazóly a 1,2,.4-thiadiazoly jako duální inhibitory 5-lipoxygenázy a čyklooxygenázy, 1 Med. Chem., 35 (1992), 3691-3698; Segawa, Y., O. Ohya, T. Abe, T. Omata et al. Protižánětlivé, análgetické a antipyretické účinky a gastrointestinální toxicita nového, protizánětlivého léku N-{3-[3 -(piperidinylmethyljfenoxyjpropyl-karbarnoylmethyl·· thiojethyl 1-(p-chlorbenzoyl) 5-methoxy-2-methyl-3-indoly!acetátu, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 42 (1992), 954-992. Ve zde. uvedených způsobech se žaludky zvířat zkoumají dvě hodiny po podání Sloučeniny.

Způsoby určeni subčhronické gastrointestinální bezpečnosti se popisují a/nebo odkazuji v následujících referencích: Melarange, R., C. Gentry et ál., Protižánětlivé a gastrointestinální účinky Nabumetonu nebo jeho aktivního metabolitu 6-méthoxy-2-naftyldctové kyseliny .(6MNA)¹¹, Dig, Dis. Sci., 37 (1992),. 1847-1852;'Wong S., S.J. Lee et al., Antiarthritidický • w V vv w vvvv ····♦» ··** • · ·ρ· · · · · *·· · · ·:··«·* ··*, ···· «* ·· · ·· *· profil BF-389 - nové protizánětlivé činidlo s nízkým ulceračním rizikem, Agents Actions, 37 (1992), 90-91.

Způsoby určeni akutní gastroprotektivity se popisují a/nebo odkazují v následujících referencích: Playford, R.J., D.A. Versey, S. Haldane, M.R. Alison, J. Calan, Na dávkování závislé účiiiky Fentanylu na poškození střev indukované indomethacínem, Digéstion, 49 (1991), 198-203. Při zde uvedeném způsobu se Samicím Lewisových krys (130-175 g) podává orálně předmětná slloučenina (40 mg/kg b.i.d.) nebo nosič 2 hodiny před a přímo před aplikací dávky indomethaeinu poškozující střeva. Krysy se utratí o .4 hodiny později udušením v CO2. Porušení korpu střev (milimetry henioragíckýchJézi) se měří digitalizovaným zobrazením.

Přes popis jednotlivých provedení vynálezu, odborník v oboru znalý pozná, že zde popsané přípravky se mohou různě měnit a modifikovat bez odbočení z podstaty a rozsahu vynálezu. Přiložené nároky pokrývají všechny modifikace, které jsou v rozsahu vynálezu.

Průmyslová využitelnost

Vynález poskytuje di-terc.-butylfenolové sloučeniny s protizánětlivou aktivitou, které máji malé vedlejší účinky a navíc vykazují gastroprotektivní účinky. Vynález dále poskytuje způsoby léčeni nebo prevence chorob charakterizovaných zánětem, způsoby léčení nebo prevence bolesti á způsoby léčení -nebo prevence střevních nebo dvanáctnikový.čh vředů aplikací bezpečného a efektivního množství uvedených sloučenin.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Sloučenina mající strukturu:

kde xjelaž5;

y je 1. až 2; a z je 0 až 5.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde x je rovno 1 až 3, výhodněji 1 až 2.
3. Sloučenina podle nároků 1 nebo 2, kde z je rovno 0 až 3, výhodněji 0 až 1.
4. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 3, kde y je rovno 1.
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 3, kde y je rovno 2.
6. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 5, kde x je rovno 1 nebo 2
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 6, kde z je rovno 0.
8. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 6, kde z je rovno I.
9. Farmaceutický přípravek v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje bezpečné a efektivní množství sloučeniny podlé kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 8 a farmaceuticky přijatelný nosič.