SK15862003A3 - Použitie alkanoyl L-karnitínu na prípravu liečiva na liečenie anhedónie - Google Patents
Použitie alkanoyl L-karnitínu na prípravu liečiva na liečenie anhedónie Download PDFInfo
- Publication number
- SK15862003A3 SK15862003A3 SK1586-2003A SK15862003A SK15862003A3 SK 15862003 A3 SK15862003 A3 SK 15862003A3 SK 15862003 A SK15862003 A SK 15862003A SK 15862003 A3 SK15862003 A3 SK 15862003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- stress
- carnitine
- acetyl
- rats
- vab
- Prior art date
Links
- -1 alkanoyl L-carnitine Chemical compound 0.000 title claims abstract description 15
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical group CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 65
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N 0.000 claims description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-M 2-aminoethanesulfonate Chemical compound NCCS([O-])(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960005336 magnesium citrate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000002538 magnesium citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004337 magnesium citrate Substances 0.000 claims description 2
- 229940095060 magnesium tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- MUZDLCBWNVUYIR-ZVGUSBNCSA-L magnesium;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O MUZDLCBWNVUYIR-ZVGUSBNCSA-L 0.000 claims description 2
- QUIOHQITLKCGNW-TYYBGVCCSA-L magnesium;(e)-but-2-enedioate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O QUIOHQITLKCGNW-TYYBGVCCSA-L 0.000 claims description 2
- YZURQOBSFRVSEB-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-aminoethanesulfonate Chemical compound [Mg+2].NCCS([O-])(=O)=O.NCCS([O-])(=O)=O YZURQOBSFRVSEB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 claims description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H trimagnesium dicitrate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 74
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 55
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 41
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 39
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 36
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 32
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 20
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 20
- 238000012549 training Methods 0.000 description 20
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 19
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 16
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 15
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 15
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 9
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 9
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 8
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N [(1s,2r)-2-phenylcyclopropyl]azanium;[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]azanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.[NH3+][C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.[NH3+][C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 3
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 3
- GJTJQSPLLQWKMB-SECBINFHSA-N (3R)-3-hydroxy-4-oxo-3-[(trimethylazaniumyl)methyl]pentanoate Chemical group C(C)(=O)[C@](O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O GJTJQSPLLQWKMB-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 2
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJTJQSPLLQWKMB-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-oxo-3-[(trimethylazaniumyl)methyl]pentanoate Chemical compound C(C)(=O)C(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O GJTJQSPLLQWKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRCNOZRCYBNMEP-SECBINFHSA-N O-isobutyryl-L-carnitine Chemical compound CC(C)C(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C LRCNOZRCYBNMEP-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001671 psychotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka použitia alkanoyl L-karnitínu na prípravu liečiva na liečenie anhedónie.
Doterajší stav techniky
Anhedónia je aspekt osobnosti obvykle prítomný u pacientov so schizofréniou a s inými patológiami (Can. Psychiatr. Assoc. J. 1978 Nov; 23 (7):487-92), ktorý sa vyznačuje zníženou citlivosťou na podnety, ktoré pacienti vnímajú ako potešenie.
J. Clin. Pharm. Ther. 2000, október, 25(5):363-71 opisuje použitie sertralínu na liečenie takejto patológie.
Psychopharmacology (Berl) 1992; 109(4):433-8 opisuje použitie fluoxetínu a maprolitínu na liečenie anhedónie.
Hoci sa bežne používajú, psychoterapia a psychoaktívne zlúčeniny sa nepovažujú za vhodné na liečenie takejto patológie (Can. Psychiatr. Assoc. J. 1978 Nov; 23 (7):487-92). Ďalšie zlúčeniny, ktoré by sa mohli použiť na liečenie anhedónie nie sú známe.
Berúc na zreteľ skutočnosť, že je dostupných iba niekoľko liečiv na liečenie anhedónie a že psychológia a psychoaktívne liečivá sú neúčinné, v oblasti medicíny existuje veľká potreba takýchto liečiv vhodných na liečenie tejto patológie.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že alkanoyl L-kamitíny sú vhodné činidlá na liečenie anhedónie.
Preto predmetom predloženého vynálezu je použitie alkanoyl L-kamitínu, kde alkanoylová skupina, lineárna alebo rozvetvená, má 2 až 5 atómov uhlíka, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na liečenie anhedónie. Alkanoyl L-kamitín je vybraný zo skupiny obsahujúcej: acetyl, propionyl, valeryl, izovarelyl, butyryl a izobutyryl L-kamitín, výhodne acetyl L-karnitín.
Farmaceutický prijateľnou soľou alkanoyl L-karnitínu sa rozumie akákoľvek jeho soľ s kyselinou, ktorá nepodnecuje vznik neželateľných toxických alebo vedľajších účinkov. Tieto kyseliny sú dobre známe farmakológom a odborníkom vo farmácii.
