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Patentanmeldung der Birma Chemie Grünenthal GmbH., Stolberg im Rheinland.
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TT Chemotherapeutisch wirksame, zwei Wirkstoffe enthaltende Präparate.
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Die vorliegende Erfindung betrifft chemotherapeutisch wirksame, zwei
Wirkstoffe enthaltende Präparate mit Wirkung gegen Plasmodien. Die Wirkstoffe gehören
einerseits zur Gruppe der 2,4-Diaminopyrimidine, andererseits zur Gruppe der Sulfonamide
und beeinflussen sich gegenseitig synergistisch.
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Es ist bereits bekannt, daß sich Sulfonamide und bestimmte 2,4-Diaminopyrimidine
günstig, d. h. synergistisch in ihrer Wirkung auf Bakterien aber auch auf Protozoen,
insbesondere Plasmodien, beeinflussen. So wurde beispielsweise in Brit. Med. Journ.
1963, 2, 278 die potenzierende Wirkung von Sulfadiazin (also 2-Sulfanilamidopyrimidin)
auf die Wirkung des Pyrimethamins (2,4-Diamino-5-p-chlor phenyl-6-äthyl-Ryrimidin)
in der Therapie menschlicher Malaria-Infektionen beschrieben, nachdem bereits in
Brit.
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Journ. of Pharmacology 10 (1955), 208 über den sehr guten synergistischen
Effekt zwischen diesen beiden Wirkstoffen bei der experimentellen Infektion der
Maus mit Plasmodium berghei berichtet worden war. In Brit. Ned. Journ. 1964, 2,
1439 wurde dann über ähnliche klinische Untersuchungen berichtet, wobei hier allerdings
als Sulfonamidverbindung das Sulformethoxine (4-Sulfanil-amido-5,6-dimethoxypyrimidin)
Verwendung fand, da es eine gleiche Plasmakonzentration wie das Pyrimethamin liefert
und in diesem Falle beide Wirkstoffe nur einmal wöchentlich verabreicht zu werden
brauchen. Da insbesondere für das Pyrimethamin aber die wirksame und die toxische
Dosis relativ dicht beieinander liegen, suchte man nach anderen Diamino-pyrimidinderivaten,
die diesen Nachteil nicht aufweisen, wohl aber entsprechend dem allgemeinen (schon
in J. Biol. Chem. 199 (1952), insbesondere auf Seite 53 geschilderten) Prinzip folgend
eine
synergistische Wirkung mit Sulfonamiden zeigen.
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1967 wurde beschrieben, daß das als "Trimethoprim" bezeichnete 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimehtoxybenzyl)-pryimidin
ein wirksames Mittel zur Behandlung von Malariainfektionen darstellt. Sehr bald
wurden dem geschilderten Stand der Technik entsprechend auch Untersuchungen über
die Eombination dieses Produktes mit Sulfonamiden, insbesondere auch im Hinblick
auf die Malaria-Therapie beschrieben (beispielsweise Science 162 (1968) 1346-52
oder J.A.M.A.
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203 (1968) Seite 476, wo über die Kombination des Trimethoprims mit
2-Sulfanilamido-3-methoxy-pyrazin berichtet wurde). In Drugs, Band 1 (1971) Seiten
7 ff. wurde über die Kombination von Trimethoprim mit Sulfonamiden, insbesondere
mit Sulfamethoxazol (3-Sulfanilamido-5-methylisoazol) berichtet. Darin wird ausgeführt
(Seite 10), daß die Kombination aus Trimethoprim und Sulfamethoxazol sehr wirksam
gegen Malaria ist, daß aber die Einzeldosis einer Kombination von Trimethoprim und
des langwirkenden Sulfonamids Sulfamethoxypyrazin für wirksamer in der Behandlung
von akuter Falciparum-Malaria, die durch den Stamm Uganda I oder Malaya hervorgerufen
worden ist, angesehen wird. Zur Behandlung dieser Malaria-Form wird nämlich anderenfalls
die Verabreichung von 160 mg rimethoprim und 800 mg Sulfamethoxazol 2mal täglich
für 4 Tage benötigt. Diese Dosierung resultiert daraus, daß das Trimethoprim und
das Sulfamethoxazol eine nahezu gleiche, relativ kurze biologische Halbwertszeit
(ca. 10 Stunden im Vergleich zu ca. 11 Stunden) haben.