Neobmedzujúcimi príkladmi týchto solí sú napríklad: chlorid, bromid, orotát, kyslý aspartát, kyslý citran, citran horečnatý, hydrogénfosforečnan, fumarát a kyslý fumarát, fumarát horečnatý, laktát, ma’eát a kyslý maleát, mukát, kyslý šťavelan, pamoát, kyslý pamoát, hydrogénsíran, glukózfosfát, vínan, kyslý vínan, vínan horečnatý, 2aminoetánsulfonát, 2-aminoetánsulfonát horečnatý, tartrátkolín a trichlóracetát.
Nasledujúce príklady lepšie ilustrujú predložený vynález. Počas týchto experimentálnych testov uvedených nižšie sa účinky acetyl L-karnitínu študovali podľa experimentálneho vzoru založenom na anhedónii, ktorý je modelom jednotlivého podnetu chronického stresu.
Model anhedónie je založený na pozorovaní, že vystavenie opakovanému nevyhnutnému stresu bráni rozvoju apetitívneho správania vyvolaného a udržiavaného vysoko chutnou potravou (vanilkový cukor) u krýs kŕmených do sýtosti (Behav. Pharmacol. 8:619628, 1997).
Zvieratá liečené s acetyl L-karnitínom vykazujú, že sú úplne chránené pred negatívnymi účinkami stresu na získanie apetitívneho správania vyvolaného/udržiavaného vanilkovým cukrom (VAB) bránením prenosu dopamínu z poklesu nucleus accumbens (Nacs) spôsobenému stresom.
V týchto experimentoch sa testovali spoločne s acetyl L-kamitínom iné známe antidepresanty ako sú imipramín (IMI) a fluoxetín (FLX) (Am. J. Psychiatry, 2000, marec, 157(3):344-50).
J)
Neočakávane sa zistilo, že acetyl L-kamitín je jediným účinným liečivom na antagonizáciu klesajúceho účinku vystavenia opakovanému stresu na prenos dopamínu v Nacs. Tak bol acetyl L-kamitín schopný vyvolať u zvierat vnímanie chutného jedla ako dostatočné zosilnenie na udržanie motivovaného apetitívneho správania sa.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Dlhotrvajúci účinok acetyl L-kamitínu na získanie apetitívneho správania.
Uskutočnili sa dva experimenty. Prvý mal za cieľ vyskúmať, či liečenie s acetyl Lkamitínom môže brániť negatívnemu účinku chronického stresu na získanie apetitívneho správania udržiavaného u krýs s vanilkovým cukrom (VAB).
V týchto experimentoch sa krysy liečili s fyziologickým roztokom (PS) alebo acetyl Lkamitínom (ALCAR). Liečenie začalo 2 týždne pred uskutočnením tréningového pokusu a pokračoval počas experimentu ako je opísané nižšie.
Štyridsať krýs Sprague Dawley s hmotnosťou približne 250 g sa rozdelilo do štyroch skupín podľa nasledujúceho protokolu:
a) VAB [kontrolná skupina (CTR)]: 10 krýs sa liečilo s fyziologickým roztokom (1 ml/kg IP) dvakrát denne (BID) počas 14 dní. Potom sa začal 3-týždňový pokus v Y-bludisku typu Y (Y-bludisko) [Brain. Res. Protocols 7(1):11,2001].
b) acetyl L-kamitín: 10 krýs sa liečilo s acetyl L-kamitínom (10 mg/kg IP, BID, v množstve 1 ml/kg) počas 14 dní. Potom sa začal pokus v Y-bludisku.
c) Stres: 10 krýs sa liečilo s fyziologickým roztokom (1 ml/kg IP, BID) počas 14 dní. Potom sa zvieratá vystavili radu predbežných testov [pri predbežnom teste sa zvieratá vystavili nevyhnutnému stresu (elektrické šoky) s minimálnou intenzitou a trvaním na vyvolanie spoľahlivej zmeny v správaní. Brain. Res. Protocols 7(1):11-20; 2001]; únikovému testu [(tiež definovanému ako „test“) uskutočňovanému 24 hodín po predbežnom teste na posúdenie vyvolanej zmeny v správaní (Brain. Res. Protocols 7(1):11-20; 2001)]; tréning v Y-bludisku a vystavenie chronickému stresu v striedajúcich sa dňoch (bludisko jeden deň, stres v ďalšom dni) počas 3 týždňov (Brain. Res. Protocols 7(1): 11-20; 2001), zatiaľ čo pokračovalo liečenie s fyziologickým roztokom;
d) acetyl L-karnitín + stres: 10 krýs sa liečilo s acetyl L-karnitínom (10 mg/kg IP, BID) počas 14 dní. Potom sa zvieratá vystavili postupu: predbežný test, test, tréning v Ybludisku a súčasné vystavenie chronickému stresu v rôznych dňoch (bludisko v j eden deň, a stres ďalší deň) počas troch týždňov, zatiaľ čo pokračovalo liečenie s acetyl Lkamitínom.
Y-Bludisko je tvorené tromi krídlami. Vanilkový cukor na získanie apetitívneho správania bol v jednom z dvoch rozdeľujúcich sa krídiel (VAB tréning, tri týždne).
Na konci VAB tréningu všetky zvieratá vystavené stresu podstúpili únikový test (Brain. Res. Protocols 7(1):11-20; 2001).
Druhý experiment mal za cieľ stanoviť, či by liečenie s L-kamitínom mohlo antagonizovať negatívny účinok chronického stresu na získanie VAB u krýs.
Štyridsať krýs sa rozdelilo do štyroch skupín, z ktorých každá pozostávala z 10 zvierat, takto:
e) VAB: fyziologický roztok sa podával zvieratám (1 ml/kg IP, BID) počas 8 dní a potom sa krysy trénovali v Y-bludisku na získanie VAB, zatiaľ čo počas troch týždňov pokračovalo liečenie s fyziologickým roztokom;
f) stres + VAB: zvieratá sa vystavili predbežnému testu. 24 hodín neskôr sa podrobili únikovému testu a potom sa vystavili chronickému stresu počas 7 dní. Na deviaty eň sa začalo s ich tréningom v Y-bludisku, zatiaľ čo v iných dňoch sa podrobili stresu;
g) acetyl L-karnitín + stres + VAB: zvieratá sa vystavili predbežnému testu. 24 hodín neskôr sa podrobili únikovému testu. Potom sa vystavili chronickému stresu počas 7 dní, zatiaľ čo prijímali acetyl L-karnitín 10 mg/kg IP, BID počas 8 dní. Na deviaty deň sa začalo s ich tréningom VAB v Y-bludisku a vystavili sa stresu v iných dňoch, zatiaľ čo pokračovalo liečenie s acetyl L-karnitínom počas 3 týždňov;
h) IMI + stres + VAB: zvieratá sa vystavili predbežnému testu. 24 hodín neskôr sa podrobili únikovému testu a potom sa vystavili chronickému stresu počas 7 dní, zatiaľ čo prijímali imipramín 5 mg/kg IP, BID počas 8 dní. Na deviaty deň sa začali krysy trénovať v Ybludisku a vystavili sa stresu v iných dňoch, zatiaľ čo pokračovalo liečenie s IMI počas 3 týždňov.
Na konci tréningovej periódy sa všetky zvieratá podrobili únikovému testu.
O dva dni neskôr sa zvieratám implantovali mikrodialýzou sondy do nucleus accumbens (Nacs) (Brain. Res. Protocols 5(1):16-24: 2000) a na ďalší deň sa podrobili dialýze.
Keď sa dosiahla bazálna hladina dopamínu, krysám sa podala jedna dávka kokaínu v množstve 5 mg/kg IP v 0,1 ml objeme vody a dialyzovali sa ďalších 60 minút.
Výsledky uvedené na obrázkoch 1 a 2 ukázali získanie VAB u kontrolných krýs a krýs liečených s acetyl L-kamitínom v porovnaní s krysami vystavenými chronickému stresu.
Je jasné, že vystavenie chronickému stresu má negatívny účinok na získanie motivovaného apetitívneho správania.
Navyše 14-dňová predbežná liečba s acetyl L-karnitínom nasledované podávaním acetyl
L-karnitínom počas tréningovej fázy v spojení s vystavením chronickému stresu zabránila takému negatívnemu účinku. Nakoniec sa krysám, u ktorých sa získal VAB účinkom acetyl L-karnitín, úplne vrátila ich schopnosť vyhnúť sa negatívnemu podnetu. Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
| Skupina | Počet únikov 24 h po predbežnom teste | Počet únikov po tréningu na VAB a vystaveniu stresu |
| Naivná # | 26,3 ± 0,4 | |
| Stres | 1,4 ±0,7 * | 2,7 ±0,9 *” |
| ALCAR + Stres § | 25,8 ±2,5 | 26,4 ± 2,9 |
# = Skupina definovaná ako naivná sa podrobila únikovému testu, ale nepodrobila sa chronickému stresu.
§ = liečba s acetyl L-karnitínom 10 mg/kg IP, BID počas 14 dní.
Hodnoty predstavujú priemer ± štandardnú chybu.
= p < 0,001 v porovnaní s naivnou skupinou a skupinou acetyl L-kamitín + Stres.
Získané výsledky ukazujú, že acetyl L-karnitín má anti-anhedónny účinok väčší ako známe účinky IMI a FLX (Brain. Res. Protocols 7(1):11-20; 2001).
Avšak správny záver odvodený z paralelného porovnania medzi tu opísanými experimentami s acetyl L-karnitínom a známymi experimentami s IMI a FLX je ten, že podávanie takých látok krysám počas 1 až 3 týždňov pred ich vystavením chronického stresu bráni následným chorobám v správaní vyvolaných stresom. Avšak skutočnosť, že tieto zlúčeniny bránili rozvoju negatívnych účinkov na získanie VAB nutne neznamená, že by mali antagonizovať účinok stresu na motivované apetitívne správanie. Druhý experimentálny protokol opísaný vyššie sa uskutočnil na preskúmanie tohto záveru.