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Für die Entwicklung von Präparaten mit Wirkung gegen riasmodien, die
eine Kombination des Urimethoprims mit einem Sulfonamid darstellen, werden also
von der Fachwelt solche Sulfonamide bevorzugt, die eine im Vergleich zum rimethoprim
lange biologische Halbwertszeit aufweisen, wobei man die im Vergleich zu der des
Pyrimethamins relativ kurze Halbwertszeit des Trimethoprims in Kauf nimmt und auf
das
schon - wie oben erläutert - 1964 bevorzugte Prinzip gleicher
Abbaugeschwindigkeiten verzichtet. (Daraus wird auch erklarlich, daß über die Verwendung
von Kombinationen des Trimethoprims zur Malariatherapie mit anderen Sulfonamiden
mit einer biologischen Halbwertszeit von 11 oder weniger Stunden bisher nichts bekanntgeworden
ist und auch bisher beispielsweise das, wie weiter oben geschildert, in früheren
Präparaten zur Malaria-Therapie benutzte Sulfadiazin - biologische Halbwertszeit
etwa 17 Stunden - nicht in Kombination mit Trimethoprim zur Malaria-herapie herangezogen
wurde.) Bei den erfindungsgemäßen chemotherapeutisch wirksamen, zwei Wirkstoffe
enthaltenden Präparaten mit Wirkung gegen Plasmodien handelt es sich nun um Kombinationen
aus Sulfadimethyloxazol (2-Sulfanilamido-4, 5-dimethyloxazol) mit Trimethoprim.
Die beiden Wirkstoffe haben eine fast identische biologische Halbwertszeit, nämlich
von ca. 10 Stunden (Urimethoprim) bzw. 10,6 Stunden (Sulfadimethyloxazol).
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Bevorzugt wird eine solche Mengenrelation der Wirkstoffe, bei der
ein Gewichtsteil Trimethoprim mit 5 Gewichtsteilen Sulfadimethyloxazol vermischt
wird. Es hat sich nämlich gezeigt (wie mit der weiter unten folgenden Tabelle belegt
wird), daß in diesem Mengenverhältnis der Synergismus zwischen den beiden Partnern
besonders ausgeprägt ist.
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Eine sehr gut für die Humantherapie brauchbare Zubereitungsform der
erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination enthält beispielsweise 80 mg Trimethoprim
und 400 mg Sulfadimethyloxazol in Form einer Tablette (oder gegebenenfalls in Form
eines Dragees) und wird im allgemeinen täglich 2 - 4mal verabreicht. Damit ist eine
ausreichend hohe Wirkstoffzufuhr gewährleistet. Gleichzeitig werden aber die für
eine langfristige Therapie maximalen Tagesdosen von 0,5 g Trimethoprim und 2 g Sulfadimethyloxazol
nicht überschritten. Selbstverständlich können auch andere Dosierungsformen oder
Zubereitungsformen für die parenterale Verabreichung sowie z.B. Zubereitungsformen,
aus denen die Wirkstoffe
verzögert freigesetzt werden in für den
Fachmann üblicher Weise hergestellt werden, wobei lediglich darauf zu achten ist,
daß die vorstehend genannten Naximaldosen der Einzelpartner pro Tag nicht überschritten
werden, und daß die Wirkstoffmengen im vorzugsweisen Verhältnis von 1:5 oder angenäherten
Relationen zueinander stehen.