Výsledky uvedené v nasledujúcej tabuľke 2 ukazujú, že:
1) krysy vystavené chronickému stresu (stres) nezískali VAB;
2) chronické podávanie IMI počas vystavenia stresu a tréningu v Y-bludisku chránili krysy pred negatívnym účinkom chronického stresu na vyvolanie VAB;
3) chronické podávanie acetyl L-kamitínu počas vystavenia stresu a tréningu v Y-bludisku úplne ochránilo krysy pred negatívnym účinkom chronického stresu na získanie VAB.
Tabuľka 2
| Skupina | Počet dobrých volieb |
| VAB | 6,6 ± 0,3 |
| Stres + VAB | 2,4 ± 0,8 *** |
| IMI + Stres + VAB | 2,9 ±1,2 |
| ALCAR + Stres + VAB | 7,6 ± 0,5 |
ALCAR 10 mg/kg IP, BID alebo IMI5 mg/kg BID plus vystavenie chronickému stresu počas 8 dní; na 9. deň tréning v Y-bludisku na VAB, tri týždne liečby s ALCAR alebo IMI a vystavenie stresu v rôznych dňoch.
Hodnoty predstavujú priemer ± štandardná chyba.
*** = p < 0,001 v porovnaní so skupinou VAB a skupinou ALCSR + stres + VAB
Výsledky v tabuľke 3 ukazujú, že krysy patriace k nasledujúcim skupinám: Stres + VAB, IMI + Stres a acetyl L-kamitín + Stres majú nedostatok akútneho úniku v dni pred nástupom VAB tréningu. Navyše výsledky ukazujú, že IMI ako aj acetyl L-kamitín úplne odstraňujú nedostatok úniku vyvolaný chronickým stresom.
Tabuľka 3
| Skupina | Počet únikov po 8 dňoch | Počet únikov po strese + 3-týždňový VAB tréning |
| Naivná # | 24,7 ± 0,5 | |
| Stres + VAB | 1,6 ±0,6*** | |
| ALCAR + Stres + VAB | 1,0 ±0,5*** | 22,4 ± 2,8 |
| IMI + Stres + VAB | 2,5 ±1,1*** | 24,8 ± 1,0 |
# = naivná skupina sa podrobila únikovému testu, ale nie chronickému stresu.
ALCAR 10 mg/kg IP, BID alebo IMI 5 mg/kg BID plus vystavenie chronickému stresu počas 8 dní; na 9. deň tréning v Y-bludisku na VAB (tri týždne), zatiaľ čo pokračovala 3-týždňová liečba s ALCAR alebo IMI a vystavenie stresu v rôznych dňoch.
Hodnoty predstavujú priemer ± štandardná chyba.
*** = p < 0,001 v porovnaní s naivnou skupinou VAB a skupinou ALCAR + Stres + VAB a skupinou IMI + Stres + VAB na konci tréningovej periódy.
Nakoniec sú na obrázkoch 3 a 4 znázornené nasledujúce výsledky:
a) bazálne hladiny extraneuronálneho dopamínu a dopamínu v Nacs po akútnom podaní kokaínu boli významne nižšie u krýs trénovaných v Y-bludisku počas vystavenia chronickému stresu ako u kontrolných zvierat;
b) bazálne hladiny extraneuronálneho dopamínu a dopamínu v Nacs po akútnom podaní kokaínu boli významne vyššie u krýs trénovaných v Y-bludisku počas vystavenia chronickému stresu a liečby s acetyl L-kamitínom ako u kontrolných zvierat;
c) bazálne hladiny extraneuronálneho dopamínu a dopamínu v Nacs po akútnom podaní kokaínu boli významne nižšie u krýs trénovaných v Y-bludisku počas vystavenia chronickému stresu a liečby s IMI ako u kontrolných krýs a oveľa vyššie ako bazálne hladiny pozorované u zvierat vystavených chronickému stresu;
d) výstupné hladiny dopamínu v Nacs u tých krýs, ktoré boli trénované v Y-bludisku počas vystavenia chronickému stresu a liečby s acetyl L-kamitínom boli oveľa vyššie ako sa pozorovalo u kontrolnej skupiny.
Liečba s IMI zvrátila stresom vyvolaný únikový deficit, ale neochránila krysy pred negatívnym účinkom chronického stresu na získanie VAB ani na prenos dopamínu v Nacs.
Oproti tomu krysy liečené s acetyl L-karnitínom znovu získali svoju schopnosť nadobudnúť motivované apetitívne správanie a čeliť negatívnym podnetom. Navyše hladiny extraneuronálneho dopamínu v Nacs u krýs trénovaných na VAB počas vystavenia chronickému stresu a liečených s acetyl L-kamitínom boli oveľa vyššie ako hladiny zaznamenané u kontrolných krýs, buď v bazálnych podmienkach alebo po jednotlivom podaní kokaínu.
Model VAB je modelom motivovaného správania apetitívneho správania udržiavaného dobrou chuťou vanilkového cukru.
Preto krysy kŕmené do sýtosti s bežnou stravou jedli horlivo pelety s vanilkovým cukrom, pričom ich konzumácia vyvolávala výrazný nárast výstupného dopamínu vNacs (Behav. Pharmacol. 8: 619-628, 1997).
Pri vystavení chronickému stresu krysy buď môžu alebo nemôžu byť priťahované peletami s vanilkovým cukrom a konzumovať ich alebo nie.
Avšak nepozorovala sa žiadna zmena v hladinách extraneuronálneho dopamínu v limbickom systéme krýs pojedajúcich sladké pelety.
Nárast dopamínu v niektorých diskrétnych zónach mozgu, ako je predfronátlny kortex a Nacs po vystavení podnetu z prostredia, je spojený s náhodným významom získaného z takého podnetu pri jeho vnímaní.
Nárast výstupného monoamínu odhaľuje, aká je hladina významnosti určitého podnetu pri jeho vnímaní.
Potom konzumácia peliet vanilkového cukru u kontrolných krýs je významným podnetom, ktorý zvyšuje uvoľňovanie dopamínu v Nacs a môže udržať cieľové motivované apetitívne správanie pri jej opakovaní.
Oproti tomu konzumácia peliet s vanilkovým cukrom sa nevnímala ako významný podnet u krýs vystavených stresu. Následkom toho výstupný dopamín v Nacs sa nezvýšil a nepôsobil ako zosilnenie motivovaného apetitívneho správania.
Príklad 2
V tomto príklade sa študoval účinok 7-dňového podávania acetyl L-karnitínu, IMI alebo FLX na prenos serotonínu a dopamínu v mozgu u krýs vystavených stresu.
Cieľom tohto experimentu bolo určenie, či by 7-dňové vystavenie stresu zmenilo výsledný dopamín a serotonín v predfrontálnom kortexe (CPF) a v obale nucleus accumbens (Nacs) ako aj posúdenie účinkov acetyl L-karnitínu, IMI alebo FLX na takéto modifikácie,
Šesťdesiat krýs sa rozdelilo do šiestich skupín po 10 zvierat:
a) Kontrolná skupina (CRT): zvieratám sa podával fyziologický roztok 1 ml/kg IP, BID počas 8 dní;
b) Acetyl L-kamitín: zvieratám sa podával acetyl L-karnitín 10 mg/kg IP, BID počas 8 dní;
c) Stres: zvieratá sa vystavili predbežnému testu, testovali sa v únikovom teste 24 hodín neskôr a potom sa vystavili chronickému stresu počas 7 dní, zatiaľ čo prijímali fyziologický roztok (počas 8 dní);
d) Acetyl L-kamitín + Stres: zvieratá sa vystavili predbežnému testu, po 24 hodinách sa testovali v únikovom teste a potom sa vystavili chronickému stresu počas 7 dní, zatiaľ čo prijímali acetyl L-kamitín 10 mg/kg IP, BID počas 8 dní;
e) IMI + Stres: zvieratá sa vystavili predbežnému stresu, po 24 hodinách sa testovali v únikovom teste a potom sa vystavili chronickému stresu počas 7 dní, zatiaľ čo prijímali IMI 5 mg/kg IP, BID počas 8 dní;
f) FLX + Stres: zvieratá sa vystavili predbežnému stresu, po 24 hodinách sa testovali v únikovom teste a potom sa vystavili chronickému stresu počas 7 dní, zatiaľ čo prijímali FLX 5 mg/kg IP, BID počas 8 dní.
Na deviaty deň sa všetkým zvieratám implantovala dialytická sonda do Nacs; na desiaty deň sa zvieratá dialyzovali.
Za 60 minút sa stanovili hladiny dopamínu.
V tomto bode sa zvieratám ponúklo 5 peliet s vanilkovým cukrom (jedlo 1); po 60 minútach sa odobrali 4 vzorky tekutín z dialýzy.
Krysám sa znovu ponúkli pelety s vanilkovým cukrom (jedlo 2) a po 60 minútach sa odobrali vzorky tekutín z dialýzy.
Nakoniec sa krysám vpichol kokaín 5 mg/kg IP, 0,1 ml vo vode a po 60 minútach sa odobrala tekutina z dialýzy.
Na vysvetlenie ochranného účinku acetyl L-kamitínu na získanie VAB u krýs vystavených chronickému stresu sa predpokladá, že pelety s vanilkovým cukrom môžu udržiavať významné hladiny príjemnej chuti u krýs, ktoré boli vystavené chronickému stresu a boli liečené s acetyl L-kamitínom.
Hypotéza tiež predpokladá, že IMI by nemohol vyvolať takýto účinok.
Inými slovami povedané, krysy najskôr vystavené stresu a potom liečené s acetyl Lkarnitínom konzumovali pelety s vanilkovým cukrom a vykazovali zvýšený výsledný dopamín v Nacs, zatiaľ čo krysy najskôr vystavené stresu a potom liečené s IMI nie, potom by acetyl L-karnitín mohol byť definovaný ako prvá zlúčenina schopná antagonizovať anhedóniu vyvolanú chronickým stresom.