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Für die perorale Therapie kommen außer festen Zubereitungen auch in
üblicher Weise herzustellende, oral einzunehmende flüssige Arzneiformen in Betracht,
die insbesondere zur Anwendung bei Kindern sowie bei Erwachsenen, die Tabletten
oder Dragees nicht schlucken können, und bei denen eine parenterale Applikation
nicht erfolgen soll, geeignet sind.
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Selbstverständlich muß die maximale Tagesdosis für Kinder reduziert
werden und beträgt beispielsweise für Kinder im Alter von 1 - 6 Jahren die Hälfte
der oben für den Erwachsenen genannten maximalen Tagesdosis.
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Aus der folgenden Tabelle ergibt sich ferner, daß der Svnergismus
zwischen den Partnern der erfindungsgemäßen Kombination, insbesondere in demjenigen
Bereich in Erschoinung tritt, der die fiir die Huimantherapie in Bet-racllt kommenden
Maximaldosen nicht überschreitet. Für die Versuche wurden weiße Mäuse im Gewicht
von ca. 20 g mit; Plasmodium berghei infiziert. Beginnend mit dem 3, Tag nach der
Infektion wurden die Wirkstoffe in den nus der Tabelle ersichtlichen Mengen bzw.
Mengenrelationen für 5 Tage oral verabreicht und dann in Blutausstrichen z. B. am
25. Tag nach der Infektion der Therapieerfolg anhand der folgenden Kriterien be-u-rteilt:
Be sind zahlreich Parasiteu verbanden die ju jeder Weise die typisehen Fermen wie
s den flutausstrichen van unbehandelten Kentrolltleren zeigne, (+) Der Blatabstrich
stanmt even Mäeen die keine knalkbeit zeigen , Wobei allerdings gelegenten wereinz-lt
intraerythrocytäre Parasiten festgestenlt werden können.
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o In dem Blutausstrich können keine Parasiten festgestellt werden.
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Es wurden jeweils 10 Tiere eingesetzt und dabei dann folgende Resultate
erhalten:
| Substanz in mg/kg Untersuchung am 25. Tag p. inf. |
| Zahl der lebenden Blutausstriche |
| I | II Tiere + (+) o |
| 2,5 - 9 7 1 1 |
| 2,5 0,5 10 1 2 7 |
| 5,0 - 9 2 1 6 |
| 5,0 1,0 10 1 0 9 |
| Kontrolle , 0 0 0 0 |
Substanz I , Sulfadimethyloxazol Substanz II = Trimethoprim Daraus ergibt sich eindeutig
der ausgeprägte synergistische Effekt für das erfindungsgemäße Präparat, und zwar
nicht nur im Hinblick auf eine Erhöhung der Zahl der überlebenden Tiere, sondern
insbesondere auch im Hinblick auf eine wirksame Eliminierung der Plasmodien aus
dem Blut.
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Dies ist besonders auch deshalb überraschend, weil bekannt ist, daß
Trimethoprim keine Wirkung gegen die durch Plasmodium berghei ausgelöste Infektion
bei Nagetieren zeigt (vergl. Chemotherapy 14 (1969) 37 - 53, insbesondere 52).
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Ausführungsbeispiel 2000 g Sulfadimethyloxazol, 400 g Trimethoprim,
25 g Natriumchlorid und 100 g Maisstärke werden innig gemischt und dann mit einem
Gemisch aus 25 g Gelatine, 75 g Maisstärke und 950 ml Wasser verknetet. Aus dem
so erhaltenen Gemenge wird in üblicher Weise ein Granulat hergestellt, das getrocknet
und dann gesiebt wird. Das Granulat wird dann mit 75 g Talkum, 75 g Alginsaure,
200 g Stärke und
25 g Magnesiumstearat gemischt und anschließend
zu Tabletten mit einem Durchmesser von 13 mm und einem Gewicht von 600 mg verpreßt.
Jede Tablette enthält dann 400 mg Sulfadimethyloxazol und 80 mg Trimethoprim.
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Patentansprüche