Na skúmanie tohto bodu sa uskutočnil pokus na stanovenie účinkov, že 7-dňové podávanie IMI, FLX alebo acetyl L-kamitínu by mohlo pôsobiť na cerebrálny prenos dopamínu u krýs vystavených stresu.
Obrázky 5 a 6 ukazujú, že po 7 dňoch vystaveniu stresu sú bazálne hladiny dopamínu v Nacs výrazne vyššie u krýs liečených acetyl L-kamitínom ako u kontrolných krýs; navyše bazálne hladiny dopamínu v stresovej skupine krýs boli výrazne nižšie ako u kontrolných zvierat v tej istej limbickej zóne.
Okrem toho, nárast dopamínu v Nacs po akútnom podaní kokaínu bol výrazne vyšší u krýs liečených s acetyl L-kamitínom a významne nižší u zvierat patriacich do stresovej skupiny ako u kontrolných zvierat. Ani liečenie s IMI ani liečenie s FLX nebolo schopné ochrániť krysy pred neurochemickými účinkami, ktoré vyplývajú z opakovaného vystavenia stresu.
Oproti tomu zvieratá vystavené stresu mali hladiny extraneuronálneho dopamínu v Nacs výrazne vyššie ako boli pozorované u kontrolnej skupiny v základných podmienkach ako aj po podaní kokaínu.
V súlade s výsledkami opísanými v Neuroscience 89: 637-641, 1999 a v Behav. Pharmacol., 8: 619-628, 1997 malý, ale významný nárast v uvoľňovaní dopamínu v Nacs sa vyvolal konzumáciou peliet s vanilkovým cukrom u kontrolných zvierat a v skupine s acetyl L-karnitínom a veľmi rýchlo sa tu vyvinula tolerancia na takýto účinok.
Získané výsledky sú znázornené v tabuľke 4.
Tabuľka 4
| Skupina | Dopamín (maximálny percentuálny nárast) | |
| Kontrola | Jedlo 1 | Jedlo 2 |
| Kontrola | 37,3 ± 1,1** | 8,5 ±4,3 |
| Stres | 5,4 ±3,3 | 4,6 ± 3,9 |
| Acety L-karnitín | 35,7 ± 1,8** | 6,8 ±5,1 |
| IMI + Stres | 3,3 ±2,3 | 4,1 ±3,5 |
| FLX + Stres | 4,6 ±4,2 | 3,6 ± 4,0 |
| Acetyl L-karnitín + Stres | 286,4 ± 16,4*** | 276,7 ± 18,6*** |
Zvieratá sa vystavili predbežnému testu, únikovému testu a potom chronickému stresu počas 7 dní pri podávaní ALCAR, IMI alebo FLX.
Hodnoty predstavujú priemer ± štandardná chyba 10 stanovení.
** = p < 0,01 v porovnaní s ich vlastnými bazálnymi hodnotami a s hodnotami jedla 2.
= p < 0,001 v porovnaní s ich vlastnými bazálnymi hodnotami a s hodnotami jedla 1 kontrolnej skupiny a skupiny Acetyl L-karnitín + Stres.
Zvieratá patriace do stresovej skupiny jedli dve jedlá z vanilkového cukru bez vykázania výrazných modifikácií vo výstupnom extraneuronálnom dopamíne v Nacs.
Krysy skupiny IMI + Stres a skupiny FLX + Stres jedli pelety s vanilkovým cukrom s výsledkami podobnými ako boli u stresovej skupiny.
Zvieratá vystavené stresu a potom liečené s acetyl L-karnitínom horlivo jedli dve jedlá z vanilkového cukru a vykázali významný nárast vo výstupnom dopamíne (približne 300 %) po dvoch po sebe idúcich jedlách s vanilkovým cukrom.
Analýza získaných výsledkov porovnávaním účinkov antidepresívnych liečiv a acetyl L-kamitínu v rámci získania VAB v podmienkach vystavenia stresu viedla k nasledujúcim záverom:
a) tradičné antidepresíva a acetyl L-karnitín úplne zabránili následným chorobám v správaní vyplývajúcich z vystavenia stresu a účinkom spojených so získaním VAB za predpokladu krysy sú tiež liečené pred vystavením predbežnému stresu;
b) denné podávanie IMI po predbežnom podávaní a únikovom teste a počas tréningovej fázy u krýs vystavených chronickému stresu úplne zvrátilo podmienky únikového nedostatku. Avšak neochránilo zvieratá ani pred negatívnymi účinkami stresu na získanie VAB ani pred znížením výstupného dopamínu v Nacs;
c) denné podávanie acetyl L-kamitínu po predbežnom teste a únikovom teste a počas tréningovej fázy u krýs vystavených chronickému stresu úplne ochránilo zvieratá pred negatívnymi účinkami stresu na získanie VAB. Navyše hladiny prenosu dopamínu v Nacs u krýs, ktoré sa naučili motivovanému apetitívnemu správaniu zosilnenému peletami s vanilkovým cukrom, zatiaľ čo boli vystavené stresu, a liečbe s acetyl L-kamitínom boli oveľa vyššie ako sa pozorovali u kontrolných zvierat a boli výrazne vyššie ako boli u zvierat vystavených chronickému stresu.
Ochranný účinok acetyl L-kamitínu na získanie VAB počas vystavenia chronickému stresu je odôvodnený schopnosťou zabrániť zníženiu prenosu dopamínu v Nacs vyvolaného stresom.
Takýto účinok sa vyvolal iba acetyl L-karnitínom. V skutočnosti ani liečba s IMI ani liečba s FLX počas jedného týždňa neukázala žiadnu ochranu pred následnými chorobami v správaní ani pred následnými neurochemickými chorobami (Behav. Pharmacol., 6: 562-567, 1995) (J. Neurochem, 72: 2039-2046, 1999) pri vystavení stresu.
Oproti tomu účinok acetyl L-kamitínu sa ukázal ako zvýraznený pri vystavení stresu, pretože dopamínová odpoveď v Nacs na konzumáciu vanilkového stresu bola výrazne vyššia v skupine Acetyl L-karnitín + Stres ako u kontrolnej skupiny a skupiny s acetyl L-karnitínom.
Preto je acetyl L-karnitín jedinou známou zlúčeninou schopnou antagonizovať pokles prenosu dopamínu v Nacs vyplývajúci z opakovaného vystavenia stresu.
Mechanizmus takýchto účinkov sa zdá byť spojený s jeho schopnosťou zvyšovať výstupný dopamín v tej istej oblasti u kontrolných krýs.
Pri liečbe s acetyl L-karnitínom si krysy vystavené chronickému stresu udržiavali svoju schopnosť vnímať dobré jedlo ako dostatočné zosilnenie na udržanie motivovaného apetiĽvneho správania.
Z výsledkov sa odvodilo, že acetyl L-karnitín je jedinou známou zlúčeninou schopnou antagonizovať negatívne účinky vystavenia chronickému stresu na získanie motivovaného apetitívneho správania.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie alkanoyl L-karnitínu, v ktorom alkanoylová skupina, lineárna alebo rozvetvená, má 2 až 5 atómov uhlíka, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva na liečenie anhedónie.
- 2. Použitie podľa nároku 1, v ktorom alkanoylová skupina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z acetylu, propionylu, valerylu, izovalerylu, butyrylu a izobutyrylu.Použitie podľa nároku 1, v ktorom farmaceutický prijateľná soľ alkanoyl L-kamitínu je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z: chloridu, bromidu, orotátu, kyslého aspartátu, kyslého citranu, citranu horečnatého, hydrogénfosforečnanu, fumarátu a kyslého fumarátu, fumarátu horečnatého, laktátu, maleátu a kyslého maleátu, mukátu, kyslého šťavelanu, pamoátu, kyslého pamoátu, hydrogénsíranu, glukózfosfátu, vínanu, kyslého vínanu, vínanu horečnatého, 2-aminoetánsulfonátu, 2-aminoetánsulfonátu horečnatého, tartrátkolínu a trichlóracetátu.
- 4. Použitie podľa nároku 1, v ktorom alkanoyl L-karnitín je acetyl L-karnitín.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2001RM000292A ITRM20010292A1 (it) | 2001-05-29 | 2001-05-29 | Uso dell'acetil l-carnitina per la preparazione di un medicamento peril trattamento dell'anedonia. |
| IT2001RM000319A ITRM20010319A1 (it) | 2001-06-08 | 2001-06-08 | Uso di una alcanoil l-carnitina per la preparazione di un medicamentoper il trattamento dell'anedonia. |
| PCT/IT2002/000339 WO2002096411A1 (en) | 2001-05-29 | 2002-05-24 | Use of an alkanoyl l-carnitine for the preparation of a medication to treat anhedonia |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK15862003A3 true SK15862003A3 (sk) | 2004-06-08 |
Family
ID=26332845
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1586-2003A SK15862003A3 (sk) | 2001-05-29 | 2002-05-24 | Použitie alkanoyl L-karnitínu na prípravu liečiva na liečenie anhedónie |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040171685A1 (sk) |
| EP (1) | EP1399143B1 (sk) |
| JP (1) | JP2004532867A (sk) |
| KR (1) | KR20040003031A (sk) |
| AT (1) | ATE345124T1 (sk) |
| CA (1) | CA2448246A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20033222A3 (sk) |
| DE (1) | DE60216090T2 (sk) |
| DK (1) | DK1399143T3 (sk) |
| ES (1) | ES2275881T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0400007A2 (sk) |
| MX (1) | MXPA03010920A (sk) |
| PL (1) | PL367628A1 (sk) |
| PT (1) | PT1399143E (sk) |
| SK (1) | SK15862003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002096411A1 (sk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITRM20020620A1 (it) * | 2002-12-13 | 2004-06-14 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso delle carnitine per la prevenzione e/o il trattamento dei disturbi causati dall'andropausa. |
| WO2023084531A1 (en) * | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Celagenex Research (India) Pvt. Ltd. | A synergistic composition for activating intracellular secondary messenger(camp) pathway |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4346107A (en) * | 1979-02-12 | 1982-08-24 | Claudio Cavazza | Pharmaceutical composition comprising acyl-carnitine for the treatment of impaired cerebral metabolism |
| IT1291930B1 (it) * | 1997-06-18 | 1999-01-21 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Composizione riequilibratrice delle turbe dell'umore in individui sani |
-
2002
- 2002-05-24 PL PL02367628A patent/PL367628A1/xx unknown
- 2002-05-24 AT AT02741156T patent/ATE345124T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-24 DK DK02741156T patent/DK1399143T3/da active
- 2002-05-24 US US10/478,998 patent/US20040171685A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-24 CA CA002448246A patent/CA2448246A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-24 SK SK1586-2003A patent/SK15862003A3/sk unknown
- 2002-05-24 MX MXPA03010920A patent/MXPA03010920A/es active IP Right Grant
- 2002-05-24 CZ CZ20033222A patent/CZ20033222A3/cs unknown
- 2002-05-24 JP JP2002592921A patent/JP2004532867A/ja active Pending
- 2002-05-24 WO PCT/IT2002/000339 patent/WO2002096411A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-05-24 PT PT02741156T patent/PT1399143E/pt unknown
- 2002-05-24 HU HU0400007A patent/HUP0400007A2/hu unknown
- 2002-05-24 KR KR10-2003-7015576A patent/KR20040003031A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-24 DE DE60216090T patent/DE60216090T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-24 ES ES02741156T patent/ES2275881T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-24 EP EP02741156A patent/EP1399143B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-12-20 US US11/311,406 patent/US20060148896A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2002096411A1 (en) | 2002-12-05 |
| DK1399143T3 (da) | 2007-03-26 |
| ES2275881T3 (es) | 2007-06-16 |
| CA2448246A1 (en) | 2002-12-05 |
| US20040171685A1 (en) | 2004-09-02 |
| JP2004532867A (ja) | 2004-10-28 |
| PL367628A1 (en) | 2005-03-07 |
| DE60216090D1 (de) | 2006-12-28 |
| DE60216090T2 (de) | 2007-05-31 |
| MXPA03010920A (es) | 2004-02-27 |
| PT1399143E (pt) | 2007-01-31 |
| CZ20033222A3 (cs) | 2004-06-16 |
| EP1399143A1 (en) | 2004-03-24 |
| HUP0400007A2 (hu) | 2004-04-28 |
| EP1399143B1 (en) | 2006-11-15 |
| US20060148896A1 (en) | 2006-07-06 |
| KR20040003031A (ko) | 2004-01-07 |
| ATE345124T1 (de) | 2006-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bonkowsky et al. | Neurologic manifestations of acute porphyria | |
| US6335361B1 (en) | Method of treating benign forgetfulness | |
| JPH0643299B2 (ja) | 薬剤療法 | |
| CA2314942C (en) | Compositions and methods for increasing the concentration and/or motility of spermatozoa in humans | |
| Shor-Posner et al. | Role of hypothalamic norepinephrine in control of meal patterns | |
| EP1784177B1 (de) | Formulierung für l-tryptophan mit carbidopa/ benserazid | |
| MXPA00012808A (es) | El uso de analogo de acido valproico para tratamiento y prevencion de migrana y enfermedad afectiva. | |
| Schildkraut | Pharmacology—the effects of lithium on biogenic amines | |
| KR20030037081A (ko) | Ｔ 타입 칼슘채널을 조절하여 복통을 억제하는 방법 | |
| US20030008921A1 (en) | Medicament and therapeutical method for treating idiopathic asthenozoospermia | |
| SK15862003A3 (sk) | Použitie alkanoyl L-karnitínu na prípravu liečiva na liečenie anhedónie | |
| BG62876B1 (bg) | Използване на мелатонин за лечение на пациенти,страдащи от лекарствена зависимост | |
| Minto et al. | “Temposil” a new drug in the treatment of alcoholism | |
| RU2025124C1 (ru) | Антистрессорное, стресспротекторное, ноотропное средство, способ профилактики и лечения стрессовых состояний и способ повышения умственной работоспособности | |
| Jucker et al. | Effects of brovincamine on stereological capillary parameters in adult and old Fischer-344 rats | |
| JP2005516976A (ja) | Ｌ−メチオニンｓ−スルホキシイミンの新規な投与形態 | |
| US8013016B2 (en) | Use of acetyl L-carnitine for the treatment of fibromyalgic syndrome | |
| Bellver et al. | Effect of some new antidepressant on learned helplessness and olfactory bulbectomy models of depression | |
| JPH0826987A (ja) | アシルカルニチン含有製剤 | |
| KR20070052259A (ko) | 복통억제제의 스크리닝 방법 | |
| Kovoor | Pulsed Administration of Antidepressants in Animal Models of Depression | |
| Matray-Devoti | Serotonergic and environmental manipulation of alcohol-induced aggression in mice |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FB9A | Suspension of patent application procedure